KR20170121211A - 바이오센서의 표면 안정화 - Google Patents
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Abstract
기판, 기판 위에 배치되고 표면 전극 구조물을 갖는 반도체 디바이스, 및 표면 전극 구조물 위에 형성된 당류 코팅을 포함하는 센서 장치(예컨대, chemFET, 이온 감응 FET, Ion Torrent Proton). 당류 코팅은, 예를 들어 핵산 시퀀싱에 사용하기 전에 제거될 수 있다. 반도체 디바이스는 웰 및 선택적으로 웰 내에 배치된 핵산에 결합된 비드를 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 표면 안정화 바이오센서 및 이러한 바이오센서의 안정화 방법에 관한 것이다.
화학 및 생물학적 제제, 분석물, 또는 반응 부산물을 검출하기 위한 전자 센서에 대한 관심이 증가하고 있다. 또한, 농도 또는 용액 pH의 더 작은 변화까지 검출할 수 있는, 감도가 더 높은 센서의 개발이 추진되고 있다. 특히 반응의 부산물을 검출할 때, 반응 부피를 줄이기 위한 움직임도 있다.
하나의 예시적 시스템에서, 핵산 또는 단백질과 같은 생체분자의 pH 기반 시퀀싱은 대략 나노리터 이하의 반응 부피에서 pH의 작은 변화를 이용한다. 예를 들어, 표적 핵산은 나노리터 미만의 부피에 배치될 수 있고, 표적 핵산을 따른 뉴클레오티드 결합은 뉴클레오티드 결합으로 인한 pH의 작은 변화에 기초하여 검출될 수 있다.
이러한 민감한 센서의 신뢰성은 센서 디바이스의 안정성 및 센서 보정의 일관성 모두에 영향을 받을 수 있다. 이러한 안정성 및 일관된 보정은 패키징, 보관, 및 운송에 영향을 받을 수 있다.
예시적 일 구현예에서, 센서 장치는 기판, 기판 위에 배치된 반도체 디바이스, 및 유동셀 덮개를 포함한다. 반도체 디바이스는 표면 전극 구조물을 갖는다. 웰 구조물은 표면 전극 구조물을 노출시키는 웰을 한정할 수 있고, 웰 내에는 비드가 배치될 수 있다. 기판과 유동셀 덮개 사이에 유동셀이 정의된다. 일 실시예에서, 유동셀을 통해 반도체 디바이스 위에 당류 용액이 적용되어 반도체 디바이스의 표면 전극 구조물 위에 당류 코팅을 형성할 수 있다. 센서 장치는 운송 및 보관 중에 표면 전극 구조물 위에 당류 코팅을 남기고 건조될 수 있고 패키징될 수 있다. 사용 시점에, 유동셀을 통해 세정액을 적용하여 당류 코팅을 제거하고, 표면 전극 구조물을 유동셀을 통과하는 유체에 노출시킬 수 있다.
첨부 도면을 참조하여 본 발명은 더 잘 이해될 수 있고, 그 많은 특징 및 이점은 당업자에게 명백해진다.
도 1, 도 2a, 도 2b 및 도 2c는 예시적 센서 장치의 일부에 대한 도시를 포함한다.
도 3, 도 4, 도 5, 및 도 6은 예시적 센서 장치의 도시를 포함한다.
도 7 및 도 8은 센서 장치의 처리 및 사용을 위한 예시적 방법의 도시를 포함한다.
도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 및 도 13은 처리 시스템의 예시적 매니폴드 제조에 대한 도시를 포함한다.
도 14는 예시적 처리 시스템의 도시를 포함한다.
도 15는 예시적 검출 시스템의 도시를 포함한다.
상이한 도면에서 동일한 참조 기호의 사용은 유사하거나 동일한 항목을 나타낸다.
도 1, 도 2a, 도 2b 및 도 2c는 예시적 센서 장치의 일부에 대한 도시를 포함한다.
도 3, 도 4, 도 5, 및 도 6은 예시적 센서 장치의 도시를 포함한다.
도 7 및 도 8은 센서 장치의 처리 및 사용을 위한 예시적 방법의 도시를 포함한다.
도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 및 도 13은 처리 시스템의 예시적 매니폴드 제조에 대한 도시를 포함한다.
도 14는 예시적 처리 시스템의 도시를 포함한다.
도 15는 예시적 검출 시스템의 도시를 포함한다.
상이한 도면에서 동일한 참조 기호의 사용은 유사하거나 동일한 항목을 나타낸다.
예시적 일 구현예에서, 센서 장치는 기판, 기판 위에 배치된 반도체 디바이스, 및 유동셀 덮개를 포함한다. 반도체 디바이스는 표면 전극 구조물을 갖는다. 반도체 디바이스는 표면 전극 구조물 위에 웰을 한정하는 웰 구조물을 더 포함할 수 있다. 선택적으로, 웰 내에 비드가 배치될 수 있고, 비드는 핵산에 결합될 수 있다. 기판과 유동셀 덮개 사이에 유동셀이 정의된다. 일 실시예에서, 유동셀을 통해 반도체 디바이스 위에 당류 용액이 적용되어 반도체 디바이스의 표면 전극 구조물 위에, 그리고 선택적으로 비드 위에, 당류 코팅을 형성할 수 있다. 센서 장치는 운송 및 보관 중에 표면 전극 구조물 위에 당류 코팅을 남기고 건조될 수 있고 패키징될 수 있다. 사용 시점에, 유동셀을 통해 세정액을 적용하여 당류 코팅을 제거하고, 표면 전극 구조물을 유동셀을 통과하는 유체에 노출시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 시퀀싱 시스템은 센서 어레이가 노출된 유동셀을 포함하는 센서 장치를 이용한다. 시퀀싱 시스템은 센서 어레이와 전자 통신하는 통신 회로를 포함하고, 유동셀과 유체 연통하는 유체 제어 장치 및 용기를 포함한다. 일례로, 도 1은 유동셀(100)의 확대 단면도를 도시하고 유동 챔버(106)의 일부를 도시한다. 시약 흐름(108)은 마이크로웰 어레이(102)의 표면을 지나 흐르고, 이때, 시약 흐름(108)은 마이크로웰 어레이(102)의 마이크로웰의 개방 단부 위로 흐른다. 마이크로웰 어레이(102)와 센서 어레이(105)는 함께 유동셀(100)의 하부 벽(또는 바닥)을 형성하는 통합 유닛을 형성할 수 있다. 기준 전극(104)이 유동 챔버(106)에 유체 결합될 수 있다. 또한, 유동셀 커버 또는 덮개(130)는 시약 흐름(108)을 한정된 영역 내에 포함하도록 유동 챔버(106)를 캡슐화한다.
도 2a는 도 1에 110으로 도시된 마이크로웰(201) 및 센서(214)의 확대도를 도시한다. 마이크로웰의 부피, 형상, 종횡비(예컨대, 베이스 폭 대 웰 깊이 비), 및 기타 치수 특성은 일어나는 반응의 성질뿐만 아니라 사용된 시약, 부산물, 또는 표지 기술(있는 경우)에 기초하여 선택될 수 있다. 센서(214)는 화학 전계 효과 트랜지스터(chemFET)일 수 있고, 더 구체적으로는, 센서 플레이트(220)가 선택적으로 패시베이션층(216) 또는 다른 금속, 금속 질화물, 또는 금속 산화물층, 또는 이들의 조합에 의해 마이크로웰 내부로부터 분리된 플로팅 게이트(218)를 갖는 이온 감응 FET(ISFET)일 수 있다. 동시에, 센서 플레이트(220), 선택적 패시베이션층(216), 또는 다른 층들이 전극 구조물을 형성한다. 센서(214)는 센서 플레이트(220) 반대측 패시베이션층(216) 상에 존재하는 전하(224)의 양에 반응할 수 있다(그리고, 이에 관한 출력 신호를 생성할 수 있다). 전하(224)의 변화는 chemFET의 소스(221)와 드레인(222) 사이의 전류를 변화시킬 수 있다. 또한, chemFET는 직접 사용되어 전류 기반 출력 신호를 제공하거나 추가 회로와 함께 간접적으로 사용되어 전압 기반 출력 신호를 제공할 수 있다. 반응물, 세정액, 및 기타 시약은 확산 기구(240)에 의해 마이크로웰 안으로 이동하고 마이크로웰 밖으로 이동할 수 있다.
일 구현예에서, 마이크로웰(201)에서 수행되는 반응은 관심 분석물의 특성 또는 성질을 확인 또는 결정하기 위한 분석 반응일 수 있다. 이러한 반응은 센서 플레이트(220)에 인접한 전하의 양에 영향을 주는 부산물을 직접적으로 또는 간접적으로 생성할 수 있다. 이러한 부산물이 적은 양으로 생성되거나 빠르게 소멸하거나 다른 성분들과 반응하는 경우, 생성되는 출력 신호를 증가시키기 위해 동일한 분석물의 여러 카피가 마이크로웰(201)에서 동시에 분석될 수 있다. 일 구현예에서, 마이크로웰(201) 내 배치 전 또는 후에, 분석물의 여러 카피가 고상 담체(212)에 부착될 수 있다. 고상 담체(212)는 마이크로입자, 나노입자, 비드, 겔을 포함하는 고체 또는 다공성 물질 등일 수 있다. 설명의 단순화 및 용이함을 위해, 고상 담체(212)는 본원에서 비드 또는 입자로도 지칭된다. 핵산 분석물의 경우, 고체 담체를 사용하지 않고 앰플리콘을 생성하기 위해 회전환 증폭(RCA), 지수적 RCA 등의 기술에 의해 여러 개의 연결된 카피가 제조될 수 있다.
chemFET로부터의 신호 품질은 마이크로웰(201)과 전극 구조물의 표면 품질에 영향을 받을 수 있다. 표면을 보호하거나 안정화하기 위해, 표면 위에 당류 코팅이 도포될 수 있다. 예를 들어, 도 2b에 도시된 바와 같이, 조립 후 및 사용 전에, 센서 구조물(214) 위에 당류 코팅(226)이 형성될 수 있다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 당류 코팅(226)은 컨포멀 코팅일 수 있다. 대안적으로, 당류 코팅은 마이크로웰(201)을 채울 수 있고, 선택적으로 유동셀(106)의 일부를 채울 수 있다.
또 다른 예에서, 웰 내에 비드가 배치될 수 있다. 예를 들어, 도 2c에 도시된 바와 같이, 비드(212) 및 센서 구조물(214) 위에 당류 코팅(226)이 형성될 수 있다. 당류 코팅은 컨포멀 코팅이거나 마이크로웰(201)을 채울 수 있고, 선택적으로 유동셀(106)의 일부를 점유할 수 있다.
사용 전에, 당류 코팅(226)을 제거하기 위해 유동셀(106)을 통해 세정액이 적용되어, 예를 들어 내부에 고상 담체(212)가 제공될 수 있는 마이크로웰(201)을 제공하고 이온 농도 또는 pH가 측정될 수 있거나, 또는 세정 전에 고상 담체가 존재하는 경우, 측정에 사용하기 위해 고상 담체가 노출될 수 있다.
유동셀은 다양한 방식으로 마이크로웰 어레이 및 센서 어레이와 조립될 수 있다. 일 구현예에서, 도 3 내지 6에 도시된 바와 같이, 센서 칩이 들어 있는 하우징에 유체 인터페이스 부재를 부착함으로써 유동셀을 제조할 수 있다. 일반적으로는, 칩을 보호하고 다른 장치와 통신하기 위한 전기적 접촉을 제공하는 하우징 또는 패키지 내에 통합 마이크로웰-센서 어레이(즉, 센서 칩)가 장착된다. 유체 인터페이스 부재는 이러한 패키징에 밀봉식으로 부착될 때 시약이 통과하는 공동 또는 유동 챔버를 제공하도록 설계된다. 일 양태에서, 이러한 부착은 조각들을 함께 접착함으로써 달성된다. 도 3은 유동셀의 구성요소(400)의 저면도(또는 면)를 도시한다. 도시된 구현예에서, (도 5 및 6에 도시된 바와 같이) 센서 어레이가 들어 있는 패키지에 구성요소(400)를 부착함으로써 완전한 유동셀이 형성된다. 리지(401)가 표면(413)으로부터 올라와 있고, 도 5에 도시된 칩(430)과 결합될 때 타원형 유동 챔버(408)의 벽(410)을 형성한다. 구성요소(400)는 칩 하우징(430)에 접착되어 유체-기밀 밀봉을 형성한다. 도 4는 구성요소 또는 부재(400)의 상면도(또는 면)(416)를 도시하며, 유동셀이 유체 시스템에 밀봉 연결될 수 있게 하는 주입 접관 및 배출 접관(418 및 420)을 나타낸다. 탄성 중합체 고리 부재에 연결된 주입관 및 배출관이 접관(418 및 420)에 삽입되어 탄성 중합체 물질이 바닥과 접관(418 및 420)의 벽을 따라 밀봉을 형성할 수 있다. 압력 피팅, 클램프 기반 피팅, 나사식 피팅 등을 비롯하여, 유동셀을 유체 시스템에 연결하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 구성요소(400)는, 통로(422 및 424)로 도시된 바와 같이, 간단한 설계 변경으로 상이한 크기의 칩들을 수용하도록 구성될 수 있다. 즉, 도 5에 도시된 작은 어레이(434)의 경우, 주입 접관(418) 및 배출 접관(420)의 중심에 개구를 갖는 통로가 이러한 통로에 의해 구성요소 또는 부재(400)의 중심을 향해 어레이(430)의 주입 포트 및 배출 포트로 향할 수 있다. 마찬가지로, 도 6에 도시된 큰 어레이(436)의 경우, 유사한 통로(442 및 444)가 구성요소(400)의 중심에서 먼 쪽으로 그리고 어레이(436)의 주입구 및 배출구로 향할 수 있다. 이러한 설계는 여러 센서 어레이 크기와 함께 사용될 수 있는 단일 기본 유동셀 설계를 유리하게 제공한다. 장치의 나머지 부분에 유체적 연결 및 전기적 연결을 하기 위한 보완적 소켓 또는 기기에 칩이 올바른 방향으로 배치된 것을 확실히 하기 위해 돌출 탭(412) 및 베벨(414)이 사용될 수 있다.
칩 또는 칩 조립체는 운송 중 칩 상에 배치된 센서 또는 비드를 보호하도록 처리될 수 있다. 특정 예에서, 도 7에 도시된 바와 같이, 방법(700)은, 702에 나타낸 바와 같이, 반도체 기판 위에 유동셀 덮개를 적용하여 센서 장치의 유동셀을 한정하는 단계를 포함한다. 유동셀 덮개를 통한 액세스 포트는 센서 장치의 유동셀 센서 디바이스로의 유체 액세스를 제공할 수 있다. 센서 디바이스는, 유동셀 덮개를 통해 적용되고 유동셀을 통해 흐르는 유체에 노출된 전극 또는 게이트 구조물을 포함할 수 있다.
704에 나타낸 바와 같이, 유동셀을 통해 세척액이 적용될 수 있다. 세척액은 NaOH를 포함하는 용액과 같은 염기성 용액, 산성 용액, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일례로, 산성 용액은 설폰산 계면활성제, 예컨대 도데실 벤젠 설폰산(DBSA)과 같은 음이온성 계면활성제를 포함하는 비수 용액이다. 특히, 반도체 기판은 비수 산성 용액, 물 또는 알코올 및 염기성 용액을 연속으로 흘려 세척될 수 있다.
선택적으로, 706에 나타낸 바와 같이, 센서 디바이스 위에, 예를 들어 반도체 기판 위에 형성된 웰 내에 비드가 배치될 수 있다. 선택적으로, 비드는 핵산과 같은 생체분자에 결합될 수 있다.
일례로, 비드는 비핵산 폴리머 네트워크와 같은 폴리머 네트워크로 형성될 수 있다. 예시적인 비핵산 폴리머 네트워크는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드 등; 또는 이들의 조합이다. 특정 예에서, 폴리머 네트워크는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 다른 예에서, 폴리머 네트워크는 폴리아크릴아미드를 포함한다. 특히, 폴리머 네트워크는 하이드로겔을 형성할 수 있다. 예를 들어, 수용액에 있을 때 비드는 중량으로 0.1% 내지 10% 의 폴리머, 예컨대 0.5% 내지 8%의 폴리머 또는 0.8% 내지 5%의 폴리머를 가질 수 있다.
또 다른 예에서, 비드는 생체분자에 결합될 수 있다. 특정 예에서, 생체분자는 비드의 직접 또는 링커를 통해 폴리머 네트워크에 공유 결합될 수 있다. 생체분자는 DNA 또는 RNA와 같은 핵산일 수 있다. 특히, 핵산은 올리고뉴클레오티드, 예컨대 캡처 프로브 또는 프라이머일 수 있다. 다른 예에서, 핵산은 시퀀싱될 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
일례로, 708에 나타낸 바와 같이, 유동셀을 통해 당류 용액이 적용될 수 있다. 일례로, 당류 용액은 당류를 포함하는 수용액이다. 선택적으로, 당류 용액은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 또 다른 예에서, 당류 용액은 알코올을 포함할 수 있다.
당류는 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일례로, 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 예에서, 이당류는 수크로스를 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 트레할로스를 포함한다. 또 다른 예에서, 당류는 히알루론산을 포함할 수 있다. 당류는 당류 용액에 5 wt% 내지 30 wt%의 범위, 예컨대 5 wt% 내지 20 wt%의 범위, 10 wt% 내지 20 wt%의 범위, 또는 10 wt% 내지 15 wt%의 범위로 포함될 수 있다.
당류 용액은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 계면활성제는 이온성 계면활성제, 양쪽성 또는 쌍성이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이온성 계면활성제는 음이온성 계면활성제일 수 있다. 예시적인 음이온성 계면활성제는 설페이트 계면활성제, 설포네이트 계면활성제, 포스페이트 계면활성제, 카르복실레이트 계면활성제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 설페이트 계면활성제는 알킬 설페이트, 예컨대 암모늄 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트(소듐 도데실 설페이트, (SDS)), 또는 이들의 조합; 알킬 에테르 설페이트, 예컨대 소듐 라우레스 설페이트, 소듐 미레스 설페이트, 또는 이들의 임의의 조합; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 설포네이트 계면활성제는 알킬 설포네이트, 예컨대 소듐 도데실 설포네이트; 도큐세이트, 예컨대 디옥틸 소듐 설포숙시네이트; 알킬 벤질 설포네이트(예컨대, 도데실 벤젠 설폰산 또는 이의 염); 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 포스페이트 계면활성제는 알킬 아릴 에테르 포스페이트, 알킬 에테르 포스페이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 카르복실산 계면활성제는 알킬 카르복실레이트, 예컨대 지방산 염 또는 스테아르산나트륨; 소듐 라우로일 사코시네이트; 담즙산 염, 예컨대 소듐 디옥시콜레이트; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
다른 예에서, 이온성 계면활성제는 양이온성 계면활성제일 수 있다. 예시적인 양이온성 계면활성제는 1차, 2차 또는 3차 아민, 4차 암모늄 계면활성제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 4차 암모늄 계면활성제는 알킬트리메틸암모늄 염, 예컨대 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB) 또는 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드(CTAC); 세틸피리디늄 클로라이드(CPC); 폴리에톡시화 탤로우 아민(POEA); 벤잘코늄 클로라이드(BAC); 벤제토늄 클로라이드(BZT); 5-브로모-5-니트로-l,3-디옥산; 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드; 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드(DODAB); 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
예시적인 양쪽성 또는 쌍성이온성 계면활성제는 설포네이트, 카르복실레이트, 또는 포스페이트 음이온과 함께 1차, 2차, 또는 3차 아민 또는 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 예시적인 설포네이트 양쪽성 계면활성제는 (3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-l-프로판설포네이트); 술타인, 예컨대 코카미도프로필 하이드록시술타인; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 카르복실산 양쪽성 계면활성제는 아미노산, 이미노산, 베타인, 예컨대 코카미도프로필 베타인, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 포스페이트 양쪽성 계면활성제는 레시틴을 포함한다. 또 다른 예에서, 양쪽성 또는 쌍성이온성 계면활성제는 알킬아미노 알킬설포네이트, 예컨대 알킬 디메틸 암모니오 프로판 설포네이트일 수 있고, 이때 알킬기는 5 내지 20개의 탄소, 예컨대 8 내지 18개의 탄소, 8 내지 14개의 탄소, 또는 10 내지 14개의 탄소를 갖는다. 특정 예에서, 계면활성제는 n-도데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판설포네이트를 포함한다.
다른 예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜계 계면활성제, 알킬 피롤리딘 계면활성제, 알킬 이미다졸리디논 계면활성제, 알킬 모르폴린 계면활성제, 알킬 이미다졸 계면활성제, 알킬 이미다졸린 계면활성제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 예에서, 폴리에틸렌-글리콜계 계면활성제는 폴리에틸렌-글리콜 에테르, 예컨대 알킬페놀 폴리에톡실레이트를 포함한다. 또 다른 예에서, 비이온성 계면활성제는 알킬 폴리사카라이드일 수 있다. 다른 예에서, 비이온성 계면활성제는 비이온성 불소계 계면활성제, 예컨대 에톡시화 플루오로카본을 포함한다. 또 다른 예에서, 계면활성제 용액은 옥틸 피롤리딘을 포함할 수 있다.
특히, 계면활성제 용액은 이러한 계면활성제의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제 용액은 쌍성이온성 계면활성제와 음이온성 계면활성제의 조합을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 계면활성제 용액은 알킬아미노 알킬설포네이트와 같은 쌍성이온성 계면활성제, 및 설페이트 계면활성제, 예를 들어 SDS와 같은 음이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
일례로, 계면활성제 용액은 0.001 중량% 내지 20 중량% 범위의 전체 농도를 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 0.01 중량% 내지 10.0 중량% 범위, 예컨대 0.01 중량% 내지 5.0 중량% 범위, 0.05 중량% 내지 1.0 중량% 범위, 또는 0.05 중량% 내지 0.5 중량% 범위의 총량으로 포함될 수 있다
또 다른 예에서, 계면활성제 용액은 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 이소부틸 알코올, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일례로, 알코올은 5.0 wt% 내지 70.0 wt% 범위, 예컨대 10 wt% 내지 50 wt% 범위의 양으로 포함될 수 있다.
710에 나타낸 바와 같이, 당류 용액은 반도체 기판 상에 당류 코팅을 남기고 유동셀로부터 제거될 수 있다. 당류 코팅은 컨포멀 코팅일 수 있다. 다른 예에서, 당류 코팅은 반도체 기판 위에 정의된 웰을 채울 수 있다. 특히, 당류 코팅은 반도체 기판 상의 센서 디바이스의 전극 구조물 위에 배치될 수 있다.
712에 나타낸 바와 같이, 센서 장치는 패키징될 수 있다. 예를 들어, 센서 장치는 건조된 후 선적을 위해 밀봉 패키지에 삽입될 수 있다. 일례로, 패키징은 정전기 소산 특성을 갖는다. 다른 예에서, 패키징은 물 또는 습기에 강할 수 있다. 추가 예에서, 건조제가 패키징에 추가될 수 있다. 이와 같이, 당류 코팅은 센서 장치의 운송 및 보관을 위해 센서 디바이스와 접촉 상태를 유지한다.
사용 시점에, 당류 코팅은 센서 장치를 이용하기 위한 준비 단계에서 제거될 수 있다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 방법(800)은 802에 나타낸 것처럼 센서 장치의 유동셀을 통해 세정액을 흘려 보내는 단계를 포함한다. 일례로, 세정액은 물 또는 수용액일 수 있다. 또 다른 예에서, 세정액은 계면활성제를 포함할 수 있다. 추가 예에서, 세정액은 알코올을 포함할 수 있다. 예시적인 알코올은 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 이소부틸 알코올, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일례로, 알코올은 5 wt% 내지 70 wt% 범위, 예컨대 10% 내지 50% 범위의 양으로 포함될 수 있다. 다른 예에서, 순수 알코올이 사용될 수 있다.
유동셀을 통해 흐르는 세정액은 당류 코팅을 제거하고 센서 디바이스의 센서 전극 구조물 및 선택적으로 비드를 노출시킨다. 당류 코팅의 제거 후 센서가 사용될 수 있다.
예를 들어, 804에 나타낸 바와 같이, 핵산 또는 단백질과 같은 생체분자 표적이 센서 장치에 적용될 수 있다. 특정 예에서, 센서 디바이스의 센서 전극 위에 핵산 또는 단백질이 적용될 수 있다. 일례로, 생체분자 표적이 비드에 부착되고 센서 디바이스의 웰 내에 배치된다. 다른 예에서, 센서 디바이스의 웰은 세정 전에 비드를 포함할 수 있고, 생체분자 표적은 이러한 비드에 의해 포획될 수 있다. 특정 예에서, 핵산 표적은 상보적 올리고뉴클레오티드를 갖는 비드에 의해 포획될 수 있고, 선택적으로 증폭되어 비드 상에 핵산 표적의 복수 카피를 제공할 수 있다. 특히, 핵산의 복수 카피가 센서 디바이스 위에 적용될 수 있고, 합성에 의한 시퀀싱은 뉴클레오티드 결합에 대한 pH 변화를 검출하여 수행될 수 있다.
806에 나타낸 바와 같이, 센서 장치는 검출기 시스템에 적용될 수 있다. 예를 들어, 센서 장치는 시약 세트에 유체적으로 연결될 수 있고 측정 및 제어 시스템에 전기적으로 연결될 수 있다. 일련의 시약이 센서 장치의 유동셀에 적용될 수 있고, 센서 장치의 센서 디바이스를 이용하여 측정이 이루어질 수 있다. 특정 예에서, 808에 나타낸 바와 같이, 이러한 검출기 시스템을 이용하여 생체분자 표적이 시퀀싱될 수 있다. 예를 들어, 합성에 의한 시퀀싱을 이용하고 센서 디바이스를 이용하여 pH 변화를 검출하여 핵산이 시퀀싱될 수 있다.
도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 및 도 13은 패키징 및 보관의 준비로 센서 장치를 처리하기 위한 예시적 처리 장치를 도시한다. 도 9에 도시된 바와 같이, 처리 장치(900)는 트레이(904)를 고정하도록 구성된 데크(902)를 포함한다. 트레이(904)는 센서 장치(908)를 수용하기 위해 슬롯(906)을 포함한다. 도시된 바와 같이, 센서 장치(908)는 상향 전자 인터페이스 및 유동셀에 대한 하향 유체 인터페이스를 갖도록 적용된다. 대안적으로, 센서 장치(908)는 하향 전자 인터페이스 및 유동셀에 대한 하향 유체 인터페이스를 갖도록 적용될 수 있다.
핸들(910)을 이용하여, 데크(902)는 클램프(914) 아래 레일(912)을 따라 움직일 수 있다. 도 10 및 도 11에 도시된 바와 같이, 클램프(914) 아래에 위치할 때, 데크(902)는 센서 디바이스 및, 특히 센서 장치의 유동셀에 대한 유체 액세스를 유체 매니폴드(1022) 및 포트(1124)로 정렬한다.
클램프(914)는 지지체(918)에 의해 지지된다. 핸들(916)은 클램프(914)를 아래쪽으로 움직일 수 있고, 데크(902)를 아래로 밀어 유체 매니폴드(1022)와 체결시킨다. 체결 구조물(1020)은 센서 장치를 체결하고 유체 포트(1124)에 대해 움직이기 위해 하나 이상의 탄성 구조물(1226)(도 12에 도시)을 포함할 수 있다.
핸들(916)이 하강함에 따라, 구조물(1020)은 플랫폼(902)과 체결되고 데크(902) 및 센서 장치(908)의 트레이(904)를 하강시킨다. 플랫폼(902)은, 센서 장치(908)의 유체 포트가 유체 매니폴드(1022)의 유체 포트(1124)와 체결될 때까지 액슬(1228)을 따라 구동된다. 핸들(916)이 위로 구동되면, 플랫폼(902)은 액슬(1228)을 따라 위로 구동되어, 유체 포트(1124)로부터 센서 장치(908)를 분리시킨다. 데크(902) 및 센서 장치(908)는 핸들(910)을 이용하여 클램프(914) 아래로부터 꺼내질 수 있다.
특정 예에서, 매니폴드(900)는 장치의 일부를 형성하여 센서 장치의 유체 포트를 유체적으로 결합시키고, 센서 장치의 유동셀을 통해 당류 용액을 비롯한 하나 이상의 시약 용액을 적용한다. 예를 들어, 도 14에 도시된 바와 같이, 처리 시스템(1400)은 유체 매니폴드(1404)에 연결된 시약 용기(1402)를 포함한다. 유체 매니폴드(1404)는 서브매니폴드(1406)에 유체적으로 연결되는데, 각각의 서브매니폴드는 처리 장치(900)를 이용하여 센서 장치(1408)의 유동셀을 통해 유체를 적용할 수 있다. 특정 예에서, 용기를 가압하거나 펌프를 이용하여 용기(1402)로부터 유체를 끌어냄으로써 시약 용기(1402)로부터 유체를 몰아내거나 끌어낼 수 있다. 매니폴드(1404)는 시약 용기(1402)로부터 서브매니폴드(1406)까지 시약을 선택적으로 흐르게 할 수 있다. 이후, 유체는 하류 밸브(1410)의 제어에 기초하여 매니폴드(1404) 및 서브매니폴드(1406)를 통해 센서 장치(1408)의 유동셀을 통해 흐를 수 있다. 밸브(1410) 중 하나가 열리면, 유체는 센서 장치(1408)의 유동셀을 통해 그리고 페액 용기(1412) 내로 흐를 수 있다.
일례로, 밸브(1410) 각각은 동시에 열려 시스템을 통해 연속 흐름을 제공할 수 있다. 대안적으로, 매니폴드(1404) 및 서브매니폴드(1406)를 통해 시약을 선택적으로 흘려 보냄으로써, 그리고 센서 장치(1408)의 하류에 있는 밸브(1410)의 위치에 기초하여 하나 이상의 센서 장치(1408)를 통해 선택적으로 센서 장치를 개별적으로 처리할 수 있다.
예를 들어, 시스템은 전술한 바와 같이 세정액, 산 또는 염기 세척 처리액, 및 당류 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세정액은 하나 이상의 센서 장치(1408) 위에 적용될 수 있다. 센서 장치는 웰 내에 비드를 포함할 수 있거나 비드가 없을 수 있다. 센서 장치는 산 또는 염기 처리액을 이용하여 처리될 수 있다. 일례로, 센서 장치의 예비처리는 표면 수산기의 농도에 영향을 주어 pH 측정과 관련된 신호에 영향을 줄 수 있다. 센서 장치의 유동셀을 통해 당류 용액을 적용하고 센서 디바이스의 센서 전극 위에 그리고 선택적으로 비드 위에 당류 코팅을 남김으로써 표면이 안정화될 수 있다. 센서 장치(1408)는 처리 장치로부터 제거되고, 건조되고, 패키징되어 운송 및 보관을 위한 준비가 될 수 있다.
전술한 바와 같이, 표면 안정화된 바이오센서는 세정되고 생체분자 표적 또는 관련 부산물을 검출하는 데 사용될 수 있다. 특히, 바이오센서, 예컨대 센서 장치는 전술한 바와 같이 세정되고 시퀀싱 시스템과 같은 검출 시스템에 적용될 수 있다.
일례로, 생체분자가 부착되거나 부착될 수 있는 비드 또는 입자가 생체분자의 특성을 결정하기 위해 바이오센서에 적용될 수 있다. 비드는 당류 코팅 세정 후 또는 당류 용액 처리 전에 적용될 수 있다. 특히, 바이오센서는 증폭된 비드 또는 입자에 결합된 핵산 또는 단백질 표적 서열을 시퀀싱하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시퀀싱은 표지 없는 DNA 시퀀싱, 및 특히 pH 기반 DNA 시퀀싱을 포함할 수 있다. DNA 주형을 포함하고 프라이머 및 중합효소가 작동 가능하게 결합된 비드 또는 입자가 반응 챔버(예컨대, 센서 장치의 마이크로웰) 안에 로딩되고, 이후 디옥시뉴클레오시드 트리포스포네이트(dNTP) 첨가 및 세정의 반복 사이클이 수행된다. 대안적으로, 비드는 세정 전에 존재할 수 있고, 표적 핵산이 비드에 적용될 수 있다. 이러한 주형은 일반적으로 비드 또는 입자에 클론 개체로서 부착되고, 이러한 클론 개체가 반응 챔버 안에 로딩될 수 있다. 사이클의 각각의 첨가 단계에서, 주형의 다음 염기가 첨가 dNTP의 보체인 경우 중합효소는 첨가 dNTP를 혼입함으로써 프라이머를 연장시킨다. 하나의 상보적 염기가 존재할 경우, 하나의 혼입이 있고, 두 개가 존재하는 경우, 두 개의 혼입이 있고, 세 개가 존재하는 경우, 세 개의 혼입이 있는 식이다. 이러한 각각의 혼입으로 수소 이온이 방출되고, 주형의 개체는 집합적으로 수소 이온을 방출하여 반응 챔버의 국소적 pH를 아주 약간 변화시키고, 이는 전자 센서에 의해 검출된다.
도 15는 pH 기반 핵산 시퀀싱을 수행하기 위한 장치를 개략적으로 도시한다. 센서 장치의 각각의 전자 센서는 기준 전압 값에 의존하는 출력 신호를 생성한다. 도 15에서, 유체 회로(602)가 들어 있는 하우징(600)은 주입구에 의해 시약 저장조(614)에 연결되고, 폐액 저장조(620)에 연결되고, 유동셀(634)의 주입구(638)에 유체 노드(630)를 연결하는 통로(632)에 의해 유동셀(634)에 연결된다. 저장조(614)로부터의 시약은 압력, 펌프, 예컨대 시린지 펌프, 중력 공급 등을 포함한 다양한 방법에 의해 유체 회로(602)에 공급될 수 있고, 밸브(650)의 제어에 의해 선택될 수 있다. 제어 시스템(618)은 전기 연결(616)을 통해 개폐 신호를 생성하는 밸브(650)용 제어기를 포함한다. 제어 시스템(618)은 또한, 제어 라인(622)에 의해 제어 시스템에 연결된 세정액 밸브(624), 및 기준 전극(628)과 같은 시스템의 다른 구성요소를 위한 제어기를 포함한다. 제어 시스템(618)은 유동셀(634)에 대한 제어 및 데이터 수집 기능을 포함할 수도 있다. 하나의 작동 모드에서, 유체 회로(602)는 일련의 선택된 시약(1, 2, 3, 4, 또는 5)을 제어 시스템(618)의 프로그래밍된 제어 하에서 유동셀(634)에 전달함으로써, 선택된 시약 흐름 사이에서, 유체 회로(602)가 프라이밍되고 세정되며, 유동셀(634)이 세정된다. 유동셀(634)에 유입된 유체는 배출구(640)를 통해 배출되고 폐액 용기(636)에 쌓인다. 이러한 작동 내내, 기준 전극(628)이 유동셀(634)과 함께 연속적, 즉 중단되지 않는, 전해질 경로를 갖지만 세정액과만 물리적으로 접촉되어 있기 때문에, 작동 유동셀(634)에서 발생하는 반응 또는 측정은 안정된 기준 전압을 갖는다.
실시예
실시예 1
pH 기반 시퀀싱 장치(Ion Torrent™ Proton I)를 당류 또는 폴리머를 포함하는 서로 다른 용액들로 처리한다.
장치의 유동셀을 통해 일련의 세정액을 흘려 보내 장치를 준비한다. 운데칸에 5 wt% 도데실 벤젠 설폰산(DBSA)을 포함하는 용액을 유동셀을 통해 1분 동안 흘려 보낸다. 이소프로필 알코올을 유동셀을 통해 흘려 보내 운데칸 중의 DBSA를 제거한다. 유동셀을 통해 물을 적용한 후 2:45분 동안 10 mM NaOH 용액을 적용한다. 유동셀을 통해 물을 적용한 후 이소프로필 알코올(IPA) 및 이어서 질소 가스를 적용한다.
질소 하에서 건조 후, 10 wt% 또는 20 wt%의 선택된 당류 또는 폴리머를 포함하는 수용액을 유동셀을 통해 적용한다. 대조군은 처리하지 않는다. 당류는 수크로스, 갈락토스, 및 트레할로스로부터 선택된다. 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 폴리머(PEG 200 또는 PEG 1000), 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체(Pluronic P65), 및 폴리올(Pluronic F127)로부터 선택된다. 용액의 적용 후, 유동셀을 질소로 플러싱한다. 코팅의 균일성을 위해 장치의 표면을 관찰한다. 초기 비드 로딩 균일성 및 시효(70°C에서 7일간 가열) 후 비드 로딩 균일성에 대해 장치를 더 시험한다. 상기 칩 장치를 포함하는 Ion Torrent™ 키트를 이용하여 Ion Torrent™ Ion Chef™에 대해 비드 로딩을 수행한다.
수크로스, 갈락토스, 및 트레할로스로 처리된 장치는 바람직한 균일성 및 초기 및 시효된 비드 로딩을 보이고, 대조군보다 향상된 특성을 제공한다. 폴리올 폴리머는 대조군에 비해 유사한 향상을 보인다. 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체 용액은 대조군에 비해 유사 내지 약간 더 나은 비드 로딩을 제공한다. PEG 및 프로필렌 글리콜 폴리머는 대조군보다 덜 바람직한 비드 로딩을 제공한다.
실시예 2
pH 기반 시퀀싱 장치(ION Torrent Proton I)를 상이한 계면활성제들을 포함하는 당류 용액들로 처리한다.
장치의 유동셀을 통해 일련의 세정액을 흘려 보내 장치를 준비한다. 운데칸에 5 wt% 도데실 벤젠 설폰산(DBSA)을 포함하는 용액을 유동셀을 통해 1분 동안 흘려 보낸다. 이소프로필 알코올을 유동셀을 통해 흘려 보내 운데칸 중의 DBSA를 제거한다. 유동셀을 통해 물을 적용한 후 2:45분 동안 10 mM NaOH 용액을 적용한다. 유동셀을 통해 물을 적용한 후 이소프로필 알코올(IPA) 및 이어서 질소 가스를 적용한다.
질소 하에서 건조 후, 10 wt% 또는 20 wt%의 수크로스 및 0.05 wt% 내지 0.2 wt%의 선택 계면활성제를 포함하는 당류 수용액을 유동셀을 통해 적용한다. 계면활성제는 0.05 wt%의 비이온성 불소계 계면활성제(Thetawet 8150), 0.02 wt%의 비이온성 계면활성제(Triton X-100), 0.1 wt%의 알킬 폴리사카라이드 계면활성제(Multitrope), 0.2 wt%의 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 또는 0.2%의 쌍성이온성 계면활성제(Anzergent 3-12)로부터 선택된다. 당류 용액의 적용 후, 유동셀을 질소로 플러싱한다. 코팅의 균일성을 위해 장치의 표면을 관찰한다.
10 wt%의 수크로스를 포함하는 당류 용액은 20 wt%의 수크로스를 포함하는 당류 용액보다 더 균일한 코팅 및 더 적은 스트리킹을 제공하였다. 각각의 계면활성제는 균일성에 유사한 영향을 미쳤다. 그러나, Triton X-100 계면활성제는 유동셀의 덮개 상에 수크로스 비드를 생성하였다.
실시예 3
Ion Torrent™ 541 칩에 미리 로딩된 카세트의 안정성을 평가하기 위해, 칩(장치)을 폴리아크릴아미드 비드와 함께 미리 로딩하고, 수크로스 용액을 사용하여 코팅하고, 호일 주머니에서 건조제와 함께 진공 밀봉한다.
비드를 함유한 용액을 장치 상에서 2분 동안 회전시키고, 폼 스크래피하고, 플러싱 및 진공처리하여 Ion Torrent 541 칩(장치) 및 관련 폴리아크릴아미드 비드를 포함하는 16개 키트의 세트를 로딩한다. 표적 폴리뉴클레오티드를 포획하도록 작용하고 표적 폴리뉴클레오티드의 상보적 카피를 제조하기 위해 연장되는 올리고뉴클레오티드에 비드가 결합된다.
1431 g H20, 358 g 수크로스, 및 3.5 g Anzergent 3-12를 포함하는 수크로스 용액으로 장치의 반을 코팅한다. 각각의 장치를 트레이에 놓고 보관을 위해 호일 주머니에 진공 밀봉한다.
장치를 1일, 3일, 및 10일 보관 후 시험한다. 장치를 세정하여 수크로스 코팅을 제거하고, 증폭시켜 폴리뉴클레오티드에 결합된 비드를 수득하고, 이는 시퀀싱된다.
수크로스 코팅 여부와 상관없이 1일차 장치는 유사한 로딩 퍼센트, 키 신호, 및 q20 평균 성능을 특징으로 하는 유사한 시퀀싱 성능을 보인다. 그러나, 수크로스 코팅으로 보관되지 않은 3일차 장치는 상당히 감소된 시퀀싱 성능을 보이는 반면, 수크로스 코팅으로 보관된 3일차 장치는 시퀀싱 성능을 유지한다. 수크로스 코팅으로 보관된 10일차 장치도 시퀀싱 성능을 유지한다.
제1 양태에서, 센서 장치는 기판, 기판 위에 배치되고 표면 전극 구조물을 갖는 반도체 디바이스, 및 표면 전극 구조물 위에 형성된 당류 코팅을 포함한다.
제1 양태의 일례로, 센서 장치는, 표면 전극 구조물을 노출시키는 웰을 한정하고 반도체 디바이스 위에 정의되는 웰 구조물을 더 포함하고, 당류 코팅은 웰 내에 적어도 부분적으로 형성된다.
제1 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 장치는 웰 내에 배치된 비드를 더 포함하고, 당류 코팅은 비드 위에 형성된다. 일례로, 비드는 핵산에 결합된다. 다른 예에서, 비드는 하이드로겔 비드이다. 또 다른 예에서, 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드;
폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 특정 예에서, 폴리머는 폴리아크릴아미드이다.
제1 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 센서 장치는 기판 위에 배치되고 기판과의 사이에서 유동셀을 한정하는 유동셀 덮개를 더 포함한다. 표면 전극 구조물은 유동셀을 통해 액세스할 수 있다.
제1 양태의 또 다른 예 및 상기 예들에서, 반도체 디바이스는 게이트 전극 구조물을 갖는 전계 효과 트랜지스터를 포함한다. 표면 전극 구조물은 게이트 전극 구조물의 적어도 일부를 형성한다.
제1 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 표면 전극 구조물은 전도성 구조물 및 전도성 구조물 위에 배치된 센서층을 포함한다. 예를 들어, 센서층은 세라믹층을 포함한다.
제1 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 표면 전극 구조물은 플로팅 게이트 구조물을 포함한다.
제1 양태의 또 다른 예 및 상기 예들에서, 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 추가 예에서, 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함한다. 예를 들어, 이당류는 수크로스를 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 트레할로스를 포함한다. 또 다른 예에서, 당류는 히알루론산을 포함한다.
제2 양태에서, 센서 장치는 반도체 기판, 반도체 기판 상에 형성된 반도체 디바이스, 반도체 디바이스 위에 형성되고 웰을 한정하는 웰 구조물(반도체 디바이스는 웰 내의 조건에 응답하는 게이트 구조물을 갖는 전계 효과 트랜지스터를 포함함), 및 웰 내에 그리고 게이트 구조물 위에 배치된 당류 코팅을 포함한다.
제2 양태의 일례로, 센서 장치는, 반도체 기판 및 웰 구조물 위에 배치되고 기판과의 사이에서 유동셀을 한정하는 유동셀 덮개를 더 포함하고, 웰은 상기 유동셀에 노출된다.
제2 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 장치는 웰 내에 배치된 비드를 더 포함하고, 당류 코팅은 비드 위에 배치된다. 일례로, 비드는 핵산에 결합된다. 다른 예에서, 비드는 하이드로겔 비드이다. 또 다른 예에서, 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 특정 예에서, 폴리머는 폴리아크릴아미드이다.
제2 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 게이트 구조물은 전도성 구조물 및 전도성 구조물 위에 배치된 센서층을 포함한다. 예를 들어, 센서층은 세라믹층을 포함한다.
제2 양태의 또 다른 예 및 상기 예들에서, 게이트 구조물은 플로팅 게이트 구조물을 포함한다.
제2 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함한다. 예를 들어, 이당류는 수크로스를 포함한다. 또 다른 예에서, 이당류는 트레할로스를 포함한다. 추가 예에서, 당류는 히알루론산을 포함한다.
제3 양태에서, 시퀀싱 방법은 센서 장치 위에 세정액을 흘려 보내는 단계를 포함한다. 센서 장치는 기판, 기판 위에 배치되고 표면 전극 구조물을 갖는 반도체 디바이스, 및 표면 전극 구조물 위에 형성된 당류 코팅을 포함한다. 세정액은 당류 코팅을 제거한다. 상기 방법은 센서 장치에 핵산 표적을 적용하는 단계, 센서 장치를 시퀀싱 시스템에 적용하는 단계, 및 시퀀싱 시스템을 이용하여 핵산 표적을 시퀀싱하는 단계를 더 포함한다.
제3 양태의 일례로, 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함한다. 일례로, 이당류는 수크로스를 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 트레할로스를 포함한다. 또 다른 예에서, 당류는 히알루론산을 포함한다.
제3 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 장치는 표면 전극 구조물 위에 웰을 한정하는 웰 구조물을 더 포함하고, 장치는 웰 내에 배치된 비드를 더 포함한다. 센서 장치에 핵산 표적을 적용하는 단계는 핵산 표적을 비드와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일례로, 비드는 핵산 표적의 일부에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 상기 방법은 핵산 표적을 증폭시켜 비드 상에 핵산 표적의 카피를 형성하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 비드는 하이드로겔 비드이다. 일례로, 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 특정 예에서, 폴리머는 폴리아크릴아미드이다.
제4 양태에서, 센서 장치를 제조하는 방법은 유동셀을 한정하는 반도체 기판 위의 유동셀 덮개를 통해 세척액을 적용하는 단계(반도체 기판은 유동셀에 노출된 게이트 구조물을 각각 포함하는 복수의 전계 효과 트랜지스터를 포함함), 유동셀을 통해 당류를 포함하는 당류 용액을 적용하는 단계, 및 게이트 구조물 위에 당류의 층을 남기고 유동셀로부터 당류 용액을 제거하는 단계를 포함한다.
제4 양태의 일례로, 세정액을 적용하는 단계는 당류를 포함하는 용액을 적용하기 전에 유동셀을 통해 염기성 용액을 흘려 보내는 단계를 포함한다.
제4 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 웰 구조물은 게이트 구조물 위에 웰을 한정하고, 상기 방법은 당류 용액을 적용하기 전에 웰 내에 비드를 적용하는 단계를 더 포함한다. 일례로, 비드는 핵산에 결합된다. 다른 예에서, 비드는 하이드로겔 비드이다. 또 다른 예에서, 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 예를 들어, 폴리머는 폴리아크릴아미드이다.
제4 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 세정액을 적용하는 단계는 당류를 포함하는 용액을 적용하기 전에 유동셀을 통해 비수 계면활성제 용액을 흘려 보내는 단계를 포함한다. 예를 들어, 비수 계면활성제 용액은 비수 용매에 설폰산 계면활성제를 포함한다.
제4 양태의 또 다른 예 및 상기 예들에서, 당류는 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가 예에서, 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함한다. 예를 들어, 이당류는 수크로스를 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 트레할로스를 포함한다. 다른 예에서, 당류는 히알루론산을 포함한다.
제4 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 당류 용액은 5 wt% 내지 30 wt% 범위의 당류를 포함한다.
제4 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 당류 용액은 0.01 wt% 내지 10.0 wt% 범위의 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 계면활성제는 쌍성이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함한다.
제5 양태에서, 센서 장치를 제조하는 방법은 반도체 기판 위에 유동셀 덮개를 적용하여 유동셀을 한정하는 단계(반도체 기판은 유동셀에 노출된 게이트 구조물을 각각 포함하는 복수의 전계 효과 트랜지스터를 포함하고, 웰 구조물은 웰을 한정함); 웰 내에 비드를 적용하는 단계; 유동셀을 통해 당류를 포함하는 용액을 적용하는 단계; 및 게이트 구조물 위에 당류의 층을 남기고 유동셀로부터 용액을 제거하는 단계를 포함한다.
제5 양태의 일례로, 상기 방법은 당류를 포함하는 용액을 적용하기 전에 유동셀을 통해 염기성 용액을 흘려 보내는 단계를 더 포함한다.
제5 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 웰 구조물은 게이트 구조물 위에 웰을 한정하고, 상기 방법은 당류 용액을 적용하기 전에 웰 내에 비드를 적용하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 비드는 핵산에 결합된다. 일례로, 비드는 하이드로겔 비드이다. 다른 예에서, 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 특정 예에서, 폴리머는 폴리아크릴아미드이다.
제5 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 상기 방법은 당류를 포함하는 용액을 적용하기 전에 유동셀을 통해 비수 계면활성제 용액을 흘려 보내는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 비수 계면활성제 용액은 비수 용매에 설폰산 계면활성제를 포함한다.
제5 양태의 또 다른 예 및 상기 예들에서, 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일례로, 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함한다. 예를 들어, 이당류는 수크로스를 포함한다. 다른 예에서, 이당류는 트레할로스를 포함한다. 추가 예에서, 당류는 히알루론산을 포함한다.
제5 양태의 추가 예 및 상기 예들에서, 당류 용액은 5 wt% 내지 30 wt% 범위의 당류를 포함한다.
제5 양태의 다른 예 및 상기 예들에서, 당류 용액은 0.01 wt% 내지 10.0 wt% 범위의 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 계면활성제는 쌍성이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함한다.
제6 양태에서, 처리 시스템은 복수의 시약 용기; 복수의 시약 용기와 유체 연통하는 매니폴드; 및 센서 장치를 수용하는 슬라이딩 데크, 탄성의 장치 가이드를 갖는 클램프, 매니폴드와 유체 연통하며 센서 장치의 유동셀과 유체적으로 연결하기 위한 포트를 포함하는 액세스 매니폴드를 포함하고, 슬라이딩 데크가 클램프 아래에 위치할 때, 슬라이딩 데크를 하향 이동시켜 액세스 매니폴드와 결합하도록 클램프가 움직일 수 있는 처리 장치를 포함한다.
제6 양태의 일례로, 슬라이등 데크는 센서 장치의 유동셀 포트를 아래로 하여 센서 장치를 수용하고, 탄성의 장치 가이드는 센서 장치의 유동셀 포트 반대측에 결합한다.
이러한 방법 및 이러한 방법을 이용하여 형성된 장치는 향상된 측정 품질과 관련된 기술적 이점을 제공한다. 신호 품질은 운송 및 보관과 관련된 요소에 따라 다양하게 저하될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 신호 품질의 변동성을 줄이면 더 정확한 서열 검출로 이어질 수 있는 더 균일한 신호 측정이 가능하다.
특히, pH 기반 시퀀싱에 사용되는 것과 같은 pH 기반 센서 디바이스는 운송 및 보관과 관련된 요소에 민감하다. 표면 수산기와 같은 표면의 기들은 신호 품질에 영향을 미치며, 이러한 표면 기들의 농도는 패키징, 운송, 및 보관과 관련된 요소, 예컨대 온도 및 습도에 영향을 받을 수 있는 것으로 여겨진다. 제안된 시스템 및 방법은 변동성이 더 적은 신호 품질을 제공한다.
주목할 것은, 전반적인 설명 또는 실시예에서 전술한 모든 활동이 필요한 것은 아니며, 특정 활동의 일부는 필요하지 않을 수 있고, 설명된 것 이외에 하나 이상의 추가 활동이 수행될 수 있다는 것이다. 또한, 나열된 활동의 순서는 반드시 활동이 수행되는 순서는 아니다.
전술한 명세서에서, 개념은 특정 구현예를 참조하여 기술되었다. 그러나, 하기 청구범위에 기재된 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있는 것으로 당업자는 이해한다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 하며, 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "함유한다", "함유하는", "가진다", "갖는" 또는 이들의 임의의 다른 변형어는 비배타적 포함을 다루기 위한 것이다. 예를 들어, 나열된 특징을 포함하는 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 이러한 특징에만 한정되는 것이 아니라, 명시적으로 나열되지 않거나 이러한 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 내재된 다른 특징을 포함할 수 있다. 또한, 명시적으로 달리 언급하지 않는 한, "또는"은 배타적 논리합이 아니라 포함적 논리합을 의미한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참(또는 존재)이고 B는 거짓(또는 부존재), A는 거짓(또는 부존재)이고 B는 참(또는 존재), 및 A와 B 모두 참(또는 존재).
또한, 단수형의 사용은 본원에 기재된 요소 및 구성요소를 설명하는 데 사용된다. 이는 단지 편의상 및 본 발명의 범위를 일반적으로 이해하기 위해 행해진 것이다. 본 설명은 하나 또는 적어도 하나를 포함하도록 읽혀져야 하며, 단수는 달리 의미한다는 것이 분명하지 않은 한 복수도 포함한다.
이점, 다른 장점 및 문제에 대한 해결책은 특정 구현예와 관련하여 상술되었다. 그러나, 이점, 장점, 문제에 대한 해결책, 및 임의의 이점, 장점, 또는 해결책이 발생할 수 있거나 더 현저해질 수 있는 임의의 특징(들)이 일부 또는 모든 청구범위의 결정적, 필수적 또는 본질적인 특징으로 해석되어서는 안 된다.
명세서를 읽은 후, 당업자는 명확성을 위해 개별 구현예의 맥락에서 본원에 기재된 특정 특징들이 단일 구현예에서 조합되어 제공될 수도 있음을 이해할 것이다. 반대로, 간결성을 위해 단일 구현예의 맥락에서 기재된 다양한 특징들이 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수도 있다. 또한, 범위로 언급된 값에 대한 참조는 해당 범위 내의 각각의 값 및 모든 값을 포함한다.
Claims (82)
- 시퀀싱 방법으로서,
센서 장치 위에 세정액을 흘려 보내는 단계(상기 센서 장치는,
기판;
상기 기판 위에 배치되고 표면 전극 구조물을 갖는 반도체 디바이스;
상기 표면 전극 구조물 위에 웰을 한정하는 웰 구조물, 상기 웰 내에 배치된 비드; 및
상기 표면 전극 구조물 및 상기 비드 위에 형성된 당류 코팅을 포함함);
상기 세정액이 상기 당류 코팅을 제거하는 단계;
상기 센서 장치에 핵산 표적을 적용하는 단계;
상기 센서 장치를 시퀀싱 시스템에 적용하는 단계; 및
상기 시퀀싱 시스템을 이용하여 상기 핵산 표적을 시퀀싱하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스를 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 이당류는 트레할로스를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 당류는 히알루론산을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서 장치에 핵산 표적을 적용하는 단계는 상기 핵산 표적을 상기 비드와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 비드는 상기 핵산 표적의 일부에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 상기 방법은 상기 핵산 표적을 증폭시켜 상기 비드 상에 상기 핵산 표적의 카피를 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 비드는 하이드로겔 비드인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리아크릴아미드인 방법.
- 센서 장치를 제조하는 방법으로서,
유동셀을 한정하는 반도체 기판 위의 유동셀 덮개를 통해 세척액을 적용하는 단계(상기 반도체 기판은 상기 유동셀에 노출된 게이트 구조물을 각각 포함하는 복수의 전계 효과 트랜지스터를 포함하고, 웰 구조물은 상기 게이트 구조물 위에 웰을 한정하고, 상기 웰 내에는 비드가 배치됨);
상기 유동셀을 통해 당류를 포함하는 당류 용액을 적용하는 단계; 및
상기 게이트 구조물 및 상기 비드 위에 상기 당류의 층을 남기고 상기 유동셀로부터 상기 당류 용액을 제거하는 단계를 포함하는 방법. - 제13항에 있어서, 상기 당류 용액을 적용하기 전에 상기 웰 내에 비드를 적용하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 비드는 핵산에 결합되는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 비드는 하이드로겔 비드인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리아크릴아미드인 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세척액을 적용하는 단계는 상기 당류 용액을 적용하기 전에 상기 유동셀을 통해 염기성 용액을 흘려 보내는 단계를 포함하는 방법.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세척액을 적용하는 단계는 상기 당류 용액을 적용하기 전에 상기 유동셀을 통해 비수 계면활성제 용액을 흘려 보내는 단계를 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 비수 계면활성제 용액은 비수 용매에 설폰산 계면활성제를 포함하는 방법.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스를 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 이당류는 트레할로스를 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 당류는 히알루론산을 포함하는 방법.
- 제13항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 용액은 상기 당류를 5 wt% 내지 30 wt%의 범위로 포함하는 방법.
- 제13항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 용액은 계면활성제를 0.01 wt% 내지 10.0 wt%의 범위로 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 계면활성제는 쌍성이온성 계면활성제인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 방법.
- 기판;
상기 기판 위에 배치되고 표면 전극 구조물을 갖는 반도체 디바이스;
상기 표면 전극 구조물을 노출시키는 웰을 한정하고 상기 반도체 디바이스 위에 정의되는 웰 구조물;
상기 웰 내에 배치된 비드; 및
상기 표면 전극 구조물 및 상기 비드 위에 형성된 당류 코팅을 포함하는 센서 장치. - 제32항에 있어서, 상기 비드는 핵산에 결합되는 센서 장치.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 비드는 하이드로겔 비드인 센서 장치.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 센서 장치.
- 제35항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리아크릴아미드인 센서 장치.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기판 위에 배치되고 상기 기판과의 사이에서 유동셀을 한정하는 유동셀 덮개를 더 포함하고, 상기 표면 전극 구조물은 상기 유동셀을 통해 액세스 가능한 센서 장치.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반도체 디바이스는 게이트 전극 구조물을 갖는 전계 효과 트랜지스터를 포함하고, 상기 표면 전극 구조물은 상기 게이트 전극 구조물의 적어도 일부를 형성하는 센서 장치.
- 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 전극 구조물은 전도성 구조물 및 상기 전도성 구조물 위에 배치된 센서층을 포함하는 센서 장치.
- 제39항에 있어서, 상기 센서층은 세라믹층을 포함하는 센서 장치.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 전극 구조물은 플로팅 게이트 구조물을 포함하는 센서 장치.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 센서 장치.
- 제42항에 있어서, 상기 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함하는 센서 장치.
- 제42항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함하는 센서 장치.
- 제44항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스를 포함하는 센서 장치.
- 제44항에 있어서, 상기 이당류는 트레할로스를 포함하는 센서 장치.
- 제42항에 있어서, 상기 당류는 히알루론산을 포함하는 센서 장치.
- 반도체 기판;
상기 반도체 기판 상에 형성된 반도체 디바이스;
상기 반도체 디바이스 위에 형성되고 웰을 한정하는 웰 구조물(상기 반도체 디바이스는 상기 웰 내의 조건에 응답하는 게이트 구조물을 갖는 전계 효과 트랜지스터를 포함함);
상기 웰 내에 배치된 비드; 및
상기 웰 내에 그리고 상기 게이트 구조물 및 상기 비드 위에 배치된 당류 코팅을 포함하는 센서 장치. - 제48항에 있어서, 상기 반도체 기판 및 상기 웰 구조물 위에 배치되고 상기 기판과의 사이에서 유동셀을 한정하는 유동셀 덮개를 더 포함하고, 상기 웰은 상기 유동셀에 노출되는 센서 장치.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 비드는 핵산에 결합되는 센서 장치.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드는 하이드로겔 비드인 센서 장치.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 센서 장치.
- 제52항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리아크릴아미드인 센서 장치.
- 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게이트 구조물은 전도성 구조물 및 상기 전도성 구조물 위에 배치된 센서층을 포함하는 센서 장치.
- 제54항에 있어서, 상기 센서층은 세라믹층을 포함하는 센서 장치.
- 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 게이트 구조물은 플로팅 게이트 구조물을 포함하는 센서 장치.
- 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 코팅은 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 센서 장치.
- 제57항에 있어서, 상기 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함하는 센서 장치.
- 제57항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함하는 센서 장치.
- 제59항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스를 포함하는 센서 장치.
- 제59항에 있어서, 상기 이당류는 트레할로스를 포함하는 센서 장치.
- 제57항에 있어서, 상기 당류는 히알루론산을 포함하는 센서 장치.
- 센서 장치를 제조하는 방법으로서,
반도체 기판 위에 유동셀 덮개를 적용하여 유동셀을 한정하는 단계(상기 반도체 기판은 상기 유동셀에 노출된 게이트 구조물을 각각 포함하는 복수의 전계 효과 트랜지스터를 포함하고, 웰 구조물은 상기 게이트 구조물 위에 웰을 한정함);
상기 웰 내에 비드를 배치하는 단계;
상기 유동셀을 통해 당류를 포함하는 당류 용액을 적용하는 단계; 및
상기 게이트 구조물 위에 상기 당류의 층을 남기고 상기 유동셀로부터 상기 당류 용액을 제거하는 단계를 포함하는 방법. - 제63항에 있어서, 상기 비드는 핵산에 결합되는 방법.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 비드는 하이드로겔 비드인 방법.
- 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드는 아가로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리옥시부틸렌; 디에틸아크릴아미드; 폴리옥시에틸렌; 폴리아크릴아미드; 폴리옥시프로필렌; N,N-폴리디메틸아크릴아미드; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리-N-하이드록시아크릴아미드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리아크릴아미드인 방법.
- 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 용액을 적용하기 전에 상기 유동셀을 통해 염기성 용액을 흘려 보내는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 용액을 적용하기 전에 상기 유동셀을 통해 비수 계면활성제 용액을 흘려 보내는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 비수 계면활성제 용액은 비수 용매에 설폰산 계면활성제를 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 단당류는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 또는 락토스를 포함하는 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스를 포함하는 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 이당류는 트레할로스를 포함하는 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 당류는 히알루론산을 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 용액은 상기 당류를 5 wt% 내지 30 wt%의 범위로 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류 용액은 계면활성제를 0.01 wt% 내지 10.0 wt%의 범위로 포함하는 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 계면활성제는 쌍성이온성 계면활성제를 포함하는 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함하는 방법.
- 복수의 시약 용기;
상기 복수의 시약 용기와 유체 연통하는 매니폴드; 및
센서 장치를 수용하는 슬라이딩 데크, 탄성의 장치 가이드를 갖는 클램프, 상기 매니폴드와 유체 연통하며 상기 센서 장치의 유동셀과 유체적으로 연결하기 위한 포트를 포함하는 액세스 매니폴드를 포함하고, 상기 슬라이딩 데크가 상기 클램프 아래에 위치할 때, 상기 슬라이딩 데크를 하향 이동시켜 상기 액세스 매니폴드와 결합하도록 상기 클램프가 움직일 수 있는 처리 장치를 포함하는 처리 시스템. - 제81항에 있어서, 상기 슬라이등 데크는 상기 센서 장치의 유동셀 포트를 아래로 하여 상기 센서 장치를 수용하고, 상기 탄성의 장치 가이드는 상기 센서 장치의 상기 유동셀 포트 반대측에 결합하는 처리 시스템.
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