KR20170078972A - Pharmaceutical composition comprising cyclosporine - Google Patents

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강명주
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Abstract

본 발명은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나; 및 친수성 고분자를 포함하는 약학 제제, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제제는 소량의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하더라도 용출률이 유지 또는 개선되며, 복용 시 위장관 부작용이 개선된다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Any one selected from the group consisting of surfactants, co-surfactants, oils, and combinations thereof; And a hydrophilic polymer, and a process for producing the same. The formulation retains or improves the dissolution rate even when a small amount of oil, surfactant, co-surfactant is used, and gastrointestinal side effects are improved when taken.

Description

사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물 {Pharmaceutical composition comprising cyclosporine}Pharmaceutical composition comprising cyclosporine < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 사이클로스포린을 포함하는 과포화 자가유화 조성물(Supersaturable Self-Emulsifying Drug Delivery System)에 대한 것이다.The present invention relates to a supersaturable self-emulsifying drug delivery system comprising cyclosporin.

사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드성 약물(분자량 1202)로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이다. 따라서, 사이클로스포린은 예를 들어 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 이식과 같은 장기 및 조직의 이식 후에 나타나는 면역적 거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되어 왔다. 사이클로스포린은 또한 자가면역반응억제를 위하여, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다. Cyclosporine is a polymeric peptide drug (molecular weight 1202) consisting of 11 amino acids, which inhibits the growth and differentiation of T-cells and thus has strong immunosuppressive activity. Thus, cyclosporin has been used for the purpose of inhibiting immune rejection that occurs after transplantation of organs and tissues such as kidney, liver, heart, bone marrow, pancreas, skin, cornea, and the like. Cyclosporine has also been applied for the inhibition of autoimmune reactions, especially for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.

사이클로스포린은 11 개의 아미노산 중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하는 특이한 구조를 가지고 있다. 사이클로스포린은 환상의 대칭형구조로서 극성이 매우 작아 물에 거의 녹지 않는다(0.04㎎/㎖ H2O,25℃).이러한 난용성 때문에 사이클로스포린의 생체 내 이용률은 30% 이하이며, 이 또한 담즙 분비량과 음식 중 지질량 등에 매우 큰 영향을 받게 된다. 또한, 체내 흡수에 있어서 개인 간의 격차가 약 5-50% 정도로 매우 큰 것으로 보고되고 있다. 이러한 낮은 흡수율과 개체 간 및 일간 큰 흡수편차는 사이클로스포린의 치료에 큰 문제점으로 지적되고 있다. Cyclosporine has a unique structure in which seven of the 11 amino acids are N-methylated. Cyclosporine is a cyclic symmetric structure with very low polarity and is virtually insoluble in water (0.04 mg / ml H 2 O, 25 ° C). Because of this poor solubility, the in vivo half-life of cyclosporine is less than 30% And the mass of the medium is greatly influenced. In addition, it has been reported that the inter-individual gap in the absorption of the body is as large as about 5-50%. These low rates of absorption and large interindividual and daytime absorption deviations have been pointed out as major problems in the treatment of cyclosporine.

따라서, 이러한 문제를 해결하고자 여러 약제학적 접근법이 시도된 바 있다. 특히, 사이클로스포린을 주약으로 한 여러 가지 경구용 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 조성물이 개발되어 시판되고 있다.Therefore, various pharmaceutical approaches have been tried to solve this problem. In particular, various oral microemulsion preparations in the form of concentrates have been developed and marketed with cyclosporin as a major drug.

미국 등록특허 4,388,307 호에는 오일, 계면활성제, 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제제가 기술되어 있다. 이 제제는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태이며 따라서 경구 투여하기 전에 물에 희석하여야 한다. 결국 환자의 복약순응도가 떨어지며 정확한 투여용량을 조절하기 어려울 뿐 아니라 휴대가 불편하여 평생을 투약하여야 하는 환자에게 실제 적용하기는 불가능하다. 따라서, 이러한 불편함을 해소시킬 목적으로 마이크로에멀젼 농축액 형태의 액제조성물을 연질캅셀제로 제형화한 제제가 시판되고 있다(상품명: Sandimmune ®). U.S. Pat. No. 4,388,307 describes oral liquid preparations made with oil, a surfactant, and ethanol. This formulation is in the form of a microemulsion preconcentrate and should therefore be diluted in water prior to oral administration. In conclusion, the patient's adherence to medication is inadequate, and it is difficult to control the exact dose, and it is impossible to apply it to a patient who has to take a lifetime medication because it is inconvenient to carry. Therefore, for the purpose of solving such inconvenience, a formulation in which a liquid formulation of the microemulsion concentrate type is formulated into a soft capsule is commercially available (trade name: Sandimmune ®).

상기 제제는 다량의 계면활성제, 공계면활성제로 인하여 체내 위장관 환경에서도 오랜 시간 과포화상태를 유지할 수 있고 이로 인해 원래 약물이 체내 흡수율에 비해 월등히 높은 흡수율을 나타낸다는 장점이 있다. 그러나 다량의 계면활성제, 공계면활성제는 심각한 위장관 부작용 일으킬 수 있다는 문제점이 있다. 특히 대부분의 사이클로스포린 복용 환자들은 약물을 장기 복용하여야 하므로, 장기복용 환자에게 위장관 부작용은 더욱 심각한 문제이다. Because of the large amount of surfactant and co-surfactant, the preparation can maintain the supersaturation state for a long time even in the gastrointestinal environment of the body, and thus the original drug exhibits a much higher absorption rate than the body absorption rate. However, a large amount of surfactants and co-surfactants may cause serious gastrointestinal side effects. Gastrointestinal side effects are more serious in long-term patients, especially since most cyclosporine-taking patients need to take long-term medication.

한국 등록특허 10-0257841에는 사이클로스포린, 오일성분, 프로필렌카보네이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물로 구성된 친수성 공계면활성제 및 계면활성제를 함유하는 약학적 조성물이 소개되어 있다. 하지만 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서 800mg 이상의 다량의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 섭취해야 하므로, 이는 위장관 내 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.Korean Patent No. 10-0257841 discloses a pharmaceutical composition containing a hydrophilic co-surfactant composed of a mixture of cyclosporin, an oil component, a propylene carbonate or a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, and a surfactant. However, it may cause serious side effects in the gastrointestinal tract, since a large amount of oil, surfactant and co-surfactant of 800 mg or more is required to administer 100 mg of the drug to the patient.

한국 등록특허 10-0183449에는 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌카보네이트, 또는 이들의 혼합물, 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 오일 혼합물, HLB 값이 8 내지 17 인 계면활성제, 및 가소제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 함유하는 젤라틴 피막을 포함하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제을 소개하고 있다. 하지만 이 역시 약물 100 mg을 환자에서 투여하기 위해서는 1000 mg 이상의 다량의 계면활성제, 공계면활성제, 오일 성분을 섭취해야 하므로, 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.Korean Patent No. 10-0183449 discloses a composition comprising cyclosporin as an active ingredient, polyethylene glycol or propylene carbonate as a co-surfactant, or a mixture thereof, an esterified compound of a fatty acid and a monohydric alkanol as an oil component, an intermediate fatty acid triglyceride and a monoglyceride Oil mixture, a surfactant having an HLB value of 8 to 17, and a gelatin coating containing polyethylene glycol and propylene glycol as a plasticizer. However, there is still a serious side effect problem in the gastrointestinal tract, since 100 mg of the drug should be consumed in the patient in an amount of more than 1000 mg of surfactant, co-surfactant and oil.

한국 특허등록 10-0167613은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 폴리에틸렌글리콜, 오일성분으로 지방산과 일가알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종의 성분 또는 적어도 2종 이상의 성분의 혼합물, 계면활성제로 니콜 HCO-50 및 트윈 20과 같은 HLB 값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 이 조성물 역시 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 1000mg 이상을 포함하여, 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.Korean Patent Registration No. 10-0167613 discloses a pharmaceutical composition comprising one component selected from the group consisting of cyclosporin as an active ingredient, polyethylene glycol as a co-surfactant, an esterified compound of a fatty acid and a monohydric alkanol as an oil component, an intermediate fatty acid triglyceride and a monoglyceride, A mixture of at least two components, a microemulsion concentrate containing a surfactant having an HLB value of 10 to 17 such as Nicols HCO-50 and Tween 20 as a surfactant, and a soft capsule composition containing such a cyclosporin microemulsion concentrate . This composition also contains serious side effects in the gastrointestinal tract, including more than 1000 mg of oil, surfactant, co-surfactant to administer 100 mg of the drug to the patient.

한국 특허등록 10-0148748에서는 활성성분으로 사이클로스포린, 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 포함하는 조성물을 소개하였다. 이 또한 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서는 700mg이상의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 투여해야만 했다. 따라서 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.Korean Patent Registration No. 10-0148748 discloses a composition comprising cyclosporine, an oil, a surfactant and a co-surfactant as active ingredients. In addition, in order to administer 100 mg of the drug to the patient, 700 mg or more of the oil, the surfactant and the co-surfactant had to be administered. There are still serious side effects in the gastrointestinal tract.

한국 특허등록 10-0150830은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 이 또한 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서는 1000mg 이상의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 복용해야 한다. 따라서 여전히 위장관 내 심각한 부작용 문제가 있다.Korean Patent Registration No. 10-0150830 relates to a microemulsion concentrate containing cyclosporin as an active ingredient, dimethylisosorbide as a co-surfactant, an oil component and a surfactant, and a soft capsule composition containing such a cyclosporin microemulsion concentrate. It is also necessary to take more than 1000 mg of oil, surfactant and co-surfactant to administer 100 mg of the drug to the patient. There are still serious side effects in the gastrointestinal tract.

한국 등록특허 10-0297993 또한 약물 100mg을 환자에게 투여하기 위해서는 900mg이상의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 투여해야만 한다. 이는 환자에게 심각한 위장관 부작용을 일으킬 수 있는 양이다.  In order to administer 100 mg of the drug to the patient, 900 mg or more of the oil, the surfactant, and the co-surfactant should be administered. This is the amount that can cause serious gastrointestinal side effects to the patient.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 위장관 부작용을 감소시키면서도 용출률이 우수한 사이클로스포린 제제를 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 소량의 친수성 고분자를 오일, 계면활성제, 보조계면활성제와 더불어 첨가할 경우 이러한 효과를 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Under these circumstances, the present inventors have made extensive efforts to develop a cyclosporin preparation having excellent dissolution rate while reducing side effects of gastrointestinal tract. As a result, it has been found that such effects can be obtained when a small amount of a hydrophilic polymer is added together with an oil, a surfactant and an auxiliary surfactant And completed the present invention.

본 발명의 하나의 목적은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는, 약학 제제를 제공하는 것이다.One object of the present invention is the use of cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A surfactant, or a co-surfactant; oil; And at least one hydrophilic polymer.

본 발명의 다른 목적은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 오일, 및 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합을 혼합하는 제1단계; 및 상기 제1단계의 결과물에 하나 이상의 친수성 고분자를 혼합하는 제2단계를 포함하는, 약학 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a first step of mixing a combination of cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an oil, and a surfactant, or a cosurfactant thereof; And a second step of mixing at least one hydrophilic polymer with the resultant product of the first step.

본 발명의 다른 목적은 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는, 용출률이 향상된 사이클로스포린 제제 제조용 조성물을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a composition comprising a surfactant, or a co-surfactant, in combination; oil; And a composition for preparing a cyclosporin preparation having improved dissolution rate, which comprises at least one hydrophilic polymer.

상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 친수성 고분자를 포함하는 약학 제제, 및 그의 제조방법을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A surfactant, or a co-surfactant; oil; And a hydrophilic polymer, and a process for producing the same.

종래 사이클로스포린의 난용성으로 인한 낮은 흡수율과 개체 간 및 일간 큰 흡수편차를 해결하기 위하여, 사이클로스포린을 주약으로 한 여러 가지 경구용 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 조성물이 개발되었다. 그러나 이들은 사이클로스포린 약물 100mg을 투여하기 위하여 적게는 700mg, 많게는 1000mg 이상의 계면활성제 또는/및 공계면활성제를 투여해야 하며, 이로 인하여 위장관 내 심각한 부작용이 나타나는 문제가 있었다. 특히 사이클로스포린은 면역억제 활성을 갖는 물질로서 사이클로스포린을 처방받는 환자들은 대부분 장기 복용자들임을 감안할 때, 이러한 위장관 부작용은 더욱 심각한 문제이다.In order to solve the low absorption rate due to the poor solubility of the conventional cyclosporin and the large inter-individual and daily absorption variation, various oral microemulsion preparations in the form of a pre-concentrated concentrate of cyclosporin have been developed. However, they have to administer at least 700 mg, more than 1000 mg of surfactant and / or co-surfactant to administer 100 mg of cyclosporine drug, which causes severe side effects in the gastrointestinal tract. Gastrointestinal side effects are even more serious, especially considering that cyclosporine is a substance with immunosuppressive activity and most people who take cyclosporine are long-term users.

본 발명자들은 이러한 문제점을 발견하고, 이를 해결하기 위하여 계면활성제, 공계면활성제 양을 줄이는 시도를 하였다. 그러나 계면활성제, 공계면활성제 의 양을 줄이면 약물에 대한 용해능이 떨어지기 때문에, 이를 수용액에 적가해주면 경시적으로 약물의 침전이 발생하여, 용출률이 떨어지는 문제점이 있다. The inventors of the present invention discovered such problems and attempted to reduce the amount of surfactants and co-surfactants to solve them. However, when the amount of the surfactant and the co-surfactant is decreased, the solubility of the drug decreases. If the surfactant or co-surfactant is added to the aqueous solution, precipitation of the drug occurs over time and the dissolution rate is lowered.

이에, 본 발명자들은 소량의 친수성 고분자를 오일, 계면활성제, 보조계면활성제와 더불어 첨가할 경우, 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 반으로 줄였음에도 불구하고, 기존 과량의 오일, 계면활성제, 공계면활제를 포함하는 마이크로에멀젼 농축액과 상응하거나 현저히 높은 용출률이 나타남을 최초로 확인하였다. 이에 따라, 다량의 계면활성제, 공계면활성제, 오일을 투여할 필요가 없으므로 위장관 부작용을 현저히 감소시킬 수 있으며, 이를 제형화할 경우 제형의 크기가 감소되어 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.The present inventors have found that when a small amount of a hydrophilic polymer is added together with an oil, a surfactant and an auxiliary surfactant, the amount of the oil, the surfactant, and the co-surfactant is reduced to half, It was first confirmed that a dissolution rate corresponding to or significantly higher than that of the microemulsion concentrate containing co-surfactants was observed. Accordingly, since there is no need to administer a large amount of a surfactant, co-surfactant or oil, side effects of the gastrointestinal tract can be remarkably reduced, and when the formulation is formulated, the size of the formulation decreases and the patient's compliance with the medication can be enhanced.

이하, 본 발명에서의 친수성 고분자를 포함하는 약학 제제를 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the pharmaceutical preparation containing the hydrophilic polymer according to the present invention will be described in detail.

본 발명은 (a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; (c) 오일; 및 (d) 친수성 고분자를 포함하며, 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 친수성 고분자는 0.01 내지 0.5 중량부로 포함하는, 약학 제제를 제공한다. (A) cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) a surfactant, or a combination of co-surfactants; (c) oil; And (d) a hydrophilic polymer, wherein the hydrophilic polymer is contained in an amount of 0.01 to 0.5 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 본 발명은 (a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; (c) 오일; 및 (d) 친수성 고분자를 포함하며, 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 계면활성제를 1 내지 3 중량부, 상기 공계면활성제를 0.5 내지 2 중량부로 포함하는, 약학 제제를 제공한다. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising (a) cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) a surfactant, or a combination of co-surfactants; (c) oil; And (d) a hydrophilic polymer, wherein the pharmaceutical preparation comprises 1 to 3 parts by weight of the surfactant and 0.5 to 2 parts by weight of the co-surfactant, based on 1 part by weight of the cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.

본 발명에서 "사이클로스포린"은 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다.In the present invention, "cyclosporin" may be any one selected from the group consisting of cyclosporins A, B, C, D and G.

본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 사이클로스포린의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예에는, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다."Pharmaceutically acceptable salt" as used herein means a compound that does not impair the biological activity and properties of the cyclosporine to which it is administered. Non-limiting examples of such pharmaceutically acceptable salts include acids which form non-toxic acid addition salts containing a pharmaceutically acceptable anion such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Organic carboxylic acids such as organic acids, inorganic acids, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid and salicinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid and the like. For example, pharmaceutically acceptable carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and the like, amino acid salts such as lysine, arginine and guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine, and the like.

본 발명에서 "계면활성제"는 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있으며, 그 종류는 약물의 난용성을 해결하기 위하여 당업계에서 사용되는 것이라면 제한없이 사용될 수 있다.In the present invention, the "surfactant" can be added to the pharmaceutical preparation according to the present invention to solve the poor solubility of cyclosporine, and the kind thereof can be used without limitation as long as it is used in the art to solve the poor solubility of the drug .

본 발명에서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 일 예에는, (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor), 제조회사: BASF; 상품명: HCO, 제조회사: NIKKOL 등), (ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI 등), (iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리지(Myrj), 제조회사: ICI 등), (iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (상품명: 플루로닉 (Pluronic) 및 엠칼릭스 (Emkalyx), 제조회사: BASF등), (v) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록 공중합체 (상품명: 폴록사머 (Poloxamer), 제조회사: BASF 등), (vi) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨, (vii) 인지질 (특히, 콩 레시틴), (viii) 프로필렌 글리콜 모노-또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르(상품명: 미글리올 840 (Miglyol 840), 제조회사: Huls 등) (ix) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse 등), (x) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들면 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor), 제조회사: Huls 등), (xi) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 소르비탄 모노라우릴(상품명: 스판(Span) 등), 소르비탄 모노팔미틸, 또는 소르비탄 모노스테아릴, (xii) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤, (xiii) 펜타에리트리트-지방산 에스테르뿐만 아니라 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에스테르, 예를 들면, 펜타에리트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트 등이 있다.Non-limiting examples of surfactants that may be used in the present invention include (i) reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils with ethylene glycol, such as polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils, such as poly (Ii) polyoxyethylene-sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, (Trade name: Tween, manufactured by ICI, etc.), (iii) polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene (polyoxyethylene) fatty acid esters (Trade name: Myrj, manufactured by ICI, etc.), (iv) polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer (trade name: Pluronic and Emkalyx, BASF ), (v) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (trade name: Poloxamer, manufactured by BASF), (vi) sodium dioctylsulfosuccinate or sodium laurylsulfate, (vii) phospholipids (Viii) propylene glycol mono- or di-fatty acid esters such as propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol lysate, Propyleneglycol caprylic-capric acid diester (trade name: Miglyol 840, manufactured by Huls, etc.) (ix) trans-esterification of natural vegetable oil triglyceride with polyalkylene polyol (X) mono-, di- or mono / di-glycerides such as caprylic / caproic acid mono (glycerol) (X) sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monolauryl (trade name: Span, etc.), sorbitan monolaurate (trade name: (Xii) sterols or derivatives thereof such as cholesterol, phytosterol or sitosterol, (xiii) pentaerythritol-fatty acid esters, as well as pentaerythritol fatty acid esters and polyalkylene glycols Esters such as pentaerythritol diesterate, distearate, monolaurate, polyglycol ether and monostearate.

바람직하게는 닉콜 (Nikkol) HCO-40, 50, 60, 크레모포어 (Cremphor) RH40, 60, 트윈 (Tween) 40, 60, 80, 플루로닉 (Fluronic) F68, Myrj 52, 폴록사머 (Poloxamer) 188, 임위터 (Imwitor) 742, 스판 (Span) 20이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. Preferred are Nikkol HCO-40, 50, 60, Cremphor RH40, 60, Tween 40, 60, 80, Fluronic F68, Myrj 52, Poloxamer 188, Imwitor 742, Span 20 may be used, but are not limited thereto.

상기 계면활성제는 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값이 10 내지 17인 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The surfactant may have a HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) value of 10 to 17, but is not limited thereto.

상기 계면활성제는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또는 하기의 공계면활성제와 함께 사용할 수 있다.The surfactant may be used alone or in combination of two or more. Or may be used together with the following co-surfactants.

본 발명에서 "공계면활성제"는 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있으며, 그 종류는 계면활성제와 함께 약물의 난용성을 해결하기 위하여 당업계에서 사용되는 것이라면 제한없이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 상기 공계면활성제는 보조계면활성제와 동일하게 사용될 수 있다.In the present invention, the "co-surfactant" may be added to the pharmaceutical preparation according to the present invention in order to solve the poor solubility of cyclosporin, and the kind thereof, if used in the art to solve the poor solubility of the drug together with the surfactant Can be used without limitation. In the present specification, the co-surfactant may be used in the same manner as the co-surfactant.

본 발명에서 사용될 수 있는 공계면활성제의 비제한적인 일 예에는, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤 (Glycofurol)이 있다. 바람직하게는 에탄올, 디메틸이소소르비드, 프로필렌글리콜이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. Nonlimiting examples of co-surfactants that can be used in the present invention include, but are not limited to, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, propylene carbonate, dimethylisosorbide, polyoxyethylene- polyoxypropylene block copolymer, transcutol, There is Glycofurol. Preferably, ethanol, dimethylisosorbide, and propylene glycol can be used, but are not limited thereto.

상기 공계면활성제는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 계면활성제와 함께 사용할 수 있다. The co-surfactant may be used alone or in combination of two or more, and may be used together with a surfactant.

본 발명에서 "오일"은 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있으며, 그 종류는 약물의 난용성을 해결하기 위하여 당업계에서 사용되는 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.In the present invention, "oil" may be added to the pharmaceutical preparation according to the present invention to solve the poor solubility of cyclosporine, and the kind thereof may be used without limitation as long as it is used in the art to solve the poor solubility of the drug.

본 발명에서 사용될 수 있는 오일의 비제한적인 일 예에는, (i)지방산 트리글리세라이드류, 예를 들면 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 미글리올812N, 제조회사: Huls 등), (ii) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 예를 들면 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류, (iii) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트, (iv) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 야자유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil), (v) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란, (vi) 유리지방산류, 예를 들면 액상의 올레산 또는 리놀레산 등, (vii) 토코페롤류, 예를 들면 dl-a-토코페릴 아세테이트(dl-a-Tocopheryl acetate) 등이 있다.Non-limiting examples of oils that can be used in the present invention include (i) fatty acid triglycerides such as, for example, intermediate fatty triglycerides such as fractionated coconut oil (trade name: Miglyol 812N, manufactured by Huls Etc.), (ii) mono-, di- or mono / di-glycerides such as mono- or di-glycerides of oleic acid, (iii) ester compounds of fatty acids and monohydric alkanols, For example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate or ethyl oleate, (iv) natural vegetable or animal oils such as, for example, Corn oil, palm oil, olive oil, soybean oil or fish oil, (v) hydrocarbons such as squalene or squalane, (vi) free fatty acids such as oleic acid Or linoleic acid, and (vii) tocopherols such as dl-a-tocopheryl acetate.

바람직하게는 피마자유, 옥수수유, 정제어유, 미글리올 (Miglyol) 810, 812, 818, 840, 미리톨 (Myritol) 813, 캅텍스 (Captex) 300, 355, 캅뮬 (Capmul) MCM EP, C8, I8, 네오비 (Neobee) M5, 마졸 (Mazol) 1400, 메이신 (Maisine) 35-1, 라프라필 (Labrafil) M 2130 CS, 임위톨 (Imwitor) 742, 미바셋 (Myvacet), 미바플렉스 (Myvaplex), 미베롤 (Myverol), 메이신 (Maisine) 35-1, 제네롤 (Generol) 122, 122 E5, 122 E10, 122 E25 이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. Preferably selected from the group consisting of castor oil, corn oil, purified fish oil, Miglyol 810, 812, 818, 840, Myritol 813, Captex 300, 355, Capmul MCM EP, C8 , I8, Neobee M5, Mazol 1400, Maisine 35-1, Labrafil M 2130 CS, Imwitor 742, Myvacet, But are not limited to, Myvaplex, Myverol, Maisine 35-1, Generol 122, 122 E5, 122 E10, 122 E25.

상기 오일은 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.The oil may be used alone or in combination of two or more.

본 발명에서 "고분자" 또는 "친수성 고분자"는 사이클로스포린의 난용성을 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약학 제제에 첨가될 수 있다. 친수성 고분자를 오일, 계면활성제, 보조계면활성제, 또는 그의 조합과 함께 사이클로스포린에 혼합할 경우, 소량의 오일, 계면활성제, 보조계면활성제를 사용하더라도 과량을 사용하였을 때와 용출률이 유사하거나 그에 비해 개선되며, 위장관 부작용을 해결할 수 있다.In the present invention, "polymer" or "hydrophilic polymer" may be added to the pharmaceutical preparation according to the present invention to solve the poor solubility of cyclosporine. When a hydrophilic polymer is mixed with cyclosporin together with an oil, a surfactant, a cosurfactant, or a combination thereof, the dissolution rate is similar to or better than that when an excess amount of the oil, surfactant or co-surfactant is used , Gastrointestinal side effects can be solved.

상기 고분자의 비제한적인 일 예에는, 하이드로프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropymethylcellulose(HPMC)), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체, 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone(PVP), K12, 15, 17, 25, 30, 60, 90, 120), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트계 중합체(상품명: Eudragit), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴레이트의 유도체(예를 들면 카보머(carbomer)), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체(polyvinyl caprolactam -polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, 상품명: Soluplus)가 있다. 상기 고분자는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. Examples of the polymer include, but not limited to, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose Cellulose derivatives such as cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylene methylcellulose and hydroxypropylene methylcellulose phthalate, propylene oxide or derivatives thereof, polyvinylpyrrolidone (PVP), K12, 15 , 17, 25, 30, 60, 90, 120), vinylpyrrolidone-vinyl acetate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylacetate Polyvinylacetate), polyvinyl acetates Polyvinyl acetate, polyvinylacetate phthalate, polymethacrylate, polymethacrylate polymer (trade name: Eudragit), polyacrylic acid, derivatives of polymethacrylate (for example, carbomer) , And polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (trade name: Soluplus). The polymer may be used alone or in combination of two or more.

바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 프로필렌옥사이드, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴산, 카보머(carbomer), 및 그의 조합을 사용할 수 있다.Preferred examples of the binder resin include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylene methylcellulose, hydroxypropylene methylcellulose phthalate, propylene oxide, vinylpyrrolidone- (Vinylpyrrolidone-vinyl acetate), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyacrylic acid, carbomer, and combinations thereof.

상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다. 0.01 중량부 미만으로 사용할 경우 사이클로스포린의 난용성, 및 이에 따른 생체 내 이용률을 개선하는 효과가 크게 나타나지 않으며, 0.5 중량부 초과하여 사용할 경우 위장관 부작용이 나타날 수 있다.The polymer may be included in an amount of 0.01 to 0.5 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. When it is used in an amount of less than 0.01 part by weight, the effect of improving the poor solubility of cyclosporin and thus the in vivo utilization is not remarkable, and when it is used in excess of 0.5 part by weight, gastrointestinal side effects may occur.

예를 들어 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 고분자는 0.01 내지 0.4 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 0.35 중량부, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 0.35 중량부, 더더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.35 또는 0.025 내지 0.3 중량부를 사용할 수 있다.For example, with respect to 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the polymer is used in an amount of 0.01 to 0.4 parts by weight, preferably 0.01 to 0.35 parts by weight, more preferably 0.015 to 0.35 parts by weight, still more preferably 0.02 To 0.35 or 0.025 to 0.3 part by weight may be used.

상기 고분자의 첨가로 인하여, 본 발명의 약학 제제는 계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함할 수 있다. 바람직하게는 계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1 내지 2 중량%로 포함할 수 있다. 따라서 위장관 부작용을 해소할 뿐만 아니라 제형화 시 제형의 크기를 줄여 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.Due to the addition of the polymer, the pharmaceutical preparation of the present invention may contain the surfactant in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of the cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the surfactant may comprise from 1 to 2% by weight of the cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, not only the side effects of the gastrointestinal tract can be solved, but the size of the dosage form can be reduced during the formulation so that the patient's compliance with the medication can be improved.

또한, 상기 고분자의 첨가로 인하여, 본 발명의 약학 제제는 공계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 포함할 수 있다. 바람직하게는 공계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 0.5 내지 1 중량%로 포함할 수 있다. 따라서 위장관 부작용을 해소할 뿐만 아니라 제형화 시 제형의 크기를 줄여 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.In addition, due to the addition of the polymer, the pharmaceutical preparation of the present invention may contain 0.5 to 2 parts by weight of co-surfactant per part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the cosurfactant may comprise 0.5 to 1% by weight of the cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, not only the side effects of the gastrointestinal tract can be solved, but the size of the dosage form can be reduced during the formulation so that the patient's compliance with the medication can be improved.

또한, 상기 고분자의 첨가로 인하여, 본 발명의 약학 제제는 오일을 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함할 수 있다. 바람직하게는 공계면활성제를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1 내지 2 중량%로 포함할 수 있다. 따라서 위장관 부작용을 해소할 뿐만 아니라 제형화 시 제형의 크기를 줄여 환자의 복약순응도가 높아지는 효과를 얻을 수 있다.Further, due to the addition of the polymer, the pharmaceutical preparation of the present invention may contain the oil in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of the cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the cosurfactant may comprise from 1 to 2% by weight of the cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, not only the side effects of the gastrointestinal tract can be solved, but the size of the dosage form can be reduced during the formulation so that the patient's compliance with the medication can be improved.

일 예로, 상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 3 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 2 중량부, 오일 1 내지 3 중량부, 및 고분자 0.01 내지 0.5 중량부를 포함하는 것일 수 있다.For example, the pharmaceutical preparation may comprise 1 part by weight of a cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 to 3 parts by weight of a surfactant, 0.5 to 2 parts by weight of a co-surfactant, 1 to 3 parts by weight of an oil, and 0.01 to 0.5 parts by weight of a polymer And the like.

다른 일 예로, 상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 2 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 1 중량부, 오일 1 내지 2 중량부, 및 고분자 0.025 내지 0.3 중량부를 포함하는 것일 수 있다.In another embodiment, the pharmaceutical preparation comprises 1 part by weight of a cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 to 2 parts by weight of a surfactant, 0.5 to 1 part by weight of a co-surfactant, 1 to 2 parts by weight of an oil, and 0.025 to 0.3 Parts by weight.

본 발명에서 제공되는 약학 제제는 의약품으로 가공하여 조제 또는 사용하기에 편리한 형태로 미리 만들어진 것일 수 있다. 예를 들어 상기 약학 제제는 나정, 필름코팅정, 당의정, 다층정, 서방정, 장용정, 액상용 정제, 저작정, 구강정, 설하정, 및 질정으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 정제일 수 있다. 예를 들어 부형제와 함께 현탁되어 위장장애가 적은 연질캅셀로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 분말 형상을 포함할 수 있으며, 고체 형태의 제제로 제조됨이 바람직하나 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.The pharmaceutical preparations provided in the present invention may be preformed in a form convenient for preparation or use as pharmaceuticals. For example, the pharmaceutical preparation may be any one selected from the group consisting of tablets, film-coated tablets, dragees, multi-layer tablets, sustained tablets, intestinal tablets, liquid tablets, chewable tablets, oral tablets, . For example, be made into soft capsules which are suspended with excipients and which have less gastrointestinal disturbances. The pharmaceutical preparations of the present invention may contain a powdery form and are preferably prepared in the form of a solid, but are not impossible to manufacture in the form of a liquid, and do not exclude it from the scope of the right.

상기 약제학적 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제, 완충액, 정균제, 항산화제, 방부제, 안정화제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.The pharmaceutical preparations may be formulated in conventional manner as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, defoaming agents, solubilizers, buffers, bacteriostats, antioxidants, preservatives, May be further formulated by using an additive which is used as an additive.

상기 제제는 수용성 매질을 이용하는 USP 패들법으로 시험했을 때, 사이클로스포린의 60 내지 99.9 w/w%가 24시간 이내에 방출되는 것일 수 있다. 바람직하게는 사이클로스포린의 70 내지 99.9 w/w%가 24시간 이내에 방출되는 것일 수 있다.The formulation may be such that 60 to 99.9 w / w% of the cyclosporine is released within 24 hours when tested by the USP paddle method using an aqueous medium. Preferably 70 to 99.9 w / w% of the cyclosporin is released within 24 hours.

다른 양태로서, 본 발명은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 오일, 및 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합을 혼합하는 제1단계; 및 상기 제1단계의 결과물에 고분자를 혼합하는 제2단계를 포함하는 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a first step of mixing a combination of cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an oil, and a surfactant, or a cosurfactant thereof; And a second step of mixing the resultant product of the first step with a polymer.

상기 제1단계 및 제2단계는 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃에서 이루어질 수 있다. The first and second steps may be performed at 40 to 70 ° C, preferably 50 to 60 ° C.

상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 혼합될 수 있다.The polymer may be mixed in an amount of 0.01 to 0.5 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 혼합될 수 있다.The surfactant may be mixed in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 공계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 혼합될 수 있다.The cosurfactant may be mixed with 0.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 오일은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 혼합될 수 있다.The oil may be mixed with 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 "혼합"의 수단은 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 수단이라면 어느 것이든 사용할 수 있다.The means of mixing is not particularly limited and any means conventionally used in the art may be used.

다른 양태로서, 본 발명은 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합; 오일; 및 친수성 고분자를 포함하는, 용출률이 향상된 사이클로스포린 제제 제조용 조성물을 제공한다. 상기 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 친수성 고분자는 상기한 것과 같다.In another aspect, the present invention provides a combination of a surfactant, or a co-surfactant, oil; And a hydrophilic polymer. The present invention also provides a composition for preparing a cyclosporin preparation having improved dissolution rate. The surfactant, co-surfactant, oil, and hydrophilic polymer are as described above.

상기 조성물은 난용성 약물을 포함하는 약학 제제의 제조 시 약물의 용해도를 개선하기 위하여 첨가될 수 있다. The composition may be added to improve the solubility of the drug in the preparation of a pharmaceutical preparation comprising an insoluble drug.

상기 난용성 약물은 예를 들어 사이클로스포린, 파클리탁셀(paclitaxel), 니페디핀(nifedipine), 프로포폴(propofol), 디아제팜(diazepam), 에스트라디올(estradiol), 리토바비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 비페닐디메틸디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate; BDD), 코엔자임 큐텐(coenzyme Q10; CoQ10), 우루소데옥시콜린산(Ursodeoxycholic acid; UDCA), 일라프라졸(ilaprazole), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesilate), 아시클로비어(acyclovir), 알로퓨리놀(allopurinol), 아미오다론(amiodarone), 아자티오프린(azathioprine), 베나제프릴(benazepril), 칼시트리올(calcitriol), 칸데살탄(candesartan), 에프로사탄(eprosartan), 카르비도파/레비도파carbidopa/levidopa), 클라리쓰로마이신(clarithromycin), 클로자핀(clozapine), 데스모프레신 아세테이트(desmopressin acetate), 디클로페낙(diclofenac), 에날라프릴(enalapril), 파모티딘(famotidine), 펠로디핀(felodipine), 페노피브레이트(fenofibrate), 펜타닐(fentanyl), 펙소페나딘(fexofenadine), 포시노프릴(fosinopril), 푸로세미드(furosemide), 글리부라이드(glyburide), 하이오스사이아민(hyoscyamine), 이미프라민(imipramine), 이트라코나졸(itraconazole), 레보타이록신(levothyroxine), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메클리진(meclizine), 메게스테롤(megesterol), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메톨라존(metolazone), 모메타손(mometasone), 나부메타손(nabumetasone), 오메프라졸(omeprazole), 파록세틴(paroxetine), 프로파페논(propafenone), 퀴나프릴(quinapril), 심바스타틴(simvastatin), 시롤리무스(sirolimus), 티자니딘(tizanidine), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.Such poorly soluble drugs include, for example, cyclosporine, paclitaxel, nifedipine, propofol, diazepam, estradiol, ritonavir, saquinavir, Biphenyl dimethyl dicarboxylate (BDD), coenzyme Q10 (CoQ10), ursodeoxycholic acid (UDCA), ilaprazole, imatinib mesilate, But are not limited to, acyclovir, allopurinol, amiodarone, azathioprine, benazepril, calcitriol, candesartan, eprosartan, Carbidopa / levidopa), clarithromycin, clozapine, desmopressin acetate, diclofenac, enalapril, famotidine (famotidine, levodopa, levodopa) fentinyl, fexofenadine, fosinopril, furosemide, glyburide, hyoscyamine (including but not limited to fenofibrate, fenofibrate, fentanyl, fosinopril, fosinopril, furosemide, but are not limited to, imipramine, itraconazole, levothyroxine, atorvastatin, lovastatin, meclizine, megesterol, mercaptopurine, ), Metolazone, mometasone, nabumetasone, omeprazole, paroxetine, propafenone, quinapril, simvastatin, But are not limited to, sirolimus, tizanidine, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and the like.

상기 난용성 약물이 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 경우, 상기 조성물은 사이클로스포린과 동일한 중량비로 혼합되어 약학 제제에 포함될 수 있다.When the insoluble drug is cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the composition may be mixed with the cyclosporin at the same weight ratio and included in the pharmaceutical preparation.

일 예로, 상기 조성물은 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 고분자를 1 내지 3 : 0.5 내지 2 : 1 내지 3 : 0.01 내지 0.5 의 중량비로 포함할 수 있다.In one embodiment, the composition may include a surfactant, co-surfactant, oil, and polymer in a weight ratio of 1: 3: 0.5 to 2: 1 to 3: 0.01 to 0.5.

다른 일 예로, 상기 조성물은 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 고분자를 1 내지 2 : 0.5 내지 1 : 1 내지 2 : 0.025 내지 0.3 의 중량비로 포함할 수 있다.In another embodiment, the composition may comprise a surfactant, co-surfactant, oil, and polymer in a weight ratio of 1: 2: 0.5 to 1: 1 to 2: 0.025 to 0.3.

본 발명에 따른 약학 제제는 소량의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하더라도 난용성 약물인 사이클로스포린의 용해도, 용출률, 생체 내 이용률을 개선할 수 있으며, 복용 시 위장관 부작용을 개선할 수 있다. 또한, 제형화할 경우 제형의 크기가 감소되어 환자의 복약순응도가 높아지는 효과가 있다.The pharmaceutical preparation according to the present invention can improve the solubility, dissolution rate and bioavailability of the insoluble drug, cyclosporin, even if a small amount of oil, surfactant or co-surfactant is used, and can improve gastrointestinal side effects upon administration. In addition, when the formulation is formulated, the size of the dosage form is reduced and the compliance of the patient with the medication is increased.

이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.

제조예Manufacturing example 1.  One. 비교예Comparative Example 1-2 및  1-2 and 실시예Example 1-10의 제조 Manufacture of 1-10

한국등록특허 10-0167613에서 제시한 처방대로 비교예 1을 제조하였다. 먼저, 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 60 ℃로 가온하면서 사이클로스포린을 가하여 약물이 용해될 때까지 교반하였다. 비교예 2는 비교예 1의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 1 was prepared as prescribed in Korean Patent No. 10-0167613. First, the co-surfactant, the oil component and the surfactant were uniformly mixed, and then the mixture was heated to 60 DEG C while cyclosporin was added to the mixture until the drug dissolved. In Comparative Example 2, the amount of oil, surfactant, and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 1 was reduced to 1/2.

Figure pat00001
Figure pat00001

함량(mg)Content (mg)

실시예 1 내지 10은 상기 비교예 2의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 오일, 계면활성제 및 공계면활성제를 먼저 혼합시키고, 고분자를 가한 후 60 ℃의 온도를 유지하면서 교반하여 용해시킨 뒤 약물을 가하여 용해시켰다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 1, 실시예 6의 경우 PVP K17, 실시예 2, 실시예 7 의 경우 Eudragit E100, 실시예 3, 실시예 8 의 경우 Soluplus, 실시예 4, 실시예 9 의 경우 HPMC, 실시예 5, 실시예 10 의 경우 HPC이다.Examples 1 to 10 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 2 above. The oil, surfactant and co-surfactant were mixed first, and the polymer was added. The mixture was stirred and dissolved at a temperature of 60 ° C, and then the drug was dissolved. The hydrophilic polymer added in each Example was PVP K17 for Example 1, Example 6, Eudragit E100 for Example 2, Example 3, Soluplus for Example 8, Example 4, Example HPMC for Example 9, HPC for Example 5 and Example 10, respectively.

Figure pat00002
Figure pat00002

함량(mg)Content (mg)

제조예Manufacturing example 2.  2. 비교예Comparative Example 3-4 및  3-4 and 실시예Example 11-20의 제조 Manufacture of 11-20

한국등록특허 10-0148748에서 제시한 처방대로 비교예 3을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 4는 비교예 3의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 3 was prepared as described in Korean Patent No. 10-0148748. The manufacturing method is the same as that of Comparative Example 1. In Comparative Example 4, the amount of oil, surfactant, and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 3 was reduced to 1/2.

Figure pat00003
Figure pat00003

함량(mg)Content (mg)

실시예 11 내지 20은 상기 비교예 4의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 11, 실시예 16의 경우 Soluplus, 실시예 12, 실시예 17, 실시예 19 의 경우 HPC, 실시예 13 의 경우 Eudragit E100, 실시예 14 의 경우 HPMC, 실시예 15, 실시예 20 의 경우 PVP K30, 실시예 18 의 경우 PVP K17이다.Examples 11 to 20 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 4. [ The production method is the same as in Examples 1 to 10. The hydrophilic polymer added in each Example was Soluplus in Example 11, Example 16, HPC in Example 12, Example 17, Example 19, Eudragit E100 in Example 13, HPMC in Example 14, PVP K30 for Example 15 and 20, and PVP K17 for Example 18, respectively.

Figure pat00004
Figure pat00004

함량(mg)Content (mg)

제조예Manufacturing example 3.  3. 비교예Comparative Example 5-6 및  5-6 and 실시예Example 21-30의 제조 Manufacture of 21-30

한국등록특허 10-0150830에서 제시한 처방대로 비교예 5를 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 6은 비교예 5의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 5 was prepared as prescribed in Korean Patent No. 10-0150830. The manufacturing method is the same as that of Comparative Example 1. In Comparative Example 6, the amount of oil, surfactant, and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 5 was reduced to 1/2.

Figure pat00005
Figure pat00005

함량(mg)Content (mg)

실시예 21 내지 30은 상기 비교예 6의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 21, 실시예 26의 경우 HPMC, 실시예 22, 실시예 27 의 경우 PVP K60, 실시예 23, 실시예 28 의 경우 Soluplus, 실시예 24, 실시예 29 의 경우 HPC, 실시예 25, 실시예 30 의 경우 Eudragit E100 이다.Examples 21 to 30 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 6 above. The production method is the same as in Examples 1 to 10. The hydrophilic polymer added in each of the Examples was HPMC in Example 21, Example 26, PVP K60 in Example 22, Example 27, Soluplus in Example 23, Example 24, Example 29, , Eudragit E100 for Example 25 and Example 30, respectively.

Figure pat00006
Figure pat00006

함량(mg)Content (mg)

제조예Manufacturing example 4.  4. 비교예Comparative Example 7-8 및  7-8 and 실시예Example 31-40의 제조 Manufacture of 31-40

한국등록특허 10-0257841에서 제시한 처방대로 비교예 7을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 8은 비교예 7의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 7 was prepared according to the prescription shown in Korean Patent No. 10-0257841. The manufacturing method is the same as that of Comparative Example 1. In Comparative Example 8, the amount of oil, surfactant and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 7 was reduced to 1/2.

Figure pat00007
Figure pat00007

함량(mg)Content (mg)

실시예 31 내지 40은 상기 비교예 8의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 31, 실시예 36의 경우 PVP K13, 실시예 32, 실시예 37의 경우 HPC, 실시예 33, 실시예 38의 경우 HPMC, 실시예 34, 실시예 39의 경우 Soluplus, 실시예 35, 실시예 40의 경우 Eudragit E100 이다.Examples 31 to 40 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 8. [ The production method is the same as in Examples 1 to 10. The hydrophilic polymer added in each Example is PVP K13 for Example 31, Example 36, HPC for Example 32, Example 37, HPMC for Example 33, Example 38, Example 34, Example 39 Soluplus for Example 35 and Eudragit E100 for Example 40, respectively.

Figure pat00008
Figure pat00008

함량(mg)Content (mg)

제조예Manufacturing example 5.  5. 비교예Comparative Example 9-10 및  9-10 and 실시예Example 41-50의 제조 Manufacture of 41-50

한국등록특허 10-0257841에서 제시한 처방대로 비교예 9를 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 10은 비교예 9의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 9 was prepared as prescribed in Korean Patent No. 10-0257841. The manufacturing method is the same as that of Comparative Example 1. In Comparative Example 10, the amount of oil, surfactant, and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 9 was reduced to 1/2.

Figure pat00009
Figure pat00009

함량(mg)Content (mg)

실시예 41 내지 50은 상기 비교예 10의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 41, 실시예 46의 경우 HPMC, 실시예 42, 실시예 47의 경우 Soluplus, 실시예 43, 실시예 48의 경우 Eudragit E100, 실시예 44, 실시예 49의 경우 HPC, 실시예 45, 실시예 50의 경우 PVP K17이다.Examples 41 to 50 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 10. The production method is the same as in Examples 1 to 10. The hydrophilic polymers added in the respective Examples were: HPMC in Example 41, Example 46, Soluplus in Example 42, Example 47, Eudragit E100 in Example 43 and Example 48, Example 44, Example 49, And PVP K17 for Example 45 and Example 50, respectively.

Figure pat00010
Figure pat00010

함량(mg)Content (mg)

제조예Manufacturing example 6.  6. 비교예Comparative Example 11-12 및  11-12 and 실시예Example 51-55의 제조 Manufacture of 51-55

한국등록특허 10-0297993에서 제시한 처방대로 비교예 11을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 12는 비교예 11의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 11 was prepared as described in Korean Patent No. 10-0297993. The manufacturing method is the same as that of Comparative Example 1. In Comparative Example 12, the amount of oil, surfactant, and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 11 was reduced to 1/2.

Figure pat00011
Figure pat00011

함량(mg)Content (mg)

실시예 51 내지 55은 상기 비교예 12의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 51의 경우 HPMC, 실시예 52의 경우 HPC, 실시예 53의 경우 PVP K60, 실시예 54의 경우 Eudragit E100, 실시예 55의 경우 HPMC이다.Examples 51 to 55 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 12. [ The production method is the same as in Examples 1 to 10. The hydrophilic polymer added in each Example is HPMC in Example 51, HPC in Example 52, PVP K60 in Example 53, Eudragit E100 in Example 54, and HPMC in Example 55.

Figure pat00012
Figure pat00012

함량(mg)Content (mg)

제조예Manufacturing example 7.  7. 비교예Comparative Example 13-14 및  13-14 and 실시예Example 56-65의 제조 Manufacture of 56-65

한국등록특허 10-0297993에서 제시한 처방을 변형하여 비교예 13을 제조하였다. 제조법은 비교예 1과 동일하다. 비교예 14는 비교예 13의 처방에서 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 줄인 것이다. Comparative Example 13 was prepared by modifying the prescription presented in Korean Patent No. 10-0297993. The manufacturing method is the same as that of Comparative Example 1. In Comparative Example 14, the amount of oil, surfactant, and co-surfactant in the formulation of Comparative Example 13 was reduced to 1/2.

Figure pat00013
Figure pat00013

함량(mg)Content (mg)

실시예 31 내지 40은 상기 비교예 8의 처방에 친수성 고분자를 첨가하여 제조한 것이다. 제조법은 실시예 1 내지 10과 동일하다. 각 실시예에서 첨가된 친수성 고분자는 실시예 56, 실시예 61 의 경우 HPMC, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 62의 경우 PVP K30, 실시예 58, 실시예 59, 실시예 63 의 경우 HPC, 실시예 60, 실시예 65 의 경우 PVP 17, 실시예 64 의 경우 Eudragit E100 이다.Examples 31 to 40 were prepared by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 8. [ The production method is the same as in Examples 1 to 10. The hydrophilic polymer added in each Example is HPMC in Example 56, Example 61, PVP K30 in Example 56, Example 57, Example 62, HPC in Example 58, Example 59 and Example 63, , PVP 17 for Example 60, Example 65, and Eudragit E100 for Example 64.

Figure pat00014
Figure pat00014

함량(mg)Content (mg)

실험예Experimental Example 1. 제제의 용출 시험 1. Dissolution test of preparation

상기 제조예를 통해 제조한 비교예 1 내지 비교예 14, 및 실시예 1 내지 실시예 65의 제제에 대하여 USP 패들법에 의하여 용출 시험을 진행하였다.The dissolution test was carried out by the USP paddle method for the preparations of Comparative Examples 1 to 14 and Examples 1 to 65 prepared through the above Preparation Examples.

구체적으로, 상기 제제를 500ml 용출액(FaSSGF (Fast State Simulated Gastric Fluid), FeSSGF (Fed State Simulated Gastric Fluid), FaSSIF (Fast State Simulated Intestinal Fluid), FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid))을 포함하는 유리관에 위치시키고, 쉐이킹 인큐베이터에서 37.5℃의 온도를 유지하면서 50 rpm으로 회전시켰다. 채취된 분획을 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상등액에서 약물 농도를 정량하였다.Specifically, the preparation was suspended in a glass tube containing 500 ml of eluate (Fast State Simulated Gastric Fluid (FaSSGF), Fed State Simulated Gastric Fluid (FeSSGF), Fast State Simulated Intestinal Fluid (FaSSIF), and Fed State Simulated Intestinal Fluid And rotated at 50 rpm while maintaining a temperature of 37.5 DEG C in a shaking incubator. The collected fractions were centrifuged at 13,000 rpm for 10 minutes and the drug concentration was quantitated in the supernatant.

그 결과는 하기 표 15 내지 표 20과 같다.The results are shown in Tables 15 to 20 below.

Figure pat00015
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Figure pat00016
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Figure pat00017
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Figure pat00018
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Figure pat00019
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Figure pat00020
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Figure pat00021
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상기 표 15 내지 표 21에 나타난 것과 같이, 놀랍게도 본 발명의 친수성 고분자를 포함하는 제제는 기존 마이크로에멀젼 조성물의 초기 용출률에는 차이가 거의 없고 24시간의 용출률은 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 줄인 비교예보다 적어도 1.5배 이상 증가했다.As shown in Tables 15 to 21, surprisingly, the preparation containing the hydrophilic polymer of the present invention shows little difference in the initial dissolution rate of the conventional microemulsion composition and the dissolution rate of the 24 hours is the amount of oil, surfactant, co-surfactant At least 1.5 times more than the reduced comparison example.

구체적으로, 표 15에 나타난 것과 같이, 동일한 양의 사이클로스포린에 대하여 첨가되는 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 감소시킬 경우 24시간 용출률이 약 57% 감소되는 것으로 나타났다. 그러나, 이에 친수성 고분자를 첨가할 경우(실시예 1, 사이클로스포린 중량 대비 PVP K17 0.25중량% 첨가) 24시간 용출률이 비교예 1 이상으로 향상됨을 확인하였다. Specifically, as shown in Table 15, when the amount of oil, surfactant, and co-surfactant added to the same amount of cyclosporin was reduced to 1/2, the 24-hour dissolution rate was reduced by about 57%. However, it was confirmed that when the hydrophilic polymer was added (Example 1, addition of 0.25 wt% of PVP K17 to the weight of cyclosporine), the dissolution rate for 24 hours was improved to not less than Comparative Example 1.

표 16에 나타난 것과 같이, 실시예 15의 경우 비교예 3에 비해 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 감소시켰음에도 불구하고, 친수성 고분자의 첨가로 인하여(사이클로스포린 중량 대비 PVP K30 0.2중량% 첨가) 24시간 용출률이 비교예 3에 비해 약 2배 증가하였다. As shown in Table 16, even though the amount of oil, surfactant and co-surfactant was reduced to 1/2 compared to Comparative Example 3 in Example 15, the addition of the hydrophilic polymer (PVP K30 to weight of cyclosporine 0.2% by weight), the dissolution rate for 24 hours was increased by about 2 times as compared with Comparative Example 3. [

표 17 에 나타난 것과 같이, 실시예 25는 비교예 13 에 비해 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/2로 감소시켰음에도 불구하고, 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 Eudragit 0.3중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.As shown in Table 17, although Example 25 reduced the amount of oil, surfactant and co-surfactant by half compared with Comparative Example 13, by adding a hydrophilic polymer (0.3 weight% of Eudragit relative to the weight of cyclosporin) , The dissolution rate for 24 hours was increased about 2 times.

표 18 에 나타난 것과 같이, 실시예 38는 비교예 8의 처방에 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 HPMC 25/100중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.As shown in Table 18, in Example 38, the dissolution rate by 24 hours was increased by about 2 times by adding a hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 8 (adding HPMC 25/100 wt% to the weight of cyclosporine).

표 19 에 나타난 것과 같이, 실시예 46은 비교예 10의 처방에 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 HPMC 0.40중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.As shown in Table 19, in Example 46, the dissolution rate by 24 hours was increased about 2 times by adding the hydrophilic polymer to the formulation of Comparative Example 10 (adding 0.40% by weight of HPMC to the weight of cyclosporine).

표 20 에 나타난 것과 같이, 실시예 62는 비교예 14의 처방에 친수성 고분자를 첨가함으로써(사이클로스포린 중량 대비 PVP K30 0.15중량% 첨가), 24시간 용출률이 약 2배 증가하였다.As shown in Table 20, in Example 62, the hydrophilic polymer was added to the formulation of Comparative Example 14 (adding 0.15% by weight of PVP K30 to the weight of cyclosporine), and the dissolution rate for 24 hours was increased by about 2 times.

특히, 상기 실시예 62 및 실시예 63의 경우 친수성 고분자의 양을 매우 소량으로 첨가했음에도 불구하고 용출률에 있어 현저한 향상 효과가 있음을 확인하였다.Particularly, in Examples 62 and 63, it was confirmed that although the amount of the hydrophilic polymer was added in an extremely small amount, the dissolution rate was remarkably improved.

이러한 결과는, 친수성 고분자의 첨가로 인하여, 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 반으로 줄였음에도 불구하고 용출률이 현저히 향상되는 효과가 나타나며, 이와 함께 제형의 크기가 감소되어 환자의 복약순응도가 높아지는 효과가 있음을 시사하는 것이다. These results show that although the amount of oil, surfactant, and co-surfactant is reduced by half due to the addition of the hydrophilic polymer, the dissolution rate is remarkably improved. In addition, the size of the formulation decreases, This is a sign that there is an increasing effect.

특히, 본 발명의 경우 계면활성제, 공계면활성제의 양을 감소시켜, 그로 인한 위장관 부작용을 현저히 감소시킬 수 있다.Particularly, in the case of the present invention, the amount of the surfactant and the co-surfactant can be reduced, and thereby the gastrointestinal side effect can be remarkably reduced.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, it will be understood by those skilled in the art that the present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. In this regard, it should be understood that the above-described embodiments are to be considered in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention should be construed as being included in the scope of the present invention without departing from the scope of the present invention as defined by the appended claims.

Claims (22)

(a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합;
(c) 오일; 및
(d) 친수성 고분자를 포함하며,
상기 친수성 고분자는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 프로필렌옥사이드, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴산, 카보머(carbomer), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이고,
상기 친수성 고분자를 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함하는, 약학 제제.
(a) cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(b) a surfactant, or a combination of co-surfactants;
(c) oil; And
(d) a hydrophilic polymer,
The hydrophilic polymer may be selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylene methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, propylene oxide, vinylpyrrolidone- Wherein the polymer is any one selected from the group consisting of a polymer (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyacrylic acid, carbomer,
Wherein the hydrophilic polymer is contained in an amount of 0.01 to 0.5 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(a) 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합;
(c) 오일; 및
(d) 친수성 고분자를 포함하며,
상기 친수성 고분자는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 프로필렌옥사이드, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴산, 카보머(carbomer), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이고,
사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 상기 계면활성제를 1 내지 3 중량부, 상기 공계면활성제를 0.5 내지 2 중량부로 포함하는, 약학 제제.
(a) cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(b) a surfactant, or a combination of co-surfactants;
(c) oil; And
(d) a hydrophilic polymer,
The hydrophilic polymer may be selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylene methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, propylene oxide, vinylpyrrolidone- Wherein the polymer is any one selected from the group consisting of a polymer (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyacrylic acid, carbomer,
1 to 3 parts by weight of the surfactant and 0.5 to 2 parts by weight of the cosurfactant for 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the cyclosporine is any one selected from the group consisting of cyclosporin A, B, C, D and G.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 계면활성제는,
(i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물;
(ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류;
(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류;
(iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체;
(v) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록 공중합체;
(vi) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨;
(vii) 인지질;
(viii) 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류;
(ix) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물;
(x) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드;
(xi) 소르비탄 지방산 에스테르류;
(xii) 스테롤 또는 그 유도체; 및
(xiii) 펜타에리트리트-지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
The surfactant,
(i) reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils with ethylene glycol;
(ii) polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters;
(iii) polyoxyethylene fatty acid esters;
(iv) a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer;
(v) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers;
(vi) sodium dioctylsulfosuccinate or sodium laurylsulfate;
(vii) phospholipids;
(viii) Propylene glycol mono- or di-fatty acid esters;
(ix) a trans-esterification reaction product of a natural vegetable oil triglyceride and a polyalkylene polyol;
(x) mono-, di- or mono / di-glycerides;
(xi) sorbitan fatty acid esters;
(xii) Sterol or a derivative thereof; And
(xiii) a pharmaceutical preparation which is selected from the group consisting of pentaerythritol-fatty acid esters, pentaerythritol fatty acid esters and polyalkylene glycol esters.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 공계면활성제는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤 (Glycofurol), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the co-surfactant is selected from the group consisting of ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, propylene carbonate, dimethyl isosorbide, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, transcutol, glycofurol, ≪ / RTI >
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 오일은, 피마자유, 옥수수유, 어유, 올리브유, 대두유, 미글리올 (Miglyol) 810, 812, 818, 또는 840, 미리톨 (Myritol) 318, 캅텍스 (Captex) 300 또는 355, 캅뮬 (Capmul) MCM EP, C8, I8, 네오비 (Neobee) M5, 마졸 (Mazol) 1400, 메이신 (Maisine) 35-1, 라프라필 (Labrafil) M 2130 CS, 임위톨 (Imwitor) 742, 미바셋 (Myvacet), 미바플렉스 (Myvaplex), 미베롤 (Myverol), 메이신 (Maisine) 35-1, 제네롤 (Generol), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
The oil may be selected from the group consisting of castor oil, corn oil, fish oil, olive oil, soybean oil, Miglyol 810, 812, 818 or 840, Myritol 318, Captex 300 or 355, Capmul ), MCM EP, C8, I8, Neobee M5, Mazol 1400, Maisine 35-1, Labrafil M 2130 CS, Imwitor 742, Myvapet, Myvaplex, Myverol, Maisine 35-1, Generol, and combinations thereof. ≪ Desc / Clms Page number 13 >
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 오일은, 중급 지방산 트리글리세라이드; 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드; 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트; 스쿠알렌 또는 스쿠알란; 액상의 올레산 또는 리놀레산; DL-a-토코페릴 아세테이트(DL-a-Tocopheryl acetate); 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
The oil may be an intermediate fatty acid triglyceride; Mono- or di-glycerides of oleic acid; Isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate or ethyl oleate; Squalene or squalane; Liquid oleic acid or linoleic acid; DL-a-Tocopheryl acetate; And combinations thereof. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI >
제1항에 있어서,
상기 계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
The method according to claim 1,
Wherein the surfactant is included in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제1항에 있어서,
상기 공계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
The method according to claim 1,
Wherein the cosurfactant is included in 0.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 오일은 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the oil is included in 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제2항에 있어서,
상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
3. The method of claim 2,
Wherein the polymer is included in an amount of 0.01 to 0.5 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.025 내지 0.3 중량부로 포함되는 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the polymer is included in an amount of 0.025 to 0.3 part by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 3 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 2 중량부, 오일 1 내지 3 중량부, 및 고분자 0.01 내지 0.5 중량부를 포함하는 것인, 약학 제제.
The method according to claim 1,
The pharmaceutical preparation comprises 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 to 3 parts by weight of a surfactant, 0.5 to 2 parts by weight of a co-surfactant, 1 to 3 parts by weight of an oil, and 0.01 to 0.5 parts by weight of a polymer ≪ / RTI >
제1항에 있어서,
상기 약학 제제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부, 계면활성제 1 내지 2 중량부, 공계면활성제 0.5 내지 1 중량부, 오일 1 내지 2 중량부, 및 고분자 0.025 내지 0.3 중량부를 포함하는 것인, 약학 제제.
The method according to claim 1,
The pharmaceutical preparation comprises 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 to 2 parts by weight of a surfactant, 0.5 to 1 part by weight of a co-surfactant, 1 to 2 parts by weight of an oil, and 0.025 to 0.3 part by weight of a polymer ≪ / RTI >
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 약학 제제는 항산화제, 방부제, 및 안정화제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것인, 약학 제제.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the pharmaceutical preparation further comprises any one selected from the group consisting of an antioxidant, an antiseptic, and a stabilizer.
사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 오일, 및 계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합을 혼합하는 제1단계; 및
상기 제1단계의 결과물에 친수성 고분자를 혼합하는 제2단계를 포함하며,
상기 친수성 고분자는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 프로필렌옥사이드, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴산, 카보머(carbomer), 및 그의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학 제제의 제조 방법.
A first step of mixing a combination of cyclosporine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an oil, and a surfactant, or a cosurfactant thereof; And
And a second step of mixing the hydrophilic polymer with the resultant product of the first step,
The hydrophilic polymer may be selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylene methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, propylene oxide, vinylpyrrolidone- Wherein the polymer is any one selected from the group consisting of a polymer (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyacrylic acid, carbomer, ≪ / RTI >
제16항에 있어서,
상기 고분자는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부로 혼합되는 것인, 제조 방법.
17. The method of claim 16,
Wherein the polymer is mixed in 0.01 to 0.5 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제16항에 있어서,
상기 계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 혼합되는 것인, 제조 방법.
17. The method of claim 16,
Wherein the surfactant is mixed in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제16항에 있어서,
상기 공계면활성제는 사이클로스포린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 2 중량부로 혼합되는 것인, 제조 방법.
17. The method of claim 16,
Wherein the cosurfactant is mixed in 0.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제16항에 있어서,
상기 제1단계 및 제2단계는 40 내지 70℃에서 이루어지는 것인, 제조 방법.
17. The method of claim 16,
Wherein the first step and the second step are carried out at 40 to < RTI ID = 0.0 > 70 C. < / RTI >
계면활성제, 또는 이와 공계면활성제의 조합;
오일; 및
메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 프로필렌옥사이드, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 중합체 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate), 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴산, 및 카보머(carbomer)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 고분자를 포함하는, 용출률이 향상된 약학 제제 제조용 조성물.
A surfactant, or a co-surfactant;
oil; And
Cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylene methylcellulose, hydroxypropylene methylcellulose phthalate, propylene oxide, vinylpyrrolidone-vinyl acetate polymer, polyvinylpyrrolidone- vinyl acetate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyacrylic acid, and a carbomer. ≪ / RTI >
제21항에 있어서,
상기 조성물은 계면활성제, 공계면활성제, 오일, 및 고분자를 포함하며, 상기 계면활성제, 공계면활성제, 오일 및 친수성 고분자의 중량비는 1 내지 3 : 0.5 내지 2 : 1 내지 3 : 0.01 내지 0.5 인 것인, 조성물.
22. The method of claim 21,
Wherein the weight ratio of the surfactant, co-surfactant, oil and hydrophilic polymer is from 1: 3: 0.5 to 2: 1 to 3: 0.01 to 0.5 ≪ / RTI >
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