KR20180018657A - Rsv 및 노로바이러스 항원들의 소장 내의 전달을 위한 제형들 - Google Patents
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Abstract
인간 내에 면역원성 반응을 유발하기 위한 조성물들 및 방법들이 여기에 제공된다. 또한, 예를 들어, 백신들을 위해 이러한 조성물들을 설계하기 위한 방법들이 제공된다.
Description
본 출원은 2015년 6월 12일에 출원되었고, 여기에 전체적으로 참조로 포함되는 미국 임시 특허출원 제62/175,081호를 우선권으로 수반하는 출원이다.
1011223_ST25.txt 파일에 기록된 서열 목록은 2016년 5월 13일에 생성되었고, 62,317바이트이며, 기계 형식 IBM-PC인 MS-윈도우 운영 체계로서 여기에 참조로 포함된다.
백신들은 수많은 질병들과 장애들(예를 들어, 바이러스 감염, 박테리아 감염 및 암)을 방지 및/또는 치료하기 위한 중요한 수단들이다. 백신 접종은 통상적으로 주사를 이용하여 수행되지만, 이는 백신 접종 부위에 대한 이동의 불편함과 주사에 대한 거부감으로 인해 참여자들을 감소시키고 있다. 더욱이, 백신들의 주사는 주사기들과 바늘들과 같은 멸균 키트 및 투여를 위한 숙련된 종사자를 요구한다.
인플루엔자 백신에 대해, 대규모의 연례 캠페인들이 수확되는 충분히 살균된 계란들을 수거하고, 시장의 요구에 부응하여 충분한 바이러스 충분히 처리하도록 수행되고 있다. 세포 배양 또는 식물 유도된 혈구응집소(hemagglutinin)(HA)는 계란 수거 및 처리의 부담을 감소시킬 수 있지만, 이러한 접근 방식들은 여전히 비싼 멸균 수행 및 생물학적 위험물로 폐기될 필요가 있는 개개의 주사기 바늘들을 생산의 완성을 요구한다. 세계적인 유행병 동안, 학교들이 휴교될 수 있고, 사회적으로 거리를 둘 것이 지시되며, 여전히 집단 인플루엔자 면역화는 통상적으로 주사를 위해 진료소들에서 대상들을 줄서게 하고 있다. 인플루엔자 또는 다른 병원체들에 대한 경구 백신은 우편으로 송부될 수 있으며, 이에 따라 대부분의 사람들 사이의 접촉을 방지할 수 있다. 또한, 정제(tablet)로 만드는 것은 비싼 멸균 수행과 주사되는 백신들에 필요한 마감 과정을 요구하지 않는 신속하고 위생적인 과정이다.
비경구적이 아닌 방식, 예를 들어, 구강으로나 점막으로 전달될 수 있는 백신들이 미국 특허 제8,222,224호에 기재되어 있다.
특히 대상의 회장(ileum)에 대한 면역원성 생물 작용제(immunogenic biological agent)의 전달을 수반하는 상기 대상(인간 또는 비인간)의 보다 효과적인 백신 접종을 위한 방법들 및 조성물들이 제공된다. 본 발명은 이에 따라 보다 효율적이고 효과적인 백신들을 제공하며, 인간들 내에서 이들의 효능을 입증한다.
대상의 회장에 대한 면역원성 생물 작용제의 전달을 지향하는 전달제(delivery agent)에 의해 둘러싸이는 상기 면역원성 생물 작용제를 포함하는 상기 대상 내에 면역 반응을 유발하기 위한 면역원성 조성물들이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 대상은 인간이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 대상은 비인간의 동물, 예를 들어, 영장류, 마우스, 랫(rat), 토끼, 말, 개, 고양이, 또는 가금류이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 면역원성 폴리펩티드(예를 들어, 파티클과 같은 바이러스, 당단백질(glycoprotein), 인단백질(phosphoprotein)), 탄수화물 및 지질로부터 선택된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 노로바이러스(norovirus)의 바이러스 단백질 1 또는 호흡기세포 융합 바이러스(Respiratory syncytial virus)(RSV)의 융합 단백질(F)을 인코드하는 아데노바이러스 벡터(adenoviral vector)이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 노로바이러스의 바이러스 단백질 1은 SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 4이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 RSV의 융합 단백질(F)은 SEQ ID NO: 6이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 아데노바이러스 벡터는 뉴클레오티드 서열 of SEQ ID NO: 7의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 면역원성 폴리펩티드를 인코드하는 발현 벡터이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 발현 벡터는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스(adenovirus), AAV, 레트로바이러스(retrovirus) 또는 렌티바이러스(lentivirus))이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 바이러스 벡터는 약화되거나 무력하게 된 복제이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 발현 벡터는 상기 면역원성 폴리펩티드를 인코드하는 서열에 작동 가능하게 링크되는 프로모터(promoter)(예를 들어, CMV, 초기 또는 후기 SV40 , b-액틴(actin) 등)를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 발현 벡터는 이중 가닥 RNA(dsRNA)를 더 인코드한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 dsRNA 인코딩 서열은 상기 프로모터가 상기 면역원성 폴리펩티드 인코딩 서열에 작동 가능하게 링크되면서 프로모터, 예를 들어, 동일한 프로모터(내부 리보솜 유입 부위(Internal Ribosomal Entry Site)(IRES)를 이용하는) 또는 다른 프로모터에 작동 가능하게 링크된다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 적어도 하나의 항원보강제(adjuvant), 예를 들어, TLR3 작용제(agonist)를 더 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 TLR3 작용제는 dsRNA 또는 dsRNA 모방성이다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제의 적어도 50%, 예를 들어, 투여된 조성물 내에 존재하는 상기 면역원성 생물 작용제의 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상이 상기 회장 내에 전달(방출)된다. 일부 실시예들에 있어서, 장용성 코팅(enteric coating) 또는 매트릭스(matrix)는 상기 면역원성 조성물이 상기 회장에 도달하기 전에 분해되기 시작하지만, 상기 면역원성 조성물이 상기 회장에 도달할 때까지 상기 면역원성 생물 작용제의 적어도 50%가 유지된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 위, 십이지장 및 공장(jejunum)에 걸쳐 상기 면역원성 생물 작용제를 유지하지만, 상기 회장 내에서 상기 면역원성 생물 작용제를 방출한다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 장용성 코팅에 의해 커버된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 분해 pH≥5, 예를 들어, 5.2, 5.5, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 7.0, 5.5-6.8, 5.8-6.8 등에서 분해된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머(methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer)(예를 들어, 1:1), A형; 메타크릴산 코폴리머(methacrylic acid copolymer), C형; 메타크릴산 코폴리머 A형 및 C형의 혼합물; 그리고 타임 클록®(Time Clock®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate)(CAP)를 포함하지 않는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 상기 회장 내에 상기 면역원성 생물 작용제의 방출을 가져오는 두께이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 평방 센티미터 당 5.5-10밀리그램의 커버리지(coverage)를 갖는 메타크릴산 코폴리머계이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 전달제는 무선 조정되는 캡슐이다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메틸아실산-코-메틸 메타크릴레이트)(poly(methylacylic acid-co-methyl methacrylate)) 1:1을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓(Eudragit)® L-100을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100, 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate) 및 탈크(talc), 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 1-4 파트(part)의 유드라짓® L-100, 1-2 파트의 트리에틸 시트레이트, 그리고 1-2 파트의 탈크를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 폴리(메타실산-코-에틸 아크릴레이트)(poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate)) 1:1의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 대 폴리(메타실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 비율은 1:4 내지 4:1, 예를 들어, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100 및 유드라짓® L100-55의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100 및 유드라짓® L100-55, 트리에틸 시트레이트 및 탈크, 예를 들어, 1-4 파트의 유드라짓® L-100 및 유드라짓® L100-55, 1-2 파트의 트리에틸 시트레이트, 그리고 1-2 파트의 탈크를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 대 폴리(메타실산-코-메틸 아크릴레이트) 1:2의 비율은 1:2 내지 2:1이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100 및 유드라짓® S100의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100 및 유드라짓® S100, 트리에틸 시트레이트 및 탈크, 예를 들어, 1-4 파트의 유드라짓® L-100 및 유드라짓® S100, 1-2 파트의 트리에틸 시트레이트, 그리고 1-2 파트의 탈크를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 폴리(메타실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리(메타실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 폴리(메타실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 비율은 1:4 내지 4:1, 예를 들어, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1 또는 3:1이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100-55 및 유드라짓® S100의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100-55 및 유드라짓® S100, 트리에틸 시트레이트 및 탈크, 예를 들어, 1-4 파트의 유드라짓® L-100-55 및 유드라짓® S100, 1-2 파트의 트리에틸 시트레이트, 그리고 1-2 파트의 탈크를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 정제(tablet) 또는 캡슐의 형태, 예를 들어, 장용성 코팅으로 커버되는 압축된 정제의 형태이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 녹말 또는 플루란(pullulan)을 포함하는 폴리머 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 조성물은, 예를 들어, 각 마이크로파티클이 여기에 설명되는 장용성 코팅으로 커버되는 직경이 2㎜ 보다 작은 마이크로파티클의 형태이다.
또한, 상술한 바와 같은 면역원성 조성물(즉, 항원보강제를 선택적으로 포함하는, 상기 회장에 대한 면역원성 생물 작용제의 전달을 지향하는 전달제로 둘러싸이는 상기 면역원성 생물 작용제)을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 상기 대상의 회장에 면역원성 조성물을 전달하는 방법이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 대상은 인간이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 대상은 비-인간의 동물이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 상기 회장으로 안내되지 않은 동일한 면역원성 조성물을 수용하는 대상(다른 시간에서의 동일한 대상 또는 다른 대상) 내의 면역 반응 보다 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 100% 또는 그 이상으로 높은 상기 대상 내의 면역 반응을 가져온다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 대상 내의 면역 반응은 상기 회장으로 안내되지 않은 동일한 면역원성 조성물을 수용하는 대상(다른 시간에서의 동일한 대상 또는 다른 대상) 내의 면역 반응 보다 적어도 1.5-폴드(fold)(예를 들어, 2-폴드, 2.5-폴드, 5-폴드 또는 그 이상) 높다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 상기 면역원성 생물 작용제에 대해 특이적인 항체들의 증가이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 세포 면역 반응, 예를 들어, IFN-g와 같은 시토카인(cytokine)들의 증가이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 is 면역화이다(예를 들어, 상기 대상은 상기 면역원성 생물 작용제가 유래되었던 바이러스, 박테리아 등에 의한 감염에 저항한다).
또한, 상술한 면역원성 조성물(즉, 선택적으로 항원보강제를 포함하는, 상기 회장에 대한 면역원성 생물 작용제의 전달을 지향하는 전달제에 의해 둘러싸이는 상기 면역원성 생물 작용제)을 대상, 예를 들어, 인간 대상에 투여하는 단계를 포함하는 대상 내의 증가된 면역 반응을 유발하는 방법이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 상기 회장으로 안내되지 않은 동일한 면역원성 조성물을 수용하는 대상(다른 시간에서의 동일한 대상 또는 다른 대상) 내의 면역 반응과 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 100% 또는 그 이상으로 증가된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 대상 내의 면역 반응은 상기 회장으로 안내되지 않은 동일한 면역원성 조성물을 수용하는 대상(다른 시간에서의 동일한 대상 또는 다른 대상) 내의 면역 반응과 비교하여 적어도 1.5-폴드(예를 들어, 2-폴드, 2.5-폴드, 5-폴드 또는 그 이상) 증가된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 상기 면역원성 생물 작용제에 대해 특이적인 항체들의 증가이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 세포 면역 반응, 예를 들어, IFN-g와 같은 시토카인들의 증가이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역 반응은 면역화이다(예를 들어, 상기 대상은 상기 면역원성 생물 작용제가 유래되었던 바이러스, 박테리아 등에 의한 감염에 저항한다).
도 1: HA에 특이적인 항체 분비 세포(ASC)들이 대상들에게 rAd-HA-dsRNA를 함유하는 무선 조정되는 캡슐이 주어진 후의 7일에 말초 혈액 내에서 측정되었다. 대상들은 회장 또는 공장 내로 방출되는 백신을 가지도록 무작위화되었다(그룹 당 N=12). 결과들은 상기 회장으로 전달된 백신을 지닌 12 중의 12의 대상들이 HA를 인식하는 항체 분비 B 세포들을 생성할 수 있었던 반면, 상기 공장으로 백신이 주어진 12 중의 9의 대상들만이 항원 특이적 B 세포들을 생성할 수 있었던 점을 보여준다. IgA 및 IgG ASC들의 평균 숫자는 상기 공장보다 상기 회장에 대하여 상당히 높았다.
도 2: rAd-HA-dsRNA에 대한 T 세포 반응이 투여 후의 7일에 IFN-g 레벨들을 검출하여 결정되었다. 회장-전달 그룹 내의 모든 개체들 모두는 공장-전달 그룹의 75%에 비해 IFN-g의 높은 레벨들을 나타내었다. 평균 IFN-g 레벨 또한 상기 회장-전달 그룹 내에서 상당히 높았다.
도 3: 인플루엔자 A/CA/07/2009에 대한 마이크로중화 항체(MN) 반응들이 면역화 후의 0일 및 28일에 측정되었다. MN 역가들의 폴드 증가가 40이거나 그 이하인 초기 MN 역가를 가졌던 개개의 대상들에 대해 도식화되었다. 결과들은 회장 전달이 공장 전달(10 중의 6)에 비해 면역화에 후속하여 증가된 MN 역가를 지닌 높은 비율의 대상들(10 중의 9)을 가져왔던 점을 보여주었다.
도 4: 정제들은 방사선 불투과성 물질로서 10%의 황산바륨과 함께 미세결정 셀룰로오스 및 녹말을 사용하여 만들어졌다. 이들 정제들은 유드라짓 L100®로 장용성 코팅되었고, 경구 위관을 통해 암컷 사이노몰구스 마카크들에게 주어졌다. X-선 촬영들이 투여 후의 시간에 걸쳐 이루어졌다. A: 정제를 향하는 화살표로 나타낸 위 속의 정제. B: 한 시간 후, 상기 정제는 이를 향하는 화살표로 나타낸 척추 좌측의 백색 스폿으로 장 내에서 볼 수 있었다. 정제는 상기 장 내에서 이후 두 시간 이내에 용해되었고, 볼 수 없었다.
도 5: ASC들의 숫자가 각 면역화 7일 후의 7일 및 35일에 보고되었다. 0일 및 28일에서 배경 ASC들은 극소였고, 도식화되지 않았다. 7일 동안의 평균 반응들이 수평 라인으로 각 처리된 그룹에 대해 나타난다.
도 6: 개개의 대상들에 대한 MN 역가들의 폴드 증가. 어둡게 칠해진 칼럼들은 상기 역가들이 28일 및 56일 사이에 상승되었던 경우를 나타내는 반면, 밝게 칠해진 칼럼들은 초기 면역화 후의 반응을 나타낸다. 라인이 검출 가능한 중화 항체 반응을 가졌던 대상들을 나타내도록 MN의 두 폴드 증가들 사이에 그려진다. 플라세보 그룹에서 반응한 대상들은 없었던 반면, 낮은 투여량 그룹에서 3의 대상들 및 높은 투여량 그룹에서 7의 대상들이 면역화 후에 인플루엔자에 대해 2 폴드 또는 그 이상의 중화 항체 반응을 가졌다. 플라세보 N=10, 낮은 투여량 및 높은 투여량 N=11.
도 7: 단일 경구 면역화에 후속하는 항체 반응들. A: 면역화 전후(각기 0일 및 28일)의 혈구 응집 억제("HAI") 항체 역가들이 개개의 대상들에 대해 도시된다. B: 시간에 대한 HAI 기하 평균 역가(GMT)들. HAI 역가들이 상기 항체 반응의 지속성을 평가하기 위해 면역화 후의 0개월, 1개월 및 6개월에 측정되었다. C: 면역화 전후의 MN 역가들이 개개의 대상들에 대해 도시된다. D: 면역화에 후속하는 ASC 반응들. 면역화 후의 7일에 IgG 및 IgA ASC들의 숫자가 보고된다(106 PMBC들 당).
도 8: 마우스들에서 VXA-G1.1-NN의 투여량에 대한 혈청 ELISA IgG 역가들. 마우스들이 1×108, 5×108 및 1×109의 VXA-G1.1-NN으로 면역되었다 VXA-G1.1-NN은 0일 및 28일에 영양에 의해 경구로 전달되었다. 노워크 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들이 8주에 ELISA로 측정되었다. N=6. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구의 바의 상단은 GMT를 나타낸다. 상기 투여량이 1×108로부터 5×108 내지 1×109까지 증가함에 따라, 상기 혈청 VP1 IgG 역가가 2×103로부터 1×104 내지 5×105까지 용량 의존형 증가를 나타내었다.
도 9: 마우스들에서 VXA-G1.1-NN의 투여량에 대한 분변 SIgA ELISA 역가들. 마우스들은 1×108, 5×108 및 1×109의 VXA-G1.1-NN으로 면역되었다. VXA-G1.1-NN은 0일 및 28일에 영양에 의해 경구로 전달되었다. 노워크 VP1에 대한 분변 SIgA 반응들이 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함한다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 GMT를 나타낸다. 상기 투여량이 1×108로부터 5×108 내지 1×109까지 증가함에 따라, 상기 분변 VP1 sIgA 역가가 1×103으로부터 2×103 내지 3×104까지 용량 의존형 증가를 나타내었다.
도 10: 마우스들에서 VP1 단백질에 대한 VXA-G1.1-NN의 혈청 ELISA IgG 역가들. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들이 4주 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 게놈의 역가를 나타낸다. 경구 백신은 상기 i.m. 단백질 백신보다 약간 높은 혈청 IgG 역가 값들을 생성하였다.
도 11: 마우스들에서 VXA-G1.1-NN의 투여량에 대한 분변 SIgA ELISA 역가들. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 변 IgA 반응들이 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 게놈의 역가를 나타낸다. 상기 경구 백신은 상기 i.m. 단백질 백신보다 현저하게 높은 분변 IgA 면역 반응을 발생시켰다.
도 12: 혈청 ELISA 역가들에 대한 VP1 단백질 면역화와 비교한 VXA-G1.1-NN의 경구 면역화. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 항원보강제인 수산화알루미늄의 존재에서 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들은 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 게놈의 역가를 나타낸다. 백반과 함께 VP1 단백질로의 근육 내 주입은 훨씬 높은 혈청 역가를 생성하였다.
도 13. 분변 SIgA ELISA 역가들에 대한 VP1 단백질 면역화와 비교한 VXA-G1.1-NN의 경구 면역화. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 항원보강제인 수산화알루미늄의 존재에서 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 분변 IgA 반응들은 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 상단은 기하 평균 역가를 나타낸다. 항원보강제인 수산화알루미늄의 존재에서도, 상기 경구 백신은 상기 i.m. 단백질 백신보다 높은 분변 SIgA 면역 반응을 발생시켰다.
도 14: 마우스들에서 VXA-G2.4-NS의 경구 면역화에 후속하는 혈청 및 분변 IgA 역가들. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G2.4-NS으로 경구로 면역되었다. 비교를 위해, 연구 #3으로부터의 경구 전달 그룹들이 다시 제시되었다. 시드니 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들은 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다(A). 상기 시드니 VP1에 대한 분변 SIgA 반응은 8주에 ELISA로 측정되었다(B). 4주에, 상기 시드니 균주 백신은 상기 노워크 백신보다 우수한 IgG 역가 값들을 생성하였다. 또한, 4주에서도 상기 시드니 균주로부터의 역가 값들이 8주에서의 상기 노워크 값들보다 약간 높았다(A). 상기 시드니 백신은 상기 노워크 백신보다 약간 높은 분변 VP1 IgA 역가 값들을 생성하였다.
도 15: 패럿들에서 VXA-G2.4-NS의 경구 면역화에 후속하는 혈청 및 분변 IgA 역가들. 패럿들은 0일 및 2일(그룹 1) 또는 0일 및 28일(그룹 2)에 내시경으로 VXA-G2.4-NS가 투여되었다. 그룹 3의 패럿들은 0일 및 28일에 시드니 균주 노로바이러스로부터의 재조합 VP1 단백질이 근육 내로 투여되었다. 상기 그룹 1은 상기 그룹 2보다 높은 IgG 역가 값들을 생성하였던 반면, 상기 그룹 2는 상기 그룹 1보다 높은 SIgA 역가 값들을 생성하였다. 그룹 3은 비록 혈청 IgG 반응들이 발생하였지만 분변 SIgA 반응을 발생시키는 데 실패하였다.
도 16: 비-인간 영장류들(NHP, 사이노몰구스 마카크)에서 VXA-G2.4-NS의 경구 면역화에 후속하는 혈청 IgG. NHP들은 0일 56일에 VXA-G2.4-NS가 내시경으로 투여되었다("노로(Noro)" 그룹). 혈청 IgG 역가들은 0일, 7일, 28일, 56일 및 72일에 ELISA로 측정되었다.
도 17: 백신 접종 후 4주에서 Ad-RSVF 백신 벡터들 또는 대조 포르말린으로 비활성화된 RSV(FIRSV) 또는 살아있는 야생형 RSVA2를 지난 코튼 랫에서의 항-RSVF 항체 역가들. 역가들은 항-RSVF IgG ELISA를 이용하여 결정되었다.
도 18: Ad-RSVF 백신으로 백신 접종된 코튼 랫들로부터의 혈청들을 이용한 팔리비주맙 경쟁. ELISA 플레이트들이 1㎍/mL으로 RSVA2 용해물로 코팅되었다. 비오틴화 팔리비주맙(10ng/mL)이 대조 및 테스트 혈청들의 연속 2-폴드 희석들과 혼합되었다. 자연 혈청들이 100%의 팔리비주맙 결합을 결정하는 대 사용되었다. 표지가 없는 팔리비주맙이 양성 대조군으로 사용되었다. TMB 기질을 갖는 HRP-스트텝아비딘(Strepavidin)이 비오틴화 팔리비주맙을 검출하는 데 사용되었다. 억제는 100%의 비오틴화 팔리비주맙 결합에 대해 점수가 기록되었다. 50% 또는 그 이상의 중성화 활성을 제공하였던 최대 희석은 경쟁 적정으로 할당되었다.
도 19: "경구 정제 면역화에 후속하는 인플루엔자에 대한 높은 역가의 중화 항체들: 무작위화되고 플라세보-대조군이 있는 시험"의 연구에 대한 등록 기준. 주요 배제 기준은 다음과 같다.
HAI에 의한 H1 인플루엔자에 대해 양성;
과거 2년 내에 인플루엔자 백신이 접종;
만성 알코올 섭취 및/또는 불법 및/또는 유희적 약물 사용의 현재의 이력;
임의의 확인되거나 의심되는 면역 결핍 또는 면역 억제 상태의 이력;
HIV, HCV 또는 HBV에 대한 양성의 혈청 테스트;
아나필락시스, 호흡기 문제들, 두드러기 또는 복부 통증과 같은 백신 접종에 대한 이전의 심각한 반응들;
과민성 장 질환들이나 소장의 점막을 표적으로 하는 백신의 의도된 분산에 영향을 미칠 수 있었던 다른 염증성 소화 또는 위장 장애들의 이력;
양성자 펌프 억제제들(넥시움(Nexium), 프릴로섹(Prilosec)의 사용); 및
베이스라인 검사에서 잠혈이 있는 분변 샘플.
도 20a-도 20d: H1 계절성 인플루엔자에 대한 재조합 Ad 혈청형 5(rAd5)계 경구 백신의 단일 경구 면역화에 후속하는 항체 반응들. 도 20a는 면역화 전후(각기 0일 및 28일)의 HAI 항체 역가들을 개개의 대상들에 대해 나타낸 것을 도시한다. 도 20b는 시간에 대한 HAI GMT를 나타낸다. HAI 역가들은 상기 항체 반응의 지속성을 평가하기 위해 면역화 후의 0개월, 1개월 및 6개월에 측정되었다. 도 20c는 개개의 대상들에 대한 면역화 전후의 MN 역가들을 나타낸다. 도 20d는 면역화에 후속하는 ASC 반응을 나타낸다. IgG 및 IgA ASC들의 숫자는 면역화 후의 7일에 보고된다(1e6 PMBC들 당).
도 21a-도 21b: 중화 항체 반응들에 대한 항-Ad5 면역과 효과들. 도 21a는 백신 접종된 대상들에 대한 출발 항-Ad5 역가에 대한 MN의 폴드 변화를 나타낸다. 대상들은 항-Ad5 역가들에 대해 미리 선별되지 않았지만, 소급적으로 측정되었다. 도 21b는 도 2에서 수행된 바와 유사하게 양성 또는 음성의 Ad5 역가에 대해 도식화되었던 HAI 반응들에서 폴드 변화를 나타낸다. 인플루엔자 바이러스에 대해 중화 항체 반응(MN 또는 HAI에 의한)을 유발하는 능력에 대해서 Ad5 출발 역가들에 대한 경향은 관찰되지 않았다.
도 22는 VXA-RSV-f가 주어졌을 때에 RSV에 대한 강건한 항체 역가들을 유발하는 마우스들을 나타낸다. 연구 번호 WCB254: Balb/c 마우스들은 0주 및 3주에 세 가지 다른 전달의 루트들을 이용하여 VXA-RSV-f로 면역되었다. ELISA IgG 항체 역가들은 7주에 측정되었다. 전달의 루트들은 모두 유의미한 면역 반응들을 발생시켰지만, i.n. 및 i.m.은 경구 보다 높은 역가들을 생성하는 데 보다 효과적이었다(만-위트니로 p=0.04 또는 0.02). 그룹 당 N=6. 음성 대조군들로서, 노로바이러스 백신이 주어진 동물들로부터의 마우스 혈청들이 사용되었다.
도 23a-도 23c는 RSV에 대한 항체 반응들을 유도하는 VXA-RSV-f 백신으로의 코튼 랫들의 면역화를 나타낸다(실험 XV-95). 도 23a는 암컷 코튼 랫들이 0주 및 4주에 면역되었고, RSV-f에 대한 항체 역가들이 8주에 측정되었던 것을 나타낸다. VXA-RSV-f 면역화는 RSV에 대한 IgG ELISA 역가들을 유도하기 위해 RSV2 바이러스 또는 FI-RSV를 사용하는 경우보다 상당히 우수하였다(만-위트니로 p<0.0022). 도 23b는 팔리비주맙 경쟁 ELISA 역가들이 각각의 앞서 설명한 그룹들로부터의 풀이 되는 혈청 샘플들을 사용하여 평가되었던 것을 나타낸다. FI-RSV 백신은 팔리비주맙의 결합에 대해 경쟁하는 에피토프 특이적 항체들을 유도할 수 없었지만, 상기 VXA-RSV-f 백신 및 RSV2 처리된 그룹들은 역가들을 유도할 수 있었다. 도 23c는 코튼 랫들의 면역화에 후속하는 RSV에 대한 VXA-RSV-f 백신 유도 중화 항체들을 나타낸다. VXA-RSV-f 및 RSV2 그룹들은 상기 FI-RSV보다 우수하였고, RSV에 대해 중화 역가들을 유도하는 것에서 백신 대조군들(감염이 없는 및 완충제 그룹들)이 없었다. "감염 없는" 대조군(N=3)을 제외하고 그룹 당 N=6.
도 24a-도 24b는 코튼 랫들에서 RSV에 대한 강한 항체들을 유도하는 경구 면역화를 나타낸다(실험 XV-112). 도 24a에서, 암컷 코튼 랫들이 0주 및 4주에 VXA-RSV-f로 면역되었고, 전체 IgG 항체 ELISA 역가들이 4주 및 8주에 측정되었다. 투여량 의존형 항체 반응들이 1×108 IU 투여량 그룹보다 우수한 경향이 있는 1×109 및 1×1010으로 관찰되었다. 도 24b에서, 팔리비주맙 경쟁 ELISA 역가들이 8주에서만 전술한 바와 동일한 그룹들에 대해 평가되었다. 보다 높은 백신 투여량들이 보다 높은 팔리비주맙 경쟁 항체 역가들을 갖는 경향이 있었지만, 결과들이 상당히 다르지는 않았다. 도 24c는 RSV에 대한 VXA-RSV-f의 경구 면역화와 유도된 용량 의존형 중화 항체 역가들을 나타내며, 1×1010 그룹이 1×108 그룹보다 상당히 우수하게 수행되었다(만-위트니로 p=0.018). 경구 그룹 당 N=8이고, 완충제 대조군에 대해 N=6.
도 25a-도 25c는 RSV 복제에 대한 VXA-RSV-f 보호 및 RSV 질병의 적응 면역 향상을 나타낸다(실험 XV-95). 도 25a는 RSV 시험감염 이전에 VXA-RSV-f로 면역된 동물들이 폐 및 비강 샘플들에서 RSV 복제에 대해 완전히 보호되었던 것을 나타낸다. 동물들은 완충제나 항원보강제 단목으로 면역되었거나, FI-RSV가 보호되지 않았다. 백신의 두 다른 투여량들이 i.n. 처리된 동물들(1×1010=낮음)에 대해 주어졌다. 감염 대조군 동물들(N=3)이 없는 점을 제외하면 N=6. 도 25b에서, 폐에서의 염증은 면역 조직학 측정으로 점수가 기록되었다. 상기 백신 그룹들(VXA-RSV-f 및 RSV2)은 FI-RSV 그룹에서 일어났던 경우와 같은 적응 면역 향상 염증(PB, PA, A, IP)을 일으키지 않았다. 도 25c에서, 시토카인 과다 레벨들이 qRT-PCR로 측정되었다. 상기 FI-RSV 면역 그룹만이 실질적으로 IL-4 및 IL-13의 상대적인 과다, 측정된 Th2 시토카인들의 증가를 가졌다.
도 26a-도 26c는 RSV 복제 및 질병에 대한 보호를 유도하는 경구 면역화를 나타낸다(실험 XV-112). 도 26a에서, 경구로 면역된 동물들은 RSV 감염에 대한 용량 의존형 면역 반응들을 나타내었고, 가장 높은 투여량이 폐 내의 완전한 보호 및 비강 내의 거의 완전한 보호를 야기하였다. 이에 비하여, 완충제 대조군에서는 보호가 없었다. 도 26b에서, 염증이 백신 투여량들 및 상기 완충제 대조군 사이에 비교되었다. 도 26c에서, 시토카인 과다 레벨들이 qRT-PCR로 측정되었다. 실질적으로 IL-4 또는 IL-13의 상대적인 과다, 측정된 Th2 시토카인들의 증가를 갖는 그룹은 없었다(완충제 대조군 N=6을 제외하면 N=8).
도 2: rAd-HA-dsRNA에 대한 T 세포 반응이 투여 후의 7일에 IFN-g 레벨들을 검출하여 결정되었다. 회장-전달 그룹 내의 모든 개체들 모두는 공장-전달 그룹의 75%에 비해 IFN-g의 높은 레벨들을 나타내었다. 평균 IFN-g 레벨 또한 상기 회장-전달 그룹 내에서 상당히 높았다.
도 3: 인플루엔자 A/CA/07/2009에 대한 마이크로중화 항체(MN) 반응들이 면역화 후의 0일 및 28일에 측정되었다. MN 역가들의 폴드 증가가 40이거나 그 이하인 초기 MN 역가를 가졌던 개개의 대상들에 대해 도식화되었다. 결과들은 회장 전달이 공장 전달(10 중의 6)에 비해 면역화에 후속하여 증가된 MN 역가를 지닌 높은 비율의 대상들(10 중의 9)을 가져왔던 점을 보여주었다.
도 4: 정제들은 방사선 불투과성 물질로서 10%의 황산바륨과 함께 미세결정 셀룰로오스 및 녹말을 사용하여 만들어졌다. 이들 정제들은 유드라짓 L100®로 장용성 코팅되었고, 경구 위관을 통해 암컷 사이노몰구스 마카크들에게 주어졌다. X-선 촬영들이 투여 후의 시간에 걸쳐 이루어졌다. A: 정제를 향하는 화살표로 나타낸 위 속의 정제. B: 한 시간 후, 상기 정제는 이를 향하는 화살표로 나타낸 척추 좌측의 백색 스폿으로 장 내에서 볼 수 있었다. 정제는 상기 장 내에서 이후 두 시간 이내에 용해되었고, 볼 수 없었다.
도 5: ASC들의 숫자가 각 면역화 7일 후의 7일 및 35일에 보고되었다. 0일 및 28일에서 배경 ASC들은 극소였고, 도식화되지 않았다. 7일 동안의 평균 반응들이 수평 라인으로 각 처리된 그룹에 대해 나타난다.
도 6: 개개의 대상들에 대한 MN 역가들의 폴드 증가. 어둡게 칠해진 칼럼들은 상기 역가들이 28일 및 56일 사이에 상승되었던 경우를 나타내는 반면, 밝게 칠해진 칼럼들은 초기 면역화 후의 반응을 나타낸다. 라인이 검출 가능한 중화 항체 반응을 가졌던 대상들을 나타내도록 MN의 두 폴드 증가들 사이에 그려진다. 플라세보 그룹에서 반응한 대상들은 없었던 반면, 낮은 투여량 그룹에서 3의 대상들 및 높은 투여량 그룹에서 7의 대상들이 면역화 후에 인플루엔자에 대해 2 폴드 또는 그 이상의 중화 항체 반응을 가졌다. 플라세보 N=10, 낮은 투여량 및 높은 투여량 N=11.
도 7: 단일 경구 면역화에 후속하는 항체 반응들. A: 면역화 전후(각기 0일 및 28일)의 혈구 응집 억제("HAI") 항체 역가들이 개개의 대상들에 대해 도시된다. B: 시간에 대한 HAI 기하 평균 역가(GMT)들. HAI 역가들이 상기 항체 반응의 지속성을 평가하기 위해 면역화 후의 0개월, 1개월 및 6개월에 측정되었다. C: 면역화 전후의 MN 역가들이 개개의 대상들에 대해 도시된다. D: 면역화에 후속하는 ASC 반응들. 면역화 후의 7일에 IgG 및 IgA ASC들의 숫자가 보고된다(106 PMBC들 당).
도 8: 마우스들에서 VXA-G1.1-NN의 투여량에 대한 혈청 ELISA IgG 역가들. 마우스들이 1×108, 5×108 및 1×109의 VXA-G1.1-NN으로 면역되었다 VXA-G1.1-NN은 0일 및 28일에 영양에 의해 경구로 전달되었다. 노워크 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들이 8주에 ELISA로 측정되었다. N=6. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구의 바의 상단은 GMT를 나타낸다. 상기 투여량이 1×108로부터 5×108 내지 1×109까지 증가함에 따라, 상기 혈청 VP1 IgG 역가가 2×103로부터 1×104 내지 5×105까지 용량 의존형 증가를 나타내었다.
도 9: 마우스들에서 VXA-G1.1-NN의 투여량에 대한 분변 SIgA ELISA 역가들. 마우스들은 1×108, 5×108 및 1×109의 VXA-G1.1-NN으로 면역되었다. VXA-G1.1-NN은 0일 및 28일에 영양에 의해 경구로 전달되었다. 노워크 VP1에 대한 분변 SIgA 반응들이 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함한다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 GMT를 나타낸다. 상기 투여량이 1×108로부터 5×108 내지 1×109까지 증가함에 따라, 상기 분변 VP1 sIgA 역가가 1×103으로부터 2×103 내지 3×104까지 용량 의존형 증가를 나타내었다.
도 10: 마우스들에서 VP1 단백질에 대한 VXA-G1.1-NN의 혈청 ELISA IgG 역가들. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들이 4주 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 게놈의 역가를 나타낸다. 경구 백신은 상기 i.m. 단백질 백신보다 약간 높은 혈청 IgG 역가 값들을 생성하였다.
도 11: 마우스들에서 VXA-G1.1-NN의 투여량에 대한 분변 SIgA ELISA 역가들. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 변 IgA 반응들이 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 게놈의 역가를 나타낸다. 상기 경구 백신은 상기 i.m. 단백질 백신보다 현저하게 높은 분변 IgA 면역 반응을 발생시켰다.
도 12: 혈청 ELISA 역가들에 대한 VP1 단백질 면역화와 비교한 VXA-G1.1-NN의 경구 면역화. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 항원보강제인 수산화알루미늄의 존재에서 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들은 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 바의 상단은 게놈의 역가를 나타낸다. 백반과 함께 VP1 단백질로의 근육 내 주입은 훨씬 높은 혈청 역가를 생성하였다.
도 13. 분변 SIgA ELISA 역가들에 대한 VP1 단백질 면역화와 비교한 VXA-G1.1-NN의 경구 면역화. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G1.1-NN으로 경구로 또는 항원보강제인 수산화알루미늄의 존재에서 노워크 바이러스 VP1 단백질(1ug)로 근육 내로 면역되었다. 노워크 VP1에 대한 분변 IgA 반응들은 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다. 각 연구는 전체 6의 마우스들을 포함하였다. 각 아이콘은 개개의 마우스를 나타낸다. 각 연구에 대한 상단은 기하 평균 역가를 나타낸다. 항원보강제인 수산화알루미늄의 존재에서도, 상기 경구 백신은 상기 i.m. 단백질 백신보다 높은 분변 SIgA 면역 반응을 발생시켰다.
도 14: 마우스들에서 VXA-G2.4-NS의 경구 면역화에 후속하는 혈청 및 분변 IgA 역가들. 마우스들은 0일 및 28일에 1×108의 VXA-G2.4-NS으로 경구로 면역되었다. 비교를 위해, 연구 #3으로부터의 경구 전달 그룹들이 다시 제시되었다. 시드니 VP1에 대한 혈청 IgG 반응들은 4주 및 8주에 ELISA로 측정되었다(A). 상기 시드니 VP1에 대한 분변 SIgA 반응은 8주에 ELISA로 측정되었다(B). 4주에, 상기 시드니 균주 백신은 상기 노워크 백신보다 우수한 IgG 역가 값들을 생성하였다. 또한, 4주에서도 상기 시드니 균주로부터의 역가 값들이 8주에서의 상기 노워크 값들보다 약간 높았다(A). 상기 시드니 백신은 상기 노워크 백신보다 약간 높은 분변 VP1 IgA 역가 값들을 생성하였다.
도 15: 패럿들에서 VXA-G2.4-NS의 경구 면역화에 후속하는 혈청 및 분변 IgA 역가들. 패럿들은 0일 및 2일(그룹 1) 또는 0일 및 28일(그룹 2)에 내시경으로 VXA-G2.4-NS가 투여되었다. 그룹 3의 패럿들은 0일 및 28일에 시드니 균주 노로바이러스로부터의 재조합 VP1 단백질이 근육 내로 투여되었다. 상기 그룹 1은 상기 그룹 2보다 높은 IgG 역가 값들을 생성하였던 반면, 상기 그룹 2는 상기 그룹 1보다 높은 SIgA 역가 값들을 생성하였다. 그룹 3은 비록 혈청 IgG 반응들이 발생하였지만 분변 SIgA 반응을 발생시키는 데 실패하였다.
도 16: 비-인간 영장류들(NHP, 사이노몰구스 마카크)에서 VXA-G2.4-NS의 경구 면역화에 후속하는 혈청 IgG. NHP들은 0일 56일에 VXA-G2.4-NS가 내시경으로 투여되었다("노로(Noro)" 그룹). 혈청 IgG 역가들은 0일, 7일, 28일, 56일 및 72일에 ELISA로 측정되었다.
도 17: 백신 접종 후 4주에서 Ad-RSVF 백신 벡터들 또는 대조 포르말린으로 비활성화된 RSV(FIRSV) 또는 살아있는 야생형 RSVA2를 지난 코튼 랫에서의 항-RSVF 항체 역가들. 역가들은 항-RSVF IgG ELISA를 이용하여 결정되었다.
도 18: Ad-RSVF 백신으로 백신 접종된 코튼 랫들로부터의 혈청들을 이용한 팔리비주맙 경쟁. ELISA 플레이트들이 1㎍/mL으로 RSVA2 용해물로 코팅되었다. 비오틴화 팔리비주맙(10ng/mL)이 대조 및 테스트 혈청들의 연속 2-폴드 희석들과 혼합되었다. 자연 혈청들이 100%의 팔리비주맙 결합을 결정하는 대 사용되었다. 표지가 없는 팔리비주맙이 양성 대조군으로 사용되었다. TMB 기질을 갖는 HRP-스트텝아비딘(Strepavidin)이 비오틴화 팔리비주맙을 검출하는 데 사용되었다. 억제는 100%의 비오틴화 팔리비주맙 결합에 대해 점수가 기록되었다. 50% 또는 그 이상의 중성화 활성을 제공하였던 최대 희석은 경쟁 적정으로 할당되었다.
도 19: "경구 정제 면역화에 후속하는 인플루엔자에 대한 높은 역가의 중화 항체들: 무작위화되고 플라세보-대조군이 있는 시험"의 연구에 대한 등록 기준. 주요 배제 기준은 다음과 같다.
HAI에 의한 H1 인플루엔자에 대해 양성;
과거 2년 내에 인플루엔자 백신이 접종;
만성 알코올 섭취 및/또는 불법 및/또는 유희적 약물 사용의 현재의 이력;
임의의 확인되거나 의심되는 면역 결핍 또는 면역 억제 상태의 이력;
HIV, HCV 또는 HBV에 대한 양성의 혈청 테스트;
아나필락시스, 호흡기 문제들, 두드러기 또는 복부 통증과 같은 백신 접종에 대한 이전의 심각한 반응들;
과민성 장 질환들이나 소장의 점막을 표적으로 하는 백신의 의도된 분산에 영향을 미칠 수 있었던 다른 염증성 소화 또는 위장 장애들의 이력;
양성자 펌프 억제제들(넥시움(Nexium), 프릴로섹(Prilosec)의 사용); 및
베이스라인 검사에서 잠혈이 있는 분변 샘플.
도 20a-도 20d: H1 계절성 인플루엔자에 대한 재조합 Ad 혈청형 5(rAd5)계 경구 백신의 단일 경구 면역화에 후속하는 항체 반응들. 도 20a는 면역화 전후(각기 0일 및 28일)의 HAI 항체 역가들을 개개의 대상들에 대해 나타낸 것을 도시한다. 도 20b는 시간에 대한 HAI GMT를 나타낸다. HAI 역가들은 상기 항체 반응의 지속성을 평가하기 위해 면역화 후의 0개월, 1개월 및 6개월에 측정되었다. 도 20c는 개개의 대상들에 대한 면역화 전후의 MN 역가들을 나타낸다. 도 20d는 면역화에 후속하는 ASC 반응을 나타낸다. IgG 및 IgA ASC들의 숫자는 면역화 후의 7일에 보고된다(1e6 PMBC들 당).
도 21a-도 21b: 중화 항체 반응들에 대한 항-Ad5 면역과 효과들. 도 21a는 백신 접종된 대상들에 대한 출발 항-Ad5 역가에 대한 MN의 폴드 변화를 나타낸다. 대상들은 항-Ad5 역가들에 대해 미리 선별되지 않았지만, 소급적으로 측정되었다. 도 21b는 도 2에서 수행된 바와 유사하게 양성 또는 음성의 Ad5 역가에 대해 도식화되었던 HAI 반응들에서 폴드 변화를 나타낸다. 인플루엔자 바이러스에 대해 중화 항체 반응(MN 또는 HAI에 의한)을 유발하는 능력에 대해서 Ad5 출발 역가들에 대한 경향은 관찰되지 않았다.
도 22는 VXA-RSV-f가 주어졌을 때에 RSV에 대한 강건한 항체 역가들을 유발하는 마우스들을 나타낸다. 연구 번호 WCB254: Balb/c 마우스들은 0주 및 3주에 세 가지 다른 전달의 루트들을 이용하여 VXA-RSV-f로 면역되었다. ELISA IgG 항체 역가들은 7주에 측정되었다. 전달의 루트들은 모두 유의미한 면역 반응들을 발생시켰지만, i.n. 및 i.m.은 경구 보다 높은 역가들을 생성하는 데 보다 효과적이었다(만-위트니로 p=0.04 또는 0.02). 그룹 당 N=6. 음성 대조군들로서, 노로바이러스 백신이 주어진 동물들로부터의 마우스 혈청들이 사용되었다.
도 23a-도 23c는 RSV에 대한 항체 반응들을 유도하는 VXA-RSV-f 백신으로의 코튼 랫들의 면역화를 나타낸다(실험 XV-95). 도 23a는 암컷 코튼 랫들이 0주 및 4주에 면역되었고, RSV-f에 대한 항체 역가들이 8주에 측정되었던 것을 나타낸다. VXA-RSV-f 면역화는 RSV에 대한 IgG ELISA 역가들을 유도하기 위해 RSV2 바이러스 또는 FI-RSV를 사용하는 경우보다 상당히 우수하였다(만-위트니로 p<0.0022). 도 23b는 팔리비주맙 경쟁 ELISA 역가들이 각각의 앞서 설명한 그룹들로부터의 풀이 되는 혈청 샘플들을 사용하여 평가되었던 것을 나타낸다. FI-RSV 백신은 팔리비주맙의 결합에 대해 경쟁하는 에피토프 특이적 항체들을 유도할 수 없었지만, 상기 VXA-RSV-f 백신 및 RSV2 처리된 그룹들은 역가들을 유도할 수 있었다. 도 23c는 코튼 랫들의 면역화에 후속하는 RSV에 대한 VXA-RSV-f 백신 유도 중화 항체들을 나타낸다. VXA-RSV-f 및 RSV2 그룹들은 상기 FI-RSV보다 우수하였고, RSV에 대해 중화 역가들을 유도하는 것에서 백신 대조군들(감염이 없는 및 완충제 그룹들)이 없었다. "감염 없는" 대조군(N=3)을 제외하고 그룹 당 N=6.
도 24a-도 24b는 코튼 랫들에서 RSV에 대한 강한 항체들을 유도하는 경구 면역화를 나타낸다(실험 XV-112). 도 24a에서, 암컷 코튼 랫들이 0주 및 4주에 VXA-RSV-f로 면역되었고, 전체 IgG 항체 ELISA 역가들이 4주 및 8주에 측정되었다. 투여량 의존형 항체 반응들이 1×108 IU 투여량 그룹보다 우수한 경향이 있는 1×109 및 1×1010으로 관찰되었다. 도 24b에서, 팔리비주맙 경쟁 ELISA 역가들이 8주에서만 전술한 바와 동일한 그룹들에 대해 평가되었다. 보다 높은 백신 투여량들이 보다 높은 팔리비주맙 경쟁 항체 역가들을 갖는 경향이 있었지만, 결과들이 상당히 다르지는 않았다. 도 24c는 RSV에 대한 VXA-RSV-f의 경구 면역화와 유도된 용량 의존형 중화 항체 역가들을 나타내며, 1×1010 그룹이 1×108 그룹보다 상당히 우수하게 수행되었다(만-위트니로 p=0.018). 경구 그룹 당 N=8이고, 완충제 대조군에 대해 N=6.
도 25a-도 25c는 RSV 복제에 대한 VXA-RSV-f 보호 및 RSV 질병의 적응 면역 향상을 나타낸다(실험 XV-95). 도 25a는 RSV 시험감염 이전에 VXA-RSV-f로 면역된 동물들이 폐 및 비강 샘플들에서 RSV 복제에 대해 완전히 보호되었던 것을 나타낸다. 동물들은 완충제나 항원보강제 단목으로 면역되었거나, FI-RSV가 보호되지 않았다. 백신의 두 다른 투여량들이 i.n. 처리된 동물들(1×1010=낮음)에 대해 주어졌다. 감염 대조군 동물들(N=3)이 없는 점을 제외하면 N=6. 도 25b에서, 폐에서의 염증은 면역 조직학 측정으로 점수가 기록되었다. 상기 백신 그룹들(VXA-RSV-f 및 RSV2)은 FI-RSV 그룹에서 일어났던 경우와 같은 적응 면역 향상 염증(PB, PA, A, IP)을 일으키지 않았다. 도 25c에서, 시토카인 과다 레벨들이 qRT-PCR로 측정되었다. 상기 FI-RSV 면역 그룹만이 실질적으로 IL-4 및 IL-13의 상대적인 과다, 측정된 Th2 시토카인들의 증가를 가졌다.
도 26a-도 26c는 RSV 복제 및 질병에 대한 보호를 유도하는 경구 면역화를 나타낸다(실험 XV-112). 도 26a에서, 경구로 면역된 동물들은 RSV 감염에 대한 용량 의존형 면역 반응들을 나타내었고, 가장 높은 투여량이 폐 내의 완전한 보호 및 비강 내의 거의 완전한 보호를 야기하였다. 이에 비하여, 완충제 대조군에서는 보호가 없었다. 도 26b에서, 염증이 백신 투여량들 및 상기 완충제 대조군 사이에 비교되었다. 도 26c에서, 시토카인 과다 레벨들이 qRT-PCR로 측정되었다. 실질적으로 IL-4 또는 IL-13의 상대적인 과다, 측정된 Th2 시토카인들의 증가를 갖는 그룹은 없었다(완충제 대조군 N=6을 제외하면 N=8).
본 발명자들은 소장의 특정한 부분, 즉 회장(ileum)에 대한 면역원성 생물 작용제의 전달이 약제가 표적으로 하지 않거나, 다른 부위를 표적으로 하는 경우 보다 훨씬 큰 치료 반응을 가져오는 점을 발견하였다. 이는 보다 효과적인 백신들의 설계, 물질들에 대해 감소된 비용 및 수용자에 대해 감소된 부작용들을 가능하게 한다.
I. 정의
"면역원성(immunogenic)"이라는 용어는 숙주 내에 체액성 또는 세포 매개 면역 반응을 일으키는 약제의 능력을 말한다. 면역원성 약제들은 통상적으로, 예를 들어, 다른 종들로부터나 박테리아, 바이러스 또는 진균들로부터의 상기 숙주 내의 "이물(foreign)"이다. 비-이물 약제는, 예를 들어, 자가 면역 반응의 경우에 면역원성일 수 있다. 어떤 암 세포 특이적 약제들은 상기 숙주의 면역 체계가 상기 암을 공격하게 하는 면역원성 약제들로 이용될 수 있다.
"생물 작용제(biological agent)"라는 용어는 핵산, 폴리펩티드, 당단백질(glycoprotein), 탄수화물, 지질 또는 이들의 변형된 형태(예를 들어, 메틸화(methylated), 글리코실화(glycosylated), 검출 가능하게 표지된)을 말한다. 생물 작용제들은 이들이 화학적 합성 대신에 생물학적 과정들(재조합 기술들을 포함하여)에 의해 생성될 수 있는 점에서 작은 분자 약물과 구별된다. 그러나 생물 작용제들은 화학적으로 변형될 수 있거나, 비자연적인 뉴클레오티드들 또는 아미노산들을 포함할 수 있다. 생물 작용제들은 또한 비자연적인, 예를 들어, 재조합 또는 키메라 단위들이 될 수 있다.
여기에 사용되는 바에 있어서, "면역원성 생물 작용제(immunogenic biological agent)"는 항원(예를 들어, T 세포 수용체(receptor) 또는 항체에 의해 인식되는)으로 직접 작용하는 약제, 또는 세포 내에서 발현되면 항원으로 작용하는 약제를 말한다. 예를 들면, 면역원성 생물 작용제는 면역원성 폴리펩티드를 인코드하는 발현 벡터를 포함한 수 있다.
"항원(antigen)"이라는 용어는 폴리펩티드, 당단백질, 지질단백질, 지질, 탄수화물 또는 세포 수용체 및/또는 항체에 의해 결합되는(예를 들어, "이물"로 인식되는) 다른 약제를 말한다. 항원들은 통상적으로 박테리아, 바이러스 또는 진균 소스들로부터 유래된다. "유래되는"이라는 용어는 상기 항원이 본질적으로 그 자연 항원 구성으로 존재할 수 있거나, 가장 면역원성인 부분만을 포함하거나 다른 잠재적으로 유해한 연관 성분들을 제거하는 등이 되도록 어떤 조건들 하에서 변형되거나 발현되었던 것을 나타낸다.
여기에 설명되는 조성물들의 "면역원성 유효 투여량 또는 양"은 백신 접종(vaccination)을 위해 선택되는 항원에 대해 특이적인 면역 반응을 유발하거나 조절하는 양이다. 면역 반응들은 체액성 면역 반응들 및 세포 매개 면역 반응들을 포함한다. 면역원성 조성물은 임의의 단계에서 질병을 치료하거나 방지하기 위해 치료적으로나 예방적으로 사용될 수 있다.
"체액성 면역 반응(humoral immune response)들"은 혈액의 세포가 없는 성분들, 예를 들어, 혈장 또는 혈청에 의해 매개되고; 하나의 개체로부터 다른 하나로 혈청이나 혈장의 전달이 체액성 면역을 전달한다. 체액성 면역 반응들은 통상적으로, 예를 들어, B 세포 매개 항체 생성이다.
"세포 매개 면역 반응(cell mediated immune response)들"은 항원 특이적 림프구들에 의해 매개되며; 하나의 개체로부터 다른 하나로의 상기 항원 특이적 림프구들의 전달이 면역을 전달한다. 세포 매개 면역 반응들은 T 세포들에 의해 적어도 부분적으로 매개되며, 예를 들어, T 세포 특이적 시토카인(cytokine)들이나 T 세포 증식의 증가의 검출에 의해 검출될 수 있다.
"회장(ileum)"은 십이지장 및 공장(jejunum)과 함께 소장을 형성하는 세 분절들 중 가장 긴 것이다. 회장은 상기 공장과 맹장 사이에서 말단 부분을 구성한다.
장용성 코팅(enteric coating)은 치료제가 위와 십이지장의 낮은 pH 환경(~pH 3)에서 내부 소화되는 것을 방지하는 경구 투약에 적용되는 장벽이다.
장용성 코팅, 매트릭스(matrix) 또는 캡슐과 같은 전달제(delivery agent)는 치료제의 최초 투여된 양의 적어도 60%, 예를 들어, 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%가 상기 약제 내에 포함되거나 포매되어 남을 경우에 포함되거나 포매되는 치료제를 유지하는 것으로 말해진다. 상기 전달제, 예를 들어, 장용성 코팅 또는 매트릭스는 통상적으로 어떤 조건들 하에서 분해되고, 상기 치료제를 방출하도록 설계된다. 분해는, 예를 들어, 보다 두껍거나 보다 화학적으로 복잡한 코팅일 경우에 점진적이 될 수 있다. 상기 장용성 코팅은 코팅 두께가 최초 투여 두께와 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 25%, 50% 또는 75% 감소되면 "분해되는" 것으로 말해진다. 분해는 조건들에 따라 다른 시간에 걸쳐 일어날 수 있기 때문에 절대적인 기간이 되지는 않는다. 예를 들면, pH 6.5에서 5분 이내에 분해되는 것으로 설계된 코팅은 비록 느릴지라도 pH 6에서 분해될(예를 들어, 1시간 이내) 수 있다. 분해가 필연적으로 상기 포함되거나 포매된 치료제가 방출되는 것을 나타내는 것은 아니다. 그렇지만 상기 치료제는 상기 장용성 코팅 또는 매트릭스가 완전히 분해되기 전에 방출되기 시작할 수 있다.
여기서 핵산, 단백질 또는 벡터를 참조하여 사용되는 경우에 "키메라(chimeric)" 또는 "재조합(recombinant)"이라는 용어는 상기 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종 기원의 핵산이나 단백질이 도입 또는 자연 핵산이나 단백질의 변경에 의해 변형되었던 것을 나타낸다. 이에 따라, 예를 들면, 키메라 및 재조합 벡터들은 상기 벡터의 자연(비키메라 또는 비재조합) 형태에서 발견되지 않는 핵산 서열들을 포함한다. 키메라 바이러스 발현 벡터는 이종 기원의(예를 들어, 면역원성) 폴리펩티드를 인코드하는 핵산 서열을 포함하는 바이러스 발현 벡터를 말한다.
"발현 벡터(expression vector)"는 숙주 세포 내의 특정 핵산의 전사를 허용하는 일련의 특이적인 핵산 원소들을 가지는 재조합으로나 합성으로 발생되는 핵산 구성이다. 상기 발현 벡터는 플라스미드(plasmid), 바이러스 또는 핵산 조각의 일부가 될 수 있다. 통상적으로, 상기 발현 벡터는 프로모터에 작동 가능하게 링크되게 전사되는 핵산을 포함한다. 바이러스 발현 벡터들은 통상적으로 무력하게 되거나 약화되게 만들어진 복제이다. 바이러스 유래 벡터는 원하는 서열의 발현을 위해 요구되지만, 예를 들어, 복제 또는 다른 병원성 효과들에 수반되어 생략될 수 있는 발현 벡터의 성분들을 포함한다.
여기서 사용되는 "프로모터(promoter)" 및 "발현 조절 서열(expression control sequence)"이라는 용어들은 핵산의 전사를 안내하는 핵산 조절 서열을 말한다. 프로모터 서열들은 통상적으로 중합효소(polymerase) II형 프로모터인 경우에 TATA 원소와 같은 전사의 개시 부위에 가깝다. 프로모터는 또한 상기 전사의 개시 부위로부터 수천의 염기쌍들만큼 많게 위치할 수 있는 말단 인헨서(enhancer) 또는 리프레서(repressor) 원소들을 포함할 수 있다. 프로모터들은 구성 및 유도 가능 프로모터들을 포함한다. "구성" 프로모터는 대부분의 환경 및 발달 조건들 하에서 활성인 프로모터이다. "유도 가능" 프로모터는 환경 또는 발달 조절 하에서 활성인 프로모터이다. "동작 가능하게 링크되는"이라는 용어는 핵산 발현 조절 서열(프로모터 또는 전사 인자 결합 부위들의 배열과 같은)와 제2의 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 말하며, 여기서 상기 발현 조절 서열은 상기 제2의 서열에 상응하는 핵산의 전사를 안내한다.
"이종 기원"이라는 용어는 핵산의 부분들을 참조하여 사용될 때에 자연에서 서로에 대해 동일한 연관성으로 발견되지 않는 둘 또는 그 이상의 하위 서열들을 포함하는 핵산을 나타낸다. 예를 들어, 상기 핵산은 통상적으로 재조합으로 생성되어, 새로운 기능적인 핵산, 예를 들어, 하나의 소스로부터의 프로모터 및 다른 하나의 소스로부터의 코팅 부위를 구성하도록 배열되는 관련되지 않은 유전자들로부터의 둘 또는 그 이상의 서열들을 가진다. 유사하게, 단백질의 이종 기원 부분들은 자연에서 서로에 대해 동일한 연관성으로 발견되지 않는 둘 또는 그 이상의 하위 서열들의 포함하는 단백질(예를 들어, 융합 단백질)을 나타낸다. 이종 기원의 핵산이나 단백질은 자연에서 특정한 환경에서는 발견되지 않는 것, 예를 들어, 인간 세포 내의 이종 기원의 마우스 단백질이다.
"핵산(nucleic acid)" 및 "폴리뉴클레오티드(polynucleotide)"라는 용어들은 단일 또는 이중 가닥 형태인 데옥시리보뉴클레오티드(deoxyribonucleotide)들 또는 리보뉴클레오티드(ribonucleotide)들의 폴리머들을 상호 교환적으로 말하는 것으로 사용된다. 상기 용어들은 유전자들, cDNA, RNA 및 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)들(짧은 폴리뉴클레오티드들)을 포괄한다. 상기 용어들은 합성, 자연 및 비자연이고, 기준 핵산으로 유사한 결합 성질들을 가지며, 뉴클레오티드들과 유사한 방식으로 대사 작용되는 알려진 뉴클레오티드 유사체들 또는 변경된 골격(backbone) 잔기들이나 결합들을 포함하는 핵산들을 포괄한다. 이러한 유사체들의 예들은 제한적이지 않게 포스포로티오에이트(phosphorothioate)들, 포스포아미데이트(phosphoramidate)들, 메틸 포스포네이트(methyl phosphonate)들, 키랄(chiral)-메틸 포스포네이트들, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드(methyl ribonucleotide)들, 펩티드-핵산(PNA)들을 포함한다. "뉴클레오티드(nucleotide)"라는 용어는 통상적으로는 핵산 모노머를 말한다.
다르게 기재되지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 이의 보존적으로 변형된 변이체(variant)들(예를 들어, 변성 코돈(codon) 치환체들) 및 보상적 서열들뿐만 아니라 분명하게 나타낸 서열을 포괄한다. 구체적으로, 변성 코돈 치환체들은 하나 또는 그 이상의 선택된(또는 모든) 코돈들의 제3의 위치가 혼합 염기 및/또는 데옥시이노신(deoxyinosine) 잔기들로 치환되는 서열들을 발생시켜 구현될 수 있다(Batzer 등의 "Nucleic Acid Res."(19:5081, (1991)); Ohtsuka 등의 "J. Biol. Chem."(260:2605-2608, (1985)); Rossolini 등의 "Mol. Cell. Probes"(8:91-98 (1994)).
여기에 설명되는 조성물의 "치료 투여량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 백신 접종을 위해 선택된 상기 항원의 소스(예를 들어, 바이러스, 박테리아, 기생충 또는 암)와 연관된 질병들과 장애들의 증상들의 중증도를 예방하거나, 완화시키거나, 약화시키거나, 감소시키는 양이다.
"항체(antibody)"라는 용어는 특이적으로 결합하고 항원을 인식하는 면역글로불린(immunoglobulin) 유전자 또는 이의 조각에 의해 인코드되는 폴리펩티드를 말한다. 면역글로불린 서열들은 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 부위 서열들뿐만 아니라 무수한 면역글로불린 가변 부위 서열들을 포함한다. 경쇄들은 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄들은 순차적으로 면역글로불린 등급들, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE로 각기 정의되는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류된다.
T 세포들은 유전자들의 패밀리에 의해 인코드되는 특이적 수용체(T 세포 수용체)를 발현시키는 림프구들의 특정 클래스를 말한다. 인식된 T 세포 수용체 유전자들은 알파, 베타, 델타 및 감마 좌위(loci)를 포함하며, 상기 T 세포 수용체들은 통상적으로(그러나 보편적으로는 아니게) MHC 플러스 짧은 펩티드의 결합을 인식한다. T 세포들은 통상적으로 T 조력 세포들(CD4+) 및 세포독성 T 세포들(CD8+)로 넓게 분류된다. 항체들은 B 세포들, 예를 들어, 항체 분비 세포(ASC)들에 의해 자연적으로 생성된다. 성숙한 B 세포들은 순수한 것, 혈장 B 세포들(활성화되고 항체를 생성하는), 기억, B-1, 변연부 B 세포들, 여포성 B 세포들 및 조절 B 세포들이 될 수 있다.
적응 면역 반응은 항원의 T 세포 및/또는 B 세포 및/또는 항체 인식을 말한다.
항원 표출 세포(Antigen presenting cell)(APC)들은 면역 반응을 활성화하거나 향상시키기 위해 T 세포들에 대해 면역원성 펩티드들 또는 이의 조각들을 표출할 수 있는 세포들이다. APC들은 수상돌기 세포들, 대식세포(macrophage)들, B 세포들, 단핵구(monocyte)들 및 효과적인 APC들로 조작될 수 있는 다른 세포들을 포함한다. 이러한 세포들은 필수적이지는 않지만 T 세포 반응의 활성화 및/또는 유지를 향상시키고, 그 자체로 항-종양 효과들을 가지거나 및/또는 수용기(즉, 짝지은 HLA 단상형(haplotype))와 면역학적으로 경쟁하게 되도록 상기 항원을 표출하는 능력을 증가시키기 위해 유전적으로 변형될 수 있다. APC들은 골수, 말초 혈액, 종양 및 종양주위 조직들을 포함하여 다양한 생물학적 유체들 및 조직들의 임의의 것으로부터 분리될 수 있고, 자가 유래, 동종 이계, 동질 유전자 또는 이종 발생의 세포들이 될 수 있다. APC들은 통상적으로 T 세포들에 대해 짧은 폴리펩티드들을 제시하도록 주조직적합성(major histocompatability)(MHC) 유전자 자리(locus)로부터의 수용체를 활용한다.
항원보강제(adjuvant)는 비특이적 면역 반응 인헨서이다. 적합한 항원보강제들은, 예를 들면, 콜레라 독소(cholera toxin), 모노포스포릴(monophosphoryl) 지질 A(MPL), 프로인트 완전 항원보강제(Freund's Complete Adjuvant), 프로인트 불완전 항원보강제(Freund's Incomplete Adjuvant), 퀼(Quil) A, 그리고 Al(OH)을 포함한다. 항원보강제들은 또한 톨(Toll) 유사 수용체들, 예를 들어, 이중 가닥 RNA(dsRNA), dsRNA 모방체들, 박테리아 편모들, LPS, CpG DNA 그리고 박테리아 지질펩티드와 같은 이차 신호전달 물질들을 통해 APC 활성화 및 T 세포들의 향상된 표출을 야기하는 매트릭스들이 될 수 있다(Abreu 등의 "J Immunol"(174(8), 4453-4460 (2005))에서 최근에 검토됨).
"폴리펩티드(polypeptide)", "펩티드(peptide)" 및 "단백질(protein)"이라는 용어들은 아미노산들의 폴리머를 말하도록 상호 교환적으로 사용된다. 상기 용어들은 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 아미노산뿐만 아니라 자연 아미노산 폴리머들 및 자연 아미노산 폴리머에 대한 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 폴리머들에 적용된다.
"아미노산(amino acid)"이라는 용어는 자연 및 합성 아미노산들뿐만 아니라 상기 자연 아미노산들과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체들 및 아미노산 모방체들을 말한다. 자연 아미노산들은 유전자 코드에 의해 인코드된 것들 뿐만 아니라 후에 변형되는, 예를 들어, 히드록시프롤린(hydroxyproline), g-카르복시글루타메이트(carboxyglutamate) 및 O-포스포세린(phosphoserine)인 아미노산들이다. 아미노산 유사체들은 자연 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 가지는 화합물들, 즉 수소, 카르복실기, 아미노기 및 R기에 탄소가 결합되는, 예를 들어, 호모세린(homoserine), 노르류신(norleucine), 메티오닌 술폭시드(methionine sulfoxide), 메티오닌 메틸 술포니움(methionine methyl sulfonium)을 말한다. 이러한 유사체들은 변형된 R기들(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격들을 가지지만, 자연 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체들은 아미노산의 일반적인 화학적 구조와 다른 구조를 가지지만, 자연 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물들을 말한다.
아미노산들은 여기서 이들의 통상적으로 알려진 세 개의 문자 기호들로나, IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권고되는 한 가지 문자 기호들로 말할 수 있다. 뉴클레오티드들은 마찬가지로 통상적으로 허용되는 단일 문자 코드들로 말할 수 있다.
"보존적으로 변형된 변이체들"은 아미노산 및 핵산 서열들 모두에 적용된다. 특정한 핵산 서열들에 대하여, 보존적으로 변형된 변이체들은 동일하거나 본질적으로 동일한 아미노산 서열들을 인코드하는 핵산들, 또는 상기 핵산이 본질적으로 동일한 서열들로 아미노산 서열을 인코드하지 않는 것을 말한다. 상기 유전자 코드의 축중(degeneracy)으로 인하여, 많은 숫자의 기능적으로 동일한 핵산들이 임의의 정해진 단백질을 인코드한다. 예를 들어, 코돈(codon)들 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 인코드한다. 따라서 알라닌이 코돈에 의해 특정되는 모든 위치에서, 상기 코돈은 인코드된 폴리펩티드를 변경하지 않고 설명되는 상응하는 코돈들의 임의의 것으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변형들은 보존적으로 변형되는 변이들의 하나의 종들인 "무증 변이(silent variation)들"이다. 여기서 폴리펩티드 인코드하는 모든 핵산 서열 또한 상기 핵산의 모든 가능한 무증 변이로 설명된다. 해당 기술 분야의 숙련자는 핵산 내의 각 코돈(정상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG 및 정상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG는 제외)이 기능적으로 동일한 분자를 생산하도록 변형될 수 있는 점을 이해할 것이다. 이에 따라, 폴리펩티드를 인코드하는 핵산의 각 무증 변이들은 각기 기재되는 서열 내에 내포된다.
아미노산 서열들에 대해, 해당 기술 분야의 숙련자는 단일 아미노산이나 인코드된 서열 내의 아미노산들의 작은 퍼센티지를 변경, 부가 또는 결실되게 하는 핵산, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개개의 치환들, 결실들 또는 부가들이 변경이 화학적으로 유사한 아미노산으로 아미노산의 치환을 가져오는 "보존적으로 변형된 변이체"인 점이 이해될 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산들을 제공하는 보존적 치환 표들은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체들은 이외에도 본 발명의 다형성(polymorphic) 변이체들, 종간 동족체(homolog)들 및 대립 유전자(allele)들을 배제하지 않는다.
다음의 여덟 그룹들은 각기 서로에 대해 보존적인 치환들인 아미노산들을 포함한다. 1) 알라닌(Alanine)(A), 글리신(Glycine)(G); 2) 아스파르트산(Aspartic acid)(D), 글루탐산(Glutamic acid)(E); 3) 아스파라긴(Asparagine)(N), 글루타민(Glutamine)(Q); 4) 아르기닌(Arginine)(I), 리신(Lysine)(K); 5) 이소류신(Isoleucine)(I), 류신(Leucine)(L), 메티오닌(Methionine)(M), 발린(Valine)(V); 6) 페닐알라닌(Phenylalanine)(F), 티로신(Tyrosine)(Y), 트립토판(Tryptophan)(W); 7) 세린(Serine)(S), 트레오닌(Threonine)(T); 그리고 8) 시스테인(Cysteine)(C), 메티오닌(M)(예를 들어, "Creighton, Proteins"(1984) 참조).
"선택적으로(또는 특이적으로) 잡종화되는"이라는 표현은 복합 혼합물(예를 들어, 전체 세포 또는 라이브러리 DNA 또는 RNA) 내의 상보적(또는 크게 상보적인) 뉴클레오티드들의 결합, 이중화 또는 잡종화(hybridizing)를 말한다.
폴리뉴클레오티드들은 자연 서열(즉, 개개의 폴리펩티드나 dsRNA 또는 이의 일부를 인코드하는 내생 서열)을 포함할 수 있거나, 이와 같은 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체들은 하나 또는 그 이상의 치환들, 부가들, 결실들 및/또는 삽입들을 포함할 수 있으므로, 상기 인코드된 폴리펩티드의 자연 항원들을 포함하는 폴리펩티드에 대하여 적어도 하나의 생물학적 활성(예를 들어, 면역원성(immunogenicity))이 사라지지 않는다. 폴리뉴클레오티드 변이체들은 하나 또는 그 이상의 치환들, 부가들, 결실들 및/또는 삽입들을 포함할 수 있으므로, 상기 치환들, 부가들, 결실들 및/또는 삽입들을 포함하지 않는 dsRNA에 대해 인코드된 dsRNA의 항원보강제 활성이 사라지지 않는다. 변이체들은 바람직하게는 자연 폴리펩티드나 이의 일부 또는 dsRNA를 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 나타낸다.
둘 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열들 구성에서 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"이라는 용어들은 다음의 서열 비교 알고리즘들의 하나를 이용하거나 수동 정렬 및 시각적 검사에 의해 측정되는 경우에 비교 창이나 지정된 부위에 걸쳐 최대의 상응을 위해 비교되고 정렬될 때에 동일하거나, 동일한(즉, 특정된 부위에 걸쳐 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성) 아미노산 잔기들 또는 뉴클레오티드들의 특정된 퍼센티지를 가지는 둘 또는 그 이상의 서열들 또는 하위 서열들을 말한다. 이러한 서열들은 그러면 "실질적으로 동일한" 것으로 말해진다. 이러한 정의는 또한 테스트 폴리뉴클레오티드 서열에 대한 찬사를 말한다. 선택적으로, 상기 동일성은 적어도 약 10 내지 약 100, 약 20 내지 약 75, 약 30 내지 약 50의 길이인 아미노산들 또는 뉴클레오티드들인 부위에 걸쳐 존재한다.
"대조군(control)" 샘플 또는 값은 테스트 샘플에 대한 비교를 위해 표준, 통상적으로 알려진 표준으로 기능하는 샘플을 말한다. 예를 들면, 테스트 샘플은 테스트 조건, 예를 들어, 테스트 화합물 또는 처리의 존재에서 취해질 수 있고, 알려진 조건들로부터, 예를 들어, 상기 테스트 화합물의 부존재(음성 대조군) 또는 알려진 화합물의 존재(양성 대조군)에서 샘플들과 비교될 수 있다. 본 발명의 구성에서, 음성 대조군의 예는 알려진 건강한(감염되지 않은) 개체로부터의 생물학적 샘플이 될 수 있고, 양성 대조군의 예는 알려진 감염된 환자로부터의 생물학적 샘플이 될 수 있다. 대조군은 또한 많은 테스트들이나 결과들로부터 모아지는 평균적인 값이나 범위를 나타낼 수 있다. 해당 기술 분야의 숙련자는 대조군들이 임의의 숫자의 변수들의 평가를 위해 설계될 수 있는 점이 이해될 것이다. 예를 들면, 대조군은 약학적 데이터(예를 들어, 반감기)에 기초하는 치료적 이점들 또는 치료적 측정들(예를 들어, 이점의 비교 및/또는 부작용들)을 비교하도록 고안될 수 있다. 대조군들은 생체 외의 적용들을 위해 설계될 수 있다. 해당 기술 분야의 숙련자는 대조군들이 정해진 상황에서 귀중하며, 대조군 값들에 대한 비교들에 기초하여 데이터를 분석할 수 있는 점이 이해될 것이다. 대조군들은 또한 데이터의 중요도를 결정하기 위해 귀중하다. 예를 들면, 정해진 변수에 대한 값들이 넓은 대조군들 내의 변화들일 경우, 테스트 샘플들 내의 변화는 중요한 것으로 간주되지 않을 것이다.
"진단(diagnosis)"이라는 용어는 대상이 감염 또는 암과 같은 질환을 가지는 상대적인 가능성을 말한다. 유사하게, "예후(prognosis)"라는 용어는 어떤 특징 결과가 상기 대상 내에서 일어날 수 있는 상대적인 가능성을 말한다. 상기 용어들은 의학 진단의 분야에서의 임의의 숙련자에게 이해될 것인 바와 같이 절대적인 것을 의도하지는 않는다.
"치료법(therapy)", "치료(treatment)" 및 "개선(amelioration)"이라는 용어들은 증상들의 중증도의 임의의 감소를 말한다. 감염의 구성에서, 치료는 감염원의 감소, 감소된 증상들 등을 말한다. 암을 치료하는 경우, 치료는, 예를 들어, 종양 크기, 암 세포들의 숫자, 성장 속도, 전이 활성을 감소시키는 것, 암이 아닌 세포들의 세포 사멸을 감소시키는 것 등을 말할 수 있다. "치료하는" 및 "예방하는"이라는 용어들이 절대적인 용어들을 의도하는 것은 아니다. 치료 및 예방은 감염원의 어떤 상대적인 감소나 분명한 부존재, 발병의 지연, 증상들의 개선, 환자 생존의 향상, 생존 시간이나 비율의 증가 들을 말할 수 있다. 치료 및 예방은 완전(감염원 또는 신생물 세포들의 검출 불가능한 레벨들)하거나 부분적이 될 수 있으므로, 보다 적은 감염원 또는 신생물 세포들이 본 발명에서 설명되는 면역원성 생물 작용제들이 없이 일어났던 환자 내에서 발견된다. 치료의 효과는 상기 치료를 받지 않은 개체 또는 개체들의 풀 또는 치료 이전이나 치료 동안의 다른 시간에서의 동일한 환자와 비교될 수 있다. 일부 측면들에 있어서, 감염 또는 질병의 중증도는, 예를 들어, 투여 이전의 개체 또는 치료를 경험하지 않는 대조군 개체와 비교할 경우에 적어도 10% 감소된다. 일부 측면들에 있어서, 상기 감염 또는 질병의 중증도는 적어도 25%, 50%, 75%, 80%, 또는 90%로 감소되거나, 일부 경우들에서, 표준 진단 기술들을 이용하여 더 이상 검출되지 않을 수 있다.
"대상(subject)", "(환자patient)", "개체(individual)" 및 이와 유사한 용어들은 상호 교환적으로 사용되며, 지정되는 경우를 제외하면 인간들 및 비인간 영장류들과 같은 포유동물들뿐만 아니라 토끼들, 랫(rat)들, 마우스들, 염소들, 돼지들 및 다른 포유동물 종들을 말한다. 상기 용어가 반드시 상기 대상이 특정한 질병을 가지는 것으로 진단되었던 것을 나타내지는 않지만, 통상적으로는 의료 감시 하에 있는 개체를 말한다. 환자는 치료, 관찰, 조정 또는 현재의 최적 치료 계획의 변경을 추구하는 개체가 될 수 있다.
II. 면역원성 생물 작용제들
면역원성 생물 작용제는 숙주, 예를 들어, 인간 숙주 내에 면역 반응을 야기하는 임의의 생물 작용제이다. 상기 면역원성 생물 작용제는 이에 따라 폴리펩티드(예를 들어, 당단백질, 인단백질 또는 다른 변형된 형태), 탄수화물, 지질, 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 크로마틴(chromatin), 메틸화(methylated) 폴리뉴클레오티드, 또는 다른 변형된 형태)가 될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 면역 반응을 직접 야기한다. 예를 들어, 그 자체가 표적 면역원(immunogen)(항원)이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 상기 표적 면역원을 인코드하는 폴리뉴클레오티드이다. 예를 들면, 표적 항원을 인코드하는 폴리뉴클레오티드가 항원 표출 세포(APC) 내에 발현될 때, 면역 반응은 상기 발현된 항원에 대해 설정된다. 상기 면역원성 생물 작용제는 단독으로, 제2의, 제3의 및/또는 제4의 면역원성 생물 작용제(예를 들어, 다중 표적 예방 백신의 경우)와 결합되어 및/또는 상기 면역 반응을 증가시키기 위한 항원보강제와 결합되어 투여될 수 있다.
A. 발현 벡터들
여기에 설명되는 바와 같은 사용을 위한 발현 벡터들은, 바이러스 유도 벡터들, 예를 들어, 재조합 아데노-연관 바이러스(adeno-associated virus)(AAV) 벡터들, 레트로바이러스 벡터들, 아데노바이러스 벡터들, 변형 백시니아 앙카라(modified vaccinia Ankara)(MVA) 벡터들, 그리고 렌티바이러스(예를 들어, HSV-1-유래) 벡터들을 포함할 수 있다(예를 들어, Brouard 등의 "British J. Pharm."(157:153, 2009) 참조). 치료적 용도를 위한 바이러스 유도 벡터들은 통상적으로 무력화되거나 약화되게 만들어진 복제이다. 예를 들면, 아데노바이러스 벡터의 경우, 아데노바이러스 게놈은 E1 및 E3 유전자들이 제거되도록 변형될 수 있다. 생산을 위해, 상기 복제 결손 벡터가 상기 E1 유전자를 발현시키는 세포에 투여될 수 있으므로, 재조합 아데노바이러스(rAd)가 상기 세포에 의해 생산된다. 이러한 rAd가 수확될 수 있고, 인코드된 폴리펩티드 항원에 대한 면역 반응들을 유발하기 위하여 형질전환 조성물들을 포유동물 내의 다른 세포에 전달하도록 싱글 라운드 감염에 대해 사용될 수 있다.
적합한 바이러스 벡터들의 예들은, 예를 들면, 미국 특허 제8,222,224호 및 Scallan 등의 "Clinical and Vaccine Immunology"(2013; 20(1): 85-94)에 기재된 바와 같이 상기 E1/E3 부위들의 결손들을 갖는 Ad5 및 E4 부위의 결손을 갖는 Ad5를 포함하는 아데노바이러스 5를 포함한다. 예시적인 Ad5 바이러스 벡터 골격(backbone)이 SEQ ID NO: 7 내에 제공된다. 다른 적합한 아데노바이러스 벡터들은 균주(strain)들 2, 경구로 테스트된 균주들 4 및 7, 장용성 아데노바이러스들 40 및 41, 그리고 항원을 전달하고 전이유전자 항원에 대한 적응성 면역 반응을 유발하기에 충분한 다른 균주들(예를 들어, Ad34, Ad26 또는 Ad35)을 포함한다(Lubeck 등의 "Proc Natl Acad Sci USA"(86(17), 6763-6767 (1989)); Shen 등의 "J Virol"(75(9), 4297-4307 (2001)); Bailey 등의 "Virology"(202(2), 695-706 (1994))). 상기 바이러스 벡터는 인간들로부터 분리되었을 필요는 없지만, 침팬지 아데노바이러스 3(ChAd3)와 같은 비인간으로부터 유래될 수 있다(예를 들어, Colloca 등의 "Sci. Transl. Med."(4:115, 2012); Stanley 등의 "Nat. Med."(doi:10.1038/nm.3702, 2014) 참조). 일부 실시예들에 있어서, 상기 아데노바이러스 벡터는 살아 있고 복제 무력화된 아데노바이러스 벡터(E1 및 E3 결손된 rAd5와 같은), 살아 있고 약화된 아데노바이러스 벡터(E1B55K 결손 바이러스들과 같은), 또는 야생형 복제를 갖는 살아 있는 아데노바이러스 벡터이다.
여기서 설명하는 바와 같이 사용되는 발현 벡터들 내의 전사 및 전사 조절 서열들은 바이러스 소스들에 의해 제공될 수 있다. 예를 들면, 공통적으로 사용되는 프로모터들 및 인헨서들은, 예를 들어, 베타 액틴(beta actin), 아데노바이러스, 유인원 바이러스(simian virus)(SV40) 및 인간 거대세포 바이러스(human cytomegalovirus)(CMV)로부터 유래된다. 예를 들면, CMV 프로모터, SV40 조기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오네인(metallothionein) 프로모터, 쥐 유방암 바이러스(murine mammary tumor virus) 프로모터, 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus) 프로모터, 변환체(transducer) 프로모터, 또는 포유동물 세포들 내의 발현을 위해 효과적인 것으로 나타난 다른 프로모터들의 안내 하에서 단백질들의 발현을 가능하게 하는 벡터들이 적합하다. 추가적인 바이러스 및 비-바이러스 프로모터, 조절 및/또는 신호 서열들이 사용될 수 있으며, 세포 감염된 숙주 세포들과 양립할 수 있는 이러한 조절 서열들이 제공된다.
B. 면역원들
여기서 설명되는 바와 같은 사용을 위한 면역원들은, 예를 들면, 바이러스 항원들, 박테리아 항원들, 암 항원들, 진균 항원들 또는 기생충 항원들과 같은 항원들로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 여기서 설명되는 바와 같이 사용될 수 있는 항원들의 리스트에 대해서는 미국 특허 제8,222,224호 참조).
여기서 설명되는 바와 같이 사용될 수 있는 항원들의 특정한 예들은 노로바이러스(norovirus)(예를 들어, VP1) 및 호흡기 세포 융합 바이러스(Respiratory syncytial virus)(RSV)(예를 들어)로부터 유래되는 것들이다. 다른 적합한 항원들은 인플루엔자 바이러스(influenza virus)(예를 들어, HA, NA, M1, NP), 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus)(HIV, 예를 들어, gag, pol, env 등), 인유두종 바이러스(human papilloma virus)(HPV, 예를 들어, L1과 같은 캡시드(capsid) 단백질들), 베네수엘라 말척수염(Venezuelan Equine Encephalomyelitis)(VEE) 바이러스, 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus), 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus)(HSV), 인간 헤르페스 바이러스(human herpes virus), 리노바이러스(rhinovirus)들, 코크삭키에바이러스(cocksackievirus)들, 엔테로바이러스(enterovirus)들, 간염(hepatitis) A, B, C, E 및 G(HAV, HBV, HCV, HEV, HGV, 예를 들어, 표면 항원), 멈프스 바이러스(mumps virus), 풍진 바이러스(rubella virus), 홍역 바이러스(measles virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 두창 바이러스(smallpox virus), 광견병 바이러스(rabies virus), 그리고 수두 대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus)로부터 유래되는 것들을 포함한다.
적합한 바이러스 항원들은 또한 바이러스 비구조 단백질들, 예를 들어, 바이러스를 둘러싸는 캡시드 또는 단백질을 만드는 것들에 대해 구조 폴리펩티드들에 대해 인코드하지 않는 바이러스 핵산에 의해 인코드되는 단백질들을 포함한다. 비구조 단백질들은, 예를 들면, 비구조 단백질들 1, 2, 3 및 4(각기 NS1, NS2, NS3 및 NS4) from 베네수엘라 말뇌염(Venezuelan Equine encephalitis)(VEE), 동부 말뇌염(Eastern Equine Encephalitis)(EEE), 또는 셈리키 삼림(Semliki Forest)으로부터의 비구조 단백질들 1, 2, 3 및 4(각기 NS1, NS2, NS3 및 NS4)와 같은 바이러스 핵산 복제, 바이러스 유전자 발현, 또는 후전사 처리를 증진시키는 단백질들을 포함한다.
박테리아 항원들은, 예를 들면, 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피 포도상구균(Staphylococcus epidermis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 클로스트리디움 보툴리니움(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 비브리오 클로에라에(Vibrio chloerae), 해모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 네이세리아 고노르로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 미코플라슴 종(Mycoplasm sp.), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리케트시아 티피(Rickettsia typhi), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 및 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)(예를 들어, 콜레라 독소 서브유닛 B, 콜레라 독소-조절 필루스(TCP)); 헬리코박터 필로리이(Helicobacter pylorii)(예를 들어, VacA, CagA, NAP, Hsp, 카탈라아제(catalase), 우라아제(urease)); E. 콜리(coli)(예를 들어, 이열성 엔테로톡신(enterotoxin), 난관체(fimbrial) 항원들)로부터 유래될 수 있다.
기생충 항원들은, 예를 들면, 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 리슈마니아 종(Leishmania sp.), 트리파노소마 종(Trypanosoma sp.), 트리코모나스 종(Trichomonas sp.), 플라스모디움 종(Plasmodium sp.)(예를 들어, pfs25, pfs28, pfs45, pfs84, pfs 48/45, pfs 230, Pvs25 및 Pvs28과 같은 P. 팔시파룸(falciparum) 표면 단백질 항원들); 스키스토소마 종(Schistosoma sp.); 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)(예를 들어, Ag85, MPT64, ESAT-6, CFP10, R8307, MTB-32 MTB-39, CSP, LSA-1, LSA-3, EXP1, SSP-2, SALSA, STARP, GLURP, MSP-1, MSP-2, MSP-3, MSP-4, MSP-5, MSP-8, MSP-9, AMA-1, 1형 내재막 단백질, RESA, EBA-175, 그리고 DBA)으로부터 유래될 수 있다.
진균 항원들은, 예를 들면, 무좀(Tinea pedis), 체부백선(Tinea corporus), 샅백선(Tinea cruris), 조갑백선(Tinea unguium), 클라스도스포리움 카리오니(Cladosporium carionii), 코시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 칸디다 종(Candida sp.), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 그리고 폐포 자충(Pneumocystis carinii)으로부터 유래될 수 있다.
암 항원들은, 예를 들면, 결장암, 위암, 췌장암, 폐암, 난소암, 전립선암, 유방암, 피부암(예를 들어, 흑색종), 백혈병, 또는 림프종 내에서 발현되거나 과발현되는 항원들을 포함한다. 예시적인 암 항원들은, 예를 들면, HPV L1, HPV L2, HPV E1, HPV E2, 태반의 알칼리성 포스파타아제(phosphatase), AFP, BRCA1, Her2/neu, CA 15-3, CA 19-9, CA-125, CEA, Hcg, 유로키나아제(urokinase)형 플라스미노겐 부활체(plasminogen activator)(Upa), 플라스미노겐 부활체 억제제, CD53, CD30, CD25, C5, CD11a, CD33, CD20, ErbB2, CTLA-4. 추가적인 암 표적들에 대해서는 Sliwkowski 및 Mellman의 "Science"(341:6151, 2013)를 참조하기 바란다.
C. 항원보강제들
일부 실시예들에 있어서, 상기 조성물들은 적어도 하나의 항원보강제를 더 포함한다. 적합한 항원보강제들은, 예를 들면, 상기 지질들 및 비-지질 화합물들, 콜레라 독소(CT), CT 서브유닛(subunit) B, CT 유도체 CTK63, E. 콜리(coli) 이열성 독소(heat labile enterotoxin)(LT), LT 유도체 LTK63, Al(OH)3, 그리고 예를 들어, 국제 공개 특허 WO2004/020592호, Anderson 및 Crowle의 "Infect. Immun."(31(1):413-418 (1981)), Roterman 등의 "J. Physiol. Pharmacol."(44(3):213-32 (1993)), Arora 및 Crowle의 "J. Reticuloendothel."(24(3):271-86 (1978)), 그리고 Crowle 및 May의 "Infect. Immun."(38(3):932-7 (1982))에 기재된 다이온성 유기산들을 포함한다. 적합한 다이온성 유기산들은, 예를 들면, 6,6'-[3,3'-디메틸(demithyl)[1,1'-비페닐(biphenyl)]-4,4'-디일(diyl)]비스(bis)(아조(azo))비스(bis)[4-아미노(amino)-5-하이드록시(hydroxy)-1,3-나프탈렌(naphthalene)-디술폰산(disulfonic acid)] (에반스 블루(Evans Blue)) 및 3,3'-[1,1' 비페닐(biphenyl)]-4,4'-디일비스(diylbis)(아조(azo))비스(bis)[4-아미노(amino)-1-나프탈렌 술폰산(naphthalene sulfonic acid)](콩고 레드(Congo Red))을 포함한다. 해당 기술 분야의 숙련자라면 상기 다이온성 유기산들이 임의의 유형의 투여와 함께 임의의 핵산계 백신 접종 방법에 대해 사용될 수 있는 점을 이해할 것이다.
TLR-3 작용제(agonist)들(예를 들어, dsRNA와 polyI:C, poly A:U 및 polyI:poly C와 같은 이의 모방체들)도 사용될 수 있다. TLR-3 작용제들은, 예를 들면, 짧은 헤어핀 RNA, 바이러스 유래 RNA, 이중 가닥 또는 짧은 헤파린 RNA를 형성할 수 있는 RNA의 짧은 분절들, 그리고 짧은 간섭 RNA(siRNA)를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 TLR-3 작용제는 바이러스 유래 dsRNA, 예를 들어, 신드비스 바이러스(Sindbis virus)로부터 유래되는 dsRNA 또는 dsRNA 바이러스 중간체들이다(Alexopoulou 등의 "Nature"(413:732, 2001)). 일부 실시예들에 있어서, 상기 TLR-3 작용제는 짧은 헤파린 RNA이다. 짧은 헤파린 RNA 서열들은 통상적으로 링커(linker) 서열에 의해 연결되는 두 상보적 서열들을 포함한다. 특정한 링커 서열이 본 발명의 중요한 측면은 아니다. 임의의 적절한 링커 서열이 dsRNA를 형성하기 위한 상기 두 상보적 서열들의 결합을 간섭하지 않는 한 사용될 수 있다. TLR-3 작용제들은 응답체(responder) 세포(예를 들어, 수상돌기 세포, 말초 혈액 단핵 세포 또는 대식세포)와 생체 외 또는 생체 내로 접촉될 때에 염증전 시토카인 방출(예를 들어, IL-6, IL-8, TNF-알파, IFN-알파, IFN-베타)을 가져올 수 있다.
다른 적합한 항원보강제들은, 예를 들면, 이미퀴모드(imiquimod) 및 레시퀴모드(resiquimod)와 같은 이미다조퀴놀린(imidazoquinoline) 패밀리의 구성 요소들과 같이 국소 면역 조절제(immunomodulator)들을 포함한다(예를 들어, Hengge 등의 "Lancet Infect. Dis."(1(3):189-98 (2001) 참조).
추가적인 적합한 항원보강제들은, 예를 들면, 추가적인 백반(alum)계 항원보강제들(예를 들어, 알히드로겔(Alhydrogel), 레히드라겔(Rehydragel), 인산 알루미늄, 알감물린(Algammulin)); 오일계 항원보강제들(프로인트 불완전 항원보강제 및 완전 항원보강제(디프코레보라토리즈(Difco Laboratories), 디트로이트시, 미시간주), 스페콜(Specol), RIBI, 티터맥스((TiterMax), 몬타니드(Montanide) ISA50 또는 셉픽 몬타니드(Seppic MONTANIDE) ISA 720); 비이온성 블록 공중합체계 항원보강제들, 시토카인들(예를 들어, GM-CSF 또는 Flat 3-리간드); 메르크 아주반트(Merck Adjuvant) 65(메르크 앤 콤파니사(Merck and Company, Inc.), 라웨이시, 뉴저지주); AS-2(스미스클라인 비캄(SmithKline Beecham), 필라델피아시, 펜실베이니아주);칼슘, 철 또는 아연의 염들; 아실화 티로신(acylated tyrosine)의 불용성 서스펜션; 아실화 설탕들; 양이온으로나 음이온으로 유도된 다당류(polysaccharide)들; 폴리포스파젠(polyphosphazene)들; 생물 분해성 마이크로스피어(microsphere)들; 모노포스포릴(monophosphoryl) 지질 A 및 퀼(Quil) A와 같이 상업적으로 입수할 수 있다. GM-CSF 또는 인터류킨(interleukin)-2, -7 또는 -12과 같은 시토카인들도 적합한 항원보강제들이다. 헤모시아닌(hemocyanin)들(예를 들어, 열쇠구멍 삿갓조개(keyhole limpet) 헤모시아닌) 및 헤모에리트린(hemoerythrin)들 또한 항원보강제들로 사용될 수 있다. 예를 들면, 키틴(chitin), 키토산(chitosan) 및 디아세틸화(deacetylated) 키틴과 같은 다당류 항원보강제들 또한 항원보강제들로서 적합하다. 다른 적합한 항원보강제들은 무라밀 디펩티드(muramyl dipeptide)(MDP, N 아세틸무랄(acetylmuramyl) L 알라닐(alanyl) D 이소글루타민(isoglutamine)) 박테리아 펩티도글리칸(peptidoglycan)들 및 이들의 유도체들(예를 들어, 트레오닐(threonyl)-MDP 및 MTPPE)를 포함한다. BCG 및 BCG 세포벽 골격(CWS)은 트레할로세 디미콜레이트(trehalose dimycolate)와 함께 또는 없이 항원보강제들로 사용될 수 있다. 트레할로세 디미콜레이트는 그 자체로 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,579,945호 참조). 해독된(Detoxified) 엔도톡신들 또한 단독으로 또는 다른 항원보강제들과 결합되어 항원보강제들로 유용하다(예를 들어, 미국 특허 제4,866,034호; 미국 특허 제4,435,386호; 미국 특허 제4,505,899호; 미국 특허 제4,436,727호; 미국 특허 제4,436,728호; 미국 특허 제4,505,900호; 및 미국 특허 제4,520,019호 참조). 사포닌(saponin)들 QS21, QS17, QS7 또한 항원보강제들로서 유용하다(예를 들어, 미국 특허 제5,057,540호; 유럽 특허 제0362 279호; 국제 공개 특허 제96/33739호; 및 궂제 공개 특허 제96/11711호 참조). 다른 적합한 항원보강제들은 몬타니드 ISA 720(세픽, 프랑스), SAF(케이론, 캘리포니아주, 미국), ISCOMS(CSL), MF-59(케이론), SBAS 시리즈의 항원보강제들(예를 들어, 스미스클린 비캄, 뤽상사르시, 벨기에로부터 입수 가능한 SBAS-2, SBAS-4 또는 SBAS-6 혹은 이들의 변이체(variant)들), 데톡스(Detox)(코릭사(Corixa), 해밀턴, 몬타나주), 그리고 RC-529(코릭사, 해밀턴, 몬타나주)을 포함한다.
슈퍼항원(superantigen)들 또한 본 발명의 항원보강제들로서의 사용을 위해 고려된다. 슈퍼항원들은 S. 아우레우스(aureus) 및 S. 에피데르미디스(epidermidis)로부터의 알파, 베타, 감마 및 델타 엣소프로테인(enterotoxin)들과 같은 포도상구균 엑소프로테인, 그리고 알파, 베타, 감마 및 델타 E. 콜리(coli) 외독소들을 포함한다. 통상의 포도상구균 엑소프로테인들은 기재되어 있는 바(Rott 등, 1992)와 같이 E(SEE)를 통한 엔테로톡신들을 갖는 포도상구균 엑소프로테인 A(SEA) 그리고 포도상구균 엑소프로테인 B(SEB)로 알려져 있다. 화농성 연쇄상구균(streptococcus pyogenes) B(SEB), 가스 괴저균(Clostridium perfringens) 엔테로톡신(Bowness 등, 1992), S. 피오겐(pyogene)들로부터의 세포질막-연관 단백질(CAP)(Sato 등, 1994) 그리고 S. 아우레우스로부터의 독성 쇼크 증후군 독소(toxic shock syndrome toxin) 1(TSST 1) 또한 사용될 수 있다.
여기에 제공되는 약학적 조성물들을 위해, 상기 항원보강제(들)은, 예를 들어, Th1 또는 Th2-형이 대부분인 면역 반응을 유도하도록 설계될 수 있다. 높은 레벨들의 Th1-형 시토카인들(예를 들어, IFN-감마, TNF-알파, IL-2 및 IL-12)은 투여된 항원에 대한 세포 매개 면역 반응들의 유도를 선호하는 경향이 있다. 이에 비하여, 높은 레벨들의 Th2-형 시토카인들(예를 들어, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10) 체액성 면역 반응들의 유도를 선호하는 경향이 있다. 여기에 제공되는 바와 같은 면역원성 폴리펩티드들을 포함하는 조성물의 구강 전달에 이어서, 통상적으로 Th1- 및 Th2-형 반응들을 포함하는 면역 반응이 유발될 것이다.
III. 표적 전달 체계들
본 발명에서 설명되는 회장 전달을 위한 조성물들과 방법들은 다음에 설명되는 것들과 같은 적절한 코팅들, 매트릭스들 및 장치들에 의존할 수 있다.
A. 장용성 코팅들, 매트릭스들 및 장치들
장용성 코팅들은 소화관 내의 원하는 표적에 도달할 때까지 위의 낮은 pH 환경 및 감싼 물질들의 지연 방출로부터 보호되도록 사용된다. 장용성 코팅들은 얼려져 있고, 상업적으로 입수 가능하다. 예들은 pH-민감성 폴리머들, 생물 분해성 폴리머들, 히드로겔(hydrogel)들, 지속 방출 체계들 및 삼투 전달 체계들을 포함한다(예를 들어, Chourasia 및 Jain의 "J. Pharm. Pharmaceutical Sci."(6:33, 2003) 참조).
위장관(gastrointestinal tract)(GIT)의 pH는 상기 위(pH ~2) 내의 강한 산성으로부터 상기 회장(pH 5.8-7.0) 내의 보다 중성까지 진행된다. pH 민감형 코팅들은 상기 회장 내에서 또는 상기 회장 직전에서 용해되도록 사용될 수 있다. 예들은 유드라짓(Eudragit)® L 및 S 폴리머들(5.5-7.0)의 한계(threshold) pH의 범위); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate)(pH 5.0), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate) 50 및 55(각기 pH 5.2 및 5.4), 그리고 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate)(pH 5.0)를 포함한다. Thakral 등의 "Expert Opin. Drug Deliv."(10:131, 2013)에는 회장 전달을 위한 유드라짓® 제형들, 특히 pH≤7.0에서 전달을 보장하는 L 및 S의 결합들이 검토되어 있다. Crotts 등의 "Eur. J Pharm. Biol."(51:71, 2001)에는 적절한 분해 성질들을 갖는 유드라짓® 제형(formulation)들이 기재되어 있다. Vijay 등의 "J. Mater. Sci. Mater. Med."(21:2583, 2010)에는 review pH 6.8에서 회장 전달을 위한 아크릴산(AA)-메틸 메타크릴레이트(MMA)계 코폴리머들이 검토되어 있다.
회장 전달을 위해, 상기 폴리머 코팅은 통상적으로 약 pH 6.8에서 용해되고, 약 40분 이내에 완전히 방출되게 한다(예를 들어, Huyghebaert 등의 "Int. J. Pharm."(298:26, 2005) 참조). 이를 구현하기 위하여, 치료 물질이 다른 코팅들의 층들 내에 커버될 수 있으므로, 예를 들어, 가장 외곽의 층이 낮은 pH 조건들에 걸쳐 상기 물질을 보호하고, 상기 정제(tablet)가 위를 나갈 때에 용해되며, 적어도 하나의 내부 층이 상기 정제가 지나감에 따라 증가되는 pH 내에서 용해된다. 원위 회장에 대한 전달을 위한 층상의 코팅들의 예들은, 예를 들어, 국제 공개 특허 WO2013-148258호에 기재되어 있다.
생물 분해성 폴리머들(예를 들어, 펙틴(pectin), 아조(azo) 폴리머들)은 통상적으로 상기 GIT 내에 서식하는 마이크로플로라(microflora)의 효소 활성에 의존한다. 상기 회장은 락토바실리(lactobacilli) 및 엔테로박테리아(enterobacteria)를 포함하여 조기 단계들보다 많은 숫자의 박테리아가 번식한다.
삼투-조절 방출 경구 전달 체계(osmotic-controlled Release Oral delivery Systems)(OROS®; Alza)는 수성 조건들에서 시간에 걸쳐 분해되는 삼투 체계의 예이다. 이러한 물질들은 상기 회장에 특정하게 전달하기 위해 다른 코팅들 또는 변화되는 두께들로 조작될 수 있다(예를 들어, Conley 등의 "Curr. Med. Res. Opin."(22:1879, 2006) 참조).
상기 회장에 대한 전달을 위한 결합 폴리머들은 국제 공개 특허 WO2000/062820호에 보고되어 있다. 예들은 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)(2.4㎎/캡슐)을 갖는 유드라짓® L100-55(25㎎/캡슐) 및 유드라짓® FS30D(30㎎/정제)이 수반되는 포비돈(Povidone) K-25(20㎎/정제)을 포함한다. pH 민감성 폴리머들은 상술한 바와 같이 상기 회장에 대한 전달에 효과적이 되도록 적용될 수 있으며, 예를 들어, 메타크릴산(methacrylic acid) 코폴리머들(예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate)) 1:1), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(cellulose acetate trimellitate), 카르복시메틸 에틸-셀룰로오스(carboxymethyl ethyl-cellulose), 셸락(shellac) 또는 다른 적합한 폴리머(들)를 포함한다. 상기 코팅 층들은 또한 다른 막 형성 폴리머와 혼합될 때에 이러함 민감도를 가지는 박테리아 분해 또는 성분과 같이 다른 루미날(luminal) 성분들보다 pH에 민감한 막 형성 폴리머들로 구성될 수 있다. 상기 회장에 대한 지연된 방출을 제공하는 이러한 성분들의 예들은 아조(azo) 결합(들)을 포함하는 폴리머들, 펙틴과 이의 염들, 갈락토만나스(galactomannans), 아밀로오스(amylose) 및 콘드로이틴(chondroitin)과 같은 다당류들, 디술피드(disulphide) 폴리머들 그리고 글리코시드(glycoside)들이다.
변화되는 pH, 물 및 효소 민감성들을 갖는 성분들은 상기 회장에 대해 치료 조성물을 표적화하는 결합으로 사용될 수 있다. 상기 코팅의 두께 또한 방출을 조절하도록 사용될 수 있다. 상기 성분들은 또한 상기 치료 조성물이 포매되는 매트릭스를 형성하도록 사용될 수 있다. "Frontiers in Drug Design & Discovery"(Bentham Science Pub. 2009) vol.4)를 참조하기 바란다.
B. 주파수 또는 무선 조정되는 캡슐들
코팅들 및 매트릭스들을 용해시키는 것에 대한 선택적인 것으로서, 부위-특이적 전달은 외부에서 발생되는 신호에 따라 방출되는 캡슐들을 통한 것이 될 수 있다. 조기 모델들은 Digenis 등의 "Pharm. Sci. Tech. Today"(1:160, 1998)에 개시되어 있는 바와 같이 고주파(HF) 신호에 대해 방출되었다. 최초의 HF 캡슐 개념은 이에 따라 업데이트되었고, 결과물이 인텔리사이트®(InteliSite®)로 시판되었다. 상기 업데이트된 캡슐은 무선 주파수로 활성화되는 비-분해성 전달 체계이다. 상기 캡슐의 무선 표식은 감마 섬광 조영술(scintigraphy)을 통해 상기 GI 관의 특정 부위 내의 상기 캡슐 위치를 결정하게 한다. 상기 캡슐이 상기 GI 관내의 원하는 위치에 도달할 때, 외부 활성화가 상기 캡슐 약물 저장소에 대한 일련의 윈도우들을 개방시킨다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 면역원성 생물 작용제는 무선 조정되는 캡슐로 둘러싸일 수 있으므로, 상기 캡슐이 상기 회장에 도달되면서 추적되고 신호가 전송된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 캡슐은 상기 캡슐이 상기 회장 내에 도착한 것으로 예상될 때에 검출로 또는 검출이 없이 상응하는 투여 후의 정해진 시간에 신호가 전송된다.
C. 제형들
약학적 조성물(pharmaceutical composition)들은 여기서 설명되는 바와 같이 예방 및 치료 목적들을 위해 사용될 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 약학적 조성물들은 위 내의 분해에 대해 보호되도록 제조될 수 있으므로, 상기 투여된 면역원성 생물 작용제가 원하는 위치에 도달된다. 경구 전달을 위한 DNA 및 약물들의 마이크로캡슐화를 위한 방법들은, 예를 들어, 미국 공개 특허 제2004/043952호에 기재되어 있다.
면역원성 약학적 조성물은 상기 면역원성 생물 작용제(예를 들어, 면역원성 폴리펩티드, 또는 면역원성 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드)의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함할 수 있다. 이러한 염들은 유기 염기들(예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 아민들의 염들 및 염기성 아미노산들) 및 무기 염기들(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘의 염들)을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기들로부터 제조될 수 있다. 염들의 일부 특정한 예들은 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline) 및 식염수(예를 들어, 섭취, 코 전달, 또는 주사를 위한)를 포함한다.
지연 방출 코팅 또는 상기 제형의 추가적인 코팅은 약물 방출의 기술적 원인들이나 크로마노그래프 조절(chronographic control)을 위한 루미날 조건들에 만감하지 않은 다른 막 형성 폴리머들을 포함할 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용되는 물질들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단독으로 또는 결합되어 사용되는 설탕, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피르롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 것들을 포함한다.
분산제(dispersant)들, 착색제(colorant)들, 안료(pigment)들, 추가적인 폴리머들, 예를 들어, 폴리(에틸아크릴라트, 메틸메타크릴라트)(poly(ethylacrylat, methylmethacrylat)), 부착 방지(anti-tacking) 및 거품 방지제(anti-foaming agent)들과 같은 첨가제(additive)들이 코팅 층 내에 포함될 수 있다. 다른 화합물들이 막 두께를 증가시키고, 코어 물질들 내로의 산성의 위액들의 확산을 감소시키도록 첨가될 수 있다. 상기 코팅 층들은 또한 원하는 기계적 성질들을 얻기 위해 약학적으로 허용 가능한 가소제(plasticizer)들을 포함할 수 있다. 이러한 가소제들은 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리아세틴(triacetin), 시트르산 에스테르(citric acid ester)들, 프탈산(phthalic acid) 에스테르들, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 폴리에틸렌 클리콜들, 글리세롤 모노에스테르(glycerol monoester)들, 폴리소르베이트(polysorbate)들 또는 다른 가소제들 및 이들의 혼합물들이다. 상기 가소제의 양은 각 처방과 선택된 폴리머(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 폴리머(들)의 적용되는 양에 대해 최적화될 수 있다.
해당 기술 분야에 알려져 있는 다른 적합한 약학적인 성분들이 본 발명의 약학적 조성물들에 채용될 수 있다. 적합한 운반체(carrier)들은, 예를 들면, 물, 식염수, 알코올, 지방, 왁스(wax), 완충제(buffer), 만니톨(mannitol), 락토오스(lactose), 녹말, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 나트륨 사카린(sodium saccharine), 탈크럼(talcum), 셀룰로오스, 글루코오스(glucose), 수크로오스(sucrose) 및 탄산마그네슘과 같은 고체 운반체, 또는 생물 분해성 마이크로스피어들(예를 들어, 폴리락테이트 폴리글리콜레이트(polylactate polyglycolate))을 포함한다. 적합한 생물 분해성 마이크로스피어들은, 예를 들면, 미국 특허 제4,897,268호; 미국 특허 제5,075,109호; 미국 특허 제5,928,647호; 미국 특허 제5,811,128호; 미국 특허 제5,820,883호에 개시되어 있다. 상기 면역원성 폴리펩티드 및/또는 운반체 발현 벡터는 상기 생물 분해성 마이크로스피어 내에 캡슐화되거나, 상기 마이크로스피어의 표면에 연관될 수 있다.
이러한 조성물들은 또한 비-면역원성 완충제들(예를 들어, 중성 완충 식염수 또는 인산 완충 식염수), 탄수화물들(예를 들어, 글루코오스, 만노오스(mannose), 수크로오스 또는 덱스트란(dextran)들), 만니톨, 단백질들, 폴리펩티드들 또는 글리신과 같은 아미노산들, 산화방지제(antioxidant)들, 세균 발육 저지제(bacteriostat)들, EDTA 또는 글루타티온(glutathione)과 같은 킬레이트제(chelating agent)들, 항원보강제들(예를 들어, 수산화알루미늄), 현탁제(suspending agent)들, 증점 안정제(thickening agent)들 및/또는 보존제(preservative)들을 포함할 수 있다. 선택적으로는, 본 발명의 조성물들은 리오필레이트(lyophilate)로 조제될 수 있다. 화합물들은 또한 잘 알려진 기술을 이용하여 리포좀(liposome)들 내에 캡슐화될 수 있다.
IV. 면역 반응들 및 백신들
여기에 설명되는 회장 전달을 위한 약학적 조성물들은 상기 약학적 조성물 내에 포함되는 면역원성 생물 작용제에 대해 특이적인 개체로부터의 면역 반응을 유발하도록 설계된다. 상기 약학적 조성물은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 기생충 감염, 진균 감염 또는 암을 회피하거나 감소시키기 위해 백신으로서 예방적으로나 치료적으로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물들은 임의의 단계, 예를 들어, 전암(pre-cancer), 암 또는 전이 단계들에서의 치료, 또는 질병이나 감염을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들면, 여기에 설명되는 조성물들은 인플루엔자, 간염 또는 HIV와 같은 감염의 예방이나 치료, 또는 암의 예방이나 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법들로써, 약학적 조성물들은 통상적으로 질병, 장애 또는 감염으로 고통을 받을 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 개체에 투여된다. 일부 실시예들에 있어서, 질병, 장애 또는 감염은 투여 이전에, 예를 들어, 해당 기술 분야에서 일반적으로 허용되는 기준을 이용하여 진단된다. 예를 들면, 바이러스 감염은 상기 환자로부터의 바이러스 역가(titer)의 측정에 의해 진단될 수 있고, 박테리아 감염은 환자로부터의 샘플 내의 박테리아를 검출함에 의해 진단될 수 있으며, 암은 악성 종양의 존재를 검출함에 의해 진단될 수 있다. 약학적 조성물들은 원발 종양들의 외과적인 제거 및/또는 방사선 치료나 종래의 화학 치료 요법의 약물들의 투여와 같은 치료가 수반되기 이전에 투여될 수 있다.
면역 치료는 통상적으로 치료가 면역 반응 조절제(modifying agent)들(예를 들어, 면역원성 생물 작용제들)의 투여로, 예를 들어, 종양들 또는 박테리아나 바이러스 감염된 세포들에 대해 반응하도록 내생의 숙주 면역 체계의 체내 자극에 의존하는 면역 치료이다.
여기에 설명되는 예방 또는 치료 조성물들의 투여의 빈도뿐만 아니라 복용량은 개체들 사이에서 변화될 것이며, 표준 기술들을 이용하여 쉽게 구현될 수 있다. 통상적으로, 1 내지 52의 투여량(dose)들이 52주 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 3의 투여량들이 1개월의 간격들로 투여되거나, 2-3의 투여량들이 매 2-3개월에 투여된다. 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 항원의 결합이, 예를 들어, 인플루엔자의 각 아형(subtype) 또는 아형 내의 다중 클레드(clade)들을 지향하는 개개의 성분들을 함유하는 연례 인플루엔자 백신과 동시에 또는 연속하여 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 간격들은, 예를 들어, 특정한 현재의 균주에 기초하는 연례 독감 백신과 같이 일 년에 일회 이상이다. 추가 접종의 백신 접종들이 이후에 주기적으로 주어질 수 있다. 선택적인 연구 계획들이 개개의 환자들과 특정한 질병 및 장애들을 위해 적절할 수 있다.
적합한 투여량은, 상술한 바와 같이 투여될 때에, 예를 들어, 항-종양, 항-바이러스 또는 항-박테리아 면역 반응을 증진시킬 수 있고, 베이스라인(baseline)(치료되지 않은) 레벨 이상의 적어도 15%-50%, 또는 비-회장 표적 치료로부터의 레벨 이상의 적어도 5%-50%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 1.5-폴드(fold), 2-폴드 또는 그 이상)인 면역원성 생물 작용제의 양이다. 이러한 반응은 환자 내의 항-종양 항체들을 측정함에 의하거나, 예를 들어, 생체 외로 상기 환자의 종양 세포들, 상기 환자의 바이러스 감염된 세포들이나 상기 환자의 박테리아 감염된 세포들을 죽일 수 있는 세포 용해(cytolytic) T 세포들의 백신 의존형 생성에 의해 관찰될 수 있다. 이러한 백신들은 또한 백신 접종되지 않은 환자들이나 비-회장 표적 치료를 수용하는 환자들에 비해 백신 접종된 환자들에서 개선된 임상적인 결과(예를 들어, 완전하거나 부분적이거나, 보다 긴 질병이 없는 생존, 감소된 바이러스 역가들)을 가져오는 면역 반응을 발생시킬 수 있다.
대체로, 적절한 복용량과 치료 요법은 치료 및/또는 예방의 이점을 제공하기에 충분한 양으로 활성 화합물(들)을 제공한다. 이와 같은 반응은 비-회장 표적 치료된 환자들이나 치료되지 않은 환자들에 비해 치료된 환자들에서 개선된 임상적인 결과(예를 들어, 감소되거나 음성의 바이러스 역가, 보다 빈번한 완화들, 완전하거나 부분적이거나 보다 긴 질병이 없는 생존)을 구현하여 관찰될 수 있다. 이러한 면역 반응들은 대체로 표준 증식, 전술한 세포 독성 또는 시토카인 측정들을 이용하여 평가될 수 있으며, 치료 전후에 환자로부터 얻어지는 샘플들을 이용하여 수행될 수 있다.
예를 들면, 상기 면역원성 폴리펩티드에 대해 특이적인 체액 내의 면역원성 폴리펩티드와 항체들 사이에서 형성되는 면역 복합체(immunocomplex)들의 검출은, 예를 들어, 상기 면역원성 폴리펩티드가 연관되는 질병이나 장애에 대한 치료의 효과를 관찰하는 데 이용될 수 있다. 치료(예를 들어, 회장-표적 치료)의 이전 및 개시에 후속하여 개체로부터 취해진 체액의 샘플들은 알려진 방법들을 이용하여 상기 면역 복합체들에 대해 분석될 수 있다. 간단하게는, 양 샘플들 내에서 검출되는 면역 복합체들의 숫자가 비교된다. 제1의 샘플(표적 치료 전)에 대해 제2의 샘플(표적 치료 후) 내의 면역 복합체들의 숫자의 유의미한 변화는 성공적인 치료를 반영한다.
V. 실험예들
장에 대해 저분자들을 전달하기 위한 약학적 방법들은 알려져 있지만, 적절한 면역 인식을 위해 상기 장에 대한 큰 생물 제제를 전달하는 능력은 잘 이해되어 있지 않다. 마우스들은 알약들을 삼킬 수 없으려, 이에 따라 동물 모델들에서 정제들로 연구들을 수행하는 것은 어렵다. 또한, 전이유전자 항원에 대한 반응을 유발하기 위해 상기 백신 벡터를 전달하는 가장 우수한 장소의 위치가 사람들 내에서는 특정되어 있지 않았다. 양들에서, 상기 공장이 아데노바이러스로 인코드된 전이유전자 항원에 대한 면역 반응을 유발하기 위한 가장 효과적인 표적인 것으로 나타났다(Mutwari 등의 "Immunology"(97:455, 1999). 여기서 본 발명자들은 생물 작용제들의 전달을 위해 개선된 인간 경구 복용 형태들로 몇몇 인간 또는 비인간의 영장류 연구들의 결과들을 나타낸다.
실험예 1
소장의 어느 부위가 항원에 대한 면역 반응을 유도하기에 가장 활성인지를 결정하기 위해, 테스트들이 사람들 내에서 수행되었다. 상기 소장(공장) 내에서 조기에 또는 상기 소장(회장) 내에서 후에 방출되는 백신을 포함하는 무선 조정되는 캡슐들이 건강한 정상 지원자들에게 주어졌다. 저분자 약물들의 전달을 위한 무선 조정되는 캡슐들의 사용은 설명되었지만, 백신 전달을 위한 것은 아니었다(Digenis 등의 "Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst."(1991, 7:309)).
상기 백신은 A/CA/04/2009(rAd-HA-dsRNA)로부터 인플루엔자 항원 HA을 발현시키는 재조합 아데노바이러스로 구성되었다(예를 들어, 미국 공개 특허 제2012/0244185호 참조). 전체 1011 감염 단위(infectious units)(IU)가 0일에 각 대상에 주어졌다. 말초 혈액 내의 순환 전혈장(pre-plasma) B 세포들의 숫자가 상기 백신의 투여 후의 0일 및 7일에서 항체 분비 세포(Antibody Secreting Cell: ASC) 측정으로 측정되었다. 결과들은 상기 항원 HA를 인식하는 ASC들의 숫자만을 측정하였다.
결과들은 각각의 처리된 그룹(도 1) 내에서 면역화(immunization) 후의 7일에 측정될 수 있었던 점을 나타낸다. 평균 반응들은 상기 공장 투여된 그룹보다 상기 회장 투여된 그룹에서 높았다. 0일에서의 배경(background) ASC들은 무시될 정도였다. 상기 회장에 대해, 평균 340 +/- 111(표준 편차) IgG 및 74 +/- 18의 IgA ASC들이 7일에 관찰되었다. 상기 공장에 대해, 상기 평균 및 표준 편차 반응들은 118 +/- 30의 IgG 및 28 +/- 8의 IgA ASC들이었다. 상기 회장 그룹은 플라세보(placebo)와 상당히 달랐다(IgA ASC에 대해 7일에 P=0.03이었고, IgG ASC에 대해 p=0.07로 높아지는 경향이었다). 양들에서의 결과들에 비하여, 사람들에서의 결과들은 회장 전달이 공장 전달보다 IgG 또는 IgA 항체 반응을 유발하는 데 보다 강한 점을 나타낸다.
T 세포 반응들은 또한 ELISPOT® 측정을 이용하여 인터페론-g(IFN-g) 방출을 측정함에 의해 결정되었다. 도 2는 투여 후의 7일에 상기 회장 투여된 그룹의 12/12가 상기 공장 투여된 그룹의 8/12에 비해 증가된 IFN-g의 레벨들을 가졌던 점을 나타낸다. 또한, IFN-g 레벨들은 상기 공장 투여된 그룹보다 상기 회장 투여된 그룹에서 상당히 높았다.
인플루엔자 A/CA/07/2009에 대한 마이크로중화(microneutralizing)(MN) 항체 역가(titer)들이 측정되었다. 증가된 MN 항체 레벨들은 중화 항체(neutralizing antibody) 반응을 나타낸다. 40 이상의 초기 중화 항체 반응을 가졌던 대상들을 배제한 후(Faix 등의 "PloS One" 7:e34581", 2012)), MN 역가들의 폴드 증가들이 개개의 대상들에 대해 도식화되었다. 양의 증가를 갖는 대상들의 숫자는 상기 회장 전달된 백신에 대해 10중의 9 대 공장 전달된 백신에 대해 10중의 6이었다(도 3). 상기 기하 평균 역가(GMT)들은 22부터 92까지 증가한 회장 GMT 대 18부터 90까지 증가한 공장 GMT로써 상기 두 그룹들 사이에서 유사하였다. 결과들은 회장 방출이 인플루엔자에 대한 중화 항체 반응들을 유도하는 데 보다 신뢰성이 있으며, 인플루엔자에 대해 보호되는 대상들의 보다 큰 퍼센티지를 가져오는 것이 가능한 점을 나타낸다.
실험예 2
정제는 방사선 불투과성 물질로서 10%의 황산바륨, 유동 보조로서 흄드 실리카(fumed silica) 및 정제 윤활제로서 스테아린산 마그네슘을 포함하는 미세결정 셀룰로오스(PH-101, FMC) 및 녹말(녹말 1500, 칼라콘(Colorcon))을 사용하여 손으로 제조되었다. 7.14㎜의 직경 및 150㎎의 중량의 정제들이 장용성 코팅이 어떻게 첨가되었는지에 대한 가이드에 따라 얻어진 10%의 코팅 고체들 중량을 사용하여 팬 코터(pan coater) 내에서 유드라짓® L-100으로 코팅되었다. 상기 코팅 고제들은 4 파트(part)의 유드라짓® 폴리머, 일 파트의 트리에틸 시트레이트 및 1 파트의 탈크를 포함하였다. 장용성 코팅 성능의 초기 테스트로서, 넷의 사이노몰구스 마카크(cynomolgus macaque)들에게 경구 위관을 이용하여 정제들이 주어졌다. 상기 경구 위관은 고체이고 경질이지만, 액체들을 서서히 주입하기 위해 중심에 하향의 중공이 있다. 이는 작은 정제를 제 위치에 유지할 수 있는 경질의 튜브의 선단 상에 유연한 실리콘 튜브를 가진다. 상기 튜브 및 알약 장치는 상기 선단이 분문 괄약근(cardiac sphincter)을 통과하여 위 내에 이를 때까지 구속된 원숭이들의 식도 아래로 나사 형태가 되었다. 상기 알약을 상기 위 속으로 몰아내도록 오렌지 주스가 왈칵 부어졌다. X-선들이 설정된 시점들에서 취해졌고, 상기 정제의 위치와 용해에 대해 조사되었다. 표 1은 결과들을 요약한 것이다 .
동물 | 시간 및 알약 위치 | |||
1시간 | 2시간 | 3시간 | 4시간 | |
1 | 위 | 위 | 위 | 장 |
2 | 위 | 장 | 장 | 용해되지 않음 |
3 | 장 | 장 | 용해되지 않음 | 용해되지 않음 |
4 | 위 | 위 | 장 | 용해되지 않음 |
도 4는 상기 정제들이 위장의 낮은 pH 환경에서 완전히 온전하였고; 상기 정제들의 너무 이른 용해의 증거가 존재하지 않았던 점을 보여준다. 원숭이들에 비해 크지만, 상기 정제들은 위를 통해 장까지 온전하게 통과할 수 있었다. 상기 장 내에서, 이들은 적당한 속도로 용해되었으며, 4중의 3의 원숭이들에서 완전히 용해되었다. 4번째 원숭이에서, 알약은 3시간 후에 때때로 위에 남아 있었고, 알약은 최후의 x-선의 시간에서도 용해되지 않았었다. 전체적으로, 상기 정제들은 허용 가능한 방식으로 수행되었고, 상기 유드라짓® L-100 코팅이 향후의 사람 연구들을 위해 선택되었다.
실험예 3
안전성을 평가하기 위한 무작위화된 플라세보-대조 코호트(cohort) 및 H1 계절성 인플루엔자에 대한 재조합 Ad 혈청형(serotype) 5(rAd5)계 경구 백신의 면역원성으로 후속하여 등록된 임상적인 연구인 페이스(phase) 1이 완료되었다. rAd5 벡터(rAd-HA-dsRNA with HA from A/CA/04/2009로부터의 HA를 갖는 rAd-HA-dsRNA)는 실험예 1에서 설명되었다. 상기 연구는 대략 3개월의 활성 페이스를 가졌으며, 우수 임상 시험 실시 기준들인 미국 연방 규정 및 의약품 국제 조화 회의(International Conference on Harmonization) 기준들에 따라 수행되었다. 위험성의 논의 후에 모든 대상들로부터 동의를 받았다. IRB 승인은 대상들의 복용 이전에 얻어졌다.
우수 의약품 제조 관리 기준(Good manufacturing practice)(GMP) 등급의 rAd-HA-dsRNA가 론자 바이올로지칼즈(Lonza Biologicals)(휴스턴(Houston), TX)에서 웨이브®(Wave®) 백들(GE 헬스케어(Healthcare), 워케샤(Waukesha), WI) 내에서 생산되었다. 정제는 완충제 교환이 수반되는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 정제된 벡터는 부형제(excipient)들과 혼합되었고, 감압 동결 건조되었으며, 이후에 정제로 되는 덩이로서 미세결정 셀룰로오스 및 녹말을 이용하여 론자에서 정제로 되었다. 정제들은 벡터 하이코터®(HiCoater®) LDCS-5 코터(벡터 프로인트(Vector Freund), 시더 래피즈시, 아이오와주)를 이용하여 유드라짓®L 100(에폰닉 인더스트리즈(Evonik Industries), 다름슈타트(Darmstadt), 독일)으로 장용성 코팅되었다. 최종 생성물은 하나의 로트(lot)로 방출되었고, 표준 IU 측정으로 적정되었다. 플라세보가 장용성 코팅이 없이 150㎎의 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 정제들과 유사하게 크기와 형상이 조절되어 제조되었다. 상기 연구는 전이유전자에 대한 면역 반응을 유발하는 능력에 대해 109 IU, 1010 IU 및 플라세보 처리된 대상들을 비교하였다. 대상들에게 0일 및 28일에 정제들이 주어졌다.
말초 혈액 내의 순환 전혈장 B 세포들의 숫자가 초기 투여량 후의 0일 및 35일과 제2의 투여량(상기 제2의 투여량은 28일에 전달되었다) 후의 28일 및 35일에 ASC 측정들에 의해 측정되었다. 결과들은 ASC 카운트들이 상기 처리된 그룹에서 각 면역화 후의 7일에 측정될 수 있었지만, 상기 플라세보 그룹에서는 그렇지 않았던 점을 보여준다(도 5). 평균 반응들은 7일에 보다 높았고, 낮은 투여량 그룹보다 높은 투여량 그룹에서 높았다. 0일 및 28일에 배경 ASC들은 무시할 정도였고, 모든 시점들에서 상기 플라세보 그룹에 대해 무시할 정도였다. 상기 높은 투여량 그룹에 대해, 평균 105 +/- 33 및 27 +/- 12의 ASC들이 7일 및 35일에 각기 발견되었다. 상기 낮은 투여량 그룹에 대해, 평균 ASC들은 7일 및 35일에 각기 41 +/- 32 및 14 +/- 8이었다. 상기 플라세보 그룹은 7일 및 35일에 각기 평균 0.3 +/- 0.3 및 0을 가졌다. 상기 높은 투여량 그룹은 플라세보보다 상당히 높았다(7일 및 35일에 대해 각기 P=0.01 및 0.05).
인플루엔자에 대한 중화 항체 반응들은 MN 측정에 의해 측정되었다. 결과들은 상기 처리된 그룹들 대 상기 플라세보 대조군에서 MN 역가들의 용량 의존형 증가를 나타낸다(도 6). 상기 높은 투여량 그룹에서 적어도 2-폴드의 증가를 갖는 MN 응답자들의 빈도는 상기 플라세보 그룹보다 상당히 높았으며(피셔의 정확 검정(Fisher's exact test)에 의해 P=0.003), 반면에 상기 낮은 투여량은 보다 높아지는 경향을 나타내었지만, 플라세보보다 상당히 높지는 않았다(P=0.2). 40 이상의 MN 역가들을 가졌던 대상들을 제거한 후, 상기 기하 평균 역가(geometric mean tilter)(GMT)들이 나머지 대상들에서 계산되었다(표 2). 56일의 기하 폴드 역가 반응(GMFR)도 계산되었다(표 2). 이들 결과들은 인플루엔자에 대한 중화 항체 역가들이 상기 높은 투여량 그룹에서 면역화 후의 GMT의 3-폴드 보다 큰 증가로 경구 면역화에 의해 발생되는 점을 보여준다. 이들 결과들은 L 100 코팅된 정제들이 장에 대한 백신 전달을 위해 사용될 수 있는 점을 보여준다.
그룹 | N | GMT D0 | GMT D28 | GMT D56 | GMFR |
플라세보 | 8 | 14.1 | 14.1 | 14.1 | 1 |
낮은 투여량 | 10 | 12.3 | 14.1 | 16.2 | 1.3 |
높은 투여량 | 7 | 15.6 | 36.2 | 53.8 | 3.4 |
실험예
4
본 발명자들은 변화되는 pH 및 코팅 퍼센티지로 용해 시간들을 결정하기 위해 생체 외로 장용성 코팅들에 대한 변수들이 테스트되었다. 데이터는 낮은 pH(위 속에서와 같이)에서의 위 속의 노출 및 회장에 도달하기 이전의 후속하는 증가하는 pH 구배에 걸친 전달(십이지장 및 공장 속에서 발견되는 바와 같은)을 수반하는 회장 전달에 대한 기준들을 제공한다.
정제 분해는 상술한 바와 같이 제조되었고, 유기 용매 서스펜션으로 적용되는 유드라짓® L100, 유드라짓® L100-55 또는 L100 및 L100-55 폴리머들의 1:1(w/w) 혼합물을 활용하여 8%, 10% 또는 12%의 전제 고체 중량 수득으로 코팅된 150㎎의 정제들로 테스트되었다. 이중으로, 각 코팅 폴리머 및 코팅 적용의 각 레벨에서 제조되었던 정제들이 37℃에서 분당 10딥(dip)(DPM)의 왕복 속도로 반켈 바이오-디스(VanKel Bio-Dis) III 왕복 실린더 용해 테스트 장치 내에서 120분 동안 USP 모의 위액(SGF, pH 1.6, 펩신(pepsin) 없음)에 미리 노출되었다. 상기 정제들은 이후에 USP 모의 장내의 유체(SIF, pH 6.8, 판세라틴(pancreatin) 없음)로 이송되었다. 정제들은 분해에 대해 관찰되었고, 양 정제들의 완전한 분해까지의 시간은 거의 5분마다 기록되었다. 상기 데이터는 분해 시간이 폴리머 조성물 및 두께 모두에 의해 영향을 받으며, 정제들이 위를 나간 후에 상기 코팅들의 거동에 영향을 미치는 적절한 코팅 조성물의 선택에 대한 기준을 제공하는 점을 나타낸다.
분해 시간에 대한 pH의 효과가 유드라짓® L100 또는 유드라짓® L100-55로 10%의 전제 고체 중량 수득으로 코팅된 150㎎의 정제들로 테스트되었다. 일련의 완충제들이 USP SIF(파세라틴 없음)의 pH를 6.8의 USP 사양을 포괄하는 값들까지 조정함에 의해 제조되었다. 정제들은 120분 동안 37℃ 및 10DPM으로 USP SGF(펩신 없음)에 미리 노출되었고, 이후에 pH-변경 USP SIF 용액들로 이송되었다. 상기 정제들은 분해에 대해 관찰되었고, 완전한 분해까지의 시간은 거의 5분마다 기록되었다. 데이터는 분해의 속도가 주변 환경의 pH 및 두 폴리머들 사이의 차이들에 의해 영향을 받는 점을 나타낸다. 다시, 상기 결과들은 위 및 상부 소장에 걸친 약물 유지를 구현하는 코팅 조성물의 적절한 선택을 위해 이용될 수 있다.
실험예
5
본 발명자들은 H1 계절성 인플루엔자에 대한 재조합 Ad 혈청형 5(rAd5)계 경구 백신의 안전성 및 면역원성을 평가하기 위해 무작위화된 플라세보-대조 코호트로 후속하여 등록된 연구인 페이스 1을 수행하였다. 상기 백신을 함유하는 정제들은 상기 회장 내에서 용해되도록 여기서 설명하는 바와 같이 코팅되었다. 데이터는 인플루엔자에 대한 중화 항체 반응들을 유발하는 측면에서 현재의 백신들과 경쟁할 수 있었던 점을 나타낸다.
혈구 응집 억제(Hemagglutination Inhibition)(HAI) 반응들이 0일 및 28일에 측정되었다(도 7a). 혈청 전환된(seroconverted) 플라세보 처리된 대상은 없었지만, 하나의 플라세보 대상이 선별을 통해 이탈되었고, 높은 0일의 값을 가졌다. 출발 HAI 역가>20을 가졌던 백신 대상들은 없었다. 면역화 후, 상기 백신 그룹 내의 아홉의 대상들이 혈청 보호 레벨들(HAI≥40)에 도달하였다(도 7a). 상기 그룹에 대한 기하 평균 역가(GMT)는 7·9의 초기 GMT(95% CI: 6-11)에 대해 61·1(95% CI: 30-124), 7.7-폴드 기하 평균 폴드 상승(GMFR)이었다. 십일 4-폴드 상승자들(92%) 중에서, 5부터 20까지의 HAI 역가의 4-폴드 증가를 보이는 다른 2의 대상들로 아홉이 혈청 변환되었다(SC). 상기 백신 그룹은 4-폴드 응답체들 대 플라세보의 숫자들에서 통계적으로 유의미한 증가를 가졌다(피셔의 정확 검정에 의한 P<0·0000으로 11 대 0). 상기 플라세보 대상들은 28일의 11.9의 GMT(95% CI: 6-25) 대 0일의 11.0의 GMT(95% CI: 5-23)를 가졌다.
상기 항체 반응의 지속성은 HAI 반응들 180일 after 면역화 후의 180일에 HAI 반응들을 조사함에 의해 측정되었다. 상기 백신-면역 그룹에서, 상기 대상들의 75%(12중의 9)가 28일에 혈청 보호되었으며, 75%(12중의 9)는 180일에 여전히 혈청 보호되었다. 상기 HAI GMT는 도식화되었고(도 7b), 상기 GMT의 감소는 면역화 후의 28일 및 180일 사이에서 28%인 것으로 발견되었다.
인플루엔자에 대한 중화 항체 반응들이 MN 측정에 의해 측정되었다. 상기 처리된 그룹 대 상기 플라세보 대조군에서 MN 역가들의 상당한 증가가 관찰되었다(도 7c). 상기 백신 처리된 그룹에서 4-폴드 MN 응답자들의 빈도는 상기 백신 처리된 그룹에서 반응하는 11의 대상들 대 상기 플라세보 그룹에서 0(피셔의 정확 검정으로 P<0·0000)으로 상기 플라세보 그룹과 상당히 달랐다,
40 이상의 베이스라인 MN 역가들(및 HAI 역가들)을 가졌던 대상들을 제거한 후, 상기 기하 평균 역가들(GMT)이 다음의 표에 나타낸 바와 같이 0일 및 28일에 나머지 대상들에서 계산되었다. 상기 백신 그룹에 대한 GMT가 247(95 CI: 89-685)까지 상승되었던 것에 비하여, 상기 플라세보에서는 28일의 9·6의 GMT(95 CI: 5-18)에 대해 상승이 없었다. 이들 계산들은 높은 초기 MN 또는 HAI 역가들을 가졌던 대상들 중에서 아무도 없었던 바와 같이 상기 백신 그룹에 영향을 미치지 않았다. 이들 결과들은 상기 백신 처리된 그룹에서 면역화 후에 상기 GMT의 20-폴드 이상의 증가로 경구 면역화로 발생되는 점을 보여준다.
분석 | 그룹 | N | GMT D0 | GMT D28 | GMFR | SC |
HAI |
플라세보 | 11 | 8.3 | 8.8 | 1.1 | 0% |
백신 | 12 | 7.9 | 61.1 | 7.7 | 75% | |
MN |
플라세보 | 9 | 9.3 | 9.6 | 1.0 | N/A |
백신 | 12 | 8.6 | 247 | 29 | N/A |
HA에 대한 전체 항체 반응들을 측정하기 위해, 말초 혈액 내의 순환 전혈장 B 세포들의 숫자가 면역화 후의 0일 및 7일에 ASC 측정으로 측정되었다. 결과들은 ASC들이 상기 백신 처리된 그룹에서 7일에 신뢰성 있게 측정될 수 있었던 점을 나타낸다(도 7d). 배경 ASC들은 대체로 0일에서 무시할 수 있었다. 상기 백신 처리된 그룹에 대해, 각기 1×106 PBMC 당 평균 992(+/- 표준 편차 209, 95% CI: 532-1452) IgG ASC들 및 337 IgA ASC들(+/- 표준 편차 104, 95% CI: 117-580)이 검출 불가능한 ASC 반응을 갖는 12중의 하나의 대상에서만으로 7일에 발견되었다. 상기 플라세보 그룹은 7일에 IgA 스폿(spot)들을 가지지 않았지만, 하나의 대상이 높은 배경 도말(smear) 및 정상적으로 관찰되었던 경우보다 작은 스폿들로 측정 가능한 IgG ASC 반응을 가졌다. 상기 처리된 그룹은 7일에 IgG 또는 IgA ASC 반응을 유발하는 능력의 관점에서 플라세보와는 상당히 달랐다(T 검정에 의해 각기 P=0·0007 및 P=0.008).
대상들은 면역화 전후의 이들의 항-벡터 역가들에 대해 소급하여 측정되었다. 경구 면역화에 이어서, 약간의 백신 처리된 대상들이 상기 플라세보 처리된 대상들에서의 1·0-폴드의 GM 폴드 증가에 비하여 GM 중화 항체 역가들의 2·6-폴드의 증가를 가져왔던 Ad5에 대한 중화 항체 반응들의 증가를 가졌다. 상기 백신 그룹에서, HAI 및 MN 반응들은 개개의 대상들에 대해 유사한 경향이 있었다. 아홉의 대상들은 면역화 이전에 Ad5 음성이었고, 넷은 면역화 이전에 Ad5 양성이었다. Ad5 양성이었던 하나의 대상은 HAI 혈청 변환이 아니었지만, Ad5 양성이었던 하나의 대상은 상기 연구에서의 대상들 중의 어느 것의 HAI 역가들(64 폴드)의 가증 높은 증가를 가졌다. 이러한 동일한 대상은 면역화 전후에 상기 Ad5 중화 항체 역가들의 어떤 증가 없이 362 폴드의 MN 역가들의 이득을 가졌다. 상기 정제 백신으로 면역화된 대상들에 대해 출발 Ad5 역가들 대 폴드 MN 반응(또는 HAI 반응) 사이의 상호 관련성은 관찰되지 않았다.
또한, 여기에 개시되는 정제 백신은 270일 이상 동안 실온에서 안정하고, 보다 높은 온도들에서의 단기간의 운동을 견딜 수 있으며, 이러한 접근 방식을 기술적으로 구현 가능하게 한다.
실험예 5: 논의
미군은 군인 개인에서 중화 항체 반응들에 대한 이들의 계절성 백신 캠페인들의 영향을 측정하기 위한 독립적인 연구를 수행하였고, 시작 시에 40 이상의 MN 역가들을 가졌던 대상들을 고려한 후에 3가의 비활성화된 백신(TIV) 주사 후의 5.6의 MN 역가 GMFR 및 살아 있고 약화된 인플루엔자 백신(LAIV) 비강 내 투여에 후속하는 2.2의 GMF를 보고하였다(Faix 등의 "PloS one 7:e34581"(2012)). 다른 연구에서, H1N1에 대한 SC 비율은 45㎍의 HA 단백질의 한 번의 주사(항원보강제 없이)에 대해 45%인 것으로 발견되었지만(Gordon 등의 "Vaccine"(30:5407, 2012), 반면에 다른 하나에서는 상기 H1N1 백신이 분할(split) 백신의 1회 투여 후에 관찰되었던 78%의 SC 비율로 높은 면역원성이었다(Greenberg 등의 361:2405, 2009).
주사된 백신들로 관찰되었던 가변적인 결과들에 비하여, 본 발명의 연구에서, MN GMFR은 MN 역가들에서 4-폴드 이상의 상승을 보였던 92%의 대상들로 12의 백신 처리된 대상들에 대해 29일에 계산되었다. 본 발명의 정제 연구에서, 백신 처리된 대상들 사이의 HAI SC 비율은 HAI 역가들에서 4-폴드 증가를 갖는 92%의 대상들로 75%이었다(도 7a). MN 역가들은 상기 HAI 역가들보다 높았다. 상기 MN 측정이 보다 민감하거나, 경구 rAd계 백신이 단백질 주사된 백신들보다 두부 부위 외측에서 강한 중화 반응들을 유발하기 점이 가능하다.
HAI 반응들이 주사된 상업용 백신들로 유발되었지만, HAI 역가들은 줄어드는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, HIV 감염되지 않은 지원자들은 면역화 후의 1개월 내지 6개월 사이에 GMT HAI 역가들에서 67%의 하락을 보였다(Crum-Cianflone 등의 "Vaccine"(29:3183, 2011)). 유사하게, 혈청 보호된 대상들의 퍼센티지는 혈청 음성의 HAI 역가들(≤1:10)로 등록된 HIV 음성 대상들에 대해 75%에서 56%까지 떨어졌다. 세계적 유행병의 인플루엔자 백신들로의 연구들 또한 지속성에서 감소를 보였다. AS03 조류 인플루엔자 백신 연구에서, GMT는 2의 백신 투여량들 이후에 563에 도달하였지만, 면역화 후의 6개월에 상기 GMT는 18까지 떨어져, 96% 감소되었다(Leroux-Roels 등의 "Vaccine"(28:849, 2010)). 본 정제 백신 연구에서, 혈청 보호된 대상들의 퍼센티지는 면역화 후의 1개월 및 6개월에서 75%로 일정하게 유지되었고, 상기 HAI GMT 역가 감소는 단지 28%의 감소로 덜 급격하였다(도 7b). 하나의 가능성은 지속성이 향상된 T 세포 반응들로 인하여 벡터계 백신들에 대해 보다 우수한 점이다.
실험예 5: 물질들 및 방법들
임상적인 연구 계획 및 등록: 대상들은 등록의 45일 이내에 혈구 응집 억제(HAI) 역가들에 대해 미리 선별되었다. 연구에 대해 적격해지도록 하기 위해, 참가 대상들은 18세-49세의 연령 사이의 ≤1:20의 초기 HAI 역가를 가져야 했으며, 건강해야 했다. 시도의 활성 페이스는 1년 동안 계속되는 안정성 관찰을 위해 후속되는 페이스로 28일에 걸쳐 수행되었다.
24의 대상들이 등록되었다. 등록된 모든 대상들은 상기 활성 페이스를 거쳐 안전성 및 면역원성 평가들과 180일에 걸친 관찰 페이스를 완료하였다.
무작위화 및 차폐: 상기 연구는 플라세보 대조군이 주어졌던 12의 대상들로 1×1011 감염 단위(IU)의 단일 투여량으로 12의 대상들에서 백신(VXA-A1·1)을 평가하도록 설계되었다. 3의 연속하여 등록된 센티널(sentinel) 백신 처리된 대상들이 존재하였고, 각 대상에게 24시간마다 한 번 이상으로 자주 투여되지 않았다. 백신-연관 독성들에 대한 1주위 관찰 후, 처리된 코호트(9) 내의 나머지 대상들은 12 플라세보 대조군들과 함께 무작위화 되었다. 무작위화는 컴퓨터로 생성된 배열로 수행되었고, 연구 약물은 모르게 하지 않았던 약사에 의해 모르게 하였던 관계자들에 숨겨진 동일성으로 분배되었다. 모든 음성 부분 관계자뿐만 아니라 면역학적 측정들 또는 임상적 안전성의 평가가 직접 수반되는 사람들을 치료 배정들에 대해 모르게 하였다. 모든 대상들을 상기 연구에서 맹검되었다.
백신: 상기 rAd 벡터(비복제 Ad5)는 그 발현이 CMV 프로모터에 의해 작동되는 HA(A/CA/04/2009) 전이유전자 및 별개의 프로모터에 의해 작동되는 분자 dsRNA 헤어핀을 인코드하는 DNA를 운반한다. GMP 약물 물질은 론자 바이올로지칼즈(휴스턴, TX)에서 웨이브 백들(GE 헬스케어, 워케샤, WI) 내에서 생산되었다. 정제는 완충제 교환이 수반되는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 정제된 벡터는 부형제들과 혼합되었고, 감압 동결 건조되었으며, 이후에 정제로 만드는 덩이로서 미세결정 셀룰로오스 및 녹말을 이용하여 론자에서 정제로 되었다. 정제들은 벡터 하이-코터 시스템(벡터 프로인트, 시더 래피즈, 아이오와주)를 이용하여 유드라짓® L100(에폰닉 인더스트리즈, 다름슈타트, 독일)으로 장용성 코팅되었다. 최종 생성물은 하나의 로트로 방출되었고, 론자에서 표준 IU 측정으로 적정되었다. 플라세보는 장용성 코팅이 없이 150㎎의 미세결정 셀룰로오스를 함유하는 유사하게 크기 및 형상이 조절된 정제들로서 제조되었다.
종말점: 이러한 연구의 일차 종말점은 안전성이며, 이차 종말점은 주로 HAI 역가들 및 HAI 혈청 변환들에 의한 상기 활성 페이스를 거친 면역원성이다. 추가적인 면역학적 종말점들은 MN 역가들 및 ASC들을 포함한다. 상기 플라세보 그룹에서 5 및 상기 백신 그룹에서 4의 부작용 사례들이 있었으며, 이들 모두는 안전성에서 등급 1이었다. 이러한 연구에서 보고된 심각한 부작용 사례들은 없었다.
PBMC 분리 및 냉동 보존: 혈액은 K3 EDTA 바쿠타이너®(Vacutainer®) 튜브들(BD, 프랭클린 레이크즈, 뉴저지주) 내에서 수집되었고, PBMC들은 림포프렙™(Lymphoprep™) 튜브들(액시스-실드(Axis-Shield), 노르웨이)을 이용하여 같은 날에 분리되었다. PBMC들은 냉동되었으며, 제조업자의 지시들(셀룰라 테크놀로지(주)(Cellular Technology Ltd)(CTL), 셰이커 하이츠, 오하이오주)에 따라 혈청 유리 시약들을 이용하여 해동되었다.
항체 분비 세포(ASC)들: IgG 및 IgA 분비 B 세포들을 위한 효소 결합 면역 흡착 측정(enzyme linked immunosorbent)(ELISpot) 키트들이 제조업자의 지시(맵테크(Mabtech), 마리에몬트, 오하이오주)에 따라 수행되었다. 세포들은 스폿들을 최적화하도록 CTL-테스트 배지에서 삼중 웰(well) 내에서 배양되었다(웰 당 1·5×104 내지 5×105의 세포들). HA 단백질(프로테인 사이언시즈사(Protein Sciences Corp), 메리던, 코네티컷주)은 비오틴화되었고, 비오틴화 키트(피어스(Pierce), 록퍼드, 일리노이주)를 이용하여 정량화되었다.
항체 분석들: HAI 및 마이크로중화(Microneutralizing)(MN) 적정들이 수행되었고, MDCK 유래 A/CA/07/2009 및 계란 유래 A/CA/07/2009에 대해 각기 측정되었다. 10 보다 작은 HAI 및 MN 역가들은 규제 권고로 제시되는 바와 같이 5로 표시되었다.
통계적 분석: 언페어드 스튜던트(Unpaired Students) "t" 검정들이 그룹들 사이의 상당함 차이들에 대해 테스트하기 위해 수행되었다. 양방적 피셔의 정확 검정이 텍스트에 기재된 바와 같이 관찰된 빈도들이 일부 분석들에 대해 달랐던 지를 결정하기 위해 이용되었다. 양 검정들에 대해, ≤0.05의 p 값들은 유의미한 것으로 간주되었다. 95퍼센트의 신뢰 구간들(95 CI)이 측정된 값들에 대해 제공되었다.
실험예 6
노로바이러스 백신의 비임상적 연구들
도입
본 발명의 노로바이러스 VP1 백신들(VXA-G2.4-NS 및 VXA-G1.1-NN)은 미국 특허 제8,222,224호 및 Scallan 등의 "Clinical and Vaccine Immunology"(2013; 20(1): 85-94)에 기재된 바와 동일한 복제-결손 바이러스 벡터 골격 및 항원보강제 RNA 서열을 가진다. 상기 벡터 골격의 서열은 SEQ ID NO: 7에 제공된다.
VXA-G2.4-NS은 노로바이러스 질병(NVD)의 예방을 위한 백신으로 사용을 위해 설계된 E1/E3-결손된 복제-무력화 혈청형 5 아데노바이러스 벡터이다. 상기 재조합 아데노바이러스(rAd) 벡터는 노로바이러스(G2.4 시드니(Sydney) 균주)의 바이러스 단백질 1(VP1)로부터의 1.6kb 유전자 및 TLR3 작용제 활성을 통해 소화관 점막 내에 발현된 항원의 면역원성을 향상시키는 항원보강제 dsRNA 서열을 위해 코드된다. 상기 VP1 유전자는 포유동물 세포들 내의 발현을 위해 최적화된 코돈을 가졌으며, 인간 거대세포 바이러스 중간체 초기 영역(hCMVIE) 인헨서/프로모터 및 소 성장 호르몬 아데닐산중합반응(polyadenylation) 신호를 이용하여 발현된다. 이러한 발현 카세트는 또한 전이유전자 발현을 향상시키기 위해 인간 β-글로빈의 제1 인트론(intron)을 포함한다. 제2의 hCMVIE 프로모터는 상기 항원보강제 RNA 서열을 발현시키는 데 사용된다. 상기 항원보강제 서열은 루시페라아제(luciferase) 서열로부터 유래되며, 생체 외로 I형 인터페론들의 도입을 자극하는 것으로 보고되어 있다(2). 상기 항원보강제는 상기 RNA의 루프를 포함하는 여섯의 뉴클레오티드들에 의해 분리되는 전향 및 역향 배향들로 탠덤 서열(tandem sequence)로서 21-뉴클레오티드 서열(GAAACGATATGGGCTGAATAC)을 포함하는 짧은 헤어핀 RNA으로 발현된다. 상기 21-뉴클레오티드 전향 및 역향 RNA 서열들은 상기 루프의 줄기를 형성하도록 열처리된다. 이러한 항원보강제 카세트는 합성 폴리 A(SPA)를 활용한다.
후술하는 바와 같이, 마우스들 및 패럿들에서의 임상전의 연구들은 VXA-G2.4-NS(및 연관된 VXA-G1.1-NN)로의 백신 접종이 테스트 동물들에서 전신 혈청 IgG 및 장내(분변) IgA 반응 모두로 실질적이고 신뢰성 있는 항체 반응들을 유발하였던 점을 나타낸다. 백신 접종에 의해 유발된 고유의 면역 반응은 B 세포들의 국부 소스들로부터 유래된 항체들의 도입이다. 경구 백신 접종 또는 장내 감염 후, 프로프리아층(lamina propria)(소화관 상피 세포들 아래) 내에 머무르는 B 세포들은 주로 상기 IgA 동형의 2합체(dimeric) 항체들을 생산한다. IgA 항체들은 촉진 운반을 통해 상기 소화관 상피 세포들을 거쳐 상기 내강으로 통과하며, 2합체 IgA에 부착되는 분비 성분을 남긴다. 결과적인 분자는 분비 IgA 또는 SIgA로 알려져 있다. SIgA는 장내 감염을 차단하는 추가적인 외부 장벽으로 기능한다. SIgA들은 결국 전신으로부터 제거되며, 분변 샘플들 내에서 검출될 수 있다.
비임상적 약리학
도입
상기 면역원성 연구들의 일차적인 목적은 두 종류의 다른 노로바이러스 종들로부터 VP1을 발현시키는 경구 아데노바이러스 구성들이 장내 특이적 SIgA뿐만 아니라 노로바이러스 백신의 경구 면역화를 수반하는 노로바이러스 항원(VP1)에 대한 혈청 IgG 면역 반응들을 유발할 수 있었던 점을 입증하는 것이었다.
상기 면역원성 연구들의 이차적인 목적은 면역화의 두 루트들(VXA-G2.4-NS로의 경구 대 VP1 단백질로의 i.m.)을 비교하는 것이었다. 상기 VP1 단백질은 VP1 VLP계 주사 가능한 백신이 개발되고 있는 몇몇 노로바이러스 백신들의 하나이기 때문에 비교되었다. 대체로, SIgA는 점막 면역화에 의해 유도되지만, 비경구 면역화에 의해서는 훨씬 낮은 정도이다. 그러므로, 본 발명자들은 주사 가능한 재조합 VP1 단백질계 백신들과 비교하여 경구 VXA-G2.4-NS 전달에 의해 유도된 장내의 SIgA 반응을 조사하였다.
연구 제목 (연구 번호) |
동물 모델 (종, 성별, 번호) |
치료법 (치료) |
VXA -G2.4- NS (면역화 계획) |
종말점들 (샘플 수집 시점들) |
종말점들 (분석들) |
면역원성 연구 | |||||
Ad
-
dsRNA
-
CMV
-VP1(
노워크
)
백신 연구 번호의 면역원성 연구 |
|||||
(1) (2) (3) (4) |
Balb/c 마우스들 그룹 당 6F Balb/c 마우스들 그룹 당 6F Balb/c 마우스들 그룹 당 6F Balb/c 마우스들 그룹 당 6F |
그룹 1: 경구 VXA-G1.1-NN (1x108 IUa) 그룹 2: 경구 VXA-G1.1-NN (5x108 IUa) VXA-G1.1-NN: 경구 (1x109 IUa) 그룹 1: 경구 VXA-G1.1-NN (1x108 IUa) 그룹 2: i.m. 노워크 바이러스(1㎍)로부터의 VPI 단백질 그룹 1: 경구 VXA-G1.1-NN (1x108 IUa) 그룹 2: i.m. 노워크 바이러스(1㎍)로부터의 VPI 단백질+백반 |
0일 및 28일에서의 면역화 0일 및 28일에서의 면역화 0일 및 28일에서의 면역화 0일 및 28일에서의 면역화 |
8주 8주 4주 및 8주 4주 및 8주 |
VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) |
VXA
-G2.4-
NS
(시드니)
백신 연구 번호의 면역원성 연구 |
|||||
(5) |
Balb/c 마우스들 그룹 당 6F |
VXA-G2.4-NS: 경구 (1x108 IUa) |
0일 및 28일에서의 면역화 |
4주 및 8주 8주 |
VPI ELISA 혈청 IgG 분변 IgA) |
면역원성 연구 | |||||
VXA
-G2.4-
NS
(시드니)
백신 연구 번호의 면역원성 연구 |
|||||
패럿들 그룹 1 및 2 당4M/4F 그룹 3 당 2M/2F |
그룹 1: 경구 VXA-G2.4-NS (1x109 IUa) 그룹 2: 경구 VXA-G2.4-NS (1x109 IUa) 그룹 3: i.m. VXA-G2.4-NS 시드니 균주 V번(5㎍)으로부터의 VPI 단백질 |
0일 및 28일에서의 면역화 0일 및 2일에서의 면역화 0일 및 28일에서의 면역화 |
8주 8주 8주 |
VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) VPI ELISA (혈청 IgG 및 분변 IgA) |
a IU=감염 단위(infectious unit)
면역원성 연구들
상기 초기 마우스들 면역원성 연구들의 일차적인 목적은 노워크(Norwalk) 바이러스 또는 상기 시드니 균주로부터의 노로바이러스 VP1를 발현시키는 벡터 골격이 ELISA에 의해 측정되는 경우에 노워크 바이러스 또는 상기 시드니 균주로부터의 VP1에 대한 항체 반응을 유도할 수 있었던 지를 결정하는 것이었다.
상기 노워크 VP2 균주 및 상기 dsRNA 항원보강제(VXA-G1.1-NN)를 발현시키는 rAd이 0일 및 28일에 영양에 의해 경구로 전달되었다. 투여량 적정이 수행되었다(연구 #1 및 연구 #2). 노워크 바이러스 VP1 특이적 IgG 및 SIgA 반응들은 8주에 혈청 및 분변 샘플들로부터 각기 측정되었다. 예상된 바와 같이, 상기 투여량이 1×108부터 5×108 내지 1×109까지 증가됨에 따라, 상기 혈청 VP1 IgG 역가는 2×103부터 1×104 내지 5×105까지의 용량 의존형 증가 기하 평균 역가(GMT) 증가를 나타내었다(도 8). 분변 VP1 IgA 반응에서 1×103부터 2×103 내지 3×104까지의 유사하지만 약간 보다 점진적인 용량 의존형 증가 또한 관찰되었다(도 9). 상기 마우스들의 연구는 VXA-G1.1-NN 백신이 면역원성이며, 용량 의존형 혈청 및 분변 VP1 항체 반응들로부터 생성되는 점을 보여주었다.
다음의 연구(연구 #3)에서, VXA-G1.1-NN으로 영양에 의한 경구 전달(그룹 1) 및 노워크 VP1 단백질로 근육 내 주입(그룹 2)의 투여의 두 루트들을 통한 면역 반응들이 비교되었다(도 2.2.3 및 도 2.2.4). 노워크 바이러스 VP1 특이적 IgG 및 SIgA 반응들 각기 4주 및 8주에 혈청 및 분변 샘플들로부터 측정되었다. 본 발명의 경구 백신은 상기 근육 내 단백질 백신보다 약간 높은 혈청 IgG 역가 값들을 생성하였다(도 10). 상기 분변 연구에서, 경구 백신은 상기 근육 내 단백질 백신보다 현저하게 높은 장내의 SIgA 면역 반응을 발생시켰다(도 11).
유사한 연구(연구 #4)가 백신 항원보강제인 수산화알루미늄을 갖는 노워크 바이러스 VP1 단백질 백신으로 수행되었다(도 12 및 도 13). VP1 단백질과 함께 백반으로의 근육 내 주입은 훨씬 높은 혈청 역가를 생성하였다(도 12). 그러나, 상기 경구 백신이 보다 높은 분변 VP1 특이적 IgA 역가 값으로 나타낸 바와 같이 SIgA를 발생시키는 것에서 분명히 우수하였다(도 13). 강한 항원보강제인 백반의 존재로써, 약간의 동물들이 근육 내 면역화 후에 분변 VP1 IgA를 생성하였던 반면, 백반이 없는 샘플들로부터의 분변 VP1 IgA는 거의 검출 가능하지 않았다. 상기 데이터는 본 발명의 경구 백신이 장내의 SIgA 면역 반응을 생성하는 데 주사 가능한 백신 이상의 면역학적 이점을 가지는 점을 제시한다.
현재의 순환 노로바이러스 변이체인 상기 시드니 균주 백신(VXA-G2.4-NS)이 테스트되었다(연구 #5 도 2.2.7). 4주에서, 상기 시드니 균주 백신은 상기 노워크 바이러스 백신보다 훨씬 우수한 역가 값들을 생성하였다. 또한, 4주에서도 상기 시드니 균주 백신으로부터의 역가 값이 8주에서의 상기 노워크 값보다 약간 높았다(도 14a). 상기 시드니 균주 백신은 상기 노워크 백신의 경우보다 약간 높은 분변 VP1 SIgA 역가 값들을 생성하였다(도 14b). 상기 시드니 균주 백신이 보다 면역원성인 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명자들은 다음의 패럿 연구를 위해 상기 시드니 균주를 선택하였다.
상기 패럿 연구(연구 #6)의 목적은 (1) 본 발명의 경구 백신이 재조합 시드니 VP1 단백질과 비교하여 장내의 SIgA뿐만 아니라 전신 혈청 IgG 반응을 유도할 수 있었던 지를 결정하고, (2) SIgA 및 IgG 반응과 두 가지 다른 면역화 계획들을 비교하는 것이었다. 이십의 패럿들이 무작위화로 3 그룹들(각각의 그룹 1 및 2에서 4의 수컷들 및 4의 암컷들과 그룹 3에서 2의 수컷들 및 2의 암컷들)로 되었다. 0일 및 2일에, 그룹 1의 동물들에게 VXA-G2.4-NS가 내시경으로 투여되었다. 0일 및 28에 그룹 2의 동물들에게 VXA-G2.4-NS가 내시경으로 투여되었고, 그룹 3의 동물들에게 상기 시드니 노로바이러스 재조합 VP1 단백질이 근육 내로 투여되었다. 그룹 1의 동물들은 그룹 2보다 높은 IgG 역가 값을 생성하였다(3×104 대 5×103). 상기 마우스들의 연구(도 4)와 유사하게, 근육 내 VP1 단백질 백신은 비록 혈청 VP1 IgG 반응이 잘 발생되었지만 장내의 SIgA 반응을 발생시키는 데 실패하였다(8×104)(도 15). 전체적으로, 본 발명의 경구 백신은 VP1 주사 가능한 단백질 백신에 비해 비교될 수 있는 레벨들의 혈청 IgG 및 우수한 레벨들의 분변 IgA를 발생시킨다.
약리학 연구들의 요약
본 항목에서 요약되는 상기 연구들은 VXA-G2.4-NS의 경구 투여가 마우스들 및 패럿들에서 ELISA에 의해 노로바이러스 VP1에 대한 실질적인 항체 반응들을 유발할 수 있었던 점을 입증하였다. 국부 면역은 감염 및 질병을 예방하는 매우 중요한 역할을 수행할 수 있었고, SIgA는 노로바이러스와 같은 소화관 병원체와 싸우는 가장 효과적인 소화관 면역 반응인 것 같았다. 이들 연구들은 VXA-G2.4-NS 경구 전달이 장내의 SIgA 반응 및 VP1 주사 가능한 단백질 백신에 비해 우수한 레벨들의 SIgA를 발생시켰던 점을 입증한다.
노로바이러스 감염의 지속은 상대적으로 짧다. 노로바이러스는 2일 내지 4일 동안 지속되는 구토와 설사가 수반되는 병에 후속되는 2일 정도의 잠복 기간을 가졌다. T 및 B 세포 반응들이 감염 후 4일 정도에 일어나기 시작한다. 흥미롭게도, 노로바이러스의 제거는 T 및 B 세포들의 활성화의 조기 단계의 진전 직후에 일어난다. 그러나, 본 발명의 경구 백신은 개체에게 유익하도록 상기 면역 반응을 조작할 수 있었다. 노로바이러스 감염 전, 상기 경구 백신은 VP1 특이적 SIgA 항체를 분비하도록 소화관 호밍(homing) B 세포들을 유도할 것이다. PBMC 내의 IgA가 풍부한 소화관 호밍 B 세포들은 이전의 연구들에서 검출되었다. SIgA는 장내의 상피 세포들을 거쳐 소화관(alimentary tract)(소화관 내강)까지 통과한다. 노로바이러스 감염 후, SIgA는 노로바이러스 감염에 대해 차단(중화) 항체로 작용할 것이다. 결론적으로, 상기 경구 전달 방법이 원하는 소화관 호밍 성질을 갖는 면역 세포들을 활성화시키고, 장내의 SIgA가 소화관 병원체와 싸우는 가장 효과적인 소화관 면역 반응이기 때문에 소화관 병원체가 경구 플랫폼에 대해 잘 대응된다.
실험예 7
페이스 1: VXA-G24-NS 연구 개요
이러한 연구는 페이스(Phase) 1인 건강한 지원자들에게 경구로 투여되는 gii.4 vp1를 발현시키는 아데노바이러스 벡터계 노로바이러스 백신(vxa-g2.4-ns) 및 dsRNA 항원보강제의 안전성 및 면역원성을 결정하기 위한 무작위화 되고 이중 맹검의 플라세보 대조군이 있는, 투여량 범위가 조절되는 시도이다. 상기 연구는 1-2의 미국 내 지역들에서 18세 내지 48세 연령의 건강한 성인 지원자들에 대해 수행될 것이다. 상기 연구에서 대상 참가는 성공적인 선별 및 등록에 후속하여 1년까지 계속될 것이다. 백신 접종 후, 대상들은 효능(면역원성)에 대해 일 개월 동안 및 안전성에 대해 12개월 동안 이어질 것이다.
시험용 제제
VXA-G2.4-NS는 노로바이러스 GII.4에 의해 야기되는 노로바이러스 위장염의 예방을 위한 E1/E3-결핍되고 복제-결핍된 아데노바이러스 혈청형 5 백신 벡터이다. 상기 백신 벡터는 노로바이러스 GII.4 시드니로부터의 완전 길이(full-length) VP1(주 캡시드 단백질) 유전자에 대해 인코드하며, 실험예 6에서 상세하게 설명된다.
상기 GII.4 VP1 유전자는 인간 거대세포바이러스(CMV) 중간체 초기 영역(hCMVie) 인헨서/프로모터를 사용하여 발현된다. 또한, 전이유전자 카세트에 대해, 제2의 hCMVie 프로모터가 TLR3계 항원보강제로 작용하는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 서열을 발현시키도록 사용된다.
대조 제제
외양과 상기 백신 정제들로부터의 숫자가 분명하지 않은 플라세보 정제 투여 제형.
계획 및 투여량
1×1010 IU의 낮은 투여량, 1×1011 IU의 높은 투여량에서 VXA-G2.4-NS의 단일 투여 또는 플라세보. 투여량 당 정제들의 숫자는 약물 제제의 방출 측정 결과들에 기초하여 계산될 것이다. 두 센티널 그룹들은 두 무작위화된 대조군 코호트들(코호트 2 및 코호트 4)을 등록하기 이전에 각기 개방 표지 방식으로 VXA-G2.4-NS를 수용하는 세 대상들을 등록할 것이다(코호트 1 및 코호트 3). 이중 맹검(double-blinded) 그룹들(코호트 2 및 코호트 4) 내에서, 플라세보 대상들은 백신 대상들과 동일한 숫자의 정제들을 수용할 것이다. 대상들은 등록되고, 높은 투여량 그룹에서의 투여의 개시 이전에 낮은 투여량 그룹에서 투여될 것이다.
코호트 1: 1×1010 IU±0.5logs(n=3)
코호트 2: 1×1010 IU±0.5logs(n=20) 또는 플라세보(n=10)
코호트 3: 1×1011 IU±0.5logs(n=3)
코호트 4: 1×1011 IU±0.5logs(n=20) 또는 플라세보(n=10)
코호트 2 및 코호트 4 내의 대상들은 1×1010 IU(낮은 투여량) 또는 1×1011 IU(높은 투여량)에서 각기 VXA-G2.4-NS, 또는 플라세보에 대해 2:1의 비율로 무작위화 될 것이다.
목적들
일차적인 목적은 VXA-G2.4-NS 노로바이러스 백신 후보의 안전성을 결정하는 것이다. 이차적인 목적은 두 투여량 레벨들에서 VXA-G2.4-NS 노로바이러스 백신 후보의 면역원성을 결정하는 것이다.
연구 설계
이는 페이스 1인 아데노바이러스 벡터계 경구 노로바이러스 GII.4 백신 및 dsRNA 항원보강제의 안전성, 반응원성(reactogenicity) 및 면역원성을 평가하기 위한 무작위화된 플라세보-대조군이 있고, 이중 맹검된(초기의 개방 표지 도입 후), 투여량 범위가 조절되는 연구이다. 모든 대상들은 단일 백신 투여를 수용할 것이다.
상기 연구는 다음의 네 코호트들로 등록될 것이다.
코호트 1: 1×1010 IU(낮은 투여량) 센티널에서 VXA-G2.4-NS
코호트 2: 1×1010 IU(낮은 투여량)에서 VXA-G2.4-NS 또는 플라세보
코호트 3: 1×1011 IU(높은 투여량) 센티널에서 VXA-G2.4-NS
코호트 4: 1×1011 IU(높은 투여량)에서 VXA-G2.4-NS 또는 플라세보
코호트 1(낮은 투여량 센티널 그룹)은 0일에 1×1010 IU에서 VXA-G2.4-NS의 단일 투여량을 수용하는 3의 대상들을 등록할 것이다. 상기 3의 대상들은 개방 표지 방식으로 연속하여(하루에 하나) 등록될 것이다. 3의 대상들 모두에서 7일째의 방문의 완료에 따라, 투여량-제한 독성들이 이들 센티널 대상들에서 관찰되지 않을 경우(다음의 정지 규칙(Halting Rules) 참조), 등록이 코호트 2에서 시작될 것이다.
코호트 2(낮은 투여량의 무작위화된 그룹)는 이중 맹검 방식으로 1×1010 IU(낮은 투여량)에서의 VXA-G2.4-NS(n=20) 또는 플라세보(n=10)를 수용하기 위해 2:1의 비율로 30의 대상들을 무작위화 될 것이다.
상기 연구는 미리 확립된 중지 규칙(stopping rules)(다음 참조)에 대한 기준이 충족될 때까지 이러한 페이스 동안에 등록을 계속할 것이다. 이러한 경우가 일어나면, 후속하는 대상들의 등록은연구 안전성 감시 위원회(Safety Monitoring Committee)(SMC)가 안전성 데이터의 검토를 완료하고, 진행에 대한 권고를 추천할 때까지 개시되지 않을 것이다. 상기 안전성 평가는 코호트 2에 코드화된 치료 할당으로 수행될 것이다. 상기 SMC가 AE/SAE를 평가하기 위한 치료 정보를 요구할 경우, 상기 코드가 이러한 대상을 위해 드러날 것이다.
30의 대상들 모두에서 7일째의 방문의 완료에 따라, 투여량-제한 독성들이 이들 대상들에서 관찰되지 않을 경우(다음의 정지 규칙 참조), 등록은 코호트 3에서 시작될 것이다. 코호트 3(높은 투여량의 센티널 그룹)은 0일에 1×1011 IU에서 VXA-G2.4-NS의 단일 투여량을 수용하기 위해 3의 대상들을 등록할 것이다. 상기 3의 대상들은 개방 표지 방식으로 연속하여(하루에 하나) 등록될 것이다.3의 대상들 모두에서 7일째의 방문의 완료에 따라, 투여량-제한 독성들이 이들 센티널 대상들에서 관찰되지 않을 경우(다음의 정지 규칙 참조), 등록은 코호트 4에서 시작될 것이다.
코호트 4(높은 투여량의 무작위화된 그룹)는 이중 맹검 방식으로 1×1011 IU(높은 투여량)에서 VXA-G2.4-NS의 단일 투여량(n=20) 또는 플라세보(n=10)를 수용하기 위해 2:1의 비율로 30의 대상들을 무작위화 할 것이다.
상기 연구는 미리 확립된 중지 규칙(다음의 정지 규칙 참조)에 대한 기준이 충족될 때까지 이러한 페이스 동안에 등록을 계속할 것이다. 이러한 경우가 일어나면, 후속하는 대상들의 등록은 연구 안전성 감시 위원회(SMC)가 안전성 데이터의 검토를 완료하고, 진행에 대한 권고를 추천할 때까지 개시되지 않을 것이다. 상기 안전성 평가는 코호트 4에 코드화된 치료 할당으로 수행될 것이다. 상기 SMC가 AE/SAE를 평가하기 위한 치료 정보를 요구할 경우, 상기 코드가 이러한 대상을 위해 드러날 것이다.
연구 약물(백신 또는 플라세보)을 수용하는 모든 대상들은 백신 접종에 후속하여 일 개월 동안에 완료되는 안전성 및 면역원성 평가들을 받을 것이다. 면역원성 평가들은 백신 접종 이전의 베이스라인에서와 백신 접종에 이어서 7일 및 28일에 얻어질 것이다. 대상들은 또한 180일에 지속적인 면역원성에 대해서 및 백신 접종에 이어 12개월 동안에 후속되는 안전성에 대해서 평가될 것이다.
샘플 사이즈
이러한 연구에서 계획된 등록은 다음과 같은 66의 대상들이다.
코호트 1: VXA-G2.4-NS(1×1010 IU±0.5logs): n=3, 센티널
코호트 2: VXA-G2.4-NS(1×1010 IU±0.5logs): n=20, 또는 플라세보: n=10; 전체 30의 대상들, 2:1의 비율
코호트 3: VXA-G2.4-NS(1×1011 IU±0.5logs): n=3, 센티널
코호트 4: VXA-G2.4-NS(1×1011 IU±0.5logs): n=20, 또는 플라세보: n=10; 전체 30의 대상들, 2:1의 비율
추가 대상들이 탈락자들을 대신하여 등록될 수 있다.
연구 집단
18세 내지 49세 연령의 남성 또는 여성의 건강한 지원자들.
포함/배제 기준
포함 기준은 다음을 포함한다.
1. 18세-49세의 남성 또는 여성 지원자들을 포함.
2. 서면으로 고지되는 동의를 할 수 있음.
3. 선별에서 의료 기록, 신체 검사, 12-리드(lead) ECG 및 생체 신호들로 결정되는 경우에 건강함(임상적으로 중요한 건강 관심 사항들이 없음).
4. 베이스라인에서 다음 범위의 기준 이내의 안전성 검사실 값들:
a. 알칼리성 인산 가수분해효소(alkaline phosphatase)(ALP), 알라닌 아미노기 전달효소(alanine aminotransferase)(ALT), 아스파트르산 아미노기 전달효소(aspartate aminotransferase)(AST), 빌리루빈(bilirubin), 인(hypophosphatemia), 호중구(neutrophils), 잠혈(occult blood), 백혈구 세포들(WBC), 그리고 요소 단백질에 대한 정상 범위;
b. 알부민(albumin), 아밀라아제(amylase), 혈액 요소 질소(blood urea nitrogen)(BUN), 칼슘, 크레아틴 포스포키네이스(creatine phosphokinase)(CPK), 크레아틴, 글루코오스, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 전체 단백질, 호산구(eosinophils)(increase), 헤모글로빈(hemoglobin), 림프구들(decrease), 그리고 혈소판들에 대한 정상 또는 임상적 중요 사항이 없는 등급 1의 이상;
c. 혈액 요소에 대한 NCS로 음성 또는 양성.
5. 선별에서 17 내지 35의 체질량 지수.
6. 모든 평가들을 완료하고 계획된 방문 및 접촉을 따를 것에 대한 역량과 자발성과 함께 상기 연구 요구 사항들의 이해.
7. 베이스라인에서 음성의 임신 진단 검사가 있어야 하며, 다음의 기준의 하나를 이행해야 한다.
a. 폐경기 후 적어도 일 년;
b. 외과적인 불임;
c. 백신 접종 30일 이전 동안 및 백신 접종 이후의 60일까지의 경구, 삽입 가능, 경피 또는 주사 가능 피임약들의 사용에 대한 의지;
i. 신뢰성 있는 형태의 피임이 조사자에 의해 승인되어야 함(예를 들어, 이중 장벽 방법, 데포-프로베라(Depo-Provera), 자궁 내 장치, 노르플랜트(Norplant), 경구 피임약들, 피임 패치들, 금욕).
배제 기준은 다음을 포함한다.
1. 연구 백신 접종 이전에 이년 이내의 임의의 노로바이러스 백신의 수용.
2. 백신 접종에 앞서 8주 이내의 임의의 시험용 백신, 약물 또는 장치의 투여, 또는 12개월의 후속되는 안전성을 통한 상기 연구 동안에 앞서 기술한 계획된 사용.
3. 백신 접종 이전에 30일 이내의 임의의 허가된 백신의 투여,
4. 베이스라인에서 선별 및 재확인의 3개월 이내의 조절되지 않는 증상들 또는 약물 독성에 대한 새로운 의료/외과적 치료 또는 상당한 투여량 변경의 기관의 포함하여 중요한 조절되지 않는 의료 또는 정신질병(급성 또는 만성)의 존재.
5. 백신 접종 이전에 30일 이내의 다음의 ECG 발견들의 임의의 하나.
a. >450msec(남성) 또는 >470msec(여성)의 QTc(바제트(Bazett)) 간격 지속,
b. 120msec 이상의 QRS 간격,
c. 220msec 이상의 PR 간격,
d. 임상적으로 중요한 ST-T 웨이브 변화들 또는 병리학적 Q 웨이브들,
6. HIV-1 혹은 HIV-2, 또는 HBsAg 혹은 HCV 항체들에 대한 양성의 혈청 테스트(serology),
7. 과거 3년 이내의 암 또는 암 치료를 위한 처리(기저 세포 암(basal cell carcinoma) 또는 편평 세포 암(squamous cell carcinoma)은 배제)
8. 당뇨병을 포함하여 면역 반응 부전과 가능하게 연관되는 면역 억제 또는 의학적 상태의 존재,
9. 백신 접종 이전의 3개월 동안에 알레르기 주사들, 면역 글로불린, 인터페론, 면역 조절제들, 세포독성 약물들 또는 상당한 주 조직 독성 또는 전신 코르티코스테로이드(corticosteroid)들(경구 또는 주사 가능한)과 연관된 다른 약물들과 같은 면역 체계에 역효과를 미칠 수 있는 임의의 의약들 또는 치료들의 투여. 흡입 및 국소 코르티코스테로이드들은 허여되었다.
10. 백신 접종 이전의 2개월 이내에 Ad4 또는 Ad7 백신들을 수용하였던 가구원들의 존재.
11. 신생아들, 임신한 여성 또는 조혈 줄기 세포 이식 혹은 실질 기관 이식 수용자들인 가구원들의 존재.
12. 백신 접종 이전의 1년 이내의 약물, 알코올 또는 약물 남용의 이력.
13. 백신 접종 이전의 6개월 이내의 혈액 또는 혈액 제제들의 수용이나 후속되는 연구 기간 동안에 예정된 투여.
14. 백신 접종 이전의 4주 이내의 혈액 또는 혈액 제제들의 기증이나 상기 연구 기간 동안에 예정된 기증.
15. 열을 수반하거나 그렇지 않은 중등도 또는 심각한 질병의 존재로 정의되는 백신 접종 이전의 72시간 이내의 급성 질병(의료 기록과 신체 검사를 통해 조사 연구자에 의해 측정되는 바와 같은).
16. 베이스라인에서 경구로 측정된 ≥38℃의 열의 존재.
17. 선별에서 잠혈이 있는 분변 샘플.
18. 선별에서 약물의 남용에 대한 양성 소변 약물 선별.
19. 백신 접종 이전의 2개월 이내의 지속성/습관성 흡연.
20. 아나필락시스(anaphylaxis), 호흡기 문제들, 두드러기 또는 복부 통증과 같은 백신 접종에 대한 심각한 반응들의 이력.
21. 진단된 출혈 장애들 또는 채혈이 문제가 되게 할 수 있었던 타박이나 출혈 장애들.
22. 과민성 장 질환들 또는 소장의 점막을 표적으로 하는 경구로 투여된 백신의 분산/안전성에 영향을 미칠 수 있었던 다른 염증성 소화나 위장의 장애의 이력.
이러한 조건들은, 한정되는 것은 아니지만 다음을 포함할 수 있다.
26. 조사자의 의견으로, 상기 일차 연구 목적을 평가하는 능력에 갑섭할 수 있는 임의의 조건.
연구 계획
다음의 연구 방문들/전화들이 상기 연구 동안에 수행될 것이다.
● 선별 기간(백신 접종 이전의 30일 이내)
● -2일째(베이스라인 안전성 검사실 샘플 수집)
● 0일째의 방문(베이스라인; 백신 접종 일)
● 2일째의 방문
● 7일째의 방문
● 28일째의 방문
● 180일째의 방문
● 365일의 연구의 종료 접촉
대상들은 1일, 3일 내지 6일 및 14일에 전화 연락으로 지시를 따를 것이다. 이들은 또한 28일째 내지 180일째의 월간 방문들 및 후속하는 198일째의 방문으로부터 365일까지(연구의 종료) 접촉될 것이다. 연구 절차들의 상세한 계획에 대해 표 1을 참조하기 바란다.
안전성 및 면역원성 평가들
안전성:
안전성 및 용인성은 국부(경구, 식도 및 위장) 및 전신 반응원성(얻어진 증상들) 그리고 임상 및 검사실 평가들에 의해 평가될 것이다. 신체 검사, 통상의 소변 검사, 전체 혈구 계산 및 혈청의 화학적 분석들은 선별 및 베이스라인(-2일에서 안전성 검사)과 연구 2일, 7일 및 28일에서 전-투여량으로 수집될 것이다. 생체 신호들은 선별 및 베이스라인과 연구 2일, 7일, 28일 및 180일에서 전-투여량으로 기록될 것이다.
안전성은 표준 혈액 화학적 분석, 혈액학 및 소변 검사를 이용하여 평가될 것이며, 분석들은 다음의 통계적 방법들로 수행된다. 초기 백신 접종에 이어 14일 이내에 결막염(conjunctivitis), 상기도 감염, 묽은 변 및/또는 설사의 급성 증상들을 겪는 어떤 대상은 의학적 평가와 아데노바이러스 5 감염에 대한 평가를 위해 돌아가도록 요청될 것이다. 이들 대상들에서, 아데노바이러스 배양들의 인후 및 직장 면봉 채취가 수집될 것이다.
면역원성:
면역원성은 베이스라인(전투여량) 및 측정에 따라 연구 7일 및/또는 28일에 얻어진 혈액 샘플들로부터의 세포성 및 체액성 면역 기능 측정들을 이용하여 평가될 것이다. 또한, 지속 면역원성의 최종 평가는 180일에 수행될 것이다. 다음의 평가들이 수행될 것이다. 혈청 IgG VP1; 조직 혈액형(Histo-blood group) 항원-차단 항체들(BT50); IgG ASC VP1; IgA ASC VP1; 유세포 측정(flow cytometric) B 세포 면역 표현형(immunophenotyping); IgG VP1 및 IgA VP1에 대한 전혈장 B 세포 배양; 분변 IgA VP1; HAI; 및 항-Ad5.
정지 규칙(Halting rules)
연구는 다음의 어느 것이 일어날 경우에 정지될 것이다(완전 SMC 안전성 검토가 있을 때까지 새로운 등록들이 없고, 투여된 다른 시험용 제제가 없다).
코호트 1 및 코호트 3(그룹들 내의 3의 대상 개방 표지 센티널 리드)에 대해:
1. 임의의 등급의 백신-관련 SAE를 경험하는 하나 또는 그 이상의 대상;
2. 등급 3 또는 그 이상의 임상 AE 또는 검사실 이상을 경험하는 하나 또는 그 이상의 대상;
3. 임의의 백신-관련 등급 2의 임상 AE 또는 검사실 이상을 경험하는 둘 또는 그 이상의 대상들.
코호트 2 및 코호트 4(무작위화된 플라세보-대조군들)에 대해:
1. 임의의 등급의 백신-관련 SAE를 경험하는 하나 또는 그 이상의 대상;
2. 등급 3의 임상 또는 검사실 AE들을 경험하는 둘 또는 그 이상의 대상들,
3. 등급 4의 임상 AE 또는 등급 4의 검사실 이상을 경험하는 하나 또는 그 이상의 대상;
4. 아데노바이러스 감염의 증상들 및 검출 가능한 복제 적격 아데노바이러스 5 백신 바이러스가 있는 셋 또는 그 이상의 대상들이 존재한다. 아데노바이러스 감염의 증상들이 있는 셋 또는 그 이상의 대상들이 존재할 경우, 등록은 아데노바이러스 5 백신 바이러스의 검출에 대한 결과들이 있을 때까지 정지될 것이다.
종말점 변수들
안전성 분석들은 다음을 포함한다. 1) 표준 기술 인구 통계학; 2) 각 치료 그룹 내의 대상들의 비율이 각 국부 및 전신의 얻어진 반응원성 사례 및 임의의 얻어진 AE들에 대해 표로 만들어질 것이다. AE 중증도는 2007년 9월 FDA 기준(명칭: "예방 백신 임상 시험들에 등록된 건강한 성인 및 청소년 지원자들에 대한 독성 등급 척도(Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials)")으로부터 적용되는 표준 기준을 이용하여 분류될 것이다; 3) AE들(임상 검사실 이상들을 포함하여)이 있는 대상들은 (1) MedDRA 체조직 체계 및 선호 기간; (2) 중증도; (3) 관련성; 및 별도로 (4) 심각성으로 요약될 것이다; 4) 각 체조직 체계 내의 AE가 있는 각 치료 그룹 내의 대상들의 비율 보고들은 동일한 방식으로 비교될 것이다. 유의미한 이질성이 선호 기간 레벨에서 조사될 것이다.
면역원성 분석들은 다음을 포함한다. 1) 혈청 IgG VP1 및 조직 혈액형 항원-차단 항체들(BT50); 2) 추가적인 탐구적 자료 분석들은 IgG ASC VP1; IgA ASC VP1; 유세포 측정 B 세포 면역 표현형; IgG VP1 및 IgA VP1을 위한 전혈장 B 세포 배양; 분변 IgA VP1; HAI; 항-Ad5를 포함할 것이다.
통계적 방법들
샘플 사이즈 및 검정력:
이는 후원자에 의해 수행될 것인 VXA-G2.4-NS로의 인간 임상 시험에서 우선적이다. 상기 연구 약물에 대한 임상적 정보는 현재 없다. 따라서 상기 샘플 사이즈는 통상적인 페이스 1 백신 연구의 경험에 기초하여 결정되었다. 코호트 2 및 코호트 4에서 그룹 당 지원자들의 숫자는 의미 있는 면역원성 결과들을 산출할 것으로 예측된다. 백신 그룹에서 20 및 플라세보 그룹에서 10의 샘플 사이즈(즉 2:1의 무작위화 비율)는 백신 그룹 내의 반응(혈청 IgG VP1 내에서 관찰된)의 비율이 50%이고, 플라세보에서는 0으로 가정할 경우에, 0.05의 유의 수준으로 두 그룹의 피셔의 정확 양측 검정(Fisher's exact two-sided test)을 이용하여 그룹 차이를 검출하는 대략 86%의 검정력(power)을 제공할 것이다.
데이터 분석:
안전성:
안전성은 치료 그룹에 의해 요약될 것이다. 국부 및 전신 반응원성, AE들, 임상 검사실 결과들 및 생체 신호들은 연구 방문에 의해 서술적으로 요약될 것이다. 초기 백신 접종에 이어서 14일 이내에 결막염, 상기도 감염, 묽은 변 및/또는 설사의 급성 증상들을 경험한 대상들의 숫자와 퍼센티지는 피셔의 정확 검정을 이용하여 치료 그룹과 비교될 것이다.
면역원성:
미리 선택된 연구 방문들에서 수집된 혈액 샘플들로부터의 세포성 및 체액성 면역 기능 측정들에 의해 평가된 면역원성 결과들은 서술적으로 요약될 것이다. 공분산 분석(Analysis of covariance)(ANCOVA)은 종속 변수로서 베이스라인 후 로그(log)-역가, 인자로서 치료, 공변량(covariate)으로서 베이스라인으로 상기 항체 역가들의 분석에 이용될 것이다. 최소 제곱(Least square)(LS) 평균 및 LS 평균들의 95% CI이 상기 모델로부터 얻어질 것이다. 상기 VXA-G2.4-NS 그룹에 대한 상기 베이스라인 후 기하(LS) 평균 역가(GMT) 및 베이스라인에서 초기 GMT에 대한 기하(LS) 평균 폴드 상승(GMFR)가 보고될 것이다.
실험예 8
RSV 배경
호흡기 세포 융합 바이러스(RSV)는 유아들 및 어린이들에서 하기도 감염(LRI)의 가장 주요한 원인이며, 상당한 이환율과 사망률을 야기하는 큰 영향을 미칠 수 있는 유아들과 면역력이 약화된 환자들에서 LRTI의 주요 원인이다. 각기 10%-20% 및 2%-5%의 폐렴 발생률 및 사망률로 매년 간호되는 가정 거주자들의 5%-10%가 감염되는 것으로 추산되고 있다(Falsey 등의 2000). 비록 승인된 예방적 단일클론(monoclonal) 항체, 팔리비주맙(Palivizumab)이 있지만, 고위험군인 유아들에서 질병 예방을 위한 승인된 백신은 없다.
백신 바자트(Vaxart)의 결핍을 고려하여 이의 경구 아데노바이러스 벡터로 된 플랫폼을 이용하여 전달된 RSV 백신을 평가하기 위해 임상전의 프로그램을 개시하여 이와 같이 큰 충족되지 않는 의료 요구를 처리하고 있다. 이러한 플랫폼은 이미 환자들에게 이의 효능 및 유도되는 유의미한 면역이 입증되었던 인플루엔자 백신들을 전달하는 데 사용되어 왔다. 이러한 임상전의 경로에서 중요한 전략은 코튼 랫(cotton rat) RSV 시험감염 모델에서 질병 예방을 입증하는 것이다. 이를 위하여, 본 발명자들은 이와 같은 평가를 시작하였으며, 곧 완전한 데이터 세트를 가지게 될 것이다. 본 발명자들은 이러한 보고에서 예비적인 데이터를 제시하며, 이는 단일 백신 접종 후에도 유의미한 면역이 발생되는 점을 입증한다. 이러한 면역 반응에 기초하여, 본 발명자들은 상기 백신이 보호적인 것으로 기대하였다.
코튼 랫들에서 SVF 백신 평가
RSV의 융합 단백질(F)을 발현시키는 백신 벡터(Ad-RSVF) 및 dsRNA 항원보강제가 상술한 바와 같이 생성되었다. 상기 Ad 백신 벡터는 293의 세포들에서 생성되었고, 정제되었으며, 역가가 결정되었다. 상기 벡터는 이후에 마우스들에서 먼저 평가되었으며, 여기서 의미 있는 면역 반응이 상기 융합 단백질(데이터는 도시되지 않음)에 대해 유발되었고, 이후에 적절한 RSV 동물 모델인 코튼 랫들에서 유발되었다. 경구 전달 방법이 코튼 랫들에서 최적화되지 않았기 때문에, 비강 내의 루트가 선택적인 전달의 점막 루트로 선택되었다. 두 투여량들인 낮은 투여량(1e8 IU) 및 높은 투여량(1e9 IU)이 투여되었다. 감염되지 않은 동물들은 음성 대조군으로 이용되었고, 야생형 RSV 바이러스(RSVA2)는 양성 대조군으로 이용되었다. 포르말린(formalin)으로 비활성화된 RSV(FIRSV)는 1960년대에 개발되었던 RSV 백신과 연관된 원하지 않은 부정적 효과들에 대한 대조군으로 이용되었다. 단일 백신 접종 Ad-RSVF 후, 낮고 높은 투여량들 모두가 야생형 RSV 감염(도 17)과 비교하여 보다 높은 역가들을 유도하였지만, FIRSV는 매우 약한 면역 반응(200-300x 낮음)을 유도하였다. 이러한 데이터는 본 발명자들의 백신이 면역을 유발하기에 WTRSV 바이러스보다 우수하고, 이전의 FIRSVF 백신보다 효과적인 점을 나타낸다.
전체 항-융합 단백질 항체들(도 17) 이외에도, 본 발명자들은 승인된 팔리비주맙 항체와 경쟁할 수 있었던 본 발명의 백신에 의해 생성되는 항체들에도 주목하였다. 각각의 치료 그룹들로부터의 풀인 혈청들을 사용한 경쟁 측정에서, 상기 Ad-RSVF 백신만이 검출될 수 있는 항체 역가들을 생성하였다(도 18). 이들 데이터는 RSV 보호 항체들을 생산하고 있는 것을 나타낸다.
VXA-RSV-f 비임상 연구들
8.1 도입
VXA-RSV-f는 RSV의 예방 및 상기 경구 루트에 의한 투여를 위한 백신으로 사용되기 위해 설계된 E1/E3-결핍 복제-무력화 혈청형 5 아데노바이러스 벡터이다. 상기 재조합 아데노바이러스(rAd) 벡터는 1) RSV A2 균주(젠뱅크(Genbank) # HQ317243.1)로부터의 융합(F) 유전자 및 2) 그 TLR3 작용제 활성을 통해 소화관 점막 내에 발현된 F 항원의 면역원성을 향상시키는 항원보강제 dsRNA 서열을 인코드한다. 상기 백신 골격은 현재 임상적으로 개발 중인 세계적 유행성 및 계절성 인플루엔자 A 및 B 각각에 대한 바자트의 ND1.1, VXA-A1.1 및 VXA-BYW.10 백신들에서의 경우와 동일하며, 유일한 변화는 VXA-RSV-f가 발현되는 다른 표면 단백질(F 단백질)을 가지는 것이다. 상기 RSV F 단백질 유전자는 포유동물 세포들 내에서 발현되기 위해 코돈 최적화되었으며, 거대세포 바이러스 중간체 초기 영역(hCMVIE) 인헨서/프로모터 및 소 성장 호르몬 아데닐산중합반응(pA) 신호를 이용하여 발현된다. 이러한 발현 카세트는 또한 전이유전자 발현을 위한 인간 β-글로빈의 첫 번째 인트론을 포함한다. 제2의 hCMVIE 프로모터가 상기 항원보강제 RNA 서열을 발현시키는 데 사용된다. 상기 항원보강제 서열은 루시페라아제 서열로부터 유래되며, 생체 외로 I형 인터페론들의 유도를 자극하는 것으로 보고되어 있다(1). 상기 항원보강제는 짧은 헤어핀 RNA로서 발현되고, RNA의 루프를 포함하는 여섯의 뉴클레오티드들에 의해 분리되는 전향 및 역향 배향들로 탠덤 서열 서열로서 21-뉴클레오티드 서열(GAAACGATATGGGCTGAATAC)을 포함한다. 상기 21-뉴클레오티드 전향 및 역향 RNA 서열들은 상기 루프의 줄기를 형성하도록 열처리된다. 이러한 항원보강제 카세트는 합성 폴리 A(SPA)를 활용한다.
바자트는 마우스들 및 코튼 랫들에서 VXA-RSV-f의 면역원성의 가능성을 결정하기 위한 임상전의 연구들로 수행되었다. 이들 연구들은 VXA-RSV-f로의 백신 접종이 테스트 동물들에서 실질적인 전신 혈청 IgG 반응들을 유발하였던 점을 보여주었다.
상술한 바와 같이, 바자트의 RSV 백신(VXA-RSV-f)은 상기 회사의 세계적 유행성 및 계절성 인플루엔자 바이러스 프로그램들과 동일한 복제-결손 바이러스 벡터 골격 및 항원보강제 RNA 서열을 사용할 것이다. A/인도네시아(Indonesia)/05/2005(H5N1) 세계적 유행성 인플루엔자 백신인 ND1.1은 BB-IND들 14660 및 15122 하에서 현재 연구되고 있으며, A/캘리포니아(California)/04/2009(H1N1) 계절성 인플루엔자 백신인 VXA-A1.1은 현재 BB-IND들 15198 및 15285 하에서 연구되고 있다. B/위스콘신(Wisconsin)/1/2010(야마가타(Yamagata)) 백신은 현재 BB-IND16611 하에서 연구되고 있다. 상기 백신들 사이의 유일한 차이가 is 상기 항원 유전자[HA in VXA-A1.1, ND1.1 및 VXA-BYW.10에 대한 VXA-RSV-f 내의 F 단백질]이기 때문에, 상기 ND1.1 및 VXA-A1.1로부터의 임상전의 연구들은 RSV 질병의 예방을 위한 VXA-RSV-f 백신의 임상적 개발과 관련되고 지지한다.
8.2
비임상적
약리학
8.2.1 도입
RSV 백신 후보 VXA-RSV-f의 면역원성 연구들의 일차적인 목적은 벡터 구성이 마우스들 및 코튼 랫들에서 항체 반응들을 유발할 수 있었던 점 및, 발생된 적응 면역 반응들이 포르말린 비활성화된 RSV 백신으로 일어나는 것으로 알려진 바와 같이 진전된 RSV 질병을 가져오지 않았던 점을 입증하는 것이었다. 또한, 연구들은 항원 특이적 면역 향상을 유도하기 위한 상기 항원보강제의 값을 입증하도록 동물들에서 수행되었다.
연구 제목 (연구 번호) |
동물 모델 (종, 성별, 번호) |
치료법 (치료) |
VXA-RSV-f (면역화 계획) |
종말점들 (샘플 수집 시점들) |
종말점들 (분석들) |
Ad-CMV-RSVf-dsRNA 백신의 면역원성 연구 | |||||
연구 번호
WCB254 |
Balb/c 마우스들. 그룹 당 6 F |
그룹 1: VXA-RSV-f i.n.(1x108 IUa) 그룹 2: VXA-RSV-f i.m.(1x108 IU) 그룹 3: VXA-RSV-f 경구(1x108 IU) |
0일 및 21일 |
7주 |
RSV-F ELISA |
연구 번호
XV-95 c 코튼 랫 시험감염 연구 |
코튼 랫들 감염되지 않은 대조 그룹에 대해 그룹 당 6 F 또는 그룹 당 3 F |
그룹 1: VXA-RSV-f i.n.(1x109 IU) 그룹 2: VXA-RSV-f i.n.(1x108 IU) 그룹 3: VXA-RSV-f i.m.(1x109 IU) 그룹 4: rAd-Adj (1x109 IU) 그룹 5: 감염되지 않음/처리되지 않음 그룹 6: FI-RSV 그룹 7: 완충제 단독 그룹 8: RSV/A2 1e5 PFU |
0일 및 28일 시험감염 56일 |
8주: 시험감염 후 5일 |
RSV-F ELISA (혈청 IgG), 항-팔리비주맙 경쟁 분석, PRNT 항체들, 시험감염 후 RSV 복제 |
연구 번호
XV-112 c 코튼 랫 면역원성(및 시험감염) |
코튼 랫들 완충제 대조 그룹에 대해 그룹 당 8 F 또는 그룹 당 6 F |
그룹 1: 완충제 단독 그룹 2: 경구 VXA-RSV-f(1x1010 IU) 그룹 3: 경구 VXA-RSV-f(1x109 IU) 그룹 4: 경구 VXA-RSV-f(1x108 IU) |
0일 및 28일 시험감염 56일 |
8주: 시험감염 후 5일 |
RSV-F ELISA (혈청 IgG), 항-팔리비주맙 경쟁 분석, PRNT 항체들, 시험감염 후 RSV 복제 |
* UI=감염 단위
b 경구 전달이 시그모비르(Sigmovir)(록빌, 메릴랜드주)에 의해 영양으로 수행되었다.
8.2.2 면역원성 및 시험감염 연구들
초기 마우스의 면역원성 연구(연구 번호 WCB254)의 일차적인 목적은 RSV F 단백질을 발현시키는 상기 바자트 벡터 골격이 ELISA로 측정되었던 경우에 RSV에 대한 항체 반응을 유도할 수 있었던 지를 결정하는 것이었다. 상기 마우스 연구의 완료에 후속하여, 두 가지 코튼 랫 연구들이 수행되었다. 상기 코튼 랫 연구들의 목적은 VXA-RSV-f가 RSV에 대한 잠재 항체들을 유발할 수 있었던 점 및 상기 백신이 RSV에 대한 보호 면역 반응들을 유발할 수 있었던 점을 결정하는 것이었다. 또한, 상기 코튼 랫 연구들은 적응 면역 반응들을 유도하였던 VXA-RSV-f가 오래된 포르말린으로 비활성화된 RSV 백신(FI-RSV)에 대해 기록된 경우들과 같이 RSV 질병을 진행시키지 않았던 점을 결정하는 데 이용되었다.
마우스들에서 면역원성 연구들
마우스들(6 암컷들/그룹)은 상기 구성이 면역원성이었던 지를 결정하기 위하여 전달의 세 가지 다른 루트들을 이용하여 VXA-RSV-f로 면역되었다. 동물들은 세 가지 다른 전달의 루트들(비강 내, 근육 내 및 경구)을 이용하여 0주 및 3주에 1×108 IU로 면역되었다. RSV에 대한 항체 역가들은 7주에 측정되었다. 결과들은 상기 전달의 i.n. 및 i.m. 루트들 모두는 항체 반응들을 유발하는 데 강했고, 경구 투여가 일부 면역을 유발할 수 있었지만, 마우스들에서 다른 전달의 두 루트들만큼 강하지 않았던 점을 나타낸다. 도 22를 참조하기 바란다.
코튼 랫들에서 면역원성 및 시험감염 연구들
제1 코튼 랫 연구(연구 번호 XV-95)의 목적들은 RSV 질병 및 바이러스 복제에 대해 항체 반응들을 유도하고 보호하는 VXA-RSV-f의 능력을 결정하는 것이었다. 상기 코튼 랫은 RSV 시험감염에 후속하여 포르말린으로 비활성화된 RSV 백신(FI-RSV)이 주어질 때에 RSV 감염에 대한 동물의 민감성 및 폐 염증/시토카인 편중 표현형의 재현성 때문에 RSV 백신들의 임상전의 개발을 위한 중요한 모델로 간주된다(2). 암컷 코튼 랫들(그룹 당 N=6)은 1×109 IU로 비강 내(i.n.) 및 근육 내(i.m.) 전달에 의해 VXA-RSV-f로 면역되었다. 1×108 IU의 VXA-RSV-f(VXA-RSV-f 낮음)에서의 보다 낮은 투여량의 i.n. 전달 그룹도 이용되었다. 상기 VXA-RSV-f 백신 처리된 동물들은 8주에 ELISA IgG 역가들이 감염이 없고/백신이 없는 대조군(감염 없음), 아데노바이러스 저장 완충제 단독(완충제) 그룹 그리고 RSV-A2 균주로부터 프리저(Pfizer)에 의해 만들어진 원액(로트 #100)의 1:100의 희석으로의 FI-RSV 백신 그룹과 비교되었다(3). 시험감염 후 결과들이 항원 특이적인 것을 나타내기 위하여, 항원 없이 1×109 IU(Ad-Adj)의 항원보강제를 발현시키는 rAd가 i.n.에게 주어졌고, 대조군으로 사용되었다. 면역원성 및 적응 면역 매개 보호의 양성 대조군으로, 1×105 PFU의 야생형 RSV 균주 A2(RSV2)의 단일 투여량이 0주에 주어졌다. 연구 치료 그룹들, 시점들 및 종말점들의 요약에 대해 표 5를 참조하기 바란다.
VXA-RSV-f 면역된 동물들 모두는 8주에 1×105를 초과하는 그룹 평균 항체 역가들로 RSV에 대해 유의미한 IgG 항체 역가들을 유도하였다(도 23a). 상기 FI-RSV 및 상기 RSV2 면역된 동물들 또한 8주에 1×104에 달하는 평균 역가들로 의미 있는 IgG 항체 역가들을 유도하였다(도 23a). 상기 VXA-RSV-f 백신 처리된 동물들은 또한 경쟁 결합 ELISA으로 측정하였을 경우에 RSV 바이러스의 F 단백질 상의 팔리비주맙 결합 부위에 대해 경쟁된 항체들을 유도할 수 있었었던 반면, 상기 FI-RSV 백신은 상기 팔리비주맙 결합 부위를 인식할 수 있었던 항체들을 유도하지 못하였다(도 23b). 상기 팔리비주맙 결합 부위에 대해 경쟁하는 항체들을 유도하는 야생형 RSV2 그룹(양성 대조군)의 일부 능력이 있었다. RSV에 대한 중화 항체들이 PRNT 측정에 의해 측정되었다. 상기 팔리비주맙 분석에 대해 유사한 경향이 보였고, 모든 VXA-RSV-f 그룹들이 RSV에 대해 상당한 중화 항체들을 유도할 수 있었던 반면, 상기 FI-RSV 백신은 실질적인 중화 역가들을 유도할 수 없었다(도 23c). RSV2 대조군 백신은 가장 높은 기하 평균 역가를 갖는 VXA-RSV-f(i.m.)로 통계적으로 말하면 VXA-RSV-f 그룹들과 유사한 중화 역가들을 유발할 수 있었다(만-위트니(Mann-Whitney)로 p=0.47).
제2 코튼 랫 연구(연구 번호 XV-112)의 목적들은 코튼 랫들이 상기 VXA-RSV-f 백신으로 경구로 면역화될 수 있었고, 유의미한 면역 반응들을 유발할 수 있었던 지를 결정하는 것이었다. 시험감염은 효과적인 경구 면역화에 후속하는 선택적인 것이었다. 경구 면역화는 동물들에서 어려울 수 있고, 코튼 랫들에서 rAd 경구 복용을 위한 이전의 보고된 실험은 이용 가능하지 않았다. 이러한 이유로, 상기 VXA-RSV-f 백신의 투여량 적정은 인간의 경구 정제 전달을 개략하여 위가 중성화된 코튼 랫들에게 경구 영양을 통해 1×108, 1×109 및 1×1010 IU의 투여량들로 수행되었다. 동물들은 0주 및 4주에서 면역화되었고, 상기 항체 역가들이 4주 및 8주에서 측정되었다. 완충제만의 그룹은 면역화가 없는 배경 효과들을 나타내도록 대조군으로 사용되었다.
상기 결과들은 8주에서의 상당한 신장과 함께 4주에서 RSV-F에 대해 유의미한 항체 역가들을 유도할 수 있었던 점을 보여준다(도 24a). 상기 1×108 IU 백신 그룹은 RSV에 대한 전체 IgG 항체 반응들의 관점에서 낮아지는 경향이 있었다. 상기 팔리비주맙 결합 부위에 대해 경쟁할 수 있었던 항체들을 유도하는 경구 VXA-RSV-f의 능력의 측정은 보다 낮은 1×108 IU의 투여량보다 높은 평균 경쟁 역가들을 보이는 보다 높은 투여량들로 용량 의존형 효과를 나타내었다(도 24b). RSV에 대한 중화 항체들의 도입은 보다 높은 백신 투여량들과 보다 높은 중화 역가들을 유발하는 1×109 및 1×1010 IU VXA-RSV-f 백신 투여량들로 증가되었다(도 24c).
제1의 코튼 랫 실험(XV-95, 도 23)에서의 면역화에 후속하여, 코튼 랫들에게 56일에 1×105 PFU로 야생형 RSV 균주 A2가 주어졌다. 폐 및 비강 경로들은 5일 후에 수확되었고, 코튼 랫 조직에서 RSV 복제 및 질병에 대해 보호하는 상기 백신들의 능력에 대해 평가되었다. 상기 VXA-RSV-f 백신으로의 면역화가 폐들 및 비강 모두에서 RSV 복제에 대한 완전한 보호를 제공하였던 반면, 상기 포르말린으로 비활성화된 백신(FI-RSV) 및 항원보강제 단독(Ad-Adj) 그룹들은 비강 내에서 RSV 복제에 대한 보호를 제공하지 못하였고, 상기 FI-RSV 백신으로 폐에서 제한된 보호만을 제공하였다(도 25a). 최대의 복제(상기 완충제 대조군에서 나타나는 바와 같은)는 평균 4.9log10 PFU RSV/g의 폐 조직을 가졌고, 백신 유도 면역은 시험감염 후의 RSV 역가들을 검출될 수 있는 레벨 아래인 3log10 이상의 감소로 감소시킬 수 있었다.
폐 염증은 RSV 감염 후의 5일에 면역 조직학 및 qRT-PCR 분석에 의해 측정되었다. 네 가지의 다른 부위들이 상기 백신이 질병의 적응 면역 향상을 가져왔던 지를 결정하기 위해 면역 조직학으로 평가되었다. 상기 VXA-RSV-f 백신은 FI-RSV 백신인 폐 염증에 대한 "양성" 대조군과 비교되었을 경우에 세기관지주위염(peribroncolitis)(PB), 혈관주위염(perivasculitis)(PV), 간질성 폐렴(interstitial pneumonia)(IP) 및 폐포염(alveolitis)(A)에 대해 상당히 증가된 병리학적 점수를 유도하지 못하였고(도 25b), IL-4 또는 IL-13의 상대적 과다의 증가를 가져오지 못하였다(도 25c). i.n. 투여가 주어진 그룹들은 PB 및 PV, 상기 완충제, RSV2 및 항원보강제 대조군들을 포함하여 PB 및 PV에 대해 보다 높아지는 경향이 있었지만, IP 및 A에 대해서는 반드시는 아니었다(도 25b). 상기 항원보강제 그룹(RSV F 단백질의 발현이 없는)은 RSV 시험감염 후에 높은 레벨의 PB를 유도하였지만, IP 및 A의 낮은 레벨들만을 유도하였다. 완충제 및 항원보강제만의 대조군들은 상기 FI-RSV 그룹의 경우와 같이 IL-4 또는 IL-13 mRNA의 상대적 과다의 상당한 증가를 유도하지 못하였다(도 25b). 상기 FI-RSV 백신 그룹은 상기 VXA-RSV-f 및 RSV2 백신 그룹들에 대해 각기 0.1 및 0.3 아래인 것과 비교하여 IL-4에 대해 1 이상 및 IL-13에 대해 3 이상의 평균적인 상대적 과다를 유도하였다(도 25c).
상기 경구 코튼 랫 면역원성 연구(연구 번호 XV-112)는 관찰된 강한 중화 항체 역가들 때문에 야생형 RSV로 시험감염되었다. 면역화에 후속하여, 코튼 랫들에게 56일에 1×105 PFU로 야생형 RSV 균주 A2가 주어졌다. 폐들 및 비강 경로들은 5일 이후에 수확되었고, 코튼 랫 조직에서 RSV 복제 및 질병에 대해 보호하는 상기 백신들의 능력에 대해 평가되었다. 폐들 및 비강 모두에서 RSV 복제에 대한 VXA-RSV-f 백신 유도 용량 의존형 보호를 갖는 경구 면역화는 가장 높은 투여량의 백신으로 폐에서 완전한 보호를 유도하였고, 비강에서 거의 완전한 보호를 유도하였으며, 8 중의 8의 동물들은 폐에서 RSV 역가들에 대해 음성이었고, 8 중의 7의 동물들은 비강에서 RSV 복제에 대해 음성이었다(도 26a). 최대의 복제(상기 완충제 대조군에서 나타나는 바와 같은)는 평균 5.2log10 PFU RSV/g의 폐 조직을 가졌고, 백신 유도 면역은 상기 1×109 및 1×1010 IU 백신 그룹들에 대해 3log10 이상으로 큰 시험감염 후의 RSV 역가들로 감소될 수 있었다(도 26a). 가장 낮은 투여량 그룹(1×108 IU)은 또한 실질적인 보호를 입증하였고, 8 중의 6의 동물들이 완전한 보호를 가졌다. 염증은 이전과 같이 평가되었다. 상기 백신 그룹들은 상기 완충제 대조군에 비해 염증에 대해 높아지는 경향이 있었지만, 통계적으로 달랐다(도 26b). 폐의 시험감염 후의 시토카인 분석은 qRT-PCR로 측정되었을 경우에 IL-4 또는 IL-13 mRNA의 상대적 과다의 실질적 증가를 보이지 않았다. 모든 백신 및 상기 완충제 그룹들은 각기 0.04 및 0.005 아래의 IL-4 및 IL-13 mRNA의 상대적 과다 레벨들을 가졌다(도 26c). 이들 값들은 연구 번호 XV-95에서 상기 FI-RSV 그룹에 의해 유도되었던 IL-4 및 IL-13에 대한 1 및 3의 상대적 과다 레벨들과 비교하여 극히 낮으며(도 25c), 이들 시토카인들의 상당한 도입이 VXA-RSV-f의 경구 전달에 후속하여 일어나지 않았던 점을 제시하였다.
실험예 9
경구 정제 면역화에 후속하는 인플루엔자에 대한 높은 역가의 중화 항체들: 무작위화된 플라세보-대조군이 있는 시험
도입
계절성 인플루엔자 백신 접종은 충분히 살균된 계란들을 수거하기 위한 연례 캠페인들과 각 작은-계란 생물 반응기를 수확하고 처리하기 위한 대형 기계류를 요구한다. 세포 배양 또는 식물 유도된 혈구응집소(hemagglutinin)(HA)는 계란 수거 및 처리의 부담을 감소시킬 수 있지만, 이러한 접근 방식들은 여전히 비싼 멸균 수행 및 생물학적 위험물로 폐기될 필요가 있는 개개의 주사기 바늘들을 생산의 완성을 요구한다. 세계적인 유행병 동안, 학교들이 휴교될 수 있고, 사회적으로 거리를 둘 것이 지시되며, 여전히 집단 인플루엔자 면역화 캠페인은 통상적으로 주사를 위해 진료소들에서 대상들을 줄서게 하고 있다. 이러한 문제를 피하기 위해, 경구 인플루엔자 백신들은 우편으로 송부될 수 있으며, 이에 따라 대부분의 사람들 사이의 접촉이 방지될 수 있다. 우편 전달은 경구 의약들의 폭넓은 다양성을 위해 이미 이용되고 있으며, 세계적 유행병 동안에 숙련자들에게 임상 의약들을 전달하는 수단으로 이미 제시되었다. 또한, 정제로 만드는 것은 비싼 멸균 수행과 주사되는 백신들에 필요한 마감 과정을 요구하지 않는 신속하고 위생적인 과정이다.
몇몇 아데노바이러스 벡터 접근들은 경구 인플루엔자 면역화를 가능하게 하기 위해 시도되었다. 2011년에, 세포 배양으로 생산된 경구 아데노바이러스 벡터로 된 조류 인플루엔자(H5) 백신을 이용한 임상 시험이 시작되었다. 인플루엔자 H5 HA에 대한 T 세포 반응들이 대상들의 75% 이상에서 측정되었지만, 중화 항체 반응들은 관찰되지 않았다(Peters 등의 "Vaccine"(2013; 31: 1752-8)). 추가적인 제형 개발 및 투여량 최적화가 수행되었던 후, 이러한 보고의 대상인 상기 임상 시험은 캡슐 대신에 정제 전달 형태를 이용하여 계절성 인플루엔자에 대해 개시되었다. 동일한 벡터 골격이 이전과 같지만, 현재 상업적 계절성 인플루엔자 백신의 H1N1 균주(A/캘리포니아/04/2009(H1N1))와 유사한 균주로부터의 새로운 HA 서열 및 10-폴드 높은 투여량으로 사용되었다. rAd-HA(A/CA/04/2009)-dsRNA의 단일 투여량이 이중 맹검의 무작위화 되고 조절된 임상적인 연구로 안전성 및 면역원성에 대해 테스트되었다. 이러한 보고는 상기 시험의 발견들을 요약한다.
물질들 및 방법들
임상 연구 계획 및 등록
이는 H1 계절성 인플루엔자에 대한 재조합 Ad 혈청형 5(rAd5)계 경구 백신의 안전성 및 면역원성을 평가하기 위한 무작위화되고 플라세보-대조군이 있는 코호트로 연속하여 등록된 연구인 페이스 1이었다. 상기 연구는 우수 임상 시험 실시 기준들인 미국 연방 규정 및 의약품 국제 조화 회의 기준들에 따라 수행되었다. IRB 승인은 대상들의 등록 전에 아스파이어(Aspire) IRB(산타니, 캘리포니아; AAHRPP 승인된)로부터 얻어졌다. 연구 참가자들은 CRO/페이스 1 단위의 현재 지원자 데이터베이스를 이용할 뿐만 아니라 IRB 승인된 광고(프린트 광고, 라디오 광고 및 사회적 미디어)를 이용하여 모집되었다. 고지된 동의를 상기 연구 과정들 및 잠재적인 위험의 논의 후에 대상들 모두로부터 얻었다.
대상들은 등록의 45일 이내에 혈구 응집 억제(HAI) 역가들에 대해 미리 선별되었다. 연구에 대해 적격성을 위해, 참가 대상들은 <1:20의 초기 HAI 역가를 가져야 했고, 18세-49세의 연령이어야 했으며, 건강이 양호해야 했다. 추가 등록 기준은 NCT01688297 하의 clinicaltrials.gov에 열거되어 있다. 상기 시험의 활성 페이스는 1년 동안 계속되는 안전성을 감시하기 위한 후속하는 페이스와 함께 28일에 걸쳤다.
무작위화 및 차폐
상기 연구는 플라세보 대조군이 주어진 12의 대상들로 1×1011 감염 단위(IU)의 단일 투여량으로 12의 대상들에서 백신(VXA-A1·1)을 평가하기 위해 설계되었다. 24시간 마다 1회 이상으로 빈번하게 투여된 각 대상으로 3의 연속하여 등록된 센티널 백신 처리된 대상들이 있었다. 백신-관련 독성들에 대한 일주일의 감시 후, 처리된 코호트 내의 나머지 대상들(9)은 12의 플라세보 대조군들과 함께 무작위화 되었다. 무작위화는 컴퓨터로 생성된 배열로 수행되었고, 연구 약물은 모르게 하지 않았던 약사에 의해 모르게 하였던 관계자들에 숨겨진 동일성으로 분배되었다. 모든 음성 부분 관계자뿐만 아니라 면역학적 측정들 또는 임상적 안전성의 평가가 직접 수반되는 사람들을 치료 배정들에 대해 모르게 하였다. 모든 대상들은 상기 연구에서 맹검되었다.
샘플 사이즈
테스트 그룹 당 전체적인 숫자의 지원자들(n=12)이 의미 있는 결과들을 산출할 것으로 예측되었다. 이는 상기 백신 그룹에서 응답자들의 50% 및 플라세보 그룹에서는 없었던 것으로 관찰된 바와 같이 이전의 연구에서 분명히 나타났다. 그룹 당 12의 샘플 사이즈로, 0.05의 유의 수준으로 두 그룹의 피셔의 정확 양측 검정을 이용하여 백신 그룹 내의 반응(HAI>40으로 정의됨)의 비율이 50%이고, 플라세보 내에서 0으로 가정할 경우, 그룹 차이를 검출하는 80%의 검정력이 존재한다.
백신
상기 rAd 벡터(비복제 Ad5)는 앞서 기술한 바와 같이 그 발현이 CMV 프로모터에 의해 작동되는 HA(A/CA/04/2009) 전이유전자 및 별개의 프로모터에 의해 작동되는 분자 dsRNA 헤어핀을 인코드하는 DNA를 운반한다(Scallan 등의 "Clinical and Vaccine Immunology"(2013; 20(1): 85-94)). GMP 약물 물질은 론자 바이올로지칼즈(휴스턴, TX)에서 웨이브 디스포저블 바이오리액터즈(Wave Disposable Bioreactors)(GE 헬스케어, 워케샤, 위스콘신주) 내에서 생산되었다. 정제는 완충제 교환이 수반되는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 정제된 벡터는 부형제들과 혼합되었고, 감압 동결 건조되었으며, 이후에 정제로 되는 덩이로서 미세결정 셀룰로오스 및 녹말을 사용하여 론자에서 정제로 되었다. 정제들은 벡터하이-코터 시스템(벡터 프로인트, 시더 래피드, 아이오와주)을 이용하여 유드라짓® L100(에폰닉 인더스트리즈, 다름슈타트, 독일)으로 장용성 코팅되었다. 최종 생성물은 하나의 로트 내에 방출되었고, 론자에서 표준 IU 측정에 의해 적정되었다. 플라세보는 장용성 코팅이 없이 150㎎의 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 유사하게 크기와 형상이 조절된 정제들로 제조되었다.
안전성 평가들
시험 책임자(PI)가 맹검 방식으로 얻어진 및 얻어지지 않은 부작용(AE)들을 평가하였다. SMC가 상기 연구의 안전성이 AE들이 등급화에 참여되지 않았던 점을 감독하였다. 얻어진 AE들(반응원성)은 7일 얻어진 증상들의 일일 카드의 지원으로 수집되었다. 얻어지지 않은 AE들(모든 다른 임상적 AE들)은 28일에 걸쳐 얻어지지 않은 일일 카드의 지원으로 수집되었다. 조사자들은 산업용 임상시험 평가 센터(Center for Biologics Evaluation and Research)(CBER) 가이드: AE를 등급화하기 위한 예방 백신 임상 시험들에 등록된 건강한 성인 및 청소년 지원자들에 대한 독성 등급 척도(2007년 9월)를 이용하였다.
새로운 항원보강제로 인하여, 본 발명자들은 특별 관심의 AE들(AESI)들의 발생 및 만성 질환(NOCI)들의 새로운 발병에 대한 데이터를 수집하였다. 이들은 신경염증성 질환(neuroinflammatory disorder)들, 근골격 질환들, 위장 장애들, 대사 질환들, 피부 질환들 및 다른 자가 면역 질환들을 포함한다. AESI들 또는 NOCI들은 면역화에 이어서 180일에 걸쳐 보고되지 않았었다.
종말점들
이러한 연구의 일차 종말점은 안전성이며, 이차 종말점은 상기 활성 페이스, 주로 by HAI 역가들 및 HAI 혈청 전환을 통한 면역원성 이다. 추가적인 면역학적 종말점들은 MN 역가들 및 ASC들을 포함한다.
PBMC 분리 및 냉동 보존
혈액은 K3 EDTA 바쿠타이너® 튜브들(BD, 프랭클린 레이크즈, 뉴저지주) 내에서 수집되었고, PBMC들은 림포프렙™ 튜브들(액시스-실드, 노르웨이)을 이용하여 같은 날에 분리되었다.
PBMC들은 냉동되었으며, 제조업자의 지시들(셀룰라 테크놀로지(주)(CTL), 셰이커 하이츠, 오하이오주)에 따라 혈청 유리 시약들을 이용하여 해동되었다.
항체 분비 세포(ASC)들
IgG 및 IgA 분비 B 세포들을 위한 효소 결합 면역 흡착 측정(ELISpot) 키트들이 제조업자의 지시(맵테크, 마리에몬트, 오하이오주)에 따라 수행되었다. 세포들은 스폿들을 최적화하도록 CTL-테스트 배지에서 삼중 웰 내에서 배양되었다(웰 당 1·5×104 내지 5×105의 세포들). HA 단백질(프로테인 사이언시즈사, 메리던, 코네티컷주)은 비오틴화되었고, 비오틴화 키트(피어스, 록퍼드, 일리노이주)를 이용하여 바자트에서 정량화되었다. 스폿들은 젤네트 컨설팅사((Zellnet Consulting Inc)(포트리, 뉴저지주)에서 카운트되었다.
항체 분석들
HAI 및 MN 적정들은 앞서 설명한 바와 유사하게 포커스 다이아그노스틱스(Focus Diagnostics)(사이프러스, 캐나다)에 의해 수행되었다(Greenberg 등의 "The New England Journal of Medicine 2009"(361(25): 2405-13)). HAI 및 MN은 MDCK 유래 A/CA/07/2009 및 계란 유래 A/CA/07/2009에 대해 각기 측정되었다. 10보다 작은 HAI 및 MN 역가들은 규제적인 권고로 제시되는 바와 같이 5로 표시되었다. 아데노바이러스 중화 역가들은 이전의 실험예 2에서 설명한 바와 같이 측정되었다.
통계적 분석
대체로, 기술 통계학은 요약화되는 데이터(n), 평균, 표준 편차(std err), 그리고 95%의 신뢰 구간들(95 CI)을 갖는 대상들의 숫자를 포함하였다. 역가들은 기하 평균들 및 95 CI로 보고되었다. 범주형 변수들은 빈도 계수 및 퍼센티지를 이용하여 제시되었다. 치료 그룹 차이들은 연속 변수들 내의 양 그룹 t-검정 및 범주형 변수들 내의 피셔의 정확 검정을 이용하여 비교되었다. 모든 통계적 테스트들은 중복도에 대한 조정 없이 0.05의 유의 수준으로 양면이었다. 공분산 분석(ANCOVA) 모델이 종속 변수로서 28일의 로그-역가, 인자로서 치료, 그리고 공변량으로서 0일의 로그-역가로 (로그 변형된)HAI 항체 역가들에 대해 이용되었다. 최소 제곱(LS) 평균들, LS 평균들의 95 CI, LS 평균들의 차이 및 상기 LS 평균들의 차이의 95 CI 평균들이 상기 모델로부터 얻어졌다. 상기 HAI 항체 역가에 대한 탐구적 자료 분석으로서, 공변량들로서 연령, 성별 및 체질량 지수(BMI)를 포함하였던 다른 ANCOVA 모델 역시 수행되었다.
결과들
인구 통계 특성
365의 대상들이 선별되었고, 24의 대상들이 등록되었다. 등록된 모든 대상들은 상기 활성 페이스를 통해 페이스의 감시의 180일에 걸쳐 안전성 및 면역원성 평가들을 완료하였다(도 19). 인구 통계 특성들은 플라세보 및 백신 처리된 대상들에 대해 표 8에 설명된다.
부작용들의 요약
테스트 약물 투여에 후속하는 첫 번째 7일에, 상기 VXA-A1·1 백신 및 플라세보 그룹들에서 보고된 8의 전체의 얻어지지 않은 부작용(AE)들이 있었다(표 9). 이들 AE들 모두는 중증도에서 등급 1이었다. 상기 AE가 치료와 관련되었는지에 대한 상기 조사자의 평가도 나타낸다(표 9). 가장 빈번한 AE는 두통이었다(플라세보에서 2 및 상기 백신 그룹에서 1). 모든 다른 얻어진 AE들은 단일 사례였다(표 9). 면역화에 이어서 28일에 백신 및 플라세보 그룹들에서 전체 8의 얻어지지 않은 AE들이 있었으며, 상기 플라세보에서 3의 사례들이 일어났고, 상기 백신 그룹에서 5의 사례들이 일어났다. 상기 연구에서 보고된 심각한 부작용들은 없었다.
임상 검사실 이상들은 상기 백신 및 플라세보 그룹들에 걸쳐 분포되었다. 중요하게는, 상기 백신 그룹에서 6의 호중성 사례들 및 상기 플라세보 그룹에서 4가 있었다. 이들 사례들은 전체 8의 대상들에서 일어났고, 이들의 4가 전치료 호중성 혈액 카운트들을 가졌다. 이들 대상들의 다섯은 또한 흑인이거나 일본인이었으며, 이들은 양성 인종적 호중구 감소(ethnic neutropenia)(BEN)의 상대적으로 높은 빈도를 가졌던 인종적 그룹들이다. BEN을 갖는 경우 그대로 보고된 호중성 사례들의 임의의 것으로부터 유래되는 임상적인 징후는 없었다.
면역원성 결과들
HAI 반응들은 0일 및 28일에 측정되었다(도 20a). 혈청 전환된 플라세보 처리된 대상은 없었지만, 하나의 플라세보가 높은 0일의 값을 가졌다(선별에서 측정되었을 경우에는 상기 대상을 배제할 수 있었다). >20의 출발 HAI 역가를 가졌던 상기 백신 대상들은 없었다. 면역화 후, 상기 백신 그룹 내의 아홉의 대상들이 혈청 보호 레벨들에 도달하였다(HAI≥40)(도 20a). 십일의 4-폴드 상승자들(92%) 중에서, 5부터 20까지의 HAI 역가의 4-폴드 증가를 보이는 다른 2의 대상들과 함께 아홉이 혈청 변환되었다(SC). 상기 백신 그룹은 플라세보에 대해 4-폴드 응답자들의 숫자에서 통계적으로 유의미한 증가를 가졌다(피셔의 정확 검정에 의한 P<0·0000으로 11 대 0). 공변량으로서 0일의 로그-역가를 설명하는 ANCOVA 모델을 이용하여, 상기 백신 그룹에 대한 기하(LS) 평균 역가(GMT)는 28일에 71·5(95 CI: 45-114), 0일에 7·9의 초기 GMT(95 CI: 4·6-13·6)에 대해 7·7-폴드 기하(LS) 평균 폴드 상승(GMFR)인 것으로 계산되었다. 플라세보 그룹에 대한 28일의 GMT는 8일에 10·1(95 CI: 6·4-16·2), 0일의 11·0의 초기 GMT(95 CI: 6·4-18·9)에 대해 1·1-폴드 GMFR이었다. 플라세보와 비교하여, 상기 백신 그룹은 28일에 GMT에서 통계적으로 유의미한 증가를 가졌다(p-값<0.001). 베이스라인의 공변량 효과 또한 통계적으로 유의미하였다(p-값<0.001). 탐구적 자료 분석 또한 다른 ANCOVA 모델을 이용하여 수행되었으며, 여기서 추가적인 공변량들인 연령, 성별 및 BMI가 포함되었다. 이들 공변량들의 효과들은 28일에 통계적으로 유의미하지 않았다[p-값들: 0.993(연령에 대해), 0.696(성별에 대해), 0.201(BMI에 대해)].
상기 항체 반응의 지속성은 면역화 후의 180일에 HAI 반응들을 조사하여 측정되었다. 상기 백신 면역된 그룹에서, 상기 대상들의 75%(12 중의 9)가 28일에 혈청 보호되었고, 75%(12 중의 9)가 여전히 180일에 혈청 보호되었다. 상기 HAI GMT들은 도식화되었고(도 20b), 상기 GMT의 감소는 면역화 후의 28일 및 180일 사이에 29%인 것으로 발견되었다.
인플루엔자에 대한 중화 항체 반응들이 MN 측정으로 측정되었다. 처리된 그룹 대 상기 플라세보 대조군에서 MN 역가들의 유의미한 증가가 관찰되었다(도 20c). 상기 백신 처리된 그룹 내의 4-폴드 MN 응답자들의 빈도는 상기 플라세보 그룹과 상당히 달랐고, 상기 백신 처리된 그룹에서 반응하는 11의 대상들에 비해 상기 플라세보 그룹에서는 0이었다(피셔의 정확 검정에 의해 P<0·0000).
40 이상의 베이스라인 MN 역가들(및 HAI 역가들)을 가졌던 대상들을 제거한 후, 상기 기하 평균 역가들(GMT)이 0일 및 28일에 나머지 대상들에서 계산되었다(표 10). 상기 백신 그룹에 대한 GMT는 247(95 CI: 89-685)까지 상승되었던 것이 비하여 28일의 9·6 GMT(95 CI: 5-18)에 대해 상기 플라세보에서는 상승이 없었다. 이들 계산들은 높은 초기 MN 또는 HAI 역가들을 가졌던 대상들이 없었기 때문에 상기 백신 그룹에 영향을 미치지 않았다. 이들 결과들은 인플루엔자에 대한 중화 항체 역가들이 상기 백신 처리된 그룹에서 면역화 후에 상기 GMT의 20-폴드 이상의 증가로 경구 면역화에 의해 발생되는 점을 보여준다.
HA에 대한 전체 항체 반응들을 측정하기 위해, 말초 혈액 내의 순환 전혈장 B 세포들의 숫자가 면역화 후의 0일 및 7일에 ASC 측정으로 측정되었다. 결과들은 ASC들이 상기 백신 처리된 그룹에서 7일에 신뢰성 있게 측정될 수 있었던 점을 나타낸다(도 20d). 배경 ASC들은 대체로 0일에 무시할 수 있었다. For 상기 백신 처리된 그룹, 각기 1×106 PBMC 당 평균 992(+/- 표준 편차 209, 95 CI: 532-1452) IgG ASC들 및 337 IgA ASC들(+/- 표준 편차 104, 95 CI: 117-580)이 7에 동안 발견되었고, 12 중의 하나의 대상만이 검출 가능한 ASC 반응을 가지지 않았다. 상기 플라세보 그룹은 7일에 IgA 스폿들을 가지지 않았지만, 하나의 대상이 높은 배경 도말 및 정상적으로 관찰된 경우보다 작은 스폿들로 측정 가능한 IgG ASC 반응을 가졌다. 상기 처리된 그룹은 7일에 IgG 또는 IgA ASC 반응을 유발하는 능력의 관점에서 플라세보와 상당히 달랐다(T 검정에 의해 각기 P=0·0007 및 P=0.008).
대상들은 면역화 전후에 이들의 항-벡터 역가들에 대해 측정되었다. 경구 면역화에 대해, 몇몇 백신 처리된 대상들이 Ad5에 대한 중화 항체 반응들의 증가를 가졌으며, 이는 상기 플라세보 처리된 대상들에서의 1·0-폴드 GM 폴드 상승에 비해 GM 중화 항체 역가들에서 2·6-폴드 증가를 가져왔다. 상기 백신 그룹에서, HAI 및 MN 반응들은 개개의 대상들에 대해 유사한 경향이 있었다. 여덟의 대상들이 면역화 후에 Ad5 음성이었고, 넷은 면역화 전에 Ad5 양성이었다. Ad5 양성이었던 하나의 대상은 HAI 혈청 변환되지 않았지만, Ad5 양성이었던 하나의 대상은 상기 연구에서 대상들의 임의의 하나의 HAI 역가들(64 폴드) 의 가장 높은 증가를 가졌다(도 21b). 이러한 동일한 대상은 면역화 전후에 Ad5 중화 항체 역가들의 어떠한 증가 없이 362 폴드의 MN 역가들의 이득을 가졌다(도 21a). 상기 정제 백신으로 면역된 상들에 대해 폴드 MN 반응(또는 HAI 반응)에 대한 출발 Ad5 역가들 사이에 관련성은 관찰되지 않았다(도 21a 및 도 21b).
논의
미군이 군인 개인에서 중화 항체 반응들에 대한 이들의 계절성 백신 캠페인들의 영향을 측정하기 위한 독립적인 연구를 수행하였을 때, 시작 시에 40 이상의 MN 역가들을 가졌던 대상들을 고려한 후에 3가의 비활성화된 백신(TIV) 주사 후의 5·6의 MN 역가 GMFR 및 살아 있고 약화된 인플루엔자 백신(LAIV) 비강 내 투여에 후속하는 2·2의 GMF를 보고하였다(Faix 등의 "PloS one"(2012; 7(4): e34581)). 이러한 연구에서, 상기 MN GMFR은 MN 역가들에서 4-폴드 이상의 상승을 보였던 대상들의 92%로 12의 백신 처리된 대상들에 대해 29일에 계산되었다. 상기 Gordon 등의 연구에서, H1N1에 대한 SC 비율은 45㎍의 HA 단백질의 한 번의 주사에 대해 45%인 것으로 발견되었다(항원보강제 없이)(Gordon 등의 "Vaccine"(2012; 30(36): 5407-16)). 이는 상기 H1N1 백신이 높은 면역원성이었고, 78%의 SC 비율이 분할 백신의 1의 투여량 후에 관찰되었던 Greenberg 등(앞서의 문헌)에 의해 공표된 결과들과 대비된다. 본 발명자들의 정제 연구에서, 백신 처리된 대상들 사이의 HAI SC 비율은 HAI 역가들에서 4-폴드 증가를 갖는 92%의 대상들로 75%이었다(도 20a). 본 발명자들의 MN 역가들이 왜 상기 HAI 역가들보다 훨씬 높은 지는 명확하지 않다. 상기 MN 측정이 다만 보다 민감하거나, 상기 경구 rAd계 백신이 단백질 주사된 백신들보다 두부 부위 외측에서 강한 중화 반응들을 유발하기 것이 가능하다. 양 경우에서, 본 발명자들의 조기 결과들은 경구 정제 백신이 인플루엔자에 대해 중화 항체 반응들을 유발하는 관점에서 현재의 백신들과 경쟁할 수 있었던 점을 제시한다.
인플루엔자 H1N1에 대해 이미 존재하는 면역을 가진 개채들은 연구 참가로부터 배제되었다. 이는 상기 백신의 효과를 보다 잘 이해하기 위해 이러한 페이스 1 연구에서의 면역 반응들의 분석에 도움이 되었다. 실제로, "현실 세계"에서, 인플루엔자에 대해 이미 존재하는 면역이 있거나 없는 개체들이 면역된다. 페이스 2 및 3 연구들에서의 등록은 베이스라인에서 백신 항원에 대한 검출 가능한 항체 레벨들이 있거나 없는 개체들을 포함할 것이다.
HAI 반응들이 주사된 상업용 백신들로 유발되지만, HAI 역가들은 약해지는 것으로 알려져 있다. Crum-Cianflone 등의 연구에서, HIV 감염되지 않은 지원자들은 면역화후의 1개월 내지 6개월 사이에 GMT HAI 역가들에서 67%의 하락을 가졌다(Crum-Cianflone 등의 "Vaccine"(2011; 29(17): 3183-91)). 유사하게, 혈청 보호된 대상들의 퍼센티지는 10의 혈청 음성의 HAI 역가들(≤1:10)로 등록된 HIV 음성의 대상들에 대해 75%로부터 56%까지 떨어졌다. 세계적 유행병의 인플루엔자 백신들로의 연구들도 지속성의 감소를 나타내었다. Leroux-Roels 등의 AS03 조류 인플루엔자 백신 연구에서, 상기 GMT는 2의 백신 투여량들 후에 563에 도달하였지만, 면역화 후의 6개월에, 상기 GMT는 96%의 감소인 18까지 떨어졌다(Leroux-Roels 등의 "Vaccine"(2010; 28(3): 849-57)). 혈청 음성의 대상들(모든 대상들 ≤1:20)을 등록하였던 본 발명자들의 정제 백신 연구에서, 혈청 보호된 대상들의 퍼센티지는 면역 후 1개월 및 6개월에서 75%로 일정하게 남았고, HAI GMT 역가 하강은 덜 급격하였고 29%의 감소만을 나타내었다(도 20b). 증명되지 않았지만, 한 가지 가능성은 지속성이 향상된 T 세포 반응들 때문에 벡터계 백신들에 대해 우수하다는 것이다. 이들 예비 데이터들은 적어도 상기 정제 백신이 항체 지속성을 제공할 수 있는 점을 고취하고 있다.
임상 보고된 부작용들의 숫자는 본 발명의 다른 아데노바이러스 벡터계 백신들에 대해 이전에 관찰된 경우와 유사하였다. 이러한 연구에서, 17의 임상적 부작용들 면역화에 이어서 28일에 걸쳐 보고되었고, 플라세보 및 처리된 그룹들 사이에 적당히 고르게 분포한다. 사람들에 주사된 재조합 아데노바이러스 EBOV 백신의 공표된 연구에서, 임의의 어느 부작용의 빈도는 백신 수용자들 사이에서 55% 및 25% 플라세보 수용자들 사이에서 25%이었고, 가장 공통적으로 보고된 부작용은 높은 투여량의 백신 그룹에서 두통(55%), 근육통(46%) 및 오한(27%)이었다(Ledgerwood 등의 "Vaccine"(2010; 29(2): 304-13)). 본 발명자들의 백신 정제 연구에서 가장 빈번하게 보고된 부작용은 두통이었다(1의 백신 및 2의 플라세보 대상들에서 보고됨).
비록 Ad5 면역이 주사된 백신들로 문제가 될 수 있지만, 중화 항체 역가들이 저해 성능으로 보이지 않는 복제되지 않는 경우의 벡터로의 경구 면역화에서는 그렇지 않을 수 있다(Xiang 등의 "Journal of virology"(2003; 77(20): 10780-9)). 인플루엔자에 대한 중화 면역 반응을 유발하는 능력은 상기 백신 정제로의 경구 면역화 후에 영향을 받는 것으로 나타나지 않았다(도 21). 시작 시에 가장 높은 항-Ad5 역가를 갖는 대상들의 하나는 MN 및 HAI 측정에 의해 중화 항체 반응들에서 가장 높게 측정된 증가를 가졌다(도 21). i.m. 면역화가 100%의 Ad5 혈청 전환 및 50 폴드 이상으로 상승되는 GMT들(O'Brien 등"Nat Med"(2009; 15(8): 873-5)로부터 도 2b에서 산정됨)을 야기할 수 있지만, 1×1011 IU의 정제로의 중화 역가들의 증가는 훨씬 더 적당하였다. 경구 면역화는 2·6의 Ad5 역가와 비교하여 29의 GMT MN 역가 상승에 비해 전이유전자에 대한 면역 반응에서 훨씬 더 선택적인 증가를 가져오는 것으로 나타난다. 인간들에서 복제되지 않는 Ad5계 백신으로의 결과들에 대하여, 복제되는 벡터들의 경우 투여는 벡터에 대한 항체 반응들이 전이유전자에 대한 항체 반응들을 훨씬 초과하는 반대의 경향을 보인다. 예로서, 경구 복제 Ad4-HA 연구에서, 80%의 대상들이 첫 번째 면역화 후에 Ad4에 대해 혈청 변환되었지만, 3의 면역화들 이후에 HA에 대해 유의미한 중화 항체 반응들을 가지지 않았다(백신 그룹 내에서 최대의 19%의 SC로)(Gurwith 등의 "The Lancet infectious diseases"(2013; 13(3): 238-50)).
경구 제형은 특히 세계적 유행병 동안에 신속한 보급이 요구될 때에 백신 투여를 크게 편리하게 할 수 있었다. 2009년의 H1N1 세계적 유행병 동안, 백신이 부족하게 공급될 때, 캘리포니아의 개개의 카운티의 위생국들은 보급을 위한 계획을 세워야 했었다. 로스 엔젤레스 카운티에서, 대략 60의 보급 지점들(POD)들이 상기 백신을 투여하는 과업을 수행하였다. 시간 당 대략 247의 사람들이 줄을 섰고, 면역화의 속도는 각 POD에서 시간 당 대략 239의 사람들이었다(Saha 등의 "Emerging infectious diseases"(2014; 20(4): 590-5)). 로스 엔젤레스 카운티의 POD들에 대해, 이는 하루에 143,000의 사람들로 해석된다. 9백만의 시에서, 공급자들이나 자격이 있는 사람들이 부족하지 않았던 것으로 가정할 경우, 면역화 캠페인을 완료하기 위해 60일 이상이 걸릴 것이었다. 선택적으로는, 상기 H1N1 세계적 유행병의 백신이 미국에서 우편으로 전달되었고, 정제로 자가 투여되었을 경우, 9백만의 대상들 모두가 사람들이 줄을 설 필요나 증가되는 발생에 노출되는 위험성이 없이 하루 이내에 면역될 수 있었을 것이다. 극복할 규제적인 장애들이 있지만, 본 발명자들의 정제 백신은 실온에서 270일 이상 동안 안정한 것으로 나타나고, 보다 높은 온도들에서의 단기간의 노출을 견딜 수 있으며(G. Trager, 공표되지 않은 데이터), 이는 이러한 접근 방식을 구현 가능하게 만들 수 있을 것이다.
요약하면, 경구 인플루엔자 백신에 기초한 rAd 투여는 대상들의 90% 이상에서 인플루엔자에 대한 항체 반응들을 유발할 수 있다. 이러한 조기 임상 단계 연구 및 몇몇 연구들이 간섭과 반복되는 계절성 사용과 같은 문제들을 처리하도록 완료될 필요가 있을 것이지만, 이들 결과들은 안전성 및 면역원성에 대해 고무적인 것으로 나타난다.
여기서 설명되는 실험예들 및 실시예들이 예시적인 목적들만을 위한 것이고, 이들의 관점에서 다양한 변경들이나 변화들이 해당 기술 분야의 숙련자에게 제시될 것이며, 본 출원의 사상과 범주 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 점이 이해되어야 할 것이다. 여기에 언급되는 모든 공개 특허들, 특허들, 특허 출원들, 웹 사이트들 및 데이터베이스 접근 실체들은 모든 목적들을 위해 개시 사항들이 여기에 참조로 포함된다.
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SEQUENCE LISTING
<110> Vaxart, Inc.
Trager, George
Tucker, Sean
Kim, Leesun
Scallan, Ciaran
<120> FORMULATIONS FOR SMALL INTESTINAL DELIVERY
<130> 1011223
<150> US 62/175,081
<151> 2015-06-12
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1593
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic nucleotide sequence - Codon optimized DNA
encoding the 58 kd capsid protein [Norwalk virus]
(insert in VXA-G1.1-NN)
<400> 1
atgatgatgg cgagtaaaga cgctacatcc tccgtggatg gggcctctgg agcaggtcag 60
ctggtgccgg aggtgaacgc atcagatcct cttgctatgg acccagtggc aggaagcagt 120
actgcagtcg ctactgctgg acaagtaaat cccatcgatc cctggatcat caataacttc 180
gtgcaggccc cacaaggcga atttactatt tcccccaaca acacgcctgg cgatgtgttg 240
ttcgatctgt ctcttggccc ccatctgaac ccctttctgt tgcatctctc ccagatgtac 300
aatggctggg tgggcaatat gcgcgtgcgc attatgttgg ccggtaacgc gtttacagct 360
ggaaaaataa tcgtgagctg cattcctccc ggcttcggtt cccataatct gacaatagcg 420
caggctaccc tgttccctca cgtgatcgcg gatgtgagaa cacttgatcc catagaggtg 480
cctctggaag acgtgagaaa tgtcttgttc cataataatg accggaatca acaaacaatg 540
aggctggtgt gcatgttgta cacacctctg cggacgggcg gcggaacagg ggactcattt 600
gtagtggcag gaagagtgat gacctgccct tctcccgact tcaatttcct gtttttggtt 660
cctcccacag tcgagcagaa gactaggcca tttaccctgc ccaatctccc gcttagctca 720
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cagtccgttc aattccagaa cggcaggtgt acgctggatg gcagacttgt cggcactaca 840
ccggtcagcc tctcacacgt tgccaaaatt cggggtactt ccaacggcac ggtcatcaac 900
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acgcagtacg acgtcgatac cacccctgac acattcgtgc cgcatctcgg ctcaatccag 1080
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cacccttccg gttcccaagt agacctctgg aagatcccca attacggctc ctctatcacc 1200
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tacattagcc acctggcctc tgaacaggcc cccaccgtgg gagaagccgc tttgttgcat 1380
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<210> 2
<211> 530
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Norwalk virus - 58 kd capsid protein
<400> 2
Met Met Met Ala Ser Lys Asp Ala Thr Ser Ser Val Asp Gly Ala Ser
1 5 10 15
Gly Ala Gly Gln Leu Val Pro Glu Val Asn Ala Ser Asp Pro Leu Ala
20 25 30
Met Asp Pro Val Ala Gly Ser Ser Thr Ala Val Ala Thr Ala Gly Gln
35 40 45
Val Asn Pro Ile Asp Pro Trp Ile Ile Asn Asn Phe Val Gln Ala Pro
50 55 60
Gln Gly Glu Phe Thr Ile Ser Pro Asn Asn Thr Pro Gly Asp Val Leu
65 70 75 80
Phe Asp Leu Ser Leu Gly Pro His Leu Asn Pro Phe Leu Leu His Leu
85 90 95
Ser Gln Met Tyr Asn Gly Trp Val Gly Asn Met Arg Val Arg Ile Met
100 105 110
Leu Ala Gly Asn Ala Phe Thr Ala Gly Lys Ile Ile Val Ser Cys Ile
115 120 125
Pro Pro Gly Phe Gly Ser His Asn Leu Thr Ile Ala Gln Ala Thr Leu
130 135 140
Phe Pro His Val Ile Ala Asp Val Arg Thr Leu Asp Pro Ile Glu Val
145 150 155 160
Pro Leu Glu Asp Val Arg Asn Val Leu Phe His Asn Asn Asp Arg Asn
165 170 175
Gln Gln Thr Met Arg Leu Val Cys Met Leu Tyr Thr Pro Leu Arg Thr
180 185 190
Gly Gly Gly Thr Gly Asp Ser Phe Val Val Ala Gly Arg Val Met Thr
195 200 205
Cys Pro Ser Pro Asp Phe Asn Phe Leu Phe Leu Val Pro Pro Thr Val
210 215 220
Glu Gln Lys Thr Arg Pro Phe Thr Leu Pro Asn Leu Pro Leu Ser Ser
225 230 235 240
Leu Ser Asn Ser Arg Ala Pro Leu Pro Ile Ser Ser Met Gly Ile Ser
245 250 255
Pro Asp Asn Val Gln Ser Val Gln Phe Gln Asn Gly Arg Cys Thr Leu
260 265 270
Asp Gly Arg Leu Val Gly Thr Thr Pro Val Ser Leu Ser His Val Ala
275 280 285
Lys Ile Arg Gly Thr Ser Asn Gly Thr Val Ile Asn Leu Thr Glu Leu
290 295 300
Asp Gly Thr Pro Phe His Pro Phe Glu Gly Pro Ala Pro Ile Gly Phe
305 310 315 320
Pro Asp Leu Gly Gly Cys Asp Trp His Ile Asn Met Thr Gln Phe Gly
325 330 335
His Ser Ser Gln Thr Gln Tyr Asp Val Asp Thr Thr Pro Asp Thr Phe
340 345 350
Val Pro His Leu Gly Ser Ile Gln Ala Asn Gly Ile Gly Ser Gly Asn
355 360 365
Tyr Val Gly Val Leu Ser Trp Ile Ser Pro Pro Ser His Pro Ser Gly
370 375 380
Ser Gln Val Asp Leu Trp Lys Ile Pro Asn Tyr Gly Ser Ser Ile Thr
385 390 395 400
Glu Ala Thr His Leu Ala Pro Ser Val Tyr Pro Pro Gly Phe Gly Glu
405 410 415
Val Leu Val Phe Phe Met Ser Lys Met Pro Gly Pro Gly Ala Tyr Asn
420 425 430
Leu Pro Cys Leu Leu Pro Gln Glu Tyr Ile Ser His Leu Ala Ser Glu
435 440 445
Gln Ala Pro Thr Val Gly Glu Ala Ala Leu Leu His Tyr Val Asp Pro
450 455 460
Asp Thr Gly Arg Asn Leu Gly Glu Phe Lys Ala Tyr Pro Asp Gly Phe
465 470 475 480
Leu Thr Cys Val Pro Asn Gly Ala Ser Ser Gly Pro Gln Gln Leu Pro
485 490 495
Ile Asn Gly Val Phe Val Phe Val Ser Trp Val Ser Arg Phe Tyr Gln
500 505 510
Leu Lys Pro Val Gly Thr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Leu Gly Leu
515 520 525
Arg Arg
530
<210> 3
<211> 1623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic nucleotide sequence - Codon Optimized
sequence encoding Norovirus
Hu/GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU (insert in
VXA-G2.4-NS)
<400> 3
atgaagatgg ctagcagcga tgccaatccg agtgatgggt ccgcagccaa tctggtcccg 60
gaggttaaca atgaagtgat ggctctggaa cctgtggtgg gtgctgcaat cgccgcacct 120
gttgcagggc agcagaacgt tattgatccc tggatcagga acaacttcgt gcaagcaccc 180
ggcggtgaat tcaccgtgag ccccaggaac gccccaggcg aaattctgtg gtctgcccca 240
ctggggcctg atctgaaccc ctatctgtct cacctggcaa gaatgtataa cgggtatgcc 300
ggagggtttg aggtccaggt catcctggcg ggaaacgcct ttactgcagg caaggtgata 360
tttgcggccg tacctcccaa ttttccaacc gagggactta gcccatccca ggtgacaatg 420
tttcctcaca tcgtggtcga tgtgcgccag cttgagccag tcctgattcc actgccagac 480
gtgagaaata acttttatca ttacaatcaa tcaaacgacc caaccatcaa actgatcgcc 540
atgctgtaca ctcctcttcg cgccaacaac gctggtgacg atgtgtttac agtgtcttgt 600
cgggtcctca ctcgcccctc cccagatttt gactttattt ttctcgtgcc gccaacggtt 660
gaaagtagga caaagccttt ctccgtacca gtgctcactg tggaggagat gaccaacagc 720
cggtttccga tccctctgga gaaactgttc acggggcctt ctagtgcttt cgtggttcag 780
ccacaaaacg ggaggtgcac cacagatggc gtactgcttg ggactaccca gcttagcccc 840
gtgaatattt gtaccttccg gggggatgtg acacacatta ccggctccag gaactatacc 900
atgaatctgg cctcccaaaa ttggaacgac tatgatccca ccgaggagat ccctgcccct 960
ctgggcactc ctgactttgt tggaaagata cagggcgtcc tgacacaaac aacaagaacc 1020
gatggctcta cccgggggca taaggcaacc gtgtacactg ggtccgctga ctttgcgccc 1080
aaactgggac gggtccaatt cgagactgac acagaccgag acttcgaggc gaatcagaac 1140
acaaagttca cccctgtcgg tgtgattcag gacgggggca ccactcatcg gaacgagccc 1200
caacagtggg tcttgccctc ctactccggg aggaatactc acaatgttca cctggccccc 1260
gccgtggccc ccacgttccc aggtgaacaa ctgctgtttt ttagatctac tatgcctggt 1320
tgttccggct atccaaacat ggaccttgat tgtctgctgc cacaggagtg ggtgcagtat 1380
ttctaccagg aagcagcccc agcccagtca gatgttgcct tgcttcggtt cgtgaatcct 1440
gataccggga gggttctctt cgaatgcaag ctgcacaaat ctggctacgt gacggtagcg 1500
catactggac agcatgacct cgtcattccc ccaaacggat actttcgatt cgatagctgg 1560
gtaaaccagt tttatacact ggcacctatg ggcaacggga ccggcaggag gcgggcggtg 1620
taa 1623
<210> 4
<211> 540
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Norovirus Hu/GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU
<400> 4
Met Lys Met Ala Ser Ser Asp Ala Asn Pro Ser Asp Gly Ser Ala Ala
1 5 10 15
Asn Leu Val Pro Glu Val Asn Asn Glu Val Met Ala Leu Glu Pro Val
20 25 30
Val Gly Ala Ala Ile Ala Ala Pro Val Ala Gly Gln Gln Asn Val Ile
35 40 45
Asp Pro Trp Ile Arg Asn Asn Phe Val Gln Ala Pro Gly Gly Glu Phe
50 55 60
Thr Val Ser Pro Arg Asn Ala Pro Gly Glu Ile Leu Trp Ser Ala Pro
65 70 75 80
Leu Gly Pro Asp Leu Asn Pro Tyr Leu Ser His Leu Ala Arg Met Tyr
85 90 95
Asn Gly Tyr Ala Gly Gly Phe Glu Val Gln Val Ile Leu Ala Gly Asn
100 105 110
Ala Phe Thr Ala Gly Lys Val Ile Phe Ala Ala Val Pro Pro Asn Phe
115 120 125
Pro Thr Glu Gly Leu Ser Pro Ser Gln Val Thr Met Phe Pro His Ile
130 135 140
Val Val Asp Val Arg Gln Leu Glu Pro Val Leu Ile Pro Leu Pro Asp
145 150 155 160
Val Arg Asn Asn Phe Tyr His Tyr Asn Gln Ser Asn Asp Pro Thr Ile
165 170 175
Lys Leu Ile Ala Met Leu Tyr Thr Pro Leu Arg Ala Asn Asn Ala Gly
180 185 190
Asp Asp Val Phe Thr Val Ser Cys Arg Val Leu Thr Arg Pro Ser Pro
195 200 205
Asp Phe Asp Phe Ile Phe Leu Val Pro Pro Thr Val Glu Ser Arg Thr
210 215 220
Lys Pro Phe Ser Val Pro Val Leu Thr Val Glu Glu Met Thr Asn Ser
225 230 235 240
Arg Phe Pro Ile Pro Leu Glu Lys Leu Phe Thr Gly Pro Ser Ser Ala
245 250 255
Phe Val Val Gln Pro Gln Asn Gly Arg Cys Thr Thr Asp Gly Val Leu
260 265 270
Leu Gly Thr Thr Gln Leu Ser Pro Val Asn Ile Cys Thr Phe Arg Gly
275 280 285
Asp Val Thr His Ile Thr Gly Ser Arg Asn Tyr Thr Met Asn Leu Ala
290 295 300
Ser Gln Asn Trp Asn Asp Tyr Asp Pro Thr Glu Glu Ile Pro Ala Pro
305 310 315 320
Leu Gly Thr Pro Asp Phe Val Gly Lys Ile Gln Gly Val Leu Thr Gln
325 330 335
Thr Thr Arg Thr Asp Gly Ser Thr Arg Gly His Lys Ala Thr Val Tyr
340 345 350
Thr Gly Ser Ala Asp Phe Ala Pro Lys Leu Gly Arg Val Gln Phe Glu
355 360 365
Thr Asp Thr Asp Arg Asp Phe Glu Ala Asn Gln Asn Thr Lys Phe Thr
370 375 380
Pro Val Gly Val Ile Gln Asp Gly Gly Thr Thr His Arg Asn Glu Pro
385 390 395 400
Gln Gln Trp Val Leu Pro Ser Tyr Ser Gly Arg Asn Thr His Asn Val
405 410 415
His Leu Ala Pro Ala Val Ala Pro Thr Phe Pro Gly Glu Gln Leu Leu
420 425 430
Phe Phe Arg Ser Thr Met Pro Gly Cys Ser Gly Tyr Pro Asn Met Asp
435 440 445
Leu Asp Cys Leu Leu Pro Gln Glu Trp Val Gln Tyr Phe Tyr Gln Glu
450 455 460
Ala Ala Pro Ala Gln Ser Asp Val Ala Leu Leu Arg Phe Val Asn Pro
465 470 475 480
Asp Thr Gly Arg Val Leu Phe Glu Cys Lys Leu His Lys Ser Gly Tyr
485 490 495
Val Thr Val Ala His Thr Gly Gln His Asp Leu Val Ile Pro Pro Asn
500 505 510
Gly Tyr Phe Arg Phe Asp Ser Trp Val Asn Gln Phe Tyr Thr Leu Ala
515 520 525
Pro Met Gly Asn Gly Thr Gly Arg Arg Arg Ala Val
530 535 540
<210> 5
<211> 1725
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic nucleotide sequence - Codon optimized
sequence for the RSV A2 Fusion glycoprotein F0
<400> 5
atggagctgc ccatccttaa ggcaaatgcc attacgacaa tcctggcggc cgtcaccttc 60
tgctttgcca gctcacagaa tatcactgag gagttttacc agtctacatg ttcagcggtc 120
tccaaagggt acttgagtgc gctccgaacc ggatggtaca caagcgtcat caccatagaa 180
ctgtccaata taaaggagaa taaatgcaat gggaccgatg caaaagttaa actcatcaaa 240
caggaactcg acaagtacaa gaatgccgtg acggagctcc agctgctgat gcagtctaca 300
cctgcagcta acaacagggc aaggcgcgaa ctcccaagat tcatgaatta tacactgaac 360
aacacgaaga agaccaatgt tacactgagc aagaaacgaa agcgccgctt tctcggattt 420
cttcttggcg tagggtccgc catcgcatca ggtatcgcag tgagcaaagt tctccatctc 480
gagggcgagg taaacaagat aaaatccgca ttgctcagca ccaacaaggc tgtggtgtcc 540
ttgagcaatg gcgtatcagt gctgaccagc aaggttctgg atctcaagaa ctatattgac 600
aaacagctgc tgcctattgt gaacaagcag tcttgtagaa ttagcaacat cgagaccgtc 660
attgagttcc agcagaaaaa taatagattg ctggagatca cgcgggagtt cagcgttaat 720
gctggagtca caacccctgt tagcacgtat atgctgacca acagcgagtt gcttagcttg 780
atcaatgata tgccgataac gaatgatcag aagaaattga tgtccaacaa tgtccagatc 840
gtgcgacagc agagctactc catcatgtca attatcaagg aggaagtgct cgcatacgtg 900
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ctgtgcacca ctaacactaa agaaggttca aatatctgtc tcacaaggac cgaccgaggg 1020
tggtattgcg ataacgctgg atctgtgagt tttttccctc aggctgagac atgcaaagtg 1080
caaagcaacc gagtattctg tgacacaatg aactcactta ccctcccatc cgaggtgaat 1140
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<210> 6
<211> 566
<212> PRT
<213> respiratory syncytial virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(566)
<223> RSV A2 Fusion glycoprotein F0
<400> 6
Met Glu Leu Pro Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Ala
1 5 10 15
Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Ser Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe
20 25 30
Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu
35 40 45
Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile
50 55 60
Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys
65 70 75 80
Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu
85 90 95
Met Gln Ser Thr Pro Ala Ala Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro
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Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Thr Lys Lys Thr Asn Val Thr
115 120 125
Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val
130 135 140
Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Ile Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys
165 170 175
Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val
180 185 190
Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn
195 200 205
Lys Gln Ser Cys Arg Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln
210 215 220
Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu
245 250 255
Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys
260 265 270
Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile
275 280 285
Met Ser Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro
290 295 300
Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro
305 310 315 320
Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg
325 330 335
Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe
340 345 350
Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp
355 360 365
Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val
370 375 380
Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr
385 390 395 400
Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys
405 410 415
Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile
420 425 430
Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp
435 440 445
Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly
450 455 460
Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro
465 470 475 480
Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn
485 490 495
Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu
500 505 510
Leu His His Val Asn Ala Gly Lys Ser Thr Thr Asn Ile Met Ile Thr
515 520 525
Thr Ile Ile Ile Val Ile Ile Val Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Val
530 535 540
Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Lys Ala Arg Ser Thr Pro Val Thr Leu Ser
545 550 555 560
Lys Asp Gln Leu Ser Gly
565
<210> 7
<211> 30098
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic nucleotide sequence - Adenoviral
vector backbone
<220>
<221> misc_feature
<222> (30089)..(30093)
<223> n is a, c, g or t
<400> 7
taaggatccc atcatcaata atatacctta ttttggattg aagccaatat gataatgagg 60
gggtggagtt tgtgacgtgg cgcggggcgt gggaacgggg cgggtgacgt agtagtgtgg 120
cggaagtgtg atgttgcaag tgtggcggaa cacatgtaag cgacggatgt ggcaaaagtg 180
acgtttttgg tgtgcgccgg tgtacacagg aagtgacaat tttcgcgcgg ttttaggcgg 240
atgttgtagt aaatttgggc gtaaccgagt aagatttggc cattttcgcg ggaaaactga 300
ataagaggaa gtgaaatctg aataattttg tgttactcat agcgcgtaat gtgggaaaga 360
atatataagg tgggggtctt atgtagtttt gtatctgttt tgcagcagcc gccgccgcca 420
tgagcaccaa ctcgtttgat ggaagcattg tgagctcata tttgacaacg cgcatgcccc 480
catgggccgg ggtgcgtcag aatgtgatgg gctccagcat tgatggtcgc cccgtcctgc 540
ccgcaaactc tactaccttg acctacgaga ccgtgtctgg aacgccgttg gagactgcag 600
cctccgccgc cgcttcagcc gctgcagcca ccgcccgcgg gattgtgact gactttgctt 660
tcctgagccc gcttgcaagc agtgcagctt cccgttcatc cgcccgcgat gacaagttga 720
cggctctttt ggcacaattg gattctttga cccgggaact taatgtcgtt tctcagcagc 780
tgttggatct gcgccagcag gtttctgccc tgaaggcttc ctcccctccc aatgcggttt 840
aaaacataaa taaaaaacca gactctgttt ggatttggat caagcaagtg tcttgctgtc 900
tttatttagg ggttttgcgc gcgcggtagg cccgggacca gcggtctcgg tcgttgaggg 960
tcctgtgtat tttttccagg acgtggtaaa ggtgactctg gatgttcaga tacatgggca 1020
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gcaagctgat tgccaggggc aggcccttgg tgtaagtgtt tacaaagcgg ttaagctggg 1200
atgggtgcat acgtggggat atgagatgca tcttggactg tatttttagg ttggctatgt 1260
tcccagccat atccctccgg ggattcatgt tgtgcagaac caccagcaca gtgtatccgg 1320
tgcacttggg aaatttgtca tgtagcttag aaggaaatgc gtggaagaac ttggagacgc 1380
ccttgtgacc tccaagattt tccatgcatt cgtccataat gatggcaatg ggcccacggg 1440
cggcggcctg ggcgaagata tttctgggat cactaacgtc atagttgtgt tccaggatga 1500
gatcgtcata ggccattttt acaaagcgcg ggcggagggt gccagactgc ggtataatgg 1560
ttccatccgg cccaggggcg tagttaccct cacagatttg catttcccac gctttgagtt 1620
cagatggggg gatcatgtct acctgcgggg cgatgaagaa aacggtttcc ggggtagggg 1680
agatcagctg ggaagaaagc aggttcctga gcagctgcga cttaccgcag ccggtgggcc 1740
cgtaaatcac acctattacc gggtgcaact ggtagttaag agagctgcag ctgccgtcat 1800
ccctgagcag gggggccact tcgttaagca tgtccctgac tcgcatgttt tccctgacca 1860
aatccgccag aaggcgctcg ccgcccagcg atagcagttc ttgcaaggaa gcaaagtttt 1920
tcaacggttt gagaccgtcc gccgtaggca tgcttttgag cgtttgacca agcagttcca 1980
ggcggtccca cagctcggtc acctgctcta cggcatctcg atccagcata tctcctcgtt 2040
tcgcgggttg gggcggcttt cgctgtacgg cagtagtcgg tgctcgtcca gacgggccag 2100
ggtcatgtct ttccacgggc gcagggtcct cgtcagcgta gtctgggtca cggtgaaggg 2160
gtgcgctccg ggctgcgcgc tggccagggt gcgcttgagg ctggtcctgc tggtgctgaa 2220
gcgctgccgg tcttcgccct gcgcgtcggc caggtagcat ttgaccatgg tgtcatagtc 2280
cagcccctcc gcggcgtggc ccttggcgcg cagcttgccc ttggaggagg cgccgcacga 2340
ggggcagtgc agacttttga gggcgtagag cttgggcgcg agaaataccg attccgggga 2400
gtaggcatcc gcgccgcagg ccccgcagac ggtctcgcat tccacgagcc aggtgagctc 2460
tggccgttcg gggtcaaaaa ccaggtttcc cccatgcttt ttgatgcgtt tcttacctct 2520
ggtttccatg agccggtgtc cacgctcggt gacgaaaagg ctgtccgtgt ccccgtatac 2580
agacttgaga ggcctgtcct cgagcggtgt tccgcggtcc tcctcgtata gaaactcgga 2640
ccactctgag acaaaggctc gcgtccaggc cagcacgaag gaggctaagt gggaggggta 2700
gcggtcgttg tccactaggg ggtccactcg ctccagggtg tgaagacaca tgtcgccctc 2760
ttcggcatca aggaaggtga ttggtttgta ggtgtaggcc acgtgaccgg gtgttcctga 2820
aggggggcta taaaaggggg tgggggcgcg ttcgtcctca ctctcttccg catcgctgtc 2880
tgcgagggcc agctgttggg gtgagtactc cctctgaaaa gcgggcatga cttctgcgct 2940
aagattgtca gtttccaaaa acgaggagga tttgatattc acctggcccg cggtgatgcc 3000
tttgagggtg gccgcatcca tctggtcaga aaagacaatc tttttgttgt caagcttggt 3060
ggcaaacgac ccgtagaggg cgttggacag caacttggcg atggagcgca gggtttggtt 3120
tttgtcgcga tcggcgcgct ccttggccgc gatgtttagc tgcacgtatt cgcgcgcaac 3180
gcaccgccat tcgggaaaga cggtggtgcg ctcgtcgggc accaggtgca cgcgccaacc 3240
gcggttgtgc agggtgacaa ggtcaacgct ggtggctacc tctccgcgta ggcgctcgtt 3300
ggtccagcag aggcggccgc ccttgcgcga gcagaatggc ggtagggggt ctagctgcgt 3360
ctcgtccggg gggtctgcgt ccacggtaaa gaccccgggc agcaggcgcg cgtcgaagta 3420
gtctatcttg catccttgca agtctagcgc ctgctgccat gcgcgggcgg caagcgcgcg 3480
ctcgtatggg ttgagtgggg gaccccatgg catggggtgg gtgagcgcgg aggcgtacat 3540
gccgcaaatg tcgtaaacgt agaggggctc tctgagtatt ccaagatatg tagggtagca 3600
tcttccaccg cggatgctgg cgcgcacgta atcgtatagt tcgtgcgagg gagcgaggag 3660
gtcgggaccg aggttgctac gggcgggctg ctctgctcgg aagactatct gcctgaagat 3720
ggcatgtgag ttggatgata tggttggacg ctggaagacg ttgaagctgg cgtctgtgag 3780
acctaccgcg tcacgcacga aggaggcgta ggagtcgcgc agcttgttga ccagctcggc 3840
ggtgacctgc acgtctaggg cgcagtagtc cagggtttcc ttgatgatgt catacttatc 3900
ctgtcccttt tttttccaca gctcgcggtt gaggacaaac tcttcgcggt ctttccagta 3960
ctcttggatc ggaaacccgt cggcctccga acggtaagag cctagcatgt agaactggtt 4020
gacggcctgg taggcgcagc atcccttttc tacgggtagc gcgtatgcct gcgcggcctt 4080
ccggagcgag gtgtgggtga gcgcaaaggt gtccctgacc atgactttga ggtactggta 4140
tttgaagtca gtgtcgtcgc atccgccctg ctcccagagc aaaaagtccg tgcgcttttt 4200
ggaacgcgga tttggcaggg cgaaggtgac atcgttgaag agtatctttc ccgcgcgagg 4260
cataaagttg cgtgtgatgc ggaagggtcc cggcacctcg gaacggttgt taattacctg 4320
ggcggcgagc acgatctcgt caaagccgtt gatgttgtgg cccacaatgt aaagttccaa 4380
gaagcgcggg atgcccttga tggaaggcaa ttttttaagt tcctcgtagg tgagctcttc 4440
aggggagctg agcccgtgct ctgaaagggc ccagtctgca agatgagggt tggaagcgac 4500
gaatgagctc cacaggtcac gggccattag catttgcagg tggtcgcgaa aggtcctaaa 4560
ctggcgacct atggccattt tttctggggt gatgcagtag aaggtaagcg ggtcttgttc 4620
ccagcggtcc catccaaggt tcgcggctag gtctcgcgcg gcagtcacta gaggctcatc 4680
tccgccgaac ttcatgacca gcatgaaggg cacgagctgc ttcccaaagg cccccatcca 4740
agtataggtc tctacatcgt aggtgacaaa gagacgctcg gtgcgaggat gcgagccgat 4800
cgggaagaac tggatctccc gccaccaatt ggaggagtgg ctattgatgt ggtgaaagta 4860
gaagtccctg cgacgggccg aacactcgtg ctggcttttg taaaaacgtg cgcagtactg 4920
gcagcggtgc acgggctgta catcctgcac gaggttgacc tgacgaccgc gcacaaggaa 4980
gcagagtggg aatttgagcc cctcgcctgg cgggtttggc tggtggtctt ctacttcggc 5040
tgcttgtcct tgaccgtctg gctgctcgag gggagttacg gtggatcgga ccaccacgcc 5100
gcgcgagccc aaagtccaga tgtccgcgcg cggcggtcgg agcttgatga caacatcgcg 5160
cagatgggag ctgtccatgg tctggagctc ccgcggcgtc aggtcaggcg ggagctcctg 5220
caggtttacc tcgcatagac gggtcagggc gcgggctaga tccaggtgat acctaatttc 5280
caggggctgg ttggtggcgg cgtcgatggc ttgcaagagg ccgcatcccc gcggcgcgac 5340
tacggtaccg cgcggcgggc ggtgggccgc gggggtgtcc ttggatgatg catctaaaag 5400
cggtgacgcg ggcgagcccc cggaggtagg gggggctccg gacccgccgg gagagggggc 5460
aggggcacgt cggcgccgcg cgcgggcagg agctggtgct gcgcgcgtag gttgctggcg 5520
aacgcgacga cgcggcggtt gatctcctga atctggcgcc tctgcgtgaa gacgacgggc 5580
ccggtgagct tgagcctgaa agagagttcg acagaatcaa tttcggtgtc gttgacggcg 5640
gcctggcgca aaatctcctg cacgtctcct gagttgtctt gataggcgat ctcggccatg 5700
aactgctcga tctcttcctc ctggagatct ccgcgtccgg ctcgctccac ggtggcggcg 5760
aggtcgttgg aaatgcgggc catgagctgc gagaaggcgt tgaggcctcc ctcgttccag 5820
acgcggctgt agaccacgcc cccttcggca tcgcgggcgc gcatgaccac ctgcgcgaga 5880
ttgagctcca cgtgccgggc gaagacggcg tagtttcgca ggcgctgaaa gaggtagttg 5940
agggtggtgg cggtgtgttc tgccacgaag aagtacataa cccagcgtcg caacgtggat 6000
tcgttgatat cccccaaggc ctcaaggcgc tccatggcct cgtagaagtc cacggcgaag 6060
ttgaaaaact gggagttgcg cgccgacacg gttaactcct cctccagaag acggatgagc 6120
tcggcgacag tgtcgcgcac ctcgcgctca aaggctacag gggcctcttc ttcttcttca 6180
atctcctctt ccataagggc ctccccttct tcttcttctg gcggcggtgg gggagggggg 6240
acacggcggc gacgacggcg caccgggagg cggtcgacaa agcgctcgat catctccccg 6300
cggcgacggc gcatggtctc ggtgacggcg cggccgttct cgcgggggcg cagttggaag 6360
acgccgcccg tcatgtcccg gttatgggtt ggcggggggc tgccatgcgg cagggatacg 6420
gcgctaacga tgcatctcaa caattgttgt gtaggtactc cgccgccgag ggacctgagc 6480
gagtccgcat cgaccggatc ggaaaacctc tcgagaaagg cgtctaacca gtcacagtcg 6540
caaggtaggc tgagcaccgt ggcgggcggc agcgggcggc ggtcggggtt gtttctggcg 6600
gaggtgctgc tgatgatgta attaaagtag gcggtcttga gacggcggat ggtcgacaga 6660
agcaccatgt ccttgggtcc ggcctgctga atgcgcaggc ggtcggccat gccccaggct 6720
tcgttttgac atcggcgcag gtctttgtag tagtcttgca tgagcctttc taccggcact 6780
tcttcttctc cttcctcttg tcctgcatct cttgcatcta tcgctgcggc ggcggcggag 6840
tttggccgta ggtggcgccc tcttcctccc atgcgtgtga ccccgaagcc cctcatcggc 6900
tgaagcaggg ctaggtcggc gacaacgcgc tcggctaata tggcctgctg cacctgcgtg 6960
agggtagact ggaagtcatc catgtccaca aagcggtggt atgcgcccgt gttgatggtg 7020
taagtgcagt tggccataac ggaccagtta acggtctggt gacccggctg cgagagctcg 7080
gtgtacctga gacgcgagta agccctcgag tcaaatacgt agtcgttgca agtccgcacc 7140
aggtactggt atcccaccaa aaagtgcggc ggcggctggc ggtagagggg ccagcgtagg 7200
gtggccgggg ctccgggggc gagatcttcc aacataaggc gatgatatcc gtagatgtac 7260
ctggacatcc aggtgatgcc ggcggcggtg gtggaggcgc gcggaaagtc gcggacgcgg 7320
ttccagatgt tgcgcagcgg caaaaagtgc tccatggtcg ggacgctctg gccggtcagg 7380
cgcgcgcaat cgttgacgct ctaccgtgca aaaggagagc ctgtaagcgg gcactcttcc 7440
gtggtctggt ggataaattc gcaagggtat catggcggac gaccggggtt cgagccccgt 7500
atccggccgt ccgccgtgat ccatgcggtt accgcccgcg tgtcgaaccc aggtgtgcga 7560
cgtcagacaa cgggggagtg ctccttttgg cttccttcca ggcgcggcgg ctgctgcgct 7620
agcttttttg gccactggcc gcgcgcagcg taagcggtta ggctggaaag cgaaagcatt 7680
aagtggctcg ctccctgtag ccggagggtt attttccaag ggttgagtcg cgggaccccc 7740
ggttcgagtc tcggaccggc cggactgcgg cgaacggggg tttgcctccc cgtcatgcaa 7800
gaccccgctt gcaaattcct ccggaaacag ggacgagccc cttttttgct tttcccagat 7860
gcatccggtg ctgcggcaga tgcgcccccc tcctcagcag cggcaagagc aagagcagcg 7920
gcagacatgc agggcaccct cccctcctcc taccgcgtca ggaggggcga catccgcggt 7980
tgacgcggca gcagatggtg attacgaacc cccgcggcgc cgggcccggc actacctgga 8040
cttggaggag ggcgagggcc tggcgcggct aggagcgccc tctcctgagc ggtacccaag 8100
ggtgcagctg aagcgtgata cgcgtgaggc gtacgtgccg cggcagaacc tgtttcgcga 8160
ccgcgaggga gaggagcccg aggagatgcg ggatcgaaag ttccacgcag ggcgcgagct 8220
gcggcatggc ctgaatcgcg agcggttgct gcgcgaggag gactttgagc ccgacgcgcg 8280
aaccgggatt agtcccgcgc gcgcacacgt ggcggccgcc gacctggtaa ccgcatacga 8340
gcagacggtg aaccaggaga ttaactttca aaaaagcttt aacaaccacg tgcgtacgct 8400
tgtggcgcgc gaggaggtgg ctataggact gatgcatctg tgggactttg taagcgcgct 8460
ggagcaaaac ccaaatagca agccgctcat ggcgcagctg ttccttatag tgcagcacag 8520
cagggacaac gaggcattca gggatgcgct gctaaacata gtagagcccg agggccgctg 8580
gctgctcgat ttgataaaca tcctgcagag catagtggtg caggagcgca gcttgagcct 8640
ggctgacaag gtggccgcca tcaactattc catgcttagc ctgggcaagt tttacgcccg 8700
caagatatac catacccctt acgttcccat agacaaggag gtaaagatcg aggggttcta 8760
catgcgcatg gcgctgaagg tgcttacctt gagcgacgac ctgggcgttt atcgcaacga 8820
gcgcatccac aaggccgtga gcgtgagccg gcggcgcgag ctcagcgacc gcgagctgat 8880
gcacagcctg caaagggccc tggctggcac gggcagcggc gatagagagg ccgagtccta 8940
ctttgacgcg ggcgctgacc tgcgctgggc cccaagccga cgcgccctgg aggcagctgg 9000
ggccggacct gggctggcgg tggcacccgc gcgcgctggc aacgtcggcg gcgtggagga 9060
atatgacgag gacgatgagt acgagccaga ggacggcgag tactaagcgg tgatgtttct 9120
gatcagatga tgcaagacgc aacggacccg gcggtgcggg cggcgctgca gagccagccg 9180
tccggcctta actccacgga cgactggcgc caggtcatgg accgcatcat gtcgctgact 9240
gcgcgcaatc ctgacgcgtt ccggcagcag ccgcaggcca accggctctc cgcaattctg 9300
gaagcggtgg tcccggcgcg cgcaaacccc acgcacgaga aggtgctggc gatcgtaaac 9360
gcgctggccg aaaacagggc catccggccc gacgaggccg gcctggtcta cgacgcgctg 9420
cttcagcgcg tggctcgtta caacagcggc aacgtgcaga ccaacctgga ccggctggtg 9480
ggggatgtgc gcgaggccgt ggcgcagcgt gagcgcgcgc agcagcaggg caacctgggc 9540
tccatggttg cactaaacgc cttcctgagt acacagcccg ccaacgtgcc gcggggacag 9600
gaggactaca ccaactttgt gagcgcactg cggctaatgg tgactgagac accgcaaagt 9660
gaggtgtacc agtctgggcc agactatttt ttccagacca gtagacaagg cctgcagacc 9720
gtaaacctga gccaggcttt caaaaacttg caggggctgt ggggggtgcg ggctcccaca 9780
ggcgaccgcg cgaccgtgtc tagcttgctg acgcccaact cgcgcctgtt gctgctgcta 9840
atagcgccct tcacggacag tggcagcgtg tcccgggaca catacctagg tcacttgctg 9900
acactgtacc gcgaggccat aggtcaggcg catgtggacg agcatacttt ccaggagatt 9960
acaagtgtca gccgcgcgct ggggcaggag gacacgggca gcctggaggc aaccctaaac 10020
tacctgctga ccaaccggcg gcagaagatc ccctcgttgc acagtttaaa cagcgaggag 10080
gagcgcattt tgcgctacgt gcagcagagc gtgagcctta acctgatgcg cgacggggta 10140
acgcccagcg tggcgctgga catgaccgcg cgcaacatgg aaccgggcat gtatgcctca 10200
aaccggccgt ttatcaaccg cctaatggac tacttgcatc gcgcggccgc cgtgaacccc 10260
gagtatttca ccaatgccat cttgaacccg cactggctac cgccccctgg tttctacacc 10320
gggggattcg aggtgcccga gggtaacgat ggattcctct gggacgacat agacgacagc 10380
gtgttttccc cgcaaccgca gaccctgcta gagttgcaac agcgcgagca ggcagaggcg 10440
gcgctgcgaa aggaaagctt ccgcaggcca agcagcttgt ccgatctagg cgctgcggcc 10500
ccgcggtcag atgctagtag cccatttcca agcttgatag ggtctcttac cagcactcgc 10560
accacccgcc cgcgcctgct gggcgaggag gagtacctaa acaactcgct gctgcagccg 10620
cagcgcgaaa aaaacctgcc tccggcattt cccaacaacg ggatagagag cctagtggac 10680
aagatgagta gatggaagac gtacgcgcag gagcacaggg acgtgccagg cccgcgcccg 10740
cccacccgtc gtcaaaggca cgaccgtcag cggggtctgg tgtgggagga cgatgactcg 10800
gcagacgaca gcagcgtcct ggatttggga gggagtggca acccgtttgc gcaccttcgc 10860
cccaggctgg ggagaatgtt ttaaaaaaaa aaaagcatga tgcaaaataa aaaactcacc 10920
aaggccatgg caccgagcgt tggttttctt gtattcccct tagtatgcgg cgcgcggcga 10980
tgtatgagga aggtcctcct ccctcctacg agagtgtggt gagcgcggcg ccagtggcgg 11040
cggcgctggg ttctcccttc gatgctcccc tggacccgcc gtttgtgcct ccgcggtacc 11100
tgcggcctac cggggggaga aacagcatcc gttactctga gttggcaccc ctattcgaca 11160
ccacccgtgt gtacctggtg gacaacaagt caacggatgt ggcatccctg aactaccaga 11220
acgaccacag caactttctg accacggtca ttcaaaacaa tgactacagc ccgggggagg 11280
caagcacaca gaccatcaat cttgacgacc ggtcgcactg gggcggcgac ctgaaaacca 11340
tcctgcatac caacatgcca aatgtgaacg agttcatgtt taccaataag tttaaggcgc 11400
gggtgatggt gtcgcgcttg cctactaagg acaatcaggt ggagctgaaa tacgagtggg 11460
tggagttcac gctgcccgag ggcaactact ccgagaccat gaccatagac cttatgaaca 11520
acgcgatcgt ggagcactac ttgaaagtgg gcagacagaa cggggttctg gaaagcgaca 11580
tcggggtaaa gtttgacacc cgcaacttca gactggggtt tgaccccgtc actggtcttg 11640
tcatgcctgg ggtatataca aacgaagcct tccatccaga catcattttg ctgccaggat 11700
gcggggtgga cttcacccac agccgcctga gcaacttgtt gggcatccgc aagcggcaac 11760
ccttccagga gggctttagg atcacctacg atgatctgga gggtggtaac attcccgcac 11820
tgttggatgt ggacgcctac caggcgagct tgaaagatga caccgaacag ggcgggggtg 11880
gcgcaggcgg cagcaacagc agtggcagcg gcgcggaaga gaactccaac gcggcagccg 11940
cggcaatgca gccggtggag gacatgaacg atcatgccat tcgcggcgac acctttgcca 12000
cacgggctga ggagaagcgc gctgaggccg aagcagcggc cgaagctgcc gcccccgctg 12060
cgcaacccga ggtcgagaag cctcagaaga aaccggtgat caaacccctg acagaggaca 12120
gcaagaaacg cagttacaac ctaataagca atgacagcac cttcacccag taccgcagct 12180
ggtaccttgc atacaactac ggcgaccctc agaccggaat ccgctcatgg accctgcttt 12240
gcactcctga cgtaacctgc ggctcggagc aggtctactg gtcgttgcca gacatgatgc 12300
aagaccccgt gaccttccgc tccacgcgcc agatcagcaa ctttccggtg gtgggcgccg 12360
agctgttgcc cgtgcactcc aagagcttct acaacgacca ggccgtctac tcccaactca 12420
tccgccagtt tacctctctg acccacgtgt tcaatcgctt tcccgagaac cagattttgg 12480
cgcgcccgcc agcccccacc atcaccaccg tcagtgaaaa cgttcctgct ctcacagatc 12540
acgggacgct accgctgcgc aacagcatcg gaggagtcca gcgagtgacc attactgacg 12600
ccagacgccg cacctgcccc tacgtttaca aggccctggg catagtctcg ccgcgcgtcc 12660
tatcgagccg cactttttga gcaagcatgt ccatccttat atcgcccagc aataacacag 12720
gctggggcct gcgcttccca agcaagatgt ttggcggggc caagaagcgc tccgaccaac 12780
acccagtgcg cgtgcgcggg cactaccgcg cgccctgggg cgcgcacaaa cgcggccgca 12840
ctgggcgcac caccgtcgat gacgccatcg acgcggtggt ggaggaggcg cgcaactaca 12900
cgcccacgcc gccaccagtg tccacagtgg acgcggccat tcagaccgtg gtgcgcggag 12960
cccggcgcta tgctaaaatg aagagacggc ggaggcgcgt agcacgtcgc caccgccgcc 13020
gacccggcac tgccgcccaa cgcgcggcgg cggccctgct taaccgcgca cgtcgcaccg 13080
gccgacgggc ggccatgcgg gccgctcgaa ggctggccgc gggtattgtc actgtgcccc 13140
ccaggtccag gcgacgagcg gccgccgcag cagccgcggc cattagtgct atgactcagg 13200
gtcgcagggg caacgtgtat tgggtgcgcg actcggttag cggcctgcgc gtgcccgtgc 13260
gcacccgccc cccgcgcaac tagattgcaa gaaaaaacta cttagactcg tactgttgta 13320
tgtatccagc ggcggcggcg cgcaacgaag ctatgtccaa gcgcaaaatc aaagaagaga 13380
tgctccaggt catcgcgccg gagatctatg gccccccgaa gaaggaagag caggattaca 13440
agccccgaaa gctaaagcgg gtcaaaaaga aaaagaaaga tgatgatgat gaacttgacg 13500
acgaggtgga actgctgcac gctaccgcgc ccaggcgacg ggtacagtgg aaaggtcgac 13560
gcgtaaaacg tgttttgcga cccggcacca ccgtagtctt tacgcccggt gagcgctcca 13620
cccgcaccta caagcgcgtg tatgatgagg tgtacggcga cgaggacctg cttgagcagg 13680
ccaacgagcg cctcggggag tttgcctacg gaaagcggca taaggacatg ctggcgttgc 13740
cgctggacga gggcaaccca acacctagcc taaagcccgt aacactgcag caggtgctgc 13800
ccgcgcttgc accgtccgaa gaaaagcgcg gcctaaagcg cgagtctggt gacttggcac 13860
ccaccgtgca gctgatggta cccaagcgcc agcgactgga agatgtcttg gaaaaaatga 13920
ccgtggaacc tgggctggag cccgaggtcc gcgtgcggcc aatcaagcag gtggcgccgg 13980
gactgggcgt gcagaccgtg gacgttcaga tacccactac cagtagcacc agtattgcca 14040
ccgccacaga gggcatggag acacaaacgt ccccggttgc ctcagcggtg gcggatgccg 14100
cggtgcaggc ggtcgctgcg gccgcgtcca agacctctac ggaggtgcaa acggacccgt 14160
ggatgtttcg cgtttcagcc ccccggcgcc cgcgcggttc gaggaagtac ggcgccgcca 14220
gcgcgctact gcccgaatat gccctacatc cttccattgc gcctaccccc ggctatcgtg 14280
gctacaccta ccgccccaga agacgagcaa ctacccgacg ccgaaccacc actggaaccc 14340
gccgccgccg tcgccgtcgc cagcccgtgc tggccccgat ttccgtgcgc agggtggctc 14400
gcgaaggagg caggaccctg gtgctgccaa cagcgcgcta ccaccccagc atcgtttaaa 14460
agccggtctt tgtggttctt gcagatatgg ccctcacctg ccgcctccgt ttcccggtgc 14520
cgggattccg aggaagaatg caccgtagga ggggcatggc cggccacggc ctgacgggcg 14580
gcatgcgtcg tgcgcaccac cggcggcggc gcgcgtcgca ccgtcgcatg cgcggcggta 14640
tcctgcccct ccttattcca ctgatcgccg cggcgattgg cgccgtgccc ggaattgcat 14700
ccgtggcctt gcaggcgcag agacactgat taaaaacaag ttgcatgtgg aaaaatcaaa 14760
ataaaaagtc tggactctca cgctcgcttg gtcctgtaac tattttgtag aatggaagac 14820
atcaactttg cgtctctggc cccgcgacac ggctcgcgcc cgttcatggg aaactggcaa 14880
gatatcggca ccagcaatat gagcggtggc gccttcagct ggggctcgct gtggagcggc 14940
attaaaaatt tcggttccac cgttaagaac tatggcagca aggcctggaa cagcagcaca 15000
ggccagatgc tgagggataa gttgaaagag caaaatttcc aacaaaaggt ggtagatggc 15060
ctggcctctg gcattagcgg ggtggtggac ctggccaacc aggcagtgca aaataagatt 15120
aacagtaagc ttgatccccg ccctcccgta gaggagcctc caccggccgt ggagacagtg 15180
tctccagagg ggcgtggcga aaagcgtccg cgccccgaca gggaagaaac tctggtgacg 15240
caaatagacg agcctccctc gtacgaggag gcactaaagc aaggcctgcc caccacccgt 15300
cccatcgcgc ccatggctac cggagtgctg ggccagcaca cacccgtaac gctggacctg 15360
cctccccccg ccgacaccca gcagaaacct gtgctgccag gcccgaccgc cgttgttgta 15420
acccgtccta gccgcgcgtc cctgcgccgc gccgccagcg gtccgcgatc gttgcggccc 15480
gtagccagtg gcaactggca aagcacactg aacagcatcg tgggtctggg ggtgcaatcc 15540
ctgaagcgcc gacgatgctt ctgaatagct aacgtgtcgt atgtgtgtca tgtatgcgtc 15600
catgtcgccg ccagaggagc tgctgagccg ccgcgcgccc gctttccaag atggctaccc 15660
cttcgatgat gccgcagtgg tcttacatgc acatctcggg ccaggacgcc tcggagtacc 15720
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tgacgctgcg gttcatccct gtggaccgtg aggatactgc gtactcgtac aaggcgcggt 15900
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aaaaaactca cgtatttggg caggcgcctt attctggtat aaatattaca aaggagggta 16200
ttcaaatagg tgtcgaaggt caaacaccta aatatgccga taaaacattt caacctgaac 16260
ctcaaatagg agaatctcag tggtacgaaa ctgaaattaa tcatgcagct gggagagtcc 16320
ttaaaaagac taccccaatg aaaccatgtt acggttcata tgcaaaaccc acaaatgaaa 16380
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tgcaattttt ctcaactact gaggcgaccg caggcaatgg tgataacttg actcctaaag 16500
tggtattgta cagtgaagat gtagatatag aaaccccaga cactcatatt tcttacatgc 16560
ccactattaa ggaaggtaac tcacgagaac taatgggcca acaatctatg cccaacaggc 16620
ctaattacat tgcttttagg gacaatttta ttggtctaat gtattacaac agcacgggta 16680
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gaaacacaga gctttcatac cagcttttgc ttgattccat tggtgataga accaggtact 16800
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cagaattttc agataaaaat gaaataagag ttggaaataa ttttgccatg gaaatcaatc 17040
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acggagccag cattaagttt gatagcattt gcctttacgc caccttcttc cccatggccc 17520
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ccatatccat cccctcccgc aactgggcgg ctttccgcgg ctgggccttc acgcgcctta 17700
agactaagga aaccccatca ctgggctcgg gctacgaccc ttattacacc tactctggct 17760
ctatacccta cctagatgga accttttacc tcaaccacac ctttaagaag gtggccatta 17820
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tttgtacact ctcgggtgat tatttacccc cacccttgcc gtctgcgccg tttaaaaatc 19260
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tttagtgctc cacttaaact caggcacaac catccgcggc agctcggtga agttttcact 19380
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gcagttgggg cctccgccct gcgcgcgcga gttgcgatac acagggttgc agcactggaa 19500
cactatcagc gccgggtggt gcacgctggc cagcacgctc ttgtcggaga tcagatccgc 19560
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gtgcccggtc tgggcgttag gatacagcgc ctgcataaaa gccttgatct gcttaaaagc 19740
cacctgagcc tttgcgcctt cagagaagaa catgccgcaa gacttgccgg aaaactgatt 19800
ggccggacag gccgcgtcgt gcacgcagca ccttgcgtcg gtgttggaga tctgcaccac 19860
atttcggccc caccggttct tcacgatctt ggccttgcta gactgctcct tcagcgcgcg 19920
ctgcccgttt tcgctcgtca catccatttc aatcacgtgc tccttattta tcataatgct 19980
tccgtgtaga cacttaagct cgccttcgat ctcagcgcag cggtgcagcc acaacgcgca 20040
gcccgtgggc tcgtgatgct tgtaggtcac ctctgcaaac gactgcaggt acgcctgcag 20100
gaatcgcccc atcatcgtca caaaggtctt gttgctggtg aaggtcagct gcaacccgcg 20160
gtgctcctcg ttcagccagg tcttgcatac ggccgccaga gcttccactt ggtcaggcag 20220
tagtttgaag ttcgccttta gatcgttatc cacgtggtac ttgtccatca gcgcgcgcgc 20280
agcctccatg cccttctccc acgcagacac gatcggcaca ctcagcgggt tcatcaccgt 20340
aatttcactt tccgcttcgc tgggctcttc ctcttcctct tgcgtccgca taccacgcgc 20400
cactgggtcg tcttcattca gccgccgcac tgtgcgctta cctcctttgc catgcttgat 20460
tagcaccggt gggttgctga aacccaccat ttgtagcgcc acatcttctc tttcttcctc 20520
gctgtccacg attacctctg gtgatggcgg gcgctcgggc ttgggagaag ggcgcttctt 20580
tttcttcttg ggcgcaatgg ccaaatccgc cgccgaggtc gatggccgcg ggctgggtgt 20640
gcgcggcacc agcgcgtctt gtgatgagtc ttcctcgtcc tcggactcga tacgccgcct 20700
catccgcttt tttgggggcg cccggggagg cggcggcgac ggggacgggg acgacacgtc 20760
ctccatggtt gggggacgtc gcgccgcacc gcgtccgcgc tcgggggtgg tttcgcgctg 20820
ctcctcttcc cgactggcca tttccttctc ctataggcag aaaaagatca tggagtcagt 20880
cgagaagaag gacagcctaa ccgccccctc tgagttcgcc accaccgcct ccaccgatgc 20940
cgccaacgcg cctaccacct tccccgtcga ggcacccccg cttgaggagg aggaagtgat 21000
tatcgagcag gacccaggtt ttgtaagcga agacgacgag gaccgctcag taccaacaga 21060
ggataaaaag caagaccagg acaacgcaga ggcaaacgag gaacaagtcg ggcgggggga 21120
cgaaaggcat ggcgactacc tagatgtggg agacgacgtg ctgttgaagc atctgcagcg 21180
ccagtgcgcc attatctgcg acgcgttgca agagcgcagc gatgtgcccc tcgccatagc 21240
ggatgtcagc cttgcctacg aacgccacct attctcaccg cgcgtacccc ccaaacgcca 21300
agaaaacggc acatgcgagc ccaacccgcg cctcaacttc taccccgtat ttgccgtgcc 21360
agaggtgctt gccacctatc acatcttttt ccaaaactgc aagatacccc tatcctgccg 21420
tgccaaccgc agccgagcgg acaagcagct ggccttgcgg cagggcgctg tcatacctga 21480
tatcgcctcg ctcaacgaag tgccaaaaat ctttgagggt cttggacgcg acgagaagcg 21540
cgcggcaaac gctctgcaac aggaaaacag cgaaaatgaa agtcactctg gagtgttggt 21600
ggaactcgag ggtgacaacg cgcgcctagc cgtactaaaa cgcagcatcg aggtcaccca 21660
ctttgcctac ccggcactta acctaccccc caaggtcatg agcacagtca tgagtgagct 21720
gatcgtgcgc cgtgcgcagc ccctggagag ggatgcaaat ttgcaagaac aaacagagga 21780
gggcctaccc gcagttggcg acgagcagct agcgcgctgg cttcaaacgc gcgagcctgc 21840
cgacttggag gagcgacgca aactaatgat ggccgcagtg ctcgttaccg tggagcttga 21900
gtgcatgcag cggttctttg ctgacccgga gatgcagcgc aagctagagg aaacattgca 21960
ctacaccttt cgacagggct acgtacgcca ggcctgcaag atctccaacg tggagctctg 22020
caacctggtc tcctaccttg gaattttgca cgaaaaccgc cttgggcaaa acgtgcttca 22080
ttccacgctc aagggcgagg cgcgccgcga ctacgtccgc gactgcgttt acttatttct 22140
atgctacacc tggcagacgg ccatgggcgt ttggcagcag tgcttggagg agtgcaacct 22200
caaggagctg cagaaactgc taaagcaaaa cttgaaggac ctatggacgg ccttcaacga 22260
gcgctccgtg gccgcgcacc tggcggacat cattttcccc gaacgcctgc ttaaaaccct 22320
gcaacagggt ctgccagact tcaccagtca aagcatgttg cagaacttta ggaactttat 22380
cctagagcgc tcaggaatct tgcccgccac ctgctgtgca cttcctagcg actttgtgcc 22440
cattaagtac cgcgaatgcc ctccgccgct ttggggccac tgctaccttc tgcagctagc 22500
caactacctt gcctaccact ctgacataat ggaagacgtg agcggtgacg gtctactgga 22560
gtgtcactgt cgctgcaacc tatgcacccc gcaccgctcc ctggtttgca attcgcagct 22620
gcttaacgaa agtcaaatta tcggtacctt tgagctgcag ggtccctcgc ctgacgaaaa 22680
gtccgcggct ccggggttga aactcactcc ggggctgtgg acgtcggctt accttcgcaa 22740
atttgtacct gaggactacc acgcccacga gattaggttc tacgaagacc aatcccgccc 22800
gccaaatgcg gagcttaccg cctgcgtcat tacccagggc cacattcttg gccaattgca 22860
agccatcaac aaagcccgcc aagagtttct gctacgaaag ggacgggggg tttacttgga 22920
cccccagtcc ggcgaggagc tcaacccaat ccccccgccg ccgcagccct atcagcagca 22980
gccgcgggcc cttgcttccc aggatggcac ccaaaaagaa gctgcagctg ccgccgccac 23040
ccacggacga ggaggaatac tgggacagtc aggcagagga ggttttggac gaggaggagg 23100
aggacatgat ggaagactgg gagagcctag acgaggaagc ttccgaggtc gaagaggtgt 23160
cagacgaaac accgtcaccc tcggtcgcat tcccctcgcc ggcgccccag aaatcggcaa 23220
ccggttccag catggctaca acctccgctc ctcaggcgcc gccggcactg cccgttcgcc 23280
gacccaaccg tagatgggac accactggaa ccagggccgg taagtccaag cagccgccgc 23340
cgttagccca agagcaacaa cagcgccaag gctaccgctc atggcgcggg cacaagaacg 23400
ccatagttgc ttgcttgcaa gactgtgggg gcaacatctc cttcgcccgc cgctttcttc 23460
tctaccatca cggcgtggcc ttcccccgta acatcctgca ttactaccgt catctctaca 23520
gcccatactg caccggcggc agcggcagcg gcagcaacag cagcggccac acagaagcaa 23580
aggcgaccgg atagcaagac tctgacaaag cccaagaaat ccacagcggc ggcagcagca 23640
ggaggaggag cgctgcgtct ggcgcccaac gaacccgtat cgacccgcga gcttagaaac 23700
aggatttttc ccactctgta tgctatattt caacagagca ggggccaaga acaagagctg 23760
aaaataaaaa acaggtctct gcgatccctc acccgcagct gcctgtatca caaaagcgaa 23820
gatcagcttc ggcgcacgct ggaagacgcg gaggctctct tcagtaaata ctgcgcgctg 23880
actcttaagg actagtttcg cgccctttct caaatttaag cgcgaaaact acgtcatctc 23940
cagcggccac acccggcgcc agcacctgtc gtcagcgcca ttatgagcaa ggaaattccc 24000
acgccctaca tgtggagtta ccagccacaa atgggacttg cggctggagc tgcccaagac 24060
tactcaaccc gaataaacta catgagcgcg ggaccccaca tgatatcccg ggtcaacgga 24120
atccgcgccc accgaaaccg aattctcttg gaacaggcgg ctattaccac cacacctcgt 24180
aataacctta atccccgtag ttggcccgct gccctggtgt accaggaaag tcccgctccc 24240
accactgtgg tacttcccag agacgcccag gccgaagttc agatgactaa ctcaggggcg 24300
cagcttgcgg gcggctttcg tcacagggtg cggtcgcccg ggcagggtat aactcacctg 24360
acaatcagag ggcgaggtat tcagctcaac gacgagtcgg tgagctcctc gcttggtctc 24420
cgtccggacg ggacatttca gatcggcggc gccggccgtc cttcattcac gcctcgtcag 24480
gcaatcctaa ctctgcagac ctcgtcctct gagccgcgct ctggaggcat tggaactctg 24540
caatttattg aggagtttgt gccatcggtc tactttaacc ccttctcggg acctcccggc 24600
cactatccgg atcaatttat tcctaacttt gacgcggtaa aggactcggc ggacggctac 24660
gactgaatgt taagtggaga ggcagagcaa ctgcgcctga aacacctggt ccactgtcgc 24720
cgccacaagt gctttgcccg cgactccggt gagttttgct actttgaatt gcccgaggat 24780
catatcgagg gcccggcgca cggcgtccgg cttaccgccc agggagagct tgcccgtagc 24840
ctgattcggg agtttaccca gcgccccctg ctagttgagc gggacagggg accctgtgtt 24900
ctcactgtga tttgcaactg tcctaacctt ggattacatc aagatcctct agttataact 24960
agagtacccg gggatcttat tccctttaac taataaaaaa aaataataaa gcatcactta 25020
cttaaaatca gttagcaaat ttctgtccag tttattcagc agcacctcct tgccctcctc 25080
ccagctctgg tattgcagct tcctcctggc tgcaaacttt ctccacaatc taaatggaat 25140
gtcagtttcc tcctgttcct gtccatccgc acccactatc ttcatgttgt tgcagatgaa 25200
gcgcgcaaga ccgtctgaag ataccttcaa ccccgtgtat ccatatgaca cggaaaccgg 25260
tcctccaact gtgccttttc ttactcctcc ctttgtatcc cccaatgggt ttcaagagag 25320
tccccctggg gtactctctt tgcgcctatc cgaacctcta gttacctcca atggcatgct 25380
tgcgctcaaa atgggcaacg gcctctctct ggacgaggcc ggcaacctta cctcccaaaa 25440
tgtaaccact gtgagcccac ctctcaaaaa aaccaagtca aacataaacc tggaaatatc 25500
tgcacccctc acagttacct cagaagccct aactgtggct gccgccgcac ctctaatggt 25560
cgcgggcaac acactcacca tgcaatcaca ggccccgcta accgtgcacg actccaaact 25620
tagcattgcc acccaaggac ccctcacagt gtcagaagga aagctagccc tgcaaacatc 25680
aggccccctc accaccaccg atagcagtac ccttactatc actgcctcac cccctctaac 25740
tactgccact ggtagcttgg gcattgactt gaaagagccc atttatacac aaaatggaaa 25800
actaggacta aagtacgggg ctcctttgca tgtaacagac gacctaaaca ctttgaccgt 25860
agcaactggt ccaggtgtga ctattaataa tacttccttg caaactaaag ttactggagc 25920
cttgggtttt gattcacaag gcaatatgca acttaatgta gcaggaggac taaggattga 25980
ttctcaaaac agacgcctta tacttgatgt tagttatccg tttgatgctc aaaaccaact 26040
aaatctaaga ctaggacagg gccctctttt tataaactca gcccacaact tggatattaa 26100
ctacaacaaa ggcctttact tgtttacagc ttcaaacaat tccaaaaagc ttgaggttaa 26160
cctaagcact gccaaggggt tgatgtttga cgctacagcc atagccatta atgcaggaga 26220
tgggcttgaa tttggttcac ctaatgcacc aaacacaaat cccctcaaaa caaaaattgg 26280
ccatggccta gaatttgatt caaacaaggc tatggttcct aaactaggaa ctggccttag 26340
ttttgacagc acaggtgcca ttacagtagg aaacaaaaat aatgataagc taactttgtg 26400
gaccacacca gctccatctc ctaactgtag actaaatgca gagaaagatg ctaaactcac 26460
tttggtctta acaaaatgtg gcagtcaaat acttgctaca gtttcagttt tggctgttaa 26520
aggcagtttg gctccaatat ctggaacagt tcaaagtgct catcttatta taagatttga 26580
cgaaaatgga gtgctactaa acaattcctt cctggaccca gaatattgga actttagaaa 26640
tggagatctt actgaaggca cagcctatac aaacgctgtt ggatttatgc ctaacctatc 26700
agcttatcca aaatctcacg gtaaaactgc caaaagtaac attgtcagtc aagtttactt 26760
aaacggagac aaaactaaac ctgtaacact aaccattaca ctaaacggta cacaggaaac 26820
aggagacaca actccaagtg catactctat gtcattttca tgggactggt ctggccacaa 26880
ctacattaat gaaatatttg ccacatcctc ttacactttt tcatacattg cccaagaata 26940
aagaatcgtt tgtgttatgt ttcaacgtgt ttatttttca attgcagaaa atttcaagtc 27000
atttttcatt cagtagtata gccccaccac cacatagctt atacagatca ccgtacctta 27060
atcaaactca cagaacccta gtattcaacc tgccacctcc ctcccaacac acagagtaca 27120
cagtcctttc tccccggctg gccttaaaaa gcatcatatc atgggtaaca gacatattct 27180
taggtgttat attccacacg gtttcctgtc gagccaaacg ctcatcagtg atattaataa 27240
actccccggg cagctcactt aagttcatgt cgctgtccag ctgctgagcc acaggctgct 27300
gtccaacttg cggttgctta acgggcggcg aaggagaagt ccacgcctac atgggggtag 27360
agtcataatc gtgcatcagg atagggcggt ggtgctgcag cagcgcgcga ataaactgct 27420
gccgccgccg ctccgtcctg caggaataca acatggcagt ggtctcctca gcgatgattc 27480
gcaccgcccg cagcataagg cgccttgtcc tccgggcaca gcagcgcacc ctgatctcac 27540
ttaaatcagc acagtaactg cagcacagca ccacaatatt gttcaaaatc ccacagtgca 27600
aggcgctgta tccaaagctc atggcgggga ccacagaacc cacgtggcca tcataccaca 27660
agcgcaggta gattaagtgg cgacccctca taaacacgct ggacataaac attacctctt 27720
ttggcatgtt gtaattcacc acctcccggt accatataaa cctctgatta aacatggcgc 27780
catccaccac catcctaaac cagctggcca aaacctgccc gccggctata cactgcaggg 27840
aaccgggact ggaacaatga cagtggagag cccaggactc gtaaccatgg atcatcatgc 27900
tcgtcatgat atcaatgttg gcacaacaca ggcacacgtg catacacttc ctcaggatta 27960
caagctcctc ccgcgttaga accatatccc agggaacaac ccattcctga atcagcgtaa 28020
atcccacact gcagggaaga cctcgcacgt aactcacgtt gtgcattgtc aaagtgttac 28080
attcgggcag cagcggatga tcctccagta tggtagcgcg ggtttctgtc tcaaaaggag 28140
gtagacgatc cctactgtac ggagtgcgcc gagacaaccg agatcgtgtt ggtcgtagtg 28200
tcatgccaaa tggaacgccg gacgtagtca tatttcctga agcaaaacca ggtgcgggcg 28260
tgacaaacag atctgcgtct ccggtctcgc cgcttagatc gctctgtgta gtagttgtag 28320
tatatccact ctctcaaagc atccaggcgc cccctggctt cgggttctat gtaaactcct 28380
tcatgcgccg ctgccctgat aacatccacc accgcagaat aagccacacc cagccaacct 28440
acacattcgt tctgcgagtc acacacggga ggagcgggaa gagctggaag aaccatgttt 28500
ttttttttat tccaaaagat tatccaaaac ctcaaaatga agatctatta agtgaacgcg 28560
ctcccctccg gtggcgtggt caaactctac agccaaagaa cagataatgg catttgtaag 28620
atgttgcaca atggcttcca aaaggcaaac ggccctcacg tccaagtgga cgtaaaggct 28680
aaacccttca gggtgaatct cctctataaa cattccagca ccttcaacca tgcccaaata 28740
attctcatct cgccaccttc tcaatatatc tctaagcaaa tcccgaatat taagtccggc 28800
cattgtaaaa atctgctcca gagcgccctc caccttcagc ctcaagcagc gaatcatgat 28860
tgcaaaaatt caggttcctc acagacctgt ataagattca aaagcggaac attaacaaaa 28920
ataccgcgat cccgtaggtc ccttcgcagg gccagctgaa cataatcgtg caggtctgca 28980
cggaccagcg cggccacttc cccgccagga accttgacaa aagaacccac actgattatg 29040
acacgcatac tcggagctat gctaaccagc gtagccccga tgtaagcttt gttgcatggg 29100
cggcgatata aaatgcaagg tgctgctcaa aaaatcaggc aaagcctcgc gcaaaaaaga 29160
aagcacatcg tagtcatgct catgcagata aaggcaggta agctccggaa ccaccacaga 29220
aaaagacacc atttttctct caaacatgtc tgcgggtttc tgcataaaca caaaataaaa 29280
taacaaaaaa acatttaaac attagaagcc tgtcttacaa caggaaaaac aacccttata 29340
agcataagac ggactacggc catgccggcg tgaccgtaaa aaaactggtc accgtgatta 29400
aaaagcacca ccgacagctc ctcggtcatg tccggagtca taatgtaaga ctcggtaaac 29460
acatcaggtt gattcatcgg tcagtgctaa aaagcgaccg aaatagcccg ggggaataca 29520
tacccgcagg cgtagagaca acattacagc ccccatagga ggtataacaa aattaatagg 29580
agagaaaaac acataaacac ctgaaaaacc ctcctgccta ggcaaaatag caccctcccg 29640
ctccagaaca acatacagcg cttcacagcg gcagcctaac agtcagcctt accagtaaaa 29700
aagaaaacct attaaaaaaa caccactcga cacggcacca gctcaatcag tcacagtgta 29760
aaaaagggcc aagtgcagag cgagtatata taggactaaa aaatgacgta acggttaaag 29820
tccacaaaaa acacccagaa aaccgcacgc gaacctacgc ccagaaacga aagccaaaaa 29880
acccacaact tcctcaaatc gtcacttccg ttttcccacg ttacgtaact tcccatttta 29940
agaaaactac aattcccaac acatacaagt tactccgccc taaaacctac gtcacccgcc 30000
ccgttcccac gccccgcgcc acgtcacaaa ctccaccccc tcattatcat attggcttca 30060
atccaaaata aggtatatta ttgatgatnn nnnttaat 30098
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic nucleotide - forward primer for ND 1.1
<400> 8
gctcgctatt gtgtctctag tg 22
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic nucleotide - reverse primer for ND 1.1
<400> 9
tgtcttgggc atgagtaact g 21
<210> 10
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synhetic nucleotide - probe for ND 1.1
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 5' labeled with 56-FAM (carboxyfluorescein)
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(10)
<223> ZEN (non-abbreviation) quencher incorporate between
C (position 9) and T (position 10)
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> 3' end labeled with 3IABkFQ (Iowa black fluorescein quencher)
<400> 10
tcgacctgct ctgttgagtt attggc 26
Claims (24)
- 인간의 회장(ileum)에 대해 면역원성 생물 작용제(immunogenic biological agent)를 향하게 하는 장용성 코팅(enteric coating)을 포함하는 상기 면역원성 생물 작용제를 구비하는 인간 내의 면역 반응을 유발하기 위한 면역원성 조성물에 있어서,
상기 면역원성 생물 작용제는 노로바이러스(norovirus)의 바이러스 단백질 1 또는 RSV의 융합 단백질(F)을 인코드하는 아데노바이러스 벡터(adenoviral vector)인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물. - 제 1 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 5.8-6.8의 한계 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 pH 5.8-6.8에서 110분 이내에 그 최초 두께에 비해 적어도 75% 분해되는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메틸아실산-코-메틸 메타크릴레이트)(poly(methylacylic acid-co-methyl methacrylate)) 1:1을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓(Eudragit)® L-100을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100 및 유드라짓® L100-55의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100, 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate) 및 탈크(talc)를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 1-4 파트(part)의 유드라짓® L-100, 1-2 파트의 트리에틸 시트레이트, 그리고 1-2 파트의 탈크를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트)(poly(methaacylic acid-co-methyl methacrylate)) 1:1 및 폴리(메타아실산-코-에틸 아크릴레이트)(poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate)) 1:1의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 대 폴리(메타아실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 비율은 1:4 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 대 폴리(메타아실산-코-메틸 아크릴레이트) 1:2의 비율은 1:2 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항, 제 11 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100 및 유드라짓® S100의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 1 내지 4 파트의 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 폴리(메타아실산-코-메틸 아크릴레이트) 1:2; 1 내지 2 파트의 트리에틸 시트레이트; 그리고 1 내지 2 파트의 탈크를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 폴리(메타아실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 상기 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 대 폴리(메타아실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 비율은 1:4 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항, 제 15 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 유드라짓® L-100-55 및 유드라짓® S100의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 코팅은 1 내지 4 파트의 폴리(메타아실산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 폴리(메타아실산-코-에틸 아크릴레이트) 1:2; 1 내지 2 파트의 트리에틸 시트레이트; 그리고 1 내지 2 파트의 탈크를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노바이러스 벡터는 dsRNA를 더 인코드하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노바이러스 벡터는 노로바이러스의 바이러스 단백질 1을 인코드하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노바이러스 벡터는 RSV의 융합 단백질(F)을 인코드하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 압축된 정제(tablet)의 형태인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
- 제 1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 인간에게 구강으로 투여하는 단계를 포함하는 상기 인간의 회장에 대해 면역원성 조성물을 전달하기 위한 방법.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 인간 내에 면역 반응을 유발하기 위한 방법에 있어서, 상기 면역 반응은 상기 면역원성 생물 작용제에 대해 특이적인 것을 특징으로 하는 방법.
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