KR20170104658A

KR20170104658A - 치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 용도

Info

Publication number: KR20170104658A
Application number: KR1020177024853A
Authority: KR
Inventors: 시엔-유안 레인; 치에-신 린
Original assignee: 가오슝 창 궁 메모리얼 하스피털; 차이나 메디칼 유니버시티
Priority date: 2014-03-24
Filing date: 2014-03-24
Publication date: 2017-09-15
Also published as: CA2902498F; JP2016517866A; AU2014386718A8; KR20160029837A; CA2902498A1; AU2014386718B8; CA2902498C; DE212014000063U1; SG11201507188QA; AU2014386718A1; AU2014386718B2; KR102162073B1; WO2015147742A1

Abstract

본 발명은 치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용, 특히 경도 알츠하이머병 또는 건망증 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 새로운 용도를 제공한다.

Description

치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 용도{USE OF BENZOIC ACID SALT IN THE MANUFACTURE OF A COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DEMENTIA OR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT}

본 발명은 일반적으로 치매 또는 경도 인지 장애를 위한 새로운 치료에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 용도에 관한 것이다.

노인에서 치매의 유병률은 노령화 사회에서 급속히 증가하고 있으며, 이의 악화된 임상 경과는 환자들과 이들의 가족 모두에게 무거운 짐을 지운다. 알츠하이머병(이하 "AD"라고 함)의 초기 검출 및 개입은 그 결과에 중요한 영향을 미친다(1). 경도 인지 장애(이하 "MCI"라고 함), 특히 건망증 MCI(이하 "aMCI"라고 함)는 위험 인자이며, AD의 전구기(prodromal stage)일 수 있다. 경도 및 중간 정도의 AD를 위한 주류 치료는 아세틸콜린 에스테라아제 인히비터("이하 "AChEI"라고 함)이다. 그러나, 이의 효능 및 내약성(tolerability)은 만족스럽지 못하다. 더욱이, AChEI는 MCI에 대해 확실한 효능을 나타내지 못하며(2-4), 이는 다른 메커니즘(들)이 MCI의 발병에 기저를 이루고 있을 수 있음을 시사한다.

NMDAR 활성이 인지 기능에 필수적임에도 불구하고, AD에서 그 역할은 아직 완전히 이해되지 않고 있다. 글루타메이트에 의한 NMDAR 과-활성화는 세포 사멸을 일으킨다. 흥분성독성은 특히 후기 단계에서 AD의 이론들 중 하나이다(54). NMDAR 과-활성화의 가설에 기초하여(7), NMDAR 길항제들(antagonists)이 AD의 치료를 위해 개발되었다. 메만틴(Memantine)은 저 친화도의 비경쟁적 NMDAR 부분 길항제이며, 이는 아마도 칼슘의 과도한 유입을 억제함으로써 NMDAR 과-활성화를 차단할 수 있으며(8-10), 중증도 중증 AD의 치료에 사용되어왔다. 그러나, MCI 및 경도 AD를 포함하는 초기 단계에서 제한된 효능을 갖는다(12). 또한, MK-801과 같은 NMDAR 길항제는 시험관 내 및 생체 내 연구 모두에서 아포토시스 및 신경퇴화를 유도한다(13). 또 다른 NMDAR 길항제인 케타민(Ketamine)은 이중 실명 무작위 플라시보 제어된 시험에서 건강한 인간의 공간 학습 및 언어 정보 능력을 손상시킨다(14). 이러한 발견은 NMDA 길항제가 초기 AD에서 인지 및 기억을 손상시킬 수 있는 문제를 제기한다.

최적의 NMDAR 활성화는 시냅스 가소성, 기억 및 인지 기능(16)에 있어서 중심이 된다(15). NMDAR-매개 신경 전달의 약화는 노화 뇌에서 신경 가소성의 소실 및 인지 결함을 일으킬 수 있으며, 이는 임상적 악화 및 뇌 위축의 이유가 된다(17). 대뇌 피질 및 해마에서 NMDAR 밀도의 노화 관련 감소가 인간에게서 관찰되었다(18). 또한, 초기 연구에서, AD에 걸린 환자의 사후 분석 및 신경외과 수술 조직으로부터 얻어진 대뇌 피질에서 NMDAR에 대한 글리신-의존적 방사성 리간드의 감소가 발견되었다(19, 20). NMDAR의 글리신 부위에서 부분적 작동물질인(agonist) D-시클로세린은 일부 임상 연구에서 AD 환자들의 뇌에서 NMDAR을 활성화하고(21), 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale)의 인지 서브스케일(ADAS-cog)에 대한 이들의 점수를 향상시키는 것으로(22) 보고되었다.

현재의 연구는 NMDAR 증가가 초기 및 경도 치매에 유익함을 제시한다. 인간의 대뇌 피질 및 해마에서 글루타메이트 함량 및 합성의 연령-관련 감소가 존재하며(18, 55), 이의 가장 유의하고 일관된 발견은 노인들 및 AD에 걸린 환자들에서 NMDAR의 감소된 밀도이다(18). 혈청에서 보다 낮은 수준의 D-세린 및 보다 높은 수준의 L-세린이 또한 AD에 걸린 환자들에서 발견되었다(56). 따라서, 콜린 시스템에 부가적으로, NMDA 신경전달의 기능장애는 또한 AD의 병리 생리학에서 중요한 역할을 할 수 있다.

NMDA 활성화를 증가시키는 여러 가지 방식이 존재한다. 이중 하나는 D-세린 및 D-알라닌 분해를 담당하는 퍼옥시좀의 플라빈효소(flavoenzyme)인 D-아미노산 옥시다아제(DAAO)의 활성을 억제시켜, 이에 따라 NMDAR의 보조작용제(coagonist)에 대한 신경전달물질인 D-아미노산의 수준을 증가시키는 것이다. 최근의 자료는 노화가 감소된 D-세린 수준과 관련되어, 이에 따라 NMDAR 전달을 손상시키고, 그리고 D-세린 치료가 뉴런 사멸 정도를 현저히 감소시키는 것을 나타내며, 이는 D-세린이 아포토시스에 대해 신경보호 효과를 갖는다는 것을 제시한다(27). 또한, 산후(postnatal) 마우스 전뇌의 신경 줄기세포는 D-세린을 합성할 수 있어, 이에 따라 줄기세포의 증식 및 신경 분화를 자극할 수 있다(28).

DAAO 저해를 통한 NMDAR 증가는 특히 노인 집단에서 D-세린의 신독성(nephrotoxicity)을 감소시키는 안전한 방식일 수 있다(29). 소듐 벤조에이트는 DAAO 인히비터이다. 벤조산은 많은 식물에 존재하며, 유제품을 포함하여 식품의 한 천연 성분이다(30). 벤조산 및 소듐 벤조에이트를 포함하는 이의 염은 안전식품(GRAS(generally recognized as safe))이며, 또한 과일 젤리, 버퍼, 간장, 가공육 등을 제조하는데 광범위하게 사용되는 식품 보존제이다(31).

DAAO 인히비터의 CNS 효과를 뒷받침하는 여러 다른 전임상 연구가 있으나, 기억 효과는 조사되지 않았다(32-34). N-메틸-D-아스파테이트 리셉터(NMDAR)-매개 신경전달은 학습 및 기억에 필수적이다. NMDAR의 기능저하는 알츠하이머병, 특히 초기 단계에서 알츠하이머병의 병리 생리학에서 한 역할을 하는 것으로 보고되었다. NMDAR 활성화 증가는 새로운 치료 접근법이 될 수 있다. NMDAR 활성을 증가시키는 방법들 중 하나는 이들의 대사를 차단함으로써 NMDA 보조작용제의 수준을 증가시키는 것이다. 소듐 벤조에이트는 통증 완화와 같은 NMDAR 모델에서 효과적이며(35, 36), 신경교세포에서 부분적으로 세포 사멸을 억제한다(37). DAAO 저해가 치매의 초기 단계에 이로운지 여부를 시험하기 위해, 본 발명자들은 본 실험을 수행하여 aMCI 또는 경도 AD에 걸린 환자들에서 소듐 벤조에이트의 효능 및 안전성을 조사하였다.

입증 자료에 근거하여, 본 발명자들은 NMDA 증진제가, 학습 및 기억뿐만 아니라 신경발생 및 신경가소성에서 이들의 역할에 기인하여, AD 및 경도 인지 장애의 초기 쇠퇴 과정에 유익할 수 있음을 제시하고, 이에 따라 본 발명을 완성하였다.

본 출원은 치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 용도를 제공한다.

본 출원의 일 견지로, 벤조산염은 소듐 벤조에이트, 포타슘 벤조에이트 또는 칼슘 벤조에이트일 수 있으며, 바람직하게 벤조산염은 소듐 벤조에이트이다.

본 출원의 또 다른 견지로, 벤조산의 유효량은 200밀리그램(mg)/day 내지 2000mg/day, 바람직하게 500mg/day 내지 900mg/day, 그리고 보다 바람직하게 750mg/day일 수 있다.

본 출원의 다른 견지로, 소듐 벤조에이트의 유효량은 200mg/day 내지 2000mg/day, 바람직하게 500mg/day 내지 900mg/day, 그리고 보다 바람직하게 750mg/day일 수 있다.

본 출원의 일 견지로, 치매는 초기 단계 치매를 포함한다. 본 발명의 일 구현으로, 초기 단계 치매는 경도 알츠하이머병을 포함한다.

본 출원의 일 견지로, 경도 인지 장애는 건망증 경도 인지 장애를 포함한다.

도 1은 두 치료 그룹에 대한 흐름도 및 성향을 나타낸다.

하기 예시적인 구현들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들 및 이외의 이점 및 효과는 본 명세서를 읽은 후에 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분명히 이해될 수 있다.

용어 정의

본 명세서에 사용된, 용어 "치매(dementia)"는, 기억 상실, 언어 문제, 새로운 정보의 학습 또는 기억에 대한 무능력 등을 포함하여, 지적 및 사회적 능력이 일상 기능에 지장을 줄 정도로 심각하게 영향을 미치는 일 그룹의 증상을 칭한다. 용어 "초기 단계 치매(early-phase dementia)"는, CDR(Clinical Dementia Rating, 임상 치매 등급)이 1 이하인 치매 환자의 상태를 칭한다.

본 명세서에 사용된, 용어 "알츠하이머병(Alzheimer's disease (AD))"은, 뇌의 전반적인 퇴화에 기인하여 중년 또는 노년에 발생할 수 있으며, 그리고 신경 장애 및 의사 전달 장애와 뇌졸중 국립연구소(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke) 및 알츠하이머병 및 관련 질병 협회(Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) 기준에 부합하는, 점진적인 정신적 악화 질병의 한 종류를 칭한다. 과도한 글루탐산성 신경전달, 특히 N-메틸-D-아스파테이트 리셉터(NMDAR)를 통한 과도한 글루탐산성 신경전달은 신경독성을 일으키며(5, 6), 이는 AD, 특히 말기 단계에 있는 AD의 병리 생리학에 연루되어 있다. 용어 "경도 알츠하이머병(mild Alzheimer's disease)"은 CDR(Clinical Dementia Rating, 임상 치매 등급)이 0.5 또는 1인 치매 환자의 상태를 칭한다.

본 명세서에 사용된, 용어 "경도 인지 장애(mild cognitive impairment)(MCI)"는 1 미만의 CDR(Clinical Dementia Rating, 임상 치매 등급)을 갖는 정신적 악화의 한 종류를 칭한다. 용어 "건망증 경도 인지 장애(amnestic mild cognitive impairment)(aMCI)"는 기억이 주로 영향을 받은 MCI의 한 종류를 칭한다.

본 명세서에 사용된, 용어 "임상 치매 등급(Clinical Dementia Rating)(CDR)"은 치매의 단계적 중증도를 평가하기 위한 평가 시스템의 한 종류를 칭한다. 임상 치매 등급은 5-포인트 스케일이며, 여기서 CDR-0은 인지 장애가 없음을 의미하며, 그리고 나머지 4 포인트는 치매의 다양한 단계를 나타낸다: 0.5-1 범위 내 CDR = 매우 경미한 치매 내지 경미한 치매, 1-2 범위 내 CDR = 경미한 치매 내지 중간 정도의 치매, 2-3 범위 내 CDR = 중간 정도의 치매 내지 심한 치매, CDR > 3 = 심한 치매.

실시예

본 발명은 건망증 경도 인지 장애(aMCI) 및 경도 AD의 치료에 대한, 소듐 벤조에이트, D-아미노산 옥시다아제(DAAO) 인히비터의 효능 및 안전성을 조사하였다.

본 발명자들은 대만에서 4군데의 주요 메디컬 센터에서 이중 실명 무작위 플라시보 제어된 시험을 수행하였다. aMCI 또는 경도 AD에 걸린 6명의 환자들을 24주 동안 250-750mg/day의 소듐 벤조에이트 또는 플라시보로 처리하였다. 알츠하이머병 평가 스케일-인지 서브스케일(ADAS-cog, 1차 결과) 및 (체인지 플러스 간병인 투입의 임상 인터뷰 기반 인상(Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input(CIBIC-plus))에 의해 평가된) 포괄적 기능을 매 8주간 측정하였다. 부가적인 인지 복합도는 기준선 및 종료점에서 측정되었다.

참가자들

환자들은 대만에서 4군데의 주요 메디컬 센터인, 카오슝 창 궁 메모리얼 병원(카오슝), 정신과 및 신경과; 중국 의과 대학 병원(타이청), 정신과; 타이청 전문 종합병원(타이청), 정신과; 및 린-쉰 병원, 신경과(타이청)에서 외래환자 병동으로부터 모집되었다. 시험은 4군데에서 규격 IRN에 의해 승인되었으며, 그리고 현재 수정된 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 환자들은, 의학적 및 신경학적 정밀검사 후에 연구 정신과 의사 및 신경학자에 의해 평가되었다.

환자들은, 이들이 1) 예상되는 AD에 대해, NINCDS-ADRDA(신경 장애 및 의사 전달 장애와 뇌졸중 국립연구소(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke) 및 알츠하이머병 및 관련 질병 협회(Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)) 기준에 만족되고, 1의 임상 치매 등급(CDR)(40)을 갖거나, 또는 정보원 및 NINCDS-ADRDA 기준에 부합하는 불충분한 전반적 인지 및 기능 장애에 의해 확증된 주관적 기억 불평(subjective memory complaint)으로 정의되는 aMCI에 대해 추정되는 퇴행성 특성의 기준(41)에 만족되고, 0.5의 CDR을 갖고, 2) 50-90세의 연령이며, 3) 정상적인 한도 내에서 정신적으로 건강하고 (소변/혈액 정기검사, 생화학 검사 및 심전계를 포함하는) 모든 실험실 평가를 받고, 4) 17-26의 간이 정신 상태 평가(Mini-Mental State Examination, MMSE)(42) 점수를 갖고, 5) 효과적으로 의사소통하기에 충분한 교육을 받고, 시험의 평가를 완수할 수 있으며, 그리고 6) 본 시험의 참여에 동의하고, 동의서를 제공한 경우에, 본 시험에 등록되었다. 이미 AChEI 치료를 받은 환자들에 대해서는, 등록 전에 AChEI을 적어도 3개월간 유지하도록 하였다. AChEI 투여량은 시험 기간 중에 변하지 않도록 유지되었다. AChEI 치료를 아직 받지 않은 환자들에 대해서는, AChEI 또는 다른 항-치매 약제가 시험 기간 중에 금지되었다.

배제 기준은 유의한 뇌혈관 질환; 하친스키 허혈성 점수(Hachinski Ischemic score) > 4; AD 이외의 주요 신경학적, 정신의학적 또는 의학적 컨디션; (알코올을 포함하는) 물질 남용 또는 의존; 망상, 환각 또는 섬망 증상; 심한 시각 또는 청각 상실; 및 프로토콜 이행 무능력의 이력을 포함하였다.

시험 디자인

모든 환자들은 이중 실명 방식으로 소듐 벤조에이트 또는 플라시보의 24주 처리를 받도록 무작위하게 배정되었다. 효능 및 안전성을 기준선 및 8주, 16주 및 24주의 끝에서 평가하였다. 250mg의 소듐 벤조에이트 또는 플라시보를 암호화된 용기에 제공된 동일한 캡슐들로 포장하였다. 투여는 처음 8주에서 250-500mg/day(매일 250mg 1회 또는 2회)로 시작하여, 9주에는 250-500mg/day 만큼 증가시키고, 임상적으로 나타나는 경우에 시험 17주에 또한 250-500mg/day 만큼 더 증가시켰다. 발명자들은, 본 시험에서 대상자들의 노령을 고려하여 250-750mg/day를 적용하기로 결정하였다. 환자들은 6 대상자들의 무리에서 임의 추출되어 독립적인 조사 약사에 의해 1:1 비율로 소듐 벤조에이트 또는 플라시보를 받았다.

조사 약사를 제외한, 환자들, 간병인들 및 조사자들은 모두 평가에 대해 알지 못하였다. 환자의 의학적 고수 및 안전성은 간병인들 및 연구 의사에 의해 그리고 연구 스태프에 의한 알약 수 카운팅에 의해 가까이서 모니터되었다.

평가

1차 결과는 0주, 8주, 16주 및 24주에서 측정된 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale)의 인지 서브스케일(ADAS-cog)(43)이었다. ADAS-cog는 AD 임상 시험에 사용되는 가장 대중적인 인지 평가 기구이다. 이는 단어 회상, 명칭 부여, 명령, 구조 응용, 관념적 응용, 방향, 단어 인식, 지시 기억하기, 구어 능력, 단어 찾기 장애 및 이해를 포함하여 11개의 과업으로 구성된다. 이는 0(최상) 내지 70(최악)의 범위로 점수가 부과된다.

2차 결과 측정은 8주, 16주 및 24주에 측정된 체인지 플러스 간병인 투입의 임상 인터뷰 기반 인상(Clinician's Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input(CIBIC-plus))(44) 및 기준선 및 종료점에서 측정된 부가적인 인지 복합도(각 환자의 부가적인 인지 복합도 측정의 마지막에 측정됨)를 포함하였다.

CIBIC-plus는 간병인-제공된 정보를 포함하는 포괄적인 반-구조적 인터뷰에 기초한 변화의 전반적 평가이다. 이는 1-7 범위의 7-점 평가 척도이며, 여기서 1은 현저히 향상되었음을; 4는 무변화를; 그리고 7은 현저히 악화되었음을 나타낸다.

부가적인 인지 복합도는 처리 속도의 T 점수(카테고리 능변)의 평균, 작업 기억(WMS-III, 공간 지름)(45) 및 언어 학습 및 기억력 시험(WMS-III, 어휘 목록)(45)에 의해 산출되었다. 처리 속도, 작업 기억 및 언어 학습과 기억력 시험의 원 점수(통계 처리하기 전의 숫자)를 각 시험 대비를 만들기 위해 50의 평균 및 10의 표준 편차를 갖는 T 점수로 표준화하였다. 부가적인 인지 복합도는 ADAS-cog와 함께 적용되어 더욱 철저한 인지 평가를 형성하였다. 처리 속도의 감소는 노화와 관련된 것으로 발견되었다(46, 47). 작업 기억(48) 및 언어 학습/기억(49) 또한 AD를 가진 환자에서 감소한다.

처리의 전신성 부작용은 CBC 및 생화학을 포함하여 육체적 및 신경학적 검사, 실험실 시험들에 의해 평가되고, 기준선 8주, 16주 및 24주에 UKU(Udvalg for Kliniske Undersogelser) 부작용 평가 척도(50)를 적용함으로써 검토되었다.

임상적 평가는 평가 척도에 훈련을 받고 경험을 가진 연구 정신과 의사 및 신경학자에 의해 수행되었다. 평가자간 신뢰도는 ANOVA 시험으로 분석되었다. 시험 전 훈련 중에 0.90 이상의 급내 상관 계수에 이르는 평가자들만이 시험 환자들을 평가하는 것이 허용되었다. 높은 평가자간 신뢰도를 유지하기 위해 그리고 평가자 드리프트를 방지하기 위해, 평가자들은 훈련 및 신뢰도 재시험을 위해 한 쿼터에 적어도 1회 만났다. 평가자간 가변성을 최소화하기 위해, 각 개별 환자는 시험 동안 내내 동일한 연구 정신과 의사 또는 신경학자에 의해 평가되었다.

데이터 분석

카이 제곱 검증(또는 피셔 정확 검정)을 사용하여 두 처리 그룹 간의 연속적인 변수에 대해 범주 변수 및 스튜던츠 두 표본 t 검정(Student's two-sample t-test)(또는 분포가 정규 분포가 아닌 경우에 만-휘트니 U 검정)의 차이를 비교하였다. 반복된 측정 평가(ADAS-cog)에서 기준선으로부터의 평균 변화는 고정 효과로서 처리, 방분 및 처리-방문 상호작용 및 단지 랜덤 효과로서 인터셉트; 공분산으로서 기준선 값을 가지고 일반화된 산정 균등화(GEE) 방법을 이용하여 평가되었다. GEE 분석은 혼합 효과 모델 대신에 주변 모델(marginal model)을 이용하여 AR(자동회귀)(l) 상관 관계 구조를 가지고 SAS/STAT(SAS 협회, Cary, North Carolina) "PROC GENMOD" 절차를 이용하여 수행되었다. 플라시보에 비해 소듐 벤조에이트 처리로부터 얻어지는 연속 변수에 대한 향상도(51)를 검출하기 위해 치료 효과 크기(Cohen's d)가 사용되었다.

마지막으로, 60명의 무작위화된 환자들 모두 적어도 하나의 후속조치를 완수하였으며, 그리고 이들 중 50명(90%)은 (도 1에 나타낸 바와 같은) 24주 시험을 완수하였다. 불완전한 데이터에 대한 귀책은 GEE 분석에 대해 사용되지 않았다.

CIBIC-plus에 대한 기준선 점수는 없었으며, 그 이유는 이는 기준선으로부터 변화의 판단으로서 점수가 매겨졌기 때문이다. 8주, 16주, 24주 및 종점에서 그룹들 간의 CIBIC-plus 점수의 차이는 스튜던츠 두 표본 t 검정(Student's two-sample t-test)(또는 분포가 정규 분포가 아닌 경우에 만-휘트니 U 검정)에 의해 평가되었다.

피셔 정확 검정을 사용하여 두 그룹 간의 이탈율 차이를 비교하였다. 범주 변수의 효과 크기를 검출하기 위해 Cohen's w가 적용되었다(52). 모든 데이터는 IBM SPSS 통계학(버전 18.0; SPSS Inc.) 또는 SAS 버전 9.3에 의해 분석되었다. 임상 측정치에 대한 모든 p 값은 양쪽 꼬리 검정에 기초하였으며, 0.05의 유의한 수준을 가졌다.

결과

60명의 환자들은 (도 1에 나타낸 바와 같이) 적격있으며, 무작위화되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이) 소듐 벤조에이트 그룹(N=30)과 플라시보 그룹(N=30)(p>0.05) 간에 기준선에서 인구통계 데이터, 교육 수준, 발병시 나이, 질병 지속시간, CDR, 체 질량 지수(BMI) 및 AChEI 사용은 유사하였다. AChEI 투여량은 (표 1에 나타낸 바와 같이) 치료 범위 내이었으며, 두 그룹 간에 유사하였다. 8주, 16주 및 24주에서 소듐 벤조에이트의 평균 투여량은 각각, 275.0±76.3, 525.0±100.6, 및 716.7±182.6mg/day이었다.

[표 1]

AChEI, 아세틸콜린 에스테라아제 인히비터(acetylcholine esterase inhibitor); BMI, 체 질량 지수(body mass index); CDR, 임상 치매 등급(Clinical Dementia Rating); NA, 관련이 없음(not associated),

^α피셔 정확 검정(Fisher's exact test).

^b 독립표본 t 검정(Independent t test).

^c 만-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)

[표 2]

알츠하이머병 평가 척도 인지 서브스케일(ADAS-cog)의 측정 결과,

부가적인 인지 시험, 및 일반화된 산정 균등화(GEE) 방법을 이용한 24주 처리에 걸친 체인지 플러스 간병인 투입의 임상 인터뷰 기반 인상(Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input(CIBIC-plus).

부가적인 인지 복합도: 처리 속도, 작업 기억, 및 언어 학습, 및 기억의 복합 시험 점수.

^α 평가는 GEE 방법 다중 선형 회귀 모형에서 처리-방문 상호작용 항의 계수이다. 1차 자동회귀 공분산 행렬은 기간 내 환자 반복 측정에 맞추어졌다. p 값은 양측 검정에 기초하였다.

^b 독립표본 t 검정(Independent t test.

^c 만-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)이 사용되었으며, 그 이유는 CIBIC-plus 점수의 분포가 정규분포가 아니었기 때문이다.

1차 결과에 있어서, (표 2에 나타낸 바와 같이) 소듐 벤조에이트는 시험 전반에 걸쳐 플라시보에 비해 ADAS-cog 점수에서 더 우수한 개선을 생성하였으며(기준선으로부터 평균 차이는 8주, 16주, 24주 및 종료점에서, 벤조에이트 그룹에서 3.8, 5.4, 5.9 및 5.9이었으며, 플라시보 그룹에서 2.4, 1.7, 2.7 및 1.7이었음; 각각, p = 0.3730, 0.0021, 0.0116 및 0.0031), 시험 종료시 0.86의 효과 크기(effect size)를 나타내었다.

[표 S1]

*평가는 GEE 방법의 다중 선형 회귀 모형에서 처리-방문 상호작용 항의 계수이다. 자동회귀 AR(1) 공분산 행렬은 기간 내 환자 반복 측정에 맞추어졌다. p 값은 양측 검정에 기초하였다.

ADAS-cog: 알츠하이머병 평가 척도 인지 서브스케일

볼드체 p 값은 유의성을 나타낸다.

2차 결과에 있어서, 소듐 벤조에이트는 종료점에서 부가적인 인지 복합도에서 플라시보에 비해 더 우수하였다(p = 0.007, 효과 크기 = 0.78). 또한, 벤조에이트 처리는 (표 2에 나타낸 바와 같이) 16주(p = 0.015), 24주(p = 0.016) 및 종료점(p = 0.012, 종료점에서 효과 크기 = 0.73)에서 플라시보에 비해 CIBIC-plus 점수에 있어서 더 우수한 향상을 나타내었다.

소듐 벤조에이트 그룹의 이탈율(3.3%)은 플라시보 그룹의 이탈율(16.7%)에 비해 더 낮은 경향이 있었으나, 이는 유의하지 않은 것이었다(p = 0.195).

하위그룹 분석을 위해, 발명자들은 CDR 0.5 및 CDR 1 하위그룹에서 소듐 벤조에이트 대 플라시보의 효능을 더 조사하였다. ADAS-cog에 있어서, 소듐 벤조에이트는 16주, 24주 및 종료점(각각, p = 0.0151, 0.0387 및 0.0092)에서 플라시보 치료에 비해 더 우수한 향상을 생성하였다. 그러나, 소듐 벤조에이트는 (표 3에 나타낸 바와 같이) 상기 시험에 걸쳐 CDR 0.5 하위그룹에서 플라시보 치료에 비해 우수하지 않았다(p > 0.05).

ADAS-cog가 AD 임상 시험에 폭넓게 사용됨에도 불구하고, 이는 MCI에 비해 덜 민감할 수 있다(67). MCI에 대한 반응성의 검출을 향상시키는 전략 중 하나는 부가적인 인지 시험을 추가하는 것이다. MCI를 가진 사람은 처리 속도(69), 작업 기억(70) 및 언어 학습과 기억(71)과 같은 신경심리학적 기능(68)에 있어서 손상되어 있는 것으로 발견되었다. 본 발명의 aMCI 하위그룹에서, 소듐 벤조에이트는 처리 속도, 작업 기억 및 언어 학습/기억으로 구성된 부가적인 인지 복합도 향상뿐만 아니라, ADAS-cog 점수에 있어서도 경계선상 유의성을 나타내었다. 이러한 결과는, 미세한 부족에 더 민감한 부가적인 신경심리학적 시험이 또한 MCI에 대한 시험에 적용되어야 한다는 제시를 반향한다.

[표 3]

약어들은 표 1 및 2에 나타낸 것들과 동일하다.

^α 평가는 GEE 방법의 다중 선형 회귀 모형에서 처리-방문 상호작용 항의 계수이다. 1차 자동회귀 공분산 행렬은 기간 내 환자 반복 측정에 맞추어졌다. p 값은 양측 검정에 기초하였다.

소듐 벤조에이트는 (표 4에 나타낸 바와 같이) CDR 1 하위그룹(p = 0.041)에서 더 우수한 효과를 나타내었으며, 부가적인 인지 복합도 향상에 있어서 CDR 0.5 하위그룹(p = 0.063)에서 경계선상 유의성을 나타내었다. CIBIC-plus에 있어서, (표 5에 나타낸 바와 같이) 소듐 벤조에이트는 CDR 1 하위그룹에서 24주 및 종료점에서(각각, p = 0.040 및 0.018) 플라시보 치료에 비해 더 우수한 향상을 생성하였으나, CDR 0.5 하위그룹에서는 그렇지 못하였다.

또한, 소듐 벤조에이트는 aMCI 하위그룹에서 CIBIC-plus 점수를 향상시키지 못하였다. 이의 가능성 있는 설명은 기능적 손실이 MCI 개별 환자에서 최소화되고, 이에 따라 추가 향상을 위한 공간이 제한되는 천정 효과(ceiling effect)이다.

[표 4]

p 값은 양측 검정에 기초하였다. 부가적인 인지 복합도, 처리 속도, 작업 기억 및 언어 학습과 기억. CDR, 임상적 치매 등급(Clinical Dementia Rating)

[표 5]

p 값은 양측 검정에 기초하였다. CIBIC-plus 점수의 분포가 정규적이지 않았기때문에, 만-휘트니 U 검정이 사용되었다.

CDR, 임상적 치매 등급(Clinical Dementia Rating);

CIBIC-plus, 체인지 플러스 간병인 투입의 임상 인터뷰 기반 인상(Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input)

가능한 한 일찍 AD를 확인하고 치료하는 것이 이의 진행을 막는데 잠재적으로 중요하다(53). 본 발명은 DAAO 인히비터, 본 명세서에서 소듐 벤조에이트를 인지력 감퇴의 초기 단계를 위한 새로운 치료제로서 처음으로 적용하는 것이다. 그 결과, 소듐 벤조에이트는 전체적으로 모든 대상자들에서 ADAS-cog 점수, (처리 속도, 작업 기억, 언어 학습과 기억으로 구성된) 부가적인 복합 인지도 및 포괄적 기능의 향상에 있어서 플라시보에 비해 더 우수한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 하위그룹 비교에 따르면, 소듐 벤조에이트는 경도 AD를 가진 환자들에 대해 모든 결과 측정에 있어서 유익한 것으로 발견되었다. aMCI 하위그룹에서, 소듐 벤조에이트는 인지 복합도 향상에 있어서 경계선상 유의성을 나타내었다. 더욱이, 소듐 벤조에이트는 또한 우호적인 안전 프로필을 나타내었다.

투여 전략과 관련하여, 소듐 벤조에이트는 각각, 525mg/day 및 716mg/day의 평균 투여량을 사용한 경우에 16주 및 24주에서 플라시보에 비해 더 우수한 효능을 제공하였으며, 이는 아마도 500-750mg/day에서 소듐 벤조에이트가 250mg/day 보다 더 효과적임을 의미한다. 또 다른 가능성은 보다 긴 소듐 벤조에이트 치료 기간은 보다 우수한 치료 반응을 생성한다는 것이다.

AChEIs는 보통 AD의 치료에 사용되지만(57, 58), 유익한 효과가 약하고 또한 부작용의 위험 때문에 MCI의 치료를 위해서는 권장되지 않는다(59, 60). 영국 정신 약리학 협회로부터 나온 일치된 성명은 AChEIs나 메만틴(memantine)은 어느 것도 MCI 치료에 효과적이지 못한 것으로 결론을 내렸다(61). 비타민 E(62), 엽산(63), 오메가-3 지방산(64), 피라세탐(65) 및 은행나무(66) 또한 인지 향상 효과에 설득력있는 증거를 나타내지 못하였다. 소듐 벤조에이트는 일반적으로 안전하고, aMCI에 대한 이의 효능은 현재 소규모 시험에서 개선 추이에 도달하였다.

매우 높은 수준의 DAAO는 성인 뇌의 소뇌에서 검출되는 반면에, 왕성한 발현에도 불구하고 DAAO의 활성은 전두엽 피질 및 해마와 같은 전뇌에서는 낮다(75, 76). DAAO의 세포 국소화 및 기능은 전두엽과 소뇌 간에 차이가 있는 것으로 보인다: 이는 소뇌에서 신경교(glial)이지만, 대뇌 피질에서는 주로 뉴런이다. 그러나, 전두엽 D-세린 수준에 미치는 DAAO 인히비터의 영향은 일관적이지 않다. 대부분의 DAAO 인히비터는 전두엽에서 D-세린의 측정가능한 증가를 일으킬 수 있으나, 일부 인히비터는 소뇌에서 관찰되는 바와 같이 전두엽에서 D-세린의 측정가능한 증가를 일으키지 못한다(77). 그럼에도 불구하고, 소뇌는 인지에 연루된다. 소듐 벤조에이트는 대뇌뿐만 아니라 소뇌 메커니즘에 의해 이의 전인식 효과를 낼 수 있다.

본 발명은 소듐 벤조에이트, DAAO 인히비터가 초기 단계 AD를 가진 환자에서 인지 및 전반적인 기능에 유익하며, aMCI에 대해 잠재적으로 유익하다는 것을 제시한다. 초기 AD 및 aMCI에 있어서 소듐 벤조에이트의 사용은 증가하고 있는 인지력이 감퇴된 노령 집단에게 희망을 제공해 줄 것이다. 본 발명의 결과는 초기 단계 치매를 위한 벤조에이트 치료는 신경발생 및 안티-아포토시스의 활성화에 기인하는 것을 제시한다.

악영향

소듐 벤조에이트 및 플라시보 모두 잘 용인되었다. 플라시보 그룹에서 단지 1명의 환자가 16주에 현기증을 보고하였다. 부작용은 경미하였으며, 보증하는 의학적 치료는 아니었다. 모든 방문에서 UKU 부작용 등급 스케일에 의해 평가된 소듐 벤조에이트 그룹에서 부작용은 보고되지 않았다. 부작용에 기인한 중도 이탈은 없었다.

통상적인 적혈구 세포수 및 화학이 모두 정상 범위 내에 있었으며, 치료 후에 변하지 않고 유지되었다(자료로 나타내지 않았음).

본 시험은 국립 과학 의회(대만)(NSC 99-3114-B-182A-003, NSC 101-2314-B-182A-073-MY2, 및 NSC-101-2325-B-039-009), 대만 정부의 건강 임상 시험 및 연구 최고 기관(Taiwan Department of Health Clinical Trial and Research Center of Excellence)(DOH102-TD-B-111-004) 및 중국 의과대학병원(대만)(CMU 101-AWARD-13, DMR-99-153)에 의해 지원되었다.

구체적인 구현들의 앞선 설명은 단지 본 발명의 원리 및 작용을 기술하기 위해 예시한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 정신 및 원리에 따른 모든 변형 및 변화가 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해한다. 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 참된 범위는 하기 청구범위에 의해 나타내어지는 것으로 의도된다.

하기 열거한 참고문헌들은 개별적으로 편입되는 것과 같이 모두 참고문헌으로 편입된다.

Claims

경도 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 사용되는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 소듐 벤조에이트를 포함하며, 그리고 소듐 벤조에이트의 유효량은 500mg/day 내지 900mg/day인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
소듐 벤조에이트의 유효량은 750mg/day인, 약학 조성물.