KR20180013583A - Injectable antibiotic composition comprising Moxifloxacin for animals and method of preparing same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 목시플록사신 염산염을 포함하는 동물 주사용 항생제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an antimicrobial composition for veterinary use comprising moxifloxacin hydrochloride and a process for its preparation.
우리나라의 축산업은 그동안 괄목할 만한 성장세를 이어오고 있다. 총 농업 생산액(41조 7천억원)에서 축산업 생산액(17조 5천억)의 비율이 약 41.9%로 상당 부분을 점유하고 있으며, 축산산업이 점차 전문화 되면서 단순한 사료나 원료생산 보다는 고부가 가치의 제품 개발에 대한 수요가 증가하고 있다. 특히 동물용 의약품은 동물의 질병의 진단, 치료 또는 예방 및 치료를 목적으로 동물에 투입되는 제품으로서, 축산산업 중 부가가치가 매우 높은 산업군이다.The livestock industry in Korea has been growing remarkably. The total amount of agricultural production (KRW 41.7 trillion) and the amount of livestock production (17.5 trillion) account for 41.9%. As the livestock industry becomes more and more specialized, the development of high value added products Demand is increasing. In particular, veterinary medicines are products that are added to animals for the purpose of diagnosis, treatment, prevention, and treatment of diseases of animals, and the industry has a very high added value among the livestock industry.
동물용 의약품은 1960년대에 국내 배합사료 산업과 함께 성장하기 시작하였다. 전문적인 가축의 생산을 높이기 위한 배합사료가 필요했으며, 이에 따라 사료첨가제의 일종인 동물용 의약품 산업이 성장한 것이다. 2012년 기준 국내 동물용 의약품 제조업체는 약 160여개이며, 수입업체는 약 190여개 업체가 있는 것으로 조사되고 있다. 국내 동물용 의약품 시장은 꾸준히 성장하고 있으며, 최근에는 동남아 국가를 중심으로 국외 수출이 증가하고 있다. 국내 동물용 의약품의 수출은 원료 및 완제품 수출로 구분되고, 이 중 완제품 수출액은 약 58.3%를 차지하고 있다.Veterinary medicines began to grow with the domestic compound feed industry in the 1960s. Compound feeds were needed to increase the production of professional livestock, and the veterinary drug industry, which is a kind of feed additive, has grown. As of 2012, there are about 160 domestic manufacturers of animal medicines and about 190 importers are being surveyed. The market for veterinary drugs in Korea is steadily growing, and exports to other countries are increasing, mainly in Southeast Asian countries. Domestic veterinary exports are divided into raw materials and finished product exports, of which 58.3% are exports of finished products.
이러한 동물용 의약품 중에서도 항생제는 사용빈도가 높은 편인 치료약물이다. 항생제는 크게 페니실린계, 세팔로스포린계, 아미노글리코시드계, 테트라사이클린계, 글리코펩티드계, 린코마이신계, 퀴놀론계 등으로 구분된다. 이 중 퀴놀론계는 그람음성균 및 그람양성균 모두 적용될 수 있는 광범위항생물질로 상대적으로 부작용이 적고 내성 발현율이 낮은 것으로 알려져 최근 퀴놀론계 제품 개발이 증가하고 있다.Among these veterinary drugs, antibiotics are therapeutic drugs that are frequently used. Antibiotics are broadly classified into penicillin, cephalosporin, aminoglycoside, tetracycline, glycopeptide, lincomycin, and quinolone. Among these, quinolone derivatives are broad antibiotics which can be applied to both Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria, and it is known that the side effects are relatively low and the resistance expression rate is low.
한편, 목시플록사신 염산염은 그람양성균과 그람음성균 모두에 효과가 있는 광역항생물질이다. 이 물질은 세균의 DNA를 분리하는 데 필요한 DNA자이레이즈, 2형 토포이소머라아제, 토포이소머라아제를 막는 역할을 하여, 세포 복제를 억제하는 작용을 하여 항생 효과를 나타내며, 기존 항생제들보다 휴약기간이 짧고, 파스튜렐라, 보데텔라 등 주요 호흡기 원인체에 대한 항균효과가 기타 플로로퀴놀론계 항생제보다 월등한 것으로 알려져 있다.On the other hand, Moxifloxacin hydrochloride is a broad-spectrum antibiotic substance effective against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. This substance plays a role of blocking the replication of DNA which is necessary to isolate the DNA of bacteria,
그러나 상기 목시플록사신 염산염은 바이엘에서 인체용으로 개발된 항생물질로써, 인체용 의약품 영역에서 경구용 의약품으로서 ‘Avelox’라는 명칭으로 판매되고 있으며, 결막염 치료제의 경우 ‘Vigamox’라는 제품명으로 판매되고 있다. 그 외 인체용 의약품에서 목시플록사신 염산염 함유 제품은 400mg/250mL 용량의 정맥주사제나 400mg/Tablet 용량의 경구용 고형제로 저농도의 제품으로 개발되어 판매되고 있으나, 아직까지 전 세계적으로 상용화된 동물용 의약품으로 개발된 사례는 없다.However, the above-mentioned flocasin hydrochloride is an antibiotic substance developed for the human body in Bayer, which is sold in the name of 'Avelox' as an oral drug in the area of human medicine, and sold under the product name 'Vigamox' as a therapeutic agent for conjunctivitis . In addition, Moxifloxacin hydrochloride-containing products are developed and marketed as 400mg / 250mL intravenous injections or 400mg / tablet in oral solid dosage form. However, it is still widely used for veterinary drugs There is no case developed.
이와 관련하여, 상기 목시플록사신 염산염의 주사제형에 대하여 국내 등록특허 제1327904호에서 목시플록사신 염산염 수용액의 주사액을 포함하는 구역 및 염화나트륨 또는 포도당 또는 다가알코올로부터 선택되는 등장액을 포함하는 구역을 포함하는 용기에 담긴 1회용 주사제형을 제시한 바 있으나, 상기 주사제형은 격벽에 의해 목시플록사신 염산염 구역 및 등장화제 구역을 포함하고 있어, 단일 제형의 주사제는 제공하지 못했다. 아울러, 목시플록사신 염산염 특유의 낮은 용해도로 인해, 저농도를 가지는 한계점을 보였다.In this regard, it is envisaged that the injectable form of moxifloxacin hydrochloride may include a zone comprising the injectable solution of moxifloxacin hydrochloride aqueous solution and an isotonic solution selected from sodium chloride or glucose or polyhydric alcohols in Korean Patent No. 1327904 The present inventors have proposed a disposable injection form contained in a container. However, the injection form contains a moxifloxacin hydrochloride area and an isotonic agent area by a partition wall, so that a single-type injection can not be provided. In addition, due to the low solubility inherent to moxifloxacin hydrochloride, it showed a limit of low concentration.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로, 목시플록사신 염산염의 낮은 용해도를 극복하고 고농도로 제형화 한, 동물 주사용 목시플록사신 염산염 항생제 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.Disclosure of Invention Technical Problem [8] Accordingly, the present invention has been made to solve the above-mentioned problems in the prior art, and it is an object of the present invention to provide an antibiotic composition of phloxacin hydrochloride for animal use, which is formulated at a high concentration to overcome low solubility of moxifloxacin hydrochloride do.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be solved by the present invention is not limited to the above-mentioned problems, and other matters not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 사이클로덱스트린 및 목시플록사신 염산염을 포함하고, In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising cyclodextrin and moxifloxacin hydrochloride,
상기 목시플록사신염은 사이클로덱스트린에 포접된 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물을 제공한다.Wherein the moxifloxacin salt is encapsulated in cyclodextrin. ≪ Desc /
본 발명의 일 구현예로, 상기 목시플록사신 염산염은 전체 조성물 100 중량%에 대하여, 5 중량% 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the moxifloxacin hydrochloride is contained in an amount of 5 to 20% by weight based on 100% by weight of the total composition.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, HP-β-CD)인 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the cyclodextrin is 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD).
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 동물 주사용 항생제 조성물은 항산화제 및 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the antibiotic composition for animal feed is characterized by further comprising an antioxidant and a preservative.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 동물 주사용 항생제 조성물의 제조 방법을 제공한다:The present invention also provides a method of preparing an antibiotic composition for animal feed comprising the steps of:
사이클로덱스트린을 정제수와 혼합한 후, 60 내지 100℃로 가열하여 사이클로덱스트린 용액을 제조하는 단계(S1);Mixing the cyclodextrin with purified water, and then heating the solution to 60 to 100 DEG C to prepare a cyclodextrin solution (S1);
상기 S1 단계의 용액을 상온에서 40 내지 60℃가 되도록 식힌 후, 목시플록사신염을 혼합하는 단계(S2);(S2) cooling the solution of step S1 to a temperature of 40 to 60 DEG C at room temperature, and then mixing floc sodium salt at the time of mockup;
상기 S2단계의 혼합 후, pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하는 단계(S3); 및Adjusting the pH by adding a pH adjusting agent (S3) after mixing in the step S2; And
상기 S3 단계의 조절 후, 항산화제 및 보존제를 첨가하는 단계(S4).After the adjustment in step S3, an antioxidant and a preservative are added (S4).
본 발명의 일 구현예로, 상기 목시플록사신 염산염은 전체 조성물 100 중량%에 대하여, 5 중량% 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the moxifloxacin hydrochloride is contained in an amount of 5 to 20% by weight based on 100% by weight of the total composition.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, HP-β-CD)인 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the cyclodextrin is 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD).
본 발명의 항생제의 유효성분으로 이용되는 목시플록사신 염산염은 내성을 극복한 4세대 항생제로 주목 받고 있으나, 낮은 용해도로 인해 고농도로 제형화하는 것이 불가능 했다. 이에 본 발명은 목시플록사신 염산염을 사이클로덱스트린에 포접시켜, 낮은 용해도를 극복하였다. 상기와 같이 사이클로덱스트린에 목시플록사신 염산염을 포접시켜, 목시플록사신 염산염이 5 중량% 이상의 고농도로 포함한 동물 주사용 항생제 조성물을 제조할 수 있다.Moxifloxacin hydrochloride, which is used as an active ingredient of the antibiotic of the present invention, has attracted attention as a fourth-generation antibiotic that overcomes tolerance, but it was impossible to formulate it at a high concentration due to low solubility. Accordingly, the present invention overcomes the low solubility by encapsulating moxifloxacin hydrochloride in cyclodextrin. As described above, moxifloxacin hydrochloride is encapsulated in the cyclodextrin to prepare an antibiotic composition for animal feed containing at least 5% by weight of moxifloxacin hydrochloride at a high concentration.
도 1은 기존에 알려진 목시플록사신 염산염의 XRD 차트(위) 및 본 발명에서 사용하는 목시플록사신 염산염의 XRD 차트(아래)를 나타낸 도면이다.
도 2는 목시플록사신 염산염(위)과 사이클로덱스트린에 포접된 목시플록사신 염산염(아래)의 XRD 분석결과를 나타낸 것이다.
도 3은 종래 목시플록사신 염산염(a), 본 발명에서 사용한 목시플록사신 염산염(b), 및 사이클로덱스트린에 포접된 목시플록사신 염산염(c)의 DSC 분석결과를 나타낸 것이다.
도 4는 목시플록사신 염산염(a), 본 발명의 사이클로덱스트린에 포접된 목시플록사신 염산염(b)의 FT-IR 구조 분석결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 조성물의 성상을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 조성물의 HPLC 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 조성물의 pH profile을 나타낸 것으로, a는 장기보관조건에서의 pH profile이고, b는 가속보관조건에서의 pH profile이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 is an XRD chart of the previously known moxifloxacin hydrochloride (top) and an XRD chart (bottom) of Moxifloxacin hydrochloride used in the present invention.
Figure 2 shows the XRD analysis results of Moxifloxacin hydrochloride (above) and Moxifoxacin hydrochloride (below) embedded in cyclodextrin.
FIG. 3 shows DSC analysis results of the conventional flocazasa hydrochloride (a), moxifloxacin hydrochloride (b) used in the present invention, and moxifloxacin hydrochloride (c) embedded in cyclodextrin.
Fig. 4 shows the FT-IR structure analysis results of moxifloxacin hydrochloride (a) and moxifloxacin hydrochloride (b) embedded in the cyclodextrin of the present invention.
5 is a view showing a method for producing the composition of the present invention.
Fig. 6 is a view showing the results of confirming the properties of the composition of the present invention. Fig.
7 is a graph showing the results of HPLC analysis of the composition of the present invention.
Figure 8 shows the pH profile of the composition of the present invention, where a is the pH profile under long-term storage conditions and b is the pH profile under accelerated storage conditions.
본 발명은, 동물용 개량신약의 개발 및 상용화를 그 목적으로 하는 것으로, 본 발명은 퀴놀론계 항생물질 중에서도 목시플록사신 염산염(Moxifloxacin)을 함유하는 동물 주사용 항생제 조성물을 제공한다. The present invention is directed to the development and commercialization of an improved animal drug for animal use. The present invention provides an antimicrobial composition for animal use containing moxifloxacin as a quinolone antibiotic substance.
목시플록사신 염산염은 4세대 합성 플루오르퀴놀론계 항세균제로, IUPAC명은, 1-cyclopropyl-7-[(1S, 6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid이며, 화학적 구조는 하기 화학식 1과 같다. 상기 조성물은 목시플록사신 염산염 또는 그 염의 형태로 존재한다.Moxifloxacin hydrochloride is a fourth-generation synthetic fluoroquinolone antibiotic. The IUPAC name is 1-cyclopropyl-7 - [(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid. The composition is present in the form of moxifloxacin hydrochloride or a salt thereof.
아직까지 목시플록사신 염산염은 동물용으로 개발된 예가 없고, 목시플록사신 염산염은 낮은 용해도로 인하여 주사용으로 제조 시 낮은 농도를 가지는 한계점을 보였다. 이에, 본 발명자들은 목시플록사신 염산염을 고농도로 포함하는 동물 주사용 항생제 조성물을 개발하고자 예의 연구한 결과, 목시플록사신 염산염을 사이클로덱스트린에 포접시키면 용해도가 증가하여 고농도로 포함될 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.There is no example of moxifloxacin hydrochloride developed for animals, and moxifloxacin hydrochloride has a low concentration in the manufacturing process due to low solubility due to its low solubility. The inventors of the present invention have conducted intensive studies to develop an antibiotic composition for animal feed containing high concentrations of moxifloxacin hydrochloride. As a result, it has been found that when moxifloxacin hydrochloride is encapsulated in cyclodextrin, its solubility can be increased to be contained at a high concentration Thereby completing the invention.
따라서 본 발명은 사이클로덱스트린; 및 목시플록사신 염산염 또는 이의 염을 포함하고, 상기 목시플록사신염은 사이클로덱스트린에 포접된 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.Thus, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising cyclodextrin; And moxifloxacin hydrochloride or a salt thereof, wherein the moxifloxacin salt is encapsulated in cyclodextrin. It is an object of the present invention to provide an antibiotic composition for animal use.
즉 상기와 같이 사이클로덱스트린에 목시플록사신염을 포함시킴으로써, 전체 조성물 100 중량%에 대하여, 목시플록사신염을 5 중량% 내지 20 중량%로 포함할 수 있다.That is, by containing moxifloxacin salt in the cyclodextrin as described above, 5 to 20% by weight of moxifloxacin may be contained in 100% by weight of the total composition.
본 발명의 일실시예로, 상기 사이클로덱스트린은 목시플록사신 염산염의 수용성 담체로 이용되는 것으로, 바람직하게는 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, HP-β-CD)이 사용되는 것이 바람직하다. In one embodiment of the present invention, the cyclodextrin is used as a water-soluble carrier of moxifloxacin hydrochloride, preferably 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HP- CD) is preferably used.
본 발명의 다른 실시예로, 상기 동물 주사용 항생제 조성물은 항산화제 및 보존제를 더 포함할 수 있으며, 상기 항산화제 및 보존제의 종류에는 제한이 없다. 상기 조성물에는 pH 조절제 등이 더 포함될 수 있다.In another embodiment of the present invention, the antibiotic composition for animal feed may further contain an antioxidant and a preservative, and there is no limitation on the kind of the antioxidant and preservative. The composition may further include a pH adjusting agent and the like.
또한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 동물 주사용 항생제 조성물의 제조 방법을 제공한다:The present invention also provides a method of preparing an antibiotic composition for animal feed comprising the steps of:
사이클로덱스트린을 정제수와 혼합한 후, 60 내지 100℃로 가열하여 사이클로덱스트린 용액을 제조하는 단계(S1);Mixing the cyclodextrin with purified water, and then heating the solution to 60 to 100 DEG C to prepare a cyclodextrin solution (S1);
상기 S1 단계의 용액을 상온에서 40 내지 60℃가 되도록 식힌 후, 목시플록사신염을 혼합하는 단계(S2);(S2) cooling the solution of step S1 to a temperature of 40 to 60 DEG C at room temperature, and then mixing floc sodium salt at the time of mockup;
상기 S2단계의 혼합 후, pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하는 단계(S3); 및Adjusting the pH by adding a pH adjusting agent (S3) after mixing in the step S2; And
상기 S3 단계의 조절 후, 항산화제 및 보존제를 첨가하는 단계(S4).After the adjustment in step S3, an antioxidant and a preservative are added (S4).
본 발명의 또다른 실시예로, 상기 pH 조절 단계인 S3 단계에서, pH 조절제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 염화나트륨, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨 또는 메글루민이 사용될 수 있는 것으로, 완성된 조성물의 pH는 8 내지 10인 것이 바람직하다.In another embodiment of the present invention, in step S3, which is a pH control step, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium chloride, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate or meglumine may be used as the pH regulator. The pH is preferably 8 to 10.
상기 항산화제로는 에데트산나트륨수화물 또는 아황산수소나트륨이 사용될 수 있고, 보존제로는 벤질알코올, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산메틸나트륨, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산프로필나트륨 또는 페녹시에탄올이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Examples of the antioxidant include sodium edetate hydrate or sodium hydrogensulfite. Examples of the preservative include benzyl alcohol, methyl parahydroxybenzoate, methyl sodium parahydroxybenzoate, ethyl paraxybenzoate, propyl paraxybenzoate, propyl sodium paraxybenzoate, Phenoxyethanol may be used, but is not limited thereto.
본 발명의 조성물은 동물의 주사용 항생제로 사용될 수 있는 것으로, 상기 동물은 소, 돼지, 양 등과 같은 대동물일 수 있는 것으로, 본 발명은 목시플록사신 염산염을 고농도로 포함함으로써 대동물 치료에 용이한 장점을 가지는 것이다. 본 발명의 조성물은, 이미 당 분야에서 공지된 목시플록사신의 세균 감염 예방 또는 치료용 동물용 약제로서 사용될 수 있는 것으로, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내 및 복강내 투여가 있으나, 정맥내 투여가 바람직하게 이용될 수 있다.The composition of the present invention can be used as an antibiotic for injecting an animal, and the animal can be a large animal such as cattle, pig, sheep, etc. The present invention can be used for large animal treatment by containing high concentration of moxifloxacin hydrochloride It has one advantage. The composition of the present invention can be used as an animal medicine for preventing or treating bacterial infection of moxifloxacin, which is already known in the art, and can be administered intravenously, intraarterially, subcutaneously, intramuscularly and intraperitoneally, Administration can be preferably used.
본 발명에서 상기 방법에 의해서 제조된 동물 주사용 항생제 조성물은 XRD 실험 결과 5.8°~32° 및 35° 결정피크를 가지는 것을 확인하였고, DSC 실험 결과 255℃에서 흡열피크가 소실되는 것을 확인하여, 사이클로덱스트린을 포접시키지 않은 목시플록사신염과 비교하여 높은 용해도를 가지게 되었다는 것을 확인하였다.In the present invention, it was confirmed that the antibiotic composition for animal feed according to the present invention had 5.8 ° ~32 ° and 35 ° crystal peaks as a result of XRD test. As a result of the DSC test, it was confirmed that the endothermic peak disappears at 255 ° C, And it was confirmed that it has high solubility compared with the moxifloxacin salt not containing the dextrin.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in order to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are provided only for the purpose of easier understanding of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
[실시예] [Example]
실시예 1. 목시플록사신 염산염의 특성 확인Example 1. Characterization of Moxifloxacin hydrochloride
목시플록사신 염산염의 용해도는 물에서 24 mg/mL, DMSO에서 88 mg/mL (25℃), 에탄올에서 1 mg/mL 이하 (25℃)로, 5% 이상의 고농도로 제형화하기에는 낮은 용해도를 가지고 있다. 본 발명의 도 1의 위쪽에 기존에 알려진 목시플록사신 염산염의 XRD 차트로, 2θ 5.8°~32° 및 35°에서 특이적인 결정피크를 갖고 있으며, 피크위치에 따라 FormⅠ 및 Form Ⅱ 의 결정형이 존재한다는 것을 확인하였다. The solubility of Moxifloxacin hydrochloride is low in solubility at 24 mg / mL in water, 88 mg / mL (25 ℃) in DMSO, 1 mg / mL (25 ℃) in ethanol and 5% have. XRD chart of moxifloxacin hydrochloride which is known in the upper part of FIG. 1 of the present invention shows a specific crystal peak at 2θ 5.8 ° to 32 ° and 35 °, and a crystal form of Form I and Form II exists depending on the peak position .
이에 본 발명에서 사용하는 목시플록사신 염산염 원료의 XRD 피크패턴을 비교한 결과(도 1 아래쪽), 본 실시예에서 사용한 목시플록사신 염산염 원료는 결정형임을 확인할 수 있었다. XRD 분석은 회절각(2θ) 0~60˚의 범위에서 주사속도 10˚/분으로 측정한 것으로, 측정 기기로 D8 ADVANCE(BRUKER)를 이용하여 수행되었다. The XRD peak pattern of the Moxifloxacin hydrochloride raw material used in the present invention was compared (lower portion of FIG. 1), and it was confirmed that the Moxifloxacin hydrochloride raw material used in this Example was crystalline. The XRD analysis was carried out using a D8 ADVANCE (BRUKER) as a measuring instrument, which was measured at a scanning speed of 10 ° / min in the range of diffraction angle (2θ) 0 ° to 60 °.
실시예 2. 사이클로덱스트린에 포접된 목시플록사신 염산염의 특성 확인Example 2. Characterization of Moxifloxacin hydrochloride embedded in cyclodextrin
2.1. X-선회절 분석2.1. X-ray diffraction analysis
본 실시예에서는 목시플록사신 염산염의 낮은 용해도를 개선하고 고농도 주사제로 제형화하기 위한 방법으로, 목시플록사신염산염의 결정성을 감소시켜 결정형 상태보다 용해도가 높은 무정형 상태의 입자를 형성하기 위해, 사이클로덱스트린류 중 하나인 HP-β-CD를 수용성 담체로 사용하여, 포접화합물 제조를 수행하였다. 이에 따라 목시플록사신염산염의 결정성이 감소하고 용해도가 증가하는지를 확인하였다.In this embodiment, in order to improve the low solubility of moxifloxacin hydrochloride and formulate it into a high-concentration injection, in order to reduce the crystallinity of moxifloxacin hydrochloride and form amorphous particles having higher solubility than the crystalline state, The inclusion compound preparation was carried out using HP-β-CD, one of the dextrins, as a water-soluble carrier. Thus, it was confirmed that the crystallinity and the solubility of moxifloxacin hydrochloride were increased.
포접화합물을 XRD 분석한 결과를 도 2 아래쪽에 나타내었다. 본 실시예에서 XRD 분석은 회절각(2θ) 0~60˚의 범위에서 주사속도 10˚/분으로 측정한 것으로, 측정 기기로 D8 ADVANCE(BRUKER)를 이용하여 수행되었다. 도 2 위쪽에 나타낸 목시플록사신 염산염과 비교할 때, 포접화합물은 2θ 5.8°~32° 및 35°에서 나타나는 목시플록사신 염산염의 특이 결정피크의 강도가 감소하였고, 이를 통해 목시플록사신 염산염의 결정성이 감소하였음을 확인할 수 있었다.The results of XRD analysis of the inclusion compound are shown at the bottom of FIG. In this embodiment, the XRD analysis was carried out at a scanning speed of 10 ° / min in a range of diffraction angle (2θ) of 0 ° to 60 °, using D8 ADVANCE (BRUKER) as a measuring instrument. Compared with the moxifloxacin hydrochloride shown in the upper part of Fig. 2, the inclusion compound showed a decrease in the intensity of the specific crystal peak of moxifloxacin hydrochloride at 2θ 5.8 ° to 32 ° and 35 °, Of the total population.
2.2. 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry, DSC)2.2. Differential scanning calorimetry (DSC)
목시플록사신 염산염의 결정성은 DSC 분석을 통해서도 확인이 가능하다. 목시플록사신 염산염은 시차주사열량 분석 시 도 3a와 같이 약 255℃에서 특이적인 흡열피크를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. Crystallinity of Moxifloxacin hydrochloride can be confirmed by DSC analysis. Moxifloxacin hydrochloride is known to have a specific endothermic peak at about 255 ° C in differential scanning calorimetry as shown in Figure 3a.
이에 목시플록사신 염산염과 수용성 담체인 HP-β-CD와의 포접화합물을 제조한 후, 10.0℃/분의 Scanning speed로 50~300℃의 온도범위에서 Seiko Exstar 6000(Seiko) 기기를 사용한 시차주사열량 분석을 진행하여 DSC thermogram을 비교하였다. 그 결과, 목시플로사신 염산염(도 3b)의 DSC thermogram과 비교하여 포접화합물(도 3c)은 255℃에서 흡열피크가 소실되어 결정성이 감소하였음을 확인할 수 있었으며, 이러한 특성으로 인해 용해도가 개선된 무정형 제조가 가능함을 확인하였다.Then, clathrate compound of hydroxycarboxylic acid hydrochloride and HP-β-CD, which is a water-soluble carrier, was prepared, and a differential scanning calorimetry using a Seiko Exstar 6000 (Seiko) instrument at a temperature of 50 to 300 ° C. at a scanning speed of 10.0 ° C./min Analysis was performed to compare DSC thermograms. As a result, it was confirmed that the inclusion compound (FIG. 3 (c)) showed a decrease in crystallinity due to the disappearance of the endothermic peak at 255 ° C., as compared with the DSC thermogram of the hydrocodone hydrochloride (FIG. 3b) It was confirmed that amorphous manufacturing is possible.
2.3. FT-IR 분광학적 구조 분석2.3. FT-IR Spectroscopic Structural Analysis
제조된 목시플로사신 염산염-HP-β-CD 포접화합물에 대한 FT-IR 분광학적 구조분석을 실시하여, 포접화합물 중의 목시플록사신 염산염에 대한 구조분석을 실시하였다. 그 결과를 도 4(위:목시플록사신 염산염, 아래:포접화합물)에 나타내었으며, 목시플록사신 염산염 분자가 가진 관능기들에 대한 분광학적 구조 분석을 통해 제조된 포접화합물이 목시플록사신 염산염을 포함하고 있는지를 확인할 수 있다. FT-IR 실험은 대한민국약전 적외부스펙트럼측정법 중 브롬화칼륨 정제법에 따라 실험한 것으로, 10 cm-1/분 Scanning speed로 4000~400 cm- 1 의 범위에서 적외부 흡수 스펙트럼을 측정한 것으로, 측정 기기로는 FT/IR-4600(JASCO)를 사용하였다.FT-IR spectroscopic structure analysis of the clathrate compound of moxifloccinic acid hydrochloride-HP-? -CD thus prepared was carried out to analyze the structure of moxifloxacin hydrochloride in the inclusion compound. The results are shown in FIG. 4 (above: moxifloxacin hydrochloride, below: inclusion compound), and the inclusion compound prepared through analysis of the spectroscopic structure of the functional groups of moxifloxacin hydrochloride molecule contains moxifloxacin hydrochloride Can be confirmed. FT-IR experiments to experiments in accordance with the potassium bromide tablet method of Republic of Korea Pharmacopoeia infrared spectroscopic method, 10 cm -1 / min Scanning speed to 4000 ~ 400 cm - 1 as measured by the infrared absorption spectrum in the range of, measuring As the device, FT / IR-4600 (JASCO) was used.
FT-IR 분석결과, 목시플록사신 염산염은 1725~1680 cm-1에서 C=O stretching, 3500-3310 cm-1에서 N-H stretching, 1500~1001 cm-1에서 F stretching을 가지고 있으며, 제조된 포접화합물에서도 특이적인 stretching을 확인하여 동일물질을 함유하고 있음을 알 수 있었다.As a result of FT-IR analysis, moxifloxacin hydrochloride has a 1725-1680 in cm -1 in the C = O stretching, 3500-3310 cm -1 NH stretching, F stretching at 1500 ~ 1001 cm -1, and the produced clathrate And it was found that the same material was contained.
실시예 3. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 제조Example 3. Preparation of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 2를 통해서, HP-β-CD에 포접된 목시플록사신 염산염의 용해도가 개선된다는 것을 예상할 수 있었다. 따라서, 본 실시예에서는 목시플록사신 염산염을 고농도로 포함하는 동물 주사용 항생제 조성물을 제조하였다. 제조 방법은 도 5에 나타내었다.Through the above Example 2, it could be expected that the solubility of Moxifloxacin hydrochloride embedded in HP-ss-CD is improved. Therefore, in this Example, an antibiotic composition for animal feed containing high concentrations of moxifloxacin hydrochloride was prepared. The manufacturing method is shown in Fig.
먼저 수용성 담체인 HP-β-CD와 목시플록사신 염산염을 1:0.5 몰비가 되도록 준비한 후, 약 80℃로 가열한 정제수에 HP-β-CD를 투입하여 용해시켰다. HP-β-CD가 완전히 용해된 용액은 약 50 ℃까지 상온에서 식힌 후 주성분인 목시플록사신 염산염을 HP-β-CD가 녹아있는 용액에 투입하여 녹인 후 건조하여 용매를 제거하였다.First, a water-soluble carrier, HP-β-CD, and moxifloxacin hydrochloride were prepared to have a molar ratio of 1: 0.5, and HP-β-CD was dissolved in purified water heated to about 80 ° C. The solution in which the HP-β-CD was completely dissolved was cooled to about 50 ° C. at room temperature, and then the main component, moxifloxacin hydrochloride, was dissolved in HP-β-CD dissolved solution, and the solvent was removed by drying.
상기 수득된 목시플록사신 염산염이 포함되어 있는 포접 화합물외에, pH 조절제로 메글루민을 사용하여, pH를 8 내지 12로 적절히 조절한 다음, 항산화제 및 보존제를 혼합하여 조성물 제조를 완료하였다. 상기 항산화제로는 아황산수소나트륨을 0.5%(w/v) 사용하였고, 보존제로는 벤질알코올을 1%(v/v) 사용하였다.In addition to the inclusion compound containing moxifloxacin hydrochloride obtained above, the pH was adjusted to 8 to 12 by using meglumine as a pH regulator, and then the composition was completed by mixing an antioxidant and a preservative. 0.5% (w / v) sodium hydrogen sulfite was used as the antioxidant, and 1% (v / v) benzyl alcohol was used as a preservative.
제조된 조성물을 도 6에 나타내었다. 그 결과 성상은 노란색의 투명한 액체 제형인 것을 확인하였다.The prepared composition is shown in Fig. The result was confirmed to be a yellow transparent liquid formulation.
실시예 4. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 확인 시험Example 4. Identification test of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 3에서 제조한 조성물의 확인시험은 HPLC 분석법으로 진행되었다. HPLC를 이용하여 목시플록사신 염산염 표준액, 목시플록사신 염산염 5%, 10% 조성물(주사제 검액)에 대한 분석 결과를 도 7에 나타내었다. HPLC 분석은 대한민국약전 액체크로마토그래프법에 따라 시험한 것으로, 조건은 하기와 같다.The confirmation test of the composition prepared in Example 3 was carried out by HPLC. The analytical results of Moxifloxacin hydrochloride standard solution, Moxifloxacin hydrochloride 5%, and 10% composition (sample injected solution) using HPLC are shown in FIG. The HPLC analysis was carried out according to the Korean Pharmacopoeia Liquid Chromatography method. The conditions were as follows.
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 296 nm)Detector: Ultraviolet absorptiometer (measuring wavelength 296 nm)
칼럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 5 μm의 다공성실리카입자를 충전함Column: A stainless steel tube with an inner diameter of about 4.6 mm and a length of about 15 cm was charged with 5-μm porous silica particles octadecylsilylated
이동상 : 0.01 mol/L 인산일수소칼륨 아세토니트릴 혼합액 (85 : 15)Mobile phase: 0.01 mol / L potassium hydrogenphosphate, acetonitrile mixture (85:15)
유량 : 1.0 mL/분Flow rate: 1.0 mL / min
주입량 : 20 μLInjection volume: 20 μL
표준액 및 검액에서의 목시플록사신 염산염 주피크의 retention time은 약 21.9분으로, 5%, 10%의 조성물과 동일함을 확인할 수 있었다. The retention time of the mother liquor flocrazine hydrochloride main peak in the standard solution and the test solution was found to be about 21.9 minutes, which is the same as that of the composition of 5% and 10%.
실시예 5. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 함량 시험Example 5. Test for content of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 3에서 제조한 조성물의 함량시험을 실시하였다. 실시예 4와 동일한 방법으로 수행한 HPLC 분석을 통해서 목시플록사신 염산염 표준품의 피크 면적과 목시플록사신 염산염 5% 및 10% 조성물(주사제 검액)의 피크 면적을 적분하여 비교한 결과, 5% 및 10% 주사제의 함량은 각각 102.2%, 103.6%로 평가기준인 90.0~110.0% 범위 이내로 적합하였다.The content of the composition prepared in Example 3 was tested. The peak area of Moxifloxacin hydrochloride standard product and the peak area of Moxifloxacin hydrochloride 5% and 10% composition (injection test solution) were integrated by HPLC analysis in the same manner as in Example 4, % Injections were 102.2% and 103.6%, respectively, which were within the range of 90.0 ~ 110.0%.
실시예 6. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 순도 시험Example 6. Purity test of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 3에서 제조한 조성물의 순도 시험을 실시하였다. 실시예 4와 동일한 방법으로 수행한 HPLC 분석을 통해서, 주성분 외 미지피크 불검출 확인을 통해서, 목시플록사신 염산염의 분해산물을 확인한 결과, 하기 표 1과 같이 주성분 이외의 분해산물 피크를 확인할 수 없어 유연물질이 발생하지 않았음을 확인하였다.The purity of the composition prepared in Example 3 was tested. As a result of confirming the decomposition products of Moxifloxacin hydrochloride through the HPLC analysis carried out in the same manner as in Example 4 and confirming the detection of the unidentified unknown peak in the main component, the peaks of degradation products other than the main component could not be confirmed It was confirmed that the substance did not occur.
실시예 7. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 pH profile 확인Example 7. Confirmation of the pH profile of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 3에서 제조한 목시플록사신 염산염 5% 및 10% 조성물의 pH profile은 도 8a 및 도 8b에 나타내었다.The pH profile of the 5% and 10% compositions of Moxifloxacin hydrochloride prepared in Example 3 above is shown in Figures 8a and 8b.
도 8a는 조성물의 장기보관조건(25℃, 60%RH)에서의 pH profile이며, 도 8b는 가속보관조건(40℃, 75%RH)에서의 pH profile 이다. 5% 및 10% 조성물의 pH는 8.5~9.1 범위였으며, 6주경과 시점까지 pH 8~12 기준범위 이내로, 장기 보관 또는 가속보관에도 동물 주사용으로 사용되기에 적합하다는 것을 확인하였다.8A is a pH profile at a long term storage condition (25 DEG C, 60% RH) of the composition, and FIG. 8B is a pH profile at accelerated storage condition (40 DEG C, 75% RH). The pH of the 5% and 10% compositions was in the range of 8.5 to 9.1 and was found to be suitable for use as an animal feeder for long-term storage or accelerated storage within the range of pH 8 to 12 until about 6 weeks.
실시예 8. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 안정성 확인Example 8. Confirmation of the stability of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 3에서 제조한 목시플록사신 염산염 5% 및 10% 조성물에 대하여, 장기보관조건(25℃, 60%RH)과 가속보관 조건(40℃, 75%RH)에서 안정성 시험 결과 기준 규격 항목에 적합하였다.The results of the stability test on the 5% and 10% compositions of Moxifloxacin hydrochloride prepared in Example 3 under long-term storage conditions (25 ° C., 60% RH) and accelerated storage conditions (40 ° C. and 75% RH) Respectively.
주피크 유지시간은
동일함Of the standard solution and the
Main peak hold time is
Same
(가속)98.4%(Long-term) 100.2%
(Acceleration) 98.4%
주피크 유지시간은
동일함Of the standard solution and the
Main peak hold time is
Same
(가속)97.7%(Long-term) 103.0%
(Acceleration) 97.7%
(가속)98.23%(Long term) 99.45%
(Acceleration) 98.23%
실시예 9. 목시플록사신 염산염 함유 조성물의 장기 보관에 따른 재결정 여부 확인Example 9. Confirmation of recrystallization according to long-term storage of moxifloxacin hydrochloride-containing composition
상기 실시예 3에서 제조한 목시플록사신 염산염 10% 조성물에 대하여, 고농도의 조건에서 석출이 발생할 수 있는 가능성을 검토하고자, 안정성 시험 3개월~6개월 기간 동안의 성상, pH를 평가하였다. 평가 결과, 재결정 석출 및 pH 변화의 문제가 없었으며, 이를 통해 최대 10% 까지 제조가 가능함을 확인하였다.The stability and pH of the 10% composition of moxifloxacin hydrochloride prepared in Example 3 for 3 months to 6 months of the stability test were evaluated in order to examine the possibility of precipitation at high concentration. As a result of the evaluation, there was no problem of recrystallization precipitation and pH change, and it was confirmed that the production up to 10% was possible.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the embodiments and experiments described above are illustrative in all aspects and not restrictive.
Claims (7)
상기 목시플록사신염은 사이클로덱스트린에 포접된 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물.
Cyclodextrin; And moxifloxacin hydrochloride or a salt thereof,
Wherein the moxifloxacin salt is encapsulated in cyclodextrin.
상기 목시플록사신 염산염 또는 이의 염은 전체 조성물 100 중량%에 대하여, 5 중량% 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said moxifloxacin hydrochloride or salt thereof is included in an amount of 5% to 20% by weight based on 100% by weight of the total composition.
상기 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, HP-β-CD)인 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the cyclodextrin is 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD).
상기 동물 주사용 항생제 조성물은 항산화제 및 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said antibiotic composition for animal feed is further comprised of an antioxidant and a preservative.
사이클로덱스트린을 정제수와 혼합한 후, 60 내지 100℃로 가열하여 사이클로덱스트린 용액을 제조하는 단계(S1);
상기 S1 단계의 용액을 상온에서 40 내지 60℃가 되도록 식힌 후, 목시플록사신염을 혼합하는 단계(S2);
상기 S2단계의 혼합 후, pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하는 단계(S3); 및
상기 S3 단계의 조절 후, 항산화제 및 보존제를 첨가하는 단계(S4).
A method for preparing an antimicrobial composition for veterinary use comprising the steps of:
Mixing the cyclodextrin with purified water, and then heating the solution to 60 to 100 DEG C to prepare a cyclodextrin solution (S1);
(S2) cooling the solution of step S1 to a temperature of 40 to 60 DEG C at room temperature, and then mixing floc sodium salt at the time of mockup;
Adjusting the pH by adding a pH adjusting agent (S3) after mixing in the step S2; And
After the adjustment in step S3, an antioxidant and a preservative are added (S4).
상기 목시플록사신 염산염 또는 이의 염은 전체 조성물 100 중량%에 대하여, 5 중량% 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물의 제조 방법.
6. The method of claim 5,
Wherein said moxifloxacin hydrochloride or salt thereof is included in an amount of 5% by weight to 20% by weight based on 100% by weight of the total composition.
상기 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, HP-β-CD)인 것을 특징으로 하는, 동물 주사용 항생제 조성물의 제조 방법.6. The method of claim 5,
Wherein the cyclodextrin is 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD).
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