KR20170072685A - A method for classification of subtype of triple-negative breast cancer - Google Patents

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Abstract

본 발명은 삼중음성유방암의 아형 분류 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 삼중음성유방암의 아형 분류 방법은 구현 비용이 저렴하고 정밀성이 높으므로 임상 분야에서 큰 활용이 기대된다.The present invention relates to a method for classifying subtypes of breast cancer. The method for classifying subtypes of triple-negative breast cancer according to the present invention is expected to be widely used in the clinical field because of its low implementation cost and high precision.

Description

삼중음성유방암의 아형 분류 방법{A method for classification of subtype of triple-negative breast cancer}Methods for classification of triple-negative breast cancer.

본 발명은 삼중음성유방암의 아형 분류 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for classifying subtypes of breast cancer.

유방암은 임상적으로나 병리학적으로 매우 복잡하고 다양한 양상을 나타내는 암으로 알려져 있다. 이러한 유방암의 예후를 예측하고 치료 방법을 결정하기 위해서 원발 종양의 병기, 조직형과 조직학적 등급에 따라 여러 아형으로 분류되어 왔다. 최근 유방암 치료에 효과를 나타내는 다양한 표적 치료제가 개발되면서, 유방암도 점차 치료 표적의 발현 유무에 따라 분류하게 되었다. 현재까지 잘 알려진 유방암 치료의 표적은 호르몬 수용체와 HER2의 과발현이며, 이들 표적에 대한 치료를 통해 유방암의 예후를 향상시키는 효과를 가져왔다. 또한 최근에는 유전자 발현 양상에 따라 유전자 차원에서 유방암을 평가하고 있다. DNA 미세 배열(microarray) 방법에 의해 유방암을 내강형 A군(에스트로겐 수용체 양성, HER2 음성), 내강형 B군(에스트로겐 수용체 양성, HER2 양성), HER2 과발현군(에스트로겐 수용체 음성, HER2 양성), 에스트로겐 수용체와 HER2 음성인 기저형 군과 정상형 군으로 분류하였다(Nature 2000, (406)747-752, Proc Natl Acad Sci USA 2001, (98)10869-10874). 특히 기저형 유방암은 주로 호르몬 수용체가 없고 HER2/neu 발현이 되지 않는 군으로 나머지 군들에 비해 조기 재발이 많고, 예후가 불량하다고 알려져 있다(Clin Cancer Res 2004, (10)5367-5374). Breast cancer is known to be clinically and pathologically very complex and manifested in various forms. In order to predict the prognosis of these breast cancers and to determine the treatment modality, it has been classified into several subtypes depending on the stage of the primary tumor, histologic type and histologic grade. Recently, with the development of a variety of targeted therapies that are effective in the treatment of breast cancer, breast cancer has gradually been classified according to the presence or absence of therapeutic targets. To date, well-known targets for breast cancer therapy have been the over-expression of hormone receptors and HER2, which has been shown to improve the prognosis of breast cancer through treatment of these targets. Recently, breast cancer has been evaluated at the genetic level according to gene expression patterns. The HER2-overexpressing group (estrogen receptor negative, HER2-positive), estrogen receptor-positive (HER2 negative), and resistant group B (estrogen receptor positive, HER2 positive) Receptors and HER2 negative basal and normal (Nature 2000, (406) 747-752, Proc Natl Acad Sci USA 2001, (98) 10869-10874). In particular, basal breast carcinoma is a group with no hormone receptor and not expressing HER2 / neu. It is known that early recurrence is more frequent and the prognosis is poor (Clin Cancer Res 2004, (10) 5367-5374).

삼중음성유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체와 HER2의 발현이 모두 음성인 유방암으로 전체 유방암의 18∼25%를 차지한다. 특히 한국을 비롯한 아시아권에서 삼중음성유방암의 비율이 높게 나타나고 있으며, 2011년 한국의 경우 연간 17,000 여명의 유방암 환자 중에 약 4,000 여명이 삼중음성유방암 환자인 것으로 추정되었다. 삼중음성유방암은 비삼중음성유방암 환자에 비해 상대적으로 불량한 예후를 보인다고 알려져 있으며(Lancet Oncol 2007, (8)235-244), 따라서 삼중음성유방암 환자들의 생존율을 높이기 위해 무엇보다 정확한 아형 분류 및 아형에 따른 표적 치료제의 선택이 중요하다.Triple-negative breast cancer is a breast cancer with negative expression of estrogen receptor, progesterone receptor and HER2, accounting for 18-25% of all breast cancers. In particular, the proportion of triple-negative breast cancer is high in Korea and other Asian countries. In 2011, about 4,000 Koreans out of 17,000 breast cancer patients in Korea were estimated to have triple negative breast cancer patients. The triple-negative breast cancer has been reported to have a relatively poor prognosis compared to patients with non-triple negative breast cancer (Lancet Oncol 2007, (8) 235-244). Therefore, to increase the survival rate of patients with triple negative breast cancer, The selection of the target therapeutic agent is important.

미국 공개특허 2014-0303133 및 선행문헌 J Clin Invest 2011, (121)2750?2767은 DNA 미세 배열(microarray) 방법에 의해 삼중음성유방암을 7가지 아형(BL1, BL2, IM, M, M/SL, LAR, UNS)으로 분류하는 방법을 기재하고 있다. 그러나 상기 공지된 DNA 미세 배열 분석으로 삼중음성유방암의 아형을 분류하는 방법은, 3만여개에 달하는 유전자를 분석하는 것으로서 고가의 구현 비용을 요구하며, 유전자 발현 양상에 따라 정밀성이 떨어지는 문제점이 있다. 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위한 수천 개의 유전자 발현 양상을 확인하기 위해 3만여개의 유전자 발현을 모두 확인하는 것은 매우 비효율적인 것이라 할 것이다.US Patent Publication No. 2014-0303133 and Prior Art J Clin Invest 2011, (121) 2750-2767 disclose triple-negative breast cancer by DNA microarray method in seven subtypes (BL1, BL2, IM, M, M / SL, LAR, and UNS). However, the method of classifying the subtypes of triple negative breast cancer by the above-described DNA microarray analysis involves analysis of about 30,000 genes, which requires high implementation cost and has a problem of poor precision depending on gene expression patterns. It would be very inefficient to identify all of the 30,000 gene expressions to identify thousands of gene expression patterns to classify triple-negative breast cancer subtypes.

따라서 본 발명은 100여개의 유전자 발현 양상으로 삼중음성유전자의 아형을 분류 가능한 알고리즘으로, 본 발명에 따른 삼중음성유방암의 아형 분류 방법은 상기 공지된 기술에 비해 구현 비용이 저렴하고 정밀성이 높으므로 임상 분야에서 큰 활용이 기대된다.Accordingly, the present invention is an algorithm that can classify the subtypes of the triple-negative genes into 100 gene expression patterns. The subtype classification method of the triple-negative breast cancer according to the present invention has a lower implementation cost and higher precision than the above- It is expected to make a great use in the field.

본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 삼중음성유방암의 아형 분류 방법에 관한 것이다.Disclosure of Invention Technical Problem [6] The present invention has been made to solve the above-mentioned problems in the prior art, and it relates to a method for classifying subtypes of breast cancer.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be solved by the present invention is not limited to the above-mentioned problems, and other matters not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.Hereinafter, various embodiments described herein will be described with reference to the drawings. In the following description, for purposes of complete understanding of the present invention, various specific details are set forth, such as specific forms, compositions and processes, and the like. However, certain embodiments may be practiced without one or more of these specific details, or with other known methods and forms. In other instances, well-known processes and techniques of manufacture are not described in any detail, in order not to unnecessarily obscure the present invention. Reference throughout this specification to "one embodiment" or "embodiment" means that a particular feature, form, composition, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the invention. Accordingly, the appearances of the phrase " in one embodiment "or" an embodiment "in various places throughout this specification are not necessarily indicative of the same embodiment of the present invention. In addition, a particular feature, form, composition, or characteristic may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.

명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.Unless defined otherwise in the specification, all scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

본 발명의 일 구체예에서 “유방암”이란, 유방에 생긴 암세포로 이루어진 종괴를 의미하며, 일반적으로는 유방의 유관과 소엽에서 발생한 암을 의미한다. 예컨대, 유방암은 생검(biopsy)에 의해 악성 병리상태로 분류되는 상태로, 유방암 진단의 임상적인 기술은 의학 분야에 잘 알려져 있다. 당업자라면 유방암이, 예컨대 악성 종양 및 육종을 포함한, 유방 조직의 모든 악성을 나타냄을 이해할 것이다. 예시적으로, 유방암은 유방내암(ductal carcinoma in situ, DCIS), 상피내 소엽성 암종(lobular carcinoma in situ, LCIS), 점액성 유방암(mucinous carcinoma), 침윤성 관상피암(infiltrating ductal carcinoma, IDC), 침윤성 소엽내암(infiltrating lobular carcinoma, ILC) 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 목적 대상자는 실제 유방암으로 진단받아 수술 또는 항암 화학요법 등의 시술을 받은 인간 환자이다.In one embodiment of the present invention, " breast cancer " refers to a mass consisting of cancerous cells in the breast, and generally refers to cancer originating from the ducts and lobules of the breast. For example, breast cancer is classified as a malignant pathology by biopsy, and the clinical technique of breast cancer diagnosis is well known in the medical field. Those skilled in the art will understand that breast cancer represents all the malignancies of breast tissue, including, for example, malignant tumors and sarcoma. By way of example, breast cancers can be classified as ductal carcinoma in situ (DCIS), lobular carcinoma in situ (LCIS), mucinous carcinoma, infiltrating ductal carcinoma (IDC) Infiltrating lobular carcinoma (ILC), and the like. In a preferred embodiment of the present invention, the target subject is a human patient diagnosed with actual breast cancer and undergoing surgery such as surgery or chemotherapy.

본 발명의 일 구체예에서 “삼중음성유방암”이란, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체와 HER2의 발현이 모두 음성인 유방암으로 전체 유방암의 18∼25%를 차지한다. 특히 한국을 비롯한 아시아권에서 삼중음성유방암의 비율이 높게 나타나고 있으며, 2011년 한국의 경우 연간 17,000 여명의 유방암 환자 중에 약 4,000 여명이 삼중음성유방암 환자인 것으로 추정되었다. 삼중음성유방암은 비삼중음성유방암 환자에 비해 상대적으로 불량한 예후를 보인다고 알려져 있으며(Lancet Oncol 2007, (8)235-244), 따라서 삼중음성유방암 환자들의 생존율을 높이기 위해 무엇보다 정확한 아형 분류 및 아형에 따른 표적 치료제의 선택이 중요하다. 미국 공개특허 2014-0303133 및 선행문헌 J Clin Invest 2011, (121)2750?2767은 DNA 미세 배열(microarray) 방법에 의해 삼중음성유방암을 7가지 아형(BL1, BL2, IM, M, M/SL, LAR, UNS)으로 분류하는 방법을 기재하고 있다. 대표적으로, BL 아형(BL1 또는 BL2)에는 시스플라틴(cisplatin), M 아형(M 또는 MSL)에는 NVP_BEZ235(일종의 PI3K/mTOR 저해제)와 다사티닙(dasatinib, 일종의 abl/src 저해제), LAR 아형에는 비칼루타미드(bicalutamide, 일종의 AR 길항제) 약물이 유효한 것으로 알려져 있다.In one embodiment of the present invention, " triple negative breast cancer " is breast cancer in which estrogen receptor, progesterone receptor and HER2 expression are both negative, accounting for 18-25% of total breast cancer. In particular, the proportion of triple-negative breast cancer is high in Korea and other Asian countries. In 2011, about 4,000 Koreans out of 17,000 breast cancer patients in Korea were estimated to have triple negative breast cancer patients. The triple-negative breast cancer has been reported to have a relatively poor prognosis compared to patients with non-triple negative breast cancer (Lancet Oncol 2007, (8) 235-244). Therefore, to increase the survival rate of patients with triple negative breast cancer, The selection of the target therapeutic agent is important. US Patent Publication No. 2014-0303133 and Prior Art J Clin Invest 2011, (121) 2750-2767 disclose triple-negative breast cancer by DNA microarray method in seven subtypes (BL1, BL2, IM, M, M / SL, LAR, and UNS). For example, cisplatin for BL subtype (BL1 or BL2), NVP_BEZ235 (a kind of PI3K / mTOR inhibitor) and dasatinib (a kind of abl / src inhibitor) for M subtype (M or MSL) Bicalutamide (AR antagonist) drugs are known to be effective.

본 발명의 일 구체예에서 “아형군”이란, 특정 질병에 있어서 하위 단위로 분류되는 아형들의 집합을 의미한다.In one embodiment of the present invention, the term " subpopulation " means a set of subpopulations classified into subunits in a specific disease.

본 발명의 일 구체예에서 “DNA 미세 배열(microarray)”이란, “마이크로어레이”라고도 하며, 다른 종류의 다양한 생화학 분자들을 동시에 병렬적으로 합성하는 기술이다. 합성된 마이크로어레이는 다양한 종류의 생화학 분자가 센티미터(cm)에서 마이크로미터(um) 수준의 합성 스폿(spot) 간격을 유지한 채 고체 기판(solid substrate) 위에 고정되어 있는 형태를 가지게 된다. 이렇게 합성된 생화학 분자 라이브러리(library)는 고체 기판 위에 고정된 상태로 사용되거나 기판 위에서 제거되어 수용액(solution) 상태로 사용되게 된다. 예를 들어, 상기 합성 생화학 분자 라이브러리는 유전체(genome) 염기서열 분석, 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP) 분석, 전장유전체 연관분석(genome-wide association study, GWAS), 유전자 발현(gene expression) 분석 등 다양한 종류의 유전정보 분석에 활용되고 있을 뿐 아니라 shRNA 라이브러리 제작 및 스크리닝 등을 통한 유전자 기능 분석 분야, 유전자 합성 분야 등 생명과학, 생명공학 혹은 생화학 분야 전반에 걸쳐 필수적인 요소로써 각 분야의 발전을 촉진시켜왔다. In one embodiment of the present invention, the term " DNA microarray " is also referred to as a " microarray ", and is a technique for simultaneously synthesizing various types of biochemical molecules in parallel. The synthesized microarray has a form in which various kinds of biochemical molecules are fixed on a solid substrate while maintaining a synthetic spot interval of a micrometer (μm) at a centimeter (cm). The synthesized biochemical molecular library is used in a fixed state on a solid substrate or in a solution state by being removed from the substrate. For example, the synthetic biochemical molecular library may include genome sequencing, single nucleotide polymorphism (SNP) analysis, genome-wide association study (GWAS), gene expression, Analysis, and analysis of genetic functions through screening and shRNA library creation, gene synthesis, etc. It is essential for the development of each field as a vital element throughout life sciences, biotechnology, and biochemistry. .

본 명세서에 있어서 미세 배열(microarray)은 삼중음성유방암의 아형을 분리하기 위해, 아형별로 특징적인 유전자의 mRNA 발현 정도를 분석하는 데 사용되는 것이나, 이에 한정하는 것은 아니다. 기존의 미세 배열(microarray)에 의한 삼중음성유방암의 아형 분류는 삼중음성유방암의 아형 분류에 관계된 수천 개의 유전자 발현 양상 확인을 위해 3만여개의 유전자 발현을 모두 확인해야 하는 것으로, 고비용이며 비효율적이라는 문제가 있었다. 따라서 본 발명에서는 100여개의 유전자 발현 양상으로 삼중음성유전자의 아형을 분류 가능한 알고리즘을 제공한다.In this specification, a microarray is used for analyzing the degree of mRNA expression of a characteristic gene for each subtype in order to isolate a subtype of a triple-negative breast cancer. However, the microarray is not limited thereto. The subclassification of triple-negative breast cancer by microarray is a costly and ineffective problem because it requires confirmation of all 30,000 gene expressions to confirm the expression patterns of thousands of genes related to the subclass negative breast cancer classification there was. Accordingly, the present invention provides an algorithm capable of classifying subtypes of triple-negative genes in over 100 gene expression patterns.

본 발명의 일 구체예에서 “알고리즘”이란, 주어진 문제를 해결하기 위해 컴퓨터 프로그래밍이 수행해야 할 과정들을 나타낸 것이다. 일정한 순서에 따라 기계적으로 처리하면 반드시 목적한 결과를 얻을 수 있을 때 그 일정한 순서를 목적에 대한 알고리즘이라고 한다. 일반적으로 알고리즘을 알고 있는 것은 컴퓨터의 프로그램으로 변환하여 처리 할 수 있다. 본 명세서에 있어서 알고리즘은 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위한 처리 과정이며, 삼중음성유방암의 아형별로 mRNA 발현이 높게 나타나는 100여 개의 유전자를 비교하여 삼중음성유방암의 아형을 분류하는 과정에 대한 것이나, 이에 한정하는 것은 아니다.In one embodiment of the invention, the term " algorithm " refers to the processes that computer programming must perform to solve a given problem. If you process the data mechanically in a certain order, you can always get the desired result. Generally, those that know an algorithm can be converted to a program on a computer and processed. In this specification, the algorithm is a process for classifying subtypes of triple-negative breast cancer, and is a process for classifying subtypes of triple-negative breast cancer by comparing 100 genes having high mRNA expression for each subtype of breast cancer, But is not limited thereto.

본 발명의 일 구체예에서 “바이오 마커 또는 진단용 마커”란, 대상이 되는 세포 또는 조직으로부터 타겟하는 질병의 발현 유무, 발현 정도, 및 유전학적 특징을 판별하기 위한 기준이 되는 것으로써, 대상물에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩타이드 또는 핵산(예: mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질 또는 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 삼중음성유방암 아형 분류 마커는 삼중음성유방암의 아형(LAR, BL, IM 및 M)별로 mRNA가 높은 수준의 발현을 나타내는 유전자 또는 유전자군을 의미하나, 이에 한정하는 것은 아니다.In one embodiment of the present invention, the term " biomarker or diagnostic marker " is used as a criterion for determining the expression level, expression level, and genetic characteristic of a target disease or a target cell or tissue, (Such as mRNA), lipids, glycolipids, glycoproteins, or organic biomolecules such as sugars (monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, etc.) and the like. For purposes of the present invention, the triple negative breast cancer subtyping marker of the present invention refers to a gene or a group of genes that exhibits a high level of expression of mRNA for each subtype of breast cancer (LAR, BL, IM, and M) It is not.

본 발명의 일 구체예에서 "mRNA 발현 수준”이란, 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위하여 생물학적 시료에서 각 아형(LAR, BL, IM 및 M)별로 높은 수준의 발현을 나타내는 유전자 또는 유전자군의 mRNA 발현 정도를 확인하는 것으로서, mRNA의 양을 측정함으로써 알 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 마이크로어레이 칩 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one embodiment of the present invention, the term "mRNA expression level " refers to a level of expression of each subtype (LAR, BL, IM, and M) in a biological sample to classify subtype- (RT-PCR), competitive RT-PCR, real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), and reverse transcription polymerase chain reaction But are not limited to, real-time RT-PCR, RNase protection assay (RPA), northern blotting, or DNA microarray chip.

본 발명에 따른 삼중음성유방암의 아형 분류용 마커 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브이며, 상기 마커 유전자의 염기서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 또는 프로브를 고안할 수 있다. 본 발명에 따른 삼중음성유방암의 아형 분류용 마커 유전자의 염기서열은 유전자뱅크(GenBank)에 등록되어 당해분야에 공지된 상태이므로, 당업자는 상기 염기서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭할 수 있는 프라이머 또는 프로브를 디자인할 수 있다.The agent for measuring the mRNA level of the marker gene for the subtyping of breast cancer according to the present invention is preferably an antisense oligonucleotide, a primer pair or a probe. Based on the nucleotide sequence of the marker gene, A primer or a probe that amplifies the probe can be designed. Since the nucleotide sequence of the marker gene for the subtyping of breast cancer according to the present invention is registered in the gene bank (GenBank) and known in the art, A primer or a probe capable of amplifying can be designed.

본 발명에서 용어, "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어 표적 서열 내에서 전형적으로 mRNA와 헤테로이중체를 형성할 수 있는 뉴클레오티드 염기서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 지칭한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 유사 상보성을 가질 수 있다. 이 안티센스 올리고머는 mRNA의 번역을 차단 또는 저해하고 mRNA의 스플라이스 변이체를 생산하는 mRNA의 프로세싱 과정을 변화시킬 수 있다.The term "antisense" in the present invention refers to a nucleotide sequence and an inter-subunit backbone in which an antisense oligomer is capable of hybridizing with a target sequence in RNA by Watson-Crick base pairing to typically form a heterodimer with the mRNA in the target sequence ≪ / RTI > Oligomers may have exact sequence complementarity or similarity to the target sequence. This antisense oligomer can alter the processing of mRNA that blocks or inhibits translation of mRNA and produces splice variants of mRNA.

본 발명에서 용어, "프라이머"는 적절한 완충액 중의 적절한 조건(예를 들면, 4개의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 DNA, RNA 폴리머라제 또는 역전사 효소와 같은 중합제) 및 적절한 온도 하에서 주형-지시 DNA 합성의 시작점으로서 작용할 수 있는 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 말한다. 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 통상 15 내지 30개 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 일반적으로 주형과 안정한 혼성체를 형성하기 위해서 더 낮은 온도를 필요로 한다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다. The term "primer" in the context of the present invention means a template-directed DNA synthesis under appropriate conditions in a suitable buffer (e.g., four other nucleoside triphosphates and a polymerase such as DNA, RNA polymerase or reverse transcriptase) Quot; oligonucleotide " The appropriate length of the primer may vary depending on the intended use, but is usually 15 to 30 nucleotides. Short primer molecules generally require lower temperatures to form stable hybrids with the template. The primer sequence need not be completely complementary to the template, but should be sufficiently complementary to hybridize with the template.

본 발명에서 용어, "프로브"는 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수개 염기 내지 길게는 수백 개 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미한다. 프로브는 올리고 뉴클레오티드 프로브, 단일가닥 DNA 프로브, 이중가닥 DNA 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당 업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.The term "probe" in the present invention means a nucleic acid fragment such as RNA or DNA corresponding to a few bases or several hundreds of bases, which can be specifically bound to mRNA. The probe may be prepared in the form of an oligonucleotide probe, a single-stranded DNA probe, a double-stranded DNA probe, an RNA probe, or the like. Selection of suitable probes and hybridization conditions can be modified based on what is known in the art.

본 발명에 따른 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법을 비롯한 당 업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당 업계에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡핑, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오티드간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.The antisense oligonucleotides, primers or probes according to the present invention can be chemically synthesized using methods well known in the art, including the phosphoramidite solid support method. Such nucleic acid sequences may also be modified using many means known in the art. Non-limiting examples of such modifications include, but are not limited to, methylation, capping, substitution with one or more of the natural nucleotide analogs, and modifications between nucleotides such as uncharged linkers (e.g., methylphosphonate, phosphotriester, Amidates, carbamates, etc.) or charged linkages (e.g., phosphorothioates, phosphorodithioates, etc.).

본 발명의 일 구체예에서 "단백질 발현 수준”이란, 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위하여 생물학적 시료에서 각 아형(LAR, BL, IM 및 M)별로 높은 수준의 발현을 나타내는 유전자 또는 유전자군의 mRNA에 대응하는 단백질 발현 정도를 확인하는 것으로서, 상기 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용해 단백질의 양을 확인한다. 이를 위한 분석방법으로는 웨스턴 블랏팅(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석법(radioimmunoassay), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크레로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(Rocket) 면역전기영동, 면역조직화학염색, 면역침전분석(immunoprecipitation assay), 보체고정분석(complete fixation assay), FACS, 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one embodiment of the present invention, "protein expression level " refers to a level of expression of each subtype (LAR, BL, IM, and M) in a biological sample to classify subtype- The amount of the protein is determined by using an antibody that specifically binds to the protein, for example, western blotting, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay ), Radioimmunoassay, radioimmunodiffusion, Ouchterlony immunodiffusion, Rocket immunoelectrophoresis, immunohistochemical staining, immunoprecipitation assay, complement fixation assay complete fixation assay, FACS, protein chip, and the like.

본 발명에서 용어, "항체"는 당 업계에 공지된 용어로서, 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 본 발명의 마커 유전자로부터 코딩된 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 이러한 항체는 각 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻은 후, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 펩티드 단편도 포함되며, 본 발명의 펩티드 단편으로는, 최소한 7개 아미노산, 바람직하게는 9개 아미노산, 더욱 바람직하게는 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 항체는 그 형태가 특별히 제한되지 않으며, 다중클론 항체, 단일클론 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이라면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고, 모든 면역글로불린 항체가 포함된다.As used herein, the term "antibody" is art-recognized and refers to a specific protein molecule directed against an antigenic site. For the purposes of the present invention, an antibody refers to an antibody that specifically binds to a protein encoded from the marker gene of the present invention, which is obtained by cloning each gene into an expression vector according to a conventional method, The protein to be coded can be obtained, and then the resulting protein can be produced by a conventional method. Also included are peptide fragments that can be made from the protein, and the peptide fragments of the invention include at least 7 amino acids, preferably 9 amino acids, more preferably 12 or more amino acids. The form of the antibody of the present invention is not particularly limited, and if it has a polyclonal antibody, a monoclonal antibody or an antigen-binding property, part of the antibody is included in the antibody of the present invention, and all immunoglobulin antibodies are included.

상기한 바와 같이 삼중음성유방암의 아형 분류용 마커 유전자가 규명되었으므로, 이를 이용하여 항체를 생성하는 것은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 다중클론 항체는 상기한 삼중음성유방암의 아형 분류용 마커 유전자로부터 코딩되는 단백질 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 당 업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 다중클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조 가능하다. 단클론 항체는 당해분야에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method)(Kohler 및 Milstein, European Jounral of Immunology, 6: 511-519, 1976), 또는 파지 항체 라이브러리(Clackson et al, Nature, 352: 624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222(58): 1-597, 1991) 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제할 수 있다.As described above, since the marker gene for the subtype classification of triple-negative breast cancer has been identified, the production of the antibody using the marker gene can be easily performed using techniques well known in the art. A polyclonal antibody can be produced by a method well known in the art for obtaining sera containing an antibody by injecting an animal with a protein antigen encoded from the marker gene for the subclassification of the triple negative breast cancer and obtaining blood from the animal. Such polyclonal antibodies can be prepared from any animal species host, such as goats, rabbits, sheep, monkeys, horses, pigs, dogs, and the like. Monoclonal antibodies can be obtained from the hybridoma method (Kohler and Milstein, European Jounal of Immunology, 6: 511-519, 1976) or the phage antibody library (Clackson et al, Nature, 352: 624 Biol., 222 (58): 1-597, 1991) techniques. The antibody prepared by the above method can be separated and purified by gel electrophoresis, dialysis, salt precipitation, ion exchange chromatography, affinity chromatography, and the like.

나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 재조합 항체도 포함된다. 본 발명에 사용되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv 등이 있다.Furthermore, the antibody of the present invention includes a recombinant antibody such as a humanized antibody. Antibodies used in the present invention include functional fragments of antibody molecules as well as complete forms having two full-length light chains and two full-length heavy chains. A functional fragment of an antibody molecule refers to a fragment having at least an antigen binding function, and includes Fab, F (ab ') 2, F (ab') 2, Fv and the like.

본 발명의 일 구체예에서 “예후”란, 유방암과 같은 질환의, 예를 들어 재발, 전이성 확산, 및 약물 내성을 비롯한 유방암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 예후는 유방암 치료 후 전신 또는 국소 재발 가능성을 의미하며, 바람직하게는 유방암의 수술 또는 항암 화학요법을 시술 받은 후 2년 이내에 전신 또는 국소 재발할 지의 여부를 예측하는 것을 의미한다.In one embodiment of the invention, "prognosis" refers to the progression and cure of disease, such as the likelihood of breast cancer-induced death or progression, including recurrence, metastatic spread, and drug resistance, of diseases such as breast cancer . For the purpose of the present invention, the prognosis means the possibility of systemic or local recurrence after the treatment of breast cancer, and preferably means predicting whether the systemic or local recurrence will occur within 2 years after surgery or chemotherapy of breast cancer.

본 발명의 일 구체예에서 "양호한 예후"란 암 환자, 특히 유방암 환자의 질병이 완치될 가능성을 의미하고, "양호하지 않은 예후"는 투병 중인 암 또는 종양의 재생(relapse) 또는 재발(recurrence), 전이 또는 사망할 가능성이 있음을 의미한다. 양호한 결과를 갖는 것으로 분류된 암 환자는 투병 중인 암 또는 종양이 없는 상태이다. 이와는 반대로, 양호하지 않은 결과의 암 환자는 질병의 재생, 종양 재발, 전이 또는 사망에 이른다. "양호한 예후"는 유방암 환자가 투병 중인 암 또는 종양이 적어도 2년, 보다 구체적으로는 적어도 5년 이상 동안 없는 상태로 있을 수 있음을 의미한다. 본 발명의 다른 측면에서, "양호하지 않은 예후"는 유방암 환자가 5년 미만, 보다 구체적으로는 2년 미만 이내에 질병 재생, 종양 재발, 전이 또는 사망을 경험할 수 있음을 의미한다.In one embodiment of the invention, a "good prognosis" refers to the likelihood that a disease in a cancer patient, particularly a breast cancer patient, will be cured and a "poor prognosis" refers to a relapse or recurrence of a diseased cancer or tumor, , Transfer, or death. Cancer patients classified as having good results are free of cancerous or tumor-bearing disease. In contrast, cancer patients with poor results result in disease regeneration, tumor recurrence, metastasis or death. A "good prognosis" means that the cancer or tumor being infected by a breast cancer patient may be absent for at least two years, more specifically at least five years. In another aspect of the present invention, "unfavorable prognosis" means that a breast cancer patient can experience disease regeneration, tumor recurrence, metastasis, or death within less than 5 years, more specifically less than 2 years.

본 발명의 일 구체예에서 “키트”란, 특정한 목적을 위해 필요한 조성물 및 부속품들을 모아놓은 세트를 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 키트는 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위하여 생물학적 시료에서 각 아형(LAR, BL, IM 및 M)별로 높은 수준의 발현을 나타내는 유전자 또는 유전자군의 mRNA, 또는 상기 mRNA 에 대응하는 단백질 발현 정도를 확인함으로써 삼중음성유방암의 아형을 분류하는 것이다. 본 발명의 키트에는 삼중음성유방암의 아형 분류용 유전자 마커의 발현수준을 측정하기 위한 프라이머, 프로브 또는 선택적으로 마커를 인지하는 항체뿐만 아니라 분석방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.In one embodiment of the invention, " kit " means a set of compositions and accessories necessary for a particular purpose. For the purpose of the present invention, the kit of the present invention comprises a gene or gene group mRNA showing a high level of expression for each subtype (LAR, BL, IM and M) in a biological sample to classify subtypes of triple negative breast cancer, By identifying the degree of protein expression corresponding to mRNA, we classify the subtypes of triple negative breast cancer. The kit of the present invention may further comprise one or more other component compositions suitable for the assay method as well as antibodies recognizing primers, probes or optionally markers for measuring the level of expression of gene markers for subtyping of breast cancer in triple negative breast cancer, Device may be included.

구체적인 일례로서, 본 발명에서 상기 마커 유전자들의 mRNA 발현수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하는데 요구되는 필수요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 마커 유전자에 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오티드(dNTPs), Taq-중합효소 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-물(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.As a specific example, in the present invention, the kit for measuring the mRNA expression level of the marker genes may be a kit containing the essential elements required for conducting RT-PCR. In addition to each primer pair specific to the marker gene, the RT-PCR kit also contains enzymes such as test tubes or other appropriate containers, reaction buffers, deoxynucleotides (dNTPs), Taq-polymerase and reverse transcriptase, DNase, RNase inhibitors, DEPC- Water (DEPC-water), sterile water, and the like.

또한, 본 발명의 키트는 본 발명에 따른 마커 유전자들의 발현 정도로 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위한 마이크로어레이 형태일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드 프로브를 포함하는 것일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 본 발명에 따른 삼중음성유방암의 각 아형(LAR, BL, IM 및 M)별로 높은 수준의 발현을 나타내는 유전자 또는 유전자군의 염기서열에 특이적인 프로브를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이의 구성을 포함한다. 본 발명의 마이크로어레이는 본 발명에 따른 유방암의 예후 마커 유전자의 과다 발현을 검출하여 유방암의 재발 여부를 예후 예측하는데 유용한 정보를 제공할 수 있다.In addition, the kit of the present invention may be in the form of a microarray for classifying subtypes of triple-negative breast cancer as the degree of expression of the marker genes according to the present invention. The microarray may comprise DNA or RNA polynucleotide probes. The microarray is characterized in that it comprises a probe that is specific to the base sequence of the gene or gene group exhibiting a high level of expression for each subtype (LAR, BL, IM and M) of the triplet negative breast cancer according to the present invention Microarray configuration. The microarray of the present invention can provide information useful for predicting the prognosis of recurrence of breast cancer by detecting the overexpression of the prognostic marker gene of breast cancer according to the present invention.

본 발명에 따른 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위한 마커 유전자에 상응하는 프로브를 기판 상에 고정화하여 마이크로어레이를 제조하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, DNA 마이크로어레이는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 파이조일렉트릭(piezoelectric) 방식을 이용한 마이크로피펫팅(micropipetting) 또는 핀(pin) 형태의 스폿터(spotter)를 이용한 방법에 의해 본 발명에 따른 마커 유전자에 대한 프로브를 기판 상에 고정화시킬 수 있다. 본 발명의 마이크로어레이의 기판은 아미노-실란(amino-silane), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine) 및 알데히드(aldehyde)로 이루어진 군에서 선택되는 활성기가 코팅된 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 기판은 슬라이드 글래스, 플라스틱, 금속, 실리콘, 나일론 막 및 니트로셀룰로스 막(nitrocellulose membrane)으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.Methods for producing a microarray by immobilizing a probe corresponding to a marker gene for classifying subtypes of triple-negative breast cancer according to the present invention on a substrate are well known in the art. For example, the DNA microarray may include, but is not limited to, micropipetting using a piezo electric method or a method using a spotter in the form of a pin. Probes for marker genes can be immobilized on a substrate. The substrate of the microarray of the present invention is preferably coated with an activator selected from the group consisting of amino-silane, poly-L-lysine and aldehyde, It is not. The substrate is preferably selected from the group consisting of slide glass, plastic, metal, silicon, nylon film, and nitrocellulose membrane, but is not limited thereto.

또한, 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당해분야에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 핵산 시료를 형광물질, 예를 들면, Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.In addition, hybridization of nucleic acids on a microarray and detection of hybridization results are well known in the art. The detection can be accomplished by labeling the nucleic acid sample with a labeling substance capable of generating a detectable signal comprising a fluorescent material, such as Cy3 and Cy5, and then hybridizing on the microarray and detecting a signal The hybridization result can be detected.

또한, 본 발명에서 상기 마커 유전자들로부터 코딩된 단백질의 발현수준을 측정하기 위한 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기재, 적당한 완충용액, 발색효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색기질 등을 포함할 수 있다. 상기에서 기재로는 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96-웰 플레이트, 폴리스틸렌 수지로 합성된 96-웰 플레이트, 유리로 된 슬라이드 글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소로는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase) 등이 사용될 수 있다. 또한, 형광물질로는 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색기질로는 ABTS(2,2'-아지노-비스-(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)), OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘) 등이 사용될 수 있다.In addition, in the present invention, the kit for measuring the expression level of the encoded protein from the marker genes may comprise a substrate, a suitable buffer solution, a secondary antibody labeled with a chromogenic enzyme or a fluorescent substance, a chromogenic substrate, or the like for immunological detection of the antibody . ≪ / RTI > As the substrate, a nitrocellulose membrane, a 96-well plate synthesized with a polyvinyl resin, a 96-well plate synthesized with a polystyrene resin, a slide glass made of glass, or the like can be used as the substrate, and a peroxidase ), Alkaline phosphatase, and the like can be used. As the fluorescent material, FITC, RITC and the like can be used. As the chromogenic substrate, ABTS (2,2'-azino-bis- (3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)), OPD (Tetramethylbenzidine), and the like can be used.

본 발명의 일 구체예에서 “스크리닝”이란, 여러 물질로 이루어진 후보군으로부터 목적으로 하는 어떤 특정한 성질을 갖는 물질을 특정한 조작 또는 평가 방법으로 선별하는 것이다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 스크리닝은, 삼중음성유방암의 아형을 분류하기 위하여 생물학적 시료에서 각 아형(LAR, BL, IM 및 M)별로 높은 수준의 발현을 나타내는 유전자 또는 유전자군의 mRNA, 또는 상기 mRNA 에 대응하는 단백질 발현 정도를 확인함으로써 삼중음성유방암의 아형을 분류하는 스크리닝이고, 삼중음성유방암 세포 또는 조직 시료에 삼중음성유방암의 치료 효과가 예상되는 약학조성물을 처리시 상기 유전자 또는 유전자군의 mRNA, 또는 상기 mRNA 에 대응하는 단백질 발현 정도가 저해되는 경우에, 상기 약학조성물을 삼중음성유방암 해당 아형의 치료제로 판단하는, 삼중음성유방암 아형별 치료제의 스크리닝이나, 이에 한정하는 것은 아니다. In one embodiment of the present invention, the term " screening " is to select a substance having a specific property aimed at from a candidate group made of various substances by a specific manipulation or evaluation method. For the purpose of the present invention, the screening of the present invention is carried out in order to classify subtypes of triple-negative breast cancer mRNAs of gene or gene group exhibiting a high level of expression in each biological sample (LAR, BL, IM and M) The present invention provides a screening method for classifying a subtype of a breast cancer cell by identifying the degree of protein expression corresponding to the mRNA and treating a pharmaceutical composition in which triple negative breast cancer cells or tissue samples are expected to have a therapeutic effect on breast cancer cells. mRNA, or protein expression corresponding to the mRNA is inhibited, the pharmaceutical composition is judged to be a therapeutic agent for a triple negative breast cancer subtype, but is not limited thereto.

자궁경부암 의심 개체에 자궁경부암 치료용 후보 물질의 투여 후 본 발명의 펩타이드 또는 본 발명의 핵산이 코팅하는 단백질에 의해 민감화된 CD8+ T세포 반응이 저해되는 경우에, 후보 물질을 자궁경부암 치료제로 결정하는 자궁경부암 치료제의 스크리닝 방법이다. 분자생물학적 어쎄이(assay), 디지털 이미징, 세포학적 질확대경 및 조직학적 검사와 같은 수단적 방법들이 유두종 바이러스 관련 병소 또는 유두종 바이러스 레벨에 대한 본 발명의 펩타이드와 핵산의 효과를 측정하는데 사용될 수 있다.In the case where the CD8 + T cell response sensitized by the peptide of the present invention or the protein coated by the nucleic acid of the present invention is inhibited after administration of a candidate for cervical cancer treatment to a suspected cervical cancer subject, the candidate substance is determined as a cervical cancer therapeutic agent It is a screening method of cervical cancer therapeutic agent. Means such as molecular biology assays, digital imaging, cytologic colposcopy and histologic examinations can be used to measure the effect of the peptides and nucleic acids of the invention on papillomavirus-associated lesions or papilloma virus levels.

본 발명의 일 구체예에서, (a) 생물학적 시료로부터 목적하는 질병에 대한 유전자를 결정하는 단계; (b) 목적하는 질병의 아형군 각각의 유전자 mRNA 발현 정도의 평균값을 산출하는 단계; (c) 상기 아형군 중 목적하는 아형의 mRNA 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 mRNA 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하는 단계; 및 (d) (c)의 평균값의 차이가 큰 상위 0.01% 내지 40%의 유전자를 선별하여는 단계; 를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법을 제공하고, 상기 목적하는 질병은 유방암인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법을 제공하며, 상기 목적하는 아형은 LAR, BL, IM 또는 M 아형인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법을 제공한다.In one embodiment of the present invention, there is provided a method for detecting a disease, comprising: (a) determining a gene for a desired disease from a biological sample; (b) calculating an average value of gene mRNA expression levels of each of the subtypes of the desired disease; (c) calculating an average value of mRNA expression levels of at least one of the subtypes excluding the target subtype of the subtype group from an average value of mRNA expression levels of a target subtype of the subtype group; And (d) selecting an upper 0.01% to 40% of genes having a large difference in average value in (c); A method for selecting a desired subspecific gene for a desired disease, and a method for selecting a desired subpopulation-specific gene for a desired disease, which is a breast cancer, Wherein the desired subtype is a LAR, BL, IM, or M subtype, and selecting a desired subspecific gene for the desired disease.

본 발명의 다른 구체예에서, (a) 생물학적 시료로부터 목적하는 질병에 대한 유전자를 결정하는 단계; (b) 목적하는 질병의 아형군 각각의 유전자에 대응하는 단백질 발현 정도의 평균값을 산출하는 단계; (c) 상기 아형군 중 목적하는 아형의 단백질 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 단백질 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하는 단계; 및 (d) (c)의 평균값의 차이가 큰 상위 0.01% 내지 40%의 단백질에 대응하는 유전자를 선별하여는 단계; 를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법을 제공하고, 상기 목적하는 질병은 유방암인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법을 제공하며, 상기 목적하는 아형은 LAR, BL, IM 또는 M 아형인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, there is provided a method of detecting a disease, comprising: (a) determining a gene for a desired disease from a biological sample; (b) calculating an average value of the degree of protein expression corresponding to each gene of the subtype of the desired disease; (c) calculating a difference in an average value of the degree of protein expression among at least one of the subtypes excluding the target subtype of the subtype group, from an average value of the degree of protein expression of the desired subtype of the subtype group; Selecting a gene corresponding to an upper 0.01% to 40% protein having a large difference in average value of (d) and (c); A method for selecting a desired subspecific gene for a desired disease, and a method for selecting a desired subpopulation-specific gene for a desired disease, which is a breast cancer, Wherein the desired subtype is a LAR, BL, IM, or M subtype, and selecting a desired subspecific gene for the desired disease.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 생물학적 시료로부터 목적하는 질병의 아형군에 대한 유전자의 mRNA 발현 정도의 평균값을 측정하는 측정부; 상기 아형군 중 목적하는 아형의 mRNA 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 mRNA 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하고 연산부; 및 상기 평균값의 차이에 따라서 유전자를 나열하여 출력하는 출력부를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자 선정 장치를 제공한다.In another embodiment of the present invention, a measurement unit for measuring an average value of the degree of mRNA expression of a gene for a subset of the desired disease from a biological sample; Calculating an average value of mRNA expression levels of at least one of the subtypes excluding the target subtype from the mean value of mRNA expression levels of the target subtype of the subtype group; And an output unit for outputting the genes in accordance with the difference of the average values and outputting the genes. The present invention also provides a desired subtype-specific gene selection apparatus for a desired disease.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 생물학적 시료로부터 목적하는 질병의 아형군에 대한 유전자에 대응하는 단백질 발현 정도의 평균값을 측정하는 측정부; 상기 아형군 중 목적하는 아형의 단백질 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 단백질 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하고 연산부; 및 상기 평균값의 차이에 따라서 단백질에 대응하는 유전자를 나열하여 출력하는 출력부를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자 선정 장치를 제공한다.In another embodiment of the present invention, a measurement unit for measuring an average value of the degree of protein expression corresponding to a gene for a subset of the desired disease from a biological sample; Calculating a difference in an average value of the degree of expression of at least one of the subtypes excluding the target subtype of the subtype group from an average value of the degree of protein expression of the target subtype of the subtype group; And an output unit for outputting a gene corresponding to the protein according to the difference of the average value and outputting the gene.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 SERHL, MUCL1, PIP, SERHL2, UGT2B28, CYP4Z2P, DHRS2, SDR16C5, TFAP2B 및 CYP4Z1 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 LAR 아형 분류 방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, mRNA of one or more genes selected from the group consisting of SERHL, MUCL1, PIP, SERHL2, UGT2B28, CYP4Z2P, DHRS2, SDR16C5, TFAP2B and CYP4Z1 genes, Wherein the expression level of the LAR subtype of the triple-negative breast cancer is measured.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 KLK5, GABRP, S100A7, DMKN, KRT23, S100A9, LCN2, KLK6, C15orf48, S100A7, EN1, LCN2, KRT23, ART3, CXCL10, KRT16, KLK5, ADAMDEC1, LK7, KRT16, MUC15, SPRR1B, LCN2, SFN, SPRR3, KRT81, SPRR3, SDC1, ROPN1B, MX1, PPL, MUC16, IFI27, JUP, ANP32E, IFI44, MUC15, HORMAD1, FCGR3A, ZGP1, S100A2, KRT6A, KRT6A, FOXC1, BST2, KRT81, PROM1, S100A8, DRG1, VTCN1, IFI44L, CEL, NUF2, SPRR1B, KRTDAP, ROPN1, MMP12, GPR87, SPRR1B, 및 KRT16 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 BL 아형 분류 방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, a biological sample isolated from a patient is selected from the group consisting of KLK5, GABRP, S100A7, DMKN, KRT23, S100A9, LCN2, KLK6, C15orf48, S100A7, EN1, LCN2, KRT23, ART3, CXCL10, KRT16, KLK5, ADAMDEC1, LK7, KRT16, MUC15, SPRR1B, LCN2, SFN, SPRR3, KRT81, SPRR3, SDC1, ROPN1B, MX1, PPL, MUC16, IFI27, JUP, ANP32E, IFI44, MUC15, HORMAD1, FCGR3A, ZGP1, S100A2, KRT6A, MRNA or an expression vector of any one or more genes selected from the group consisting of KRT6A, FOXC1, BST2, KRT81, PROM1, S100A8, DRG1, VTCN1, IFI44L, CEL, NUF2, SPRR1B, KRTDAP, ROPN1, MMP12, GPR87, SPRR1B, And determining the level of expression of the protein in the triple negative breast cancer.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 FDCSP, CXCL11, GABRP, CXCL13, CXCL13, FDCSP, CCL19, IDO1, IDO1, LTF, ADAMDEC1, CXCL11, GZMB, CXCL10, IFI44L, CXCL9, CXCL9, MMP7, GZMK, IFI44L, PLAC8, MS4A1, LTF, LAMP3, CCR7, MMP7, CXCL10, MIR155, GBP5, HORMAD1, PLAC8, PLAC8, RTP4, GPR171, RSAD2, GZMB, GZMA, ANKRD22, ART3, GPR18, GZMB, CMPK2, GIMAP7, IFI44, CXCL13, IDO1, BCL2A1, GNLY, TRAT1, CD38, CXCL9, C16orf54, GZMA, RSAD2, CXCL11, MX1, MX1, ITK, C15orf48, 및 GZMA 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 IM 아형 분류 방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the biological sample isolated from the patient is selected from the group consisting of FDCSP, CXCL11, GABRP, CXCL13, CXCL13, FDCSP, CCL19, IDO1, IDO1, LTF, ADAMDEC1, CXCL11, GZMB, CXCL10, IFI44L, CXCL9, CXCL9, MMP7, GZMK, IFI44L, PLAC8, MS4A1, LTF, LAMP3, CCR7, MMP7, CXCL10, MIR155, GBP5, HORMAD1, PLAC8, PLAC8, RTP4, GPR171, RSAD2, GZMB, GZMA, ANKRD22, ART3, GPR18, GZMB, MRNA of any one or more genes selected from the group consisting of GIMAP7, IFI44, CXCL13, IDO1, BCL2A1, GNLY, TRAT1, CD38, CXCL9, C16orf54, GZMA, RSAD2, CXCL11, MX1, MX1, ITK, C15orf48 and GZMA genes A method for classifying IM subtypes of triple negative breast cancer, comprising the step of measuring the expression level of the protein.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 ADIPOQ, TTYH1, GABRP, C2orf40, NPY1R, ROPN1B, NPY1R, 10orf116, NPY1R, IRX1, SCRG1, CRISPLD1, CHRDL1, C2orf40, KRT23, PLIN1, KLK5, SHC4, C10orf116, APOD, SCRG1, THBS4, H19, EN1, CLEC3B, TMEM100, TTYH1, FABP4, PPP1R14A, NLRP2, GPAM, ID1, SOSTDC1, ADH1B, PNMAL1, HORMAD, GHR, COMP, COL2A1, DLK1, COL9A3, KLK5, PCOLCE2, PPP1R1B, PNMAL1, CYYR1, TIMP3, FOXC1, LEP, THBS4, SOX8, PCK1, PXDN, MIA, FHL1, ADIPOQ, IRX1, CRISPLD1, DNRA, 및 CXorf61 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 M 아형 분류 방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, a biological sample isolated from a patient is selected from the group consisting of ADIPOQ, TTYH1, GABRP, C2orf40, NPY1R, ROPN1B, NPY1R, 10orf116, NPY1R, IRX1, SCRG1, CRISPLD1, CHRDL1, C2orf40, KRT23, PLIN1, KLK5, COL1A1, DLK1, COL9A3, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, KLK5, MRNA or an expression vector of any one or more genes selected from the group consisting of PCOLCE2, PPP1R1B, PNMAL1, CYYR1, TIMP3, FOXC1, LEP, THBS4, SOX8, PCK1, PXDN, MIA, FHL1, ADIPOQ, IRX1, CRISPLD1, DNRA, And determining the level of expression of the protein in the triple negative breast cancer.

본 발명의 또 다른 구체예에서, ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFI44, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16, RSAD2, TMEM100, ANP32E, CRISPLD1, GBP5, JUP, MUCL1, RTP4, TRAT1, APOD, CXCL10, GHR, KLK5, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13, GNLY, KLK7, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P, GPR87, KRT81, PCOLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2orf40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19, LEP, PNMAL1, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, MIA, PPP1R14A, SOX8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12, PROM1, 및 SPRR3 유전자로 이루어진 군으로부터 어느 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브를 포함하는, 삼중음성유방암 아형 분류 키트를 제공한다.In another embodiment of the invention, ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFN4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16, RSAD2, TMEM100, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, KLK7, KLK7, KLK7, KLK7, KLK7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13, GRE, KLK7, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P, GPR87, KRT81, PCLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2OF40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19, LEP, PNMAL1, SPRR3, SPRR1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12, PROM1, SPRR3, SPRR3, SPRR3, SOH8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, A gene that specifically binds to one or more genes from the group consisting of genes Bots, or to a probe, providing a triple negative breast cancer subtype classification kit.

본 발명의 또 다른 구체예에서, ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFI44, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16, RSAD2, TMEM100, ANP32E, CRISPLD1, GBP5, JUP, MUCL1, RTP4, TRAT1, APOD, CXCL10, GHR, KLK5, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13, GNLY, KLK7, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P, GPR87, KRT81, PCOLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2orf40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19, LEP, PNMAL1, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, MIA, PPP1R14A, SOX8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12, PROM1, 및 SPRR3 유전자로 이루어진 군으로부터 어느 하나 이상의 유전자에 대응하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는, 삼중음성유방암 아형 분류 키트를 제공한다.In another embodiment of the invention, ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFN4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16, RSAD2, TMEM100, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, KLK7, KLK7, KLK7, KLK7, KLK7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13, GRE, KLK7, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P, GPR87, KRT81, PCLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2OF40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19, LEP, PNMAL1, SPRR3, SPRR1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12, PROM1, SPRR3, SPRR3, SPRR3, SOH8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, A gene specific to a protein corresponding to one or more genes , It provides a triple negative breast cancer subtype classification kit comprising an antibody that binds to.

이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 삼중음성유방암의 아형 분류 방법은 구현 비용이 저렴하고 정밀성이 높으므로 임상 분야에서 큰 활용이 기대된다.The method for classifying the subtypes of triple-negative breast cancer according to the present invention is expected to be widely used in the clinical field because of its low implementation cost and high precision.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, “TNBCtype(삼중음성유방암의 아형 분류 프로그램)”에 의거하여 실시한 203개의 유전자 데이터 세트의 삼중음성유방암 아형 분류 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, BL 대 IM 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, BL 대 M 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, BL 대 LAR 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, IM 대 BL 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, IM 대 M 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, IM 대 LAR 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, M 대 BL 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른, M 대 IM 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른, M 대 LAR 비교에서 선정된 유전자들의 아형별 발현값을 나타낸 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른, 본 발명의 LAR 아형 선별 알고리즘으로 LAR 아형 삼중음성유방암 시료를 분석한 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른, 본 발명의 BL 아형 선별 알고리즘으로 BL 아형 삼중음성유방암 시료를 분석한 결과이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른, 본 발명의 IM 아형 선별 알고리즘으로 IM 아형 삼중음성유방암 시료를 분석한 결과이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른, 본 발명의 M 아형 선별 알고리즘으로 M 아형 삼중음성유방암 시료를 분석한 결과이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른, 한국인 삼중음성유방암 환자의 시료 100개의 “TNBCtype”아형 분류 결과이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른, “TNBCtype”결과로 분류된 LAR 아형 10건에 대한 본 발명의 알고리즘 아형 분석 결과이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른, “TNBCtype”결과로 분류된 BL 아형 5건에 대한 본 발명의 알고리즘 아형 분석 결과이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른, “TNBCtype”결과로 분류된 IM 아형 18건에 대한 본 발명의 알고리즘 아형 분석 결과이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른, “TNBCtype”결과로 분류된 M 아형 21건에 대한 본 발명의 알고리즘 아형 분석 결과이다.Figure 1 is a triple-negative breast cancer subtype classification result of 203 gene data sets based on " TNBCtype (Triple-negative breast cancer subtype classification program) " according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a graph showing the expression values of the genes selected in the BL-to-IM comparison according to one embodiment of the present invention.
FIG. 3 is a graph showing the expression values of subpopulations of genes selected in the BL-to-M comparison according to an embodiment of the present invention.
FIG. 4 shows results of expression of subtypes of genes selected in the BL vs. LAR comparison according to an embodiment of the present invention.
FIG. 5 is a graph showing the expression values of the genes selected in the IM vs. BL comparison according to one embodiment of the present invention.
6 is a graph showing the expression values of the genes selected by the IM-M comparison according to the sub-type according to an embodiment of the present invention.
FIG. 7 is a graph showing expression values of subpopulations of genes selected in the IM vs. LAR comparison according to an embodiment of the present invention.
FIG. 8 shows the results of expression of subtypes of genes selected in the M-to-BL comparison according to an embodiment of the present invention.
FIG. 9 shows the results of expression of subtypes of genes selected in the M-to-IM comparison according to an embodiment of the present invention.
FIG. 10 shows the results of expression of subtypes of genes selected in the M-to-LAR comparison according to an embodiment of the present invention.
FIG. 11 is a result of analyzing LAR subtype triple voice breast cancer samples by the LAR subtype selection algorithm of the present invention, according to an embodiment of the present invention.
FIG. 12 is a result of analyzing a BL subtype triple negative breast cancer sample according to the BL subtype selection algorithm of the present invention, according to an embodiment of the present invention.
FIG. 13 is a result of analyzing IM subtype voice breast cancer samples by the IM subtype selection algorithm of the present invention, according to an embodiment of the present invention.
FIG. 14 is a result of analyzing M subtype voice breast cancer samples according to the M subtyping selection algorithm of the present invention, according to an embodiment of the present invention.
Figure 15 shows the results of the "TNBCtype" subtype classification of 100 samples of Korean triple negative breast cancer patients, according to one embodiment of the present invention.
Figure 16 is an algorithm subtype analysis result of the present invention for ten LAR subtypes classified as " TNBCtype " results, according to an embodiment of the present invention.
Figure 17 shows the algorithm subtype analysis results of the present invention for five BL subtypes classified as " TNBCtype " results, in accordance with an embodiment of the present invention.
Figure 18 shows the algorithm subtype analysis results of the present invention for 18 IM subtypes classified as " TNBCtype " results, in accordance with an embodiment of the present invention.
Figure 19 shows the algorithm subtype analysis results of the present invention for 21 M subtypes classified as " TNBCtype " results, according to one embodiment of the present invention.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It will be apparent to those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .

실시예Example 1: 공지된 데이터의 확보 1: Obtaining the known data

미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information, part of the US National Institutes of Health, NCBI)에 등록된 삼중음성유방암 시료의 DNA 미세 배열(microarray) 결과 중 선행 문헌 J Clin Invest 2011, (121)2750?2767에서 사용한 데이터 세트를 기초로, 접근 가능한 203개의 유전자 데이터 세트를 다운로드하였다.Among the DNA microarray results of triple negative breast cancer samples registered with the National Center for Biotechnology Information, part of the US National Institutes of Health (NCBI), J Clin Invest 2011, (121) 2750 Based on the data set used in? 2767, an accessible 203 gene data sets were downloaded.

실시예Example 2:“ TNBCtype”와2: "TNBCtype" and 연관 지수가 높은 시료 선별 Sample selection with high association index

선행 문헌(J Clin Invest 2011, (121)2750?2767)에 기재된 “TNBCtype(삼중음성유방암의 아형 분류 프로그램)”에 의거하여 상기 실시예 1에서 선별한 203개의 유전자 데이터 세트의 삼중음성유방암 아형을 분류하고, 그 결과를 도 1에 기재하였다.Based on the "TNBCtype (Triplet Speech Breast Cancer Subtype Classification Program)" described in the prior art (J Clin Invest 2011, (121) 2750-2767), 203 triple data breast cancer subtypes And the results are shown in Fig.

“TNBCtype”알고리즘에서는 삼중음성유방암의 아형별로 “연관 지수(co-relation)”라는 수치를 이용한다. 예를 들어, 해당 아형의 연관 지수가 높다는 것은 시험한 시료의 mRNA 발현 패턴이 해당 아형의 mRNA 발현 패턴과 유사하는 것을 의미한다. 따라서 본 연구에서는 각 아형별로 연관 지수가 높은 시료들을 선정하였다. 선정은 하기 표 1과 같이 수행되었다.The "TNBCtype" algorithm uses the "co-relation" value for each subtype of triple-negative breast cancer. For example, a high association index of the corresponding subtype means that the mRNA expression pattern of the test sample is similar to the mRNA expression pattern of the corresponding subtype. Therefore, in this study, samples with high association index were selected for each subtype. The selection was carried out as shown in Table 1 below.

아형유형Subtype type 선정 시료 수Number of selected samples 비고Remarks BLBL 1010 BL1 5개, BL2 5개5 BL1, 5 BL2 IMIM 1010 LARLAR 1010 MM 1010 M 5개, MSL 5개M 5, MSL 5

실시예Example 3: 삼중음성유방암 아형 분류를 위한 새로운 알고리즘 개발 3: Development of a new algorithm for triple-negative breast cancer subtyping

실시예Example 3-1.  3-1. LARLAR 아형 분류를 위한 알고리즘 개발 Algorithm development for subtype classification

실시예 2에서 선별된 LAR 유형 10개의 시료에 대하여, 유전자 별 mRNA 발현 강도의 평균값을 구하고, 나머지 3종류 아형(BL, IM, M) 30개 시료에 대해서도 유전자 별 mRNA 발현 강도의 평균값을 구하였다. 그 후, 차이값(LAR 10개 시료의 유전자 별 mRNA 발현 강도 평균값 - 나머지 30개 시료의 유전자 별 mRNA 발현 강도 평균값)을 구하였고, 이를 내림차순으로 정렬하였다. LAR 아형의 경우, 높은 수준으로 발현(high-expression)되는 유전자들의 발현 강도가 다른 아형에 비해 매우 높았다. 따라서 많은 유전자를 선정할 필요가 없었다. 이에, (LAR 평균값 - 나머지 평균값)이 가장 큰 상위 10개의 유전자를 선정하였다. 그 후, 해당 10개의 유전자의 평균 발현강도를 “LAR 지수(LAR score)”라는 변수로 지정하였다. For each of the 10 LAR type samples selected in Example 2, the average value of the mRNA expression intensity of each gene was determined, and the average value of the mRNA expression intensity of each gene in 30 samples of the remaining three subtypes (BL, IM, M) was obtained . Thereafter, the differences (average value of mRNA expression intensity of each gene of 10 LARs - average value of mRNA expression intensity of each of the remaining 30 samples) were obtained and sorted in decreasing order. In the LAR subtype, the expression intensity of high-expression genes was significantly higher than that of the other subtypes. Therefore, there was no need to select many genes. The top 10 genes (LAR mean value - residual mean value) were selected. Thereafter, the average expression intensity of the 10 genes was designated as the " LAR score ".

상기의 LAR 아형 비교에서 선정된 유전자를 표 2에 기재하였다.The genes selected in the above LAR subtype comparisons are shown in Table 2.

LAR 아형 선정을 위한 비교Comparison for selecting LAR subtypes LAR 대 나머지 3종류 아형LAR versus the other three subtypes 선정된 유전자Selected gene SERHLSERHL MUCL1MUCL1 PIPPIP SERHL2SERHL2 UGT2B28UGT2B28 CYP4Z2PCYP4Z2P DHRS2DHRS2 SDR16C5SDR16C5 TFAP2BTFAP2B CYP4Z1CYP4Z1

실시예Example 3-2.  3-2. BLBL , , IMIM 또는 M 아형 분류를 위한 알고리즘 개발 Algorithm for classifying M subtypes

본 선정방법은 BL, IM 또는 M 아형 분류를 위한 바이오 마커 선정 시 사용하였다. 해당 아형들은 실시예 3-1과 동일한 선정방법으로는 만족스러운 유형 분류가 이루어지지 않았다. 따라서 분류하고자 하는 아형과 나머지 아형들을 일일이 비교하는 방법을 사용하였다. 예를 들어, BL 아형의 바이오 마커를 선정하는 경우, BL 대 IM의 비교, BL 대 M의 비교, BL 대 LAR의 비교를 수행하였다. 각 비교 쌍에서 구체적인 비교 방법은 실시예 3-1에 기술된 바와 같다. BL 대 IM을 예로 들어 설명하면, 실시예 2에서 선별된 BL 유형 10개의 시료에 대하여 유전자 별 mRNA 발현 강도의 평균값을 구하고, 나머지 3종류 아형(IM, M, LAR) 30개 시료에 대해서도 유전자 별 mRNA 발현 강도의 평균값을 구하였다. 그 후, 차이값(BL 10개 시료의 유전자 별 mRNA 발현 강도 평균값 - IM 10개 시료의 유전자 별 mRNA 발현 강도 평균값)을 구하였고, 이를 내림차순으로 정렬하였다. 그 후, 해당 값이 높은 유전자 20개를 선정하였다. 상기와 같은 방법으로 BL 대 M의 비교 및 BL 대 LAR의 비교를 추가로 수행하여, 각 비교쌍 별로 20개씩 총 60개의 유전자를 선정하였다. 이 중 중복되는 유전자는 중복되는 데로 비교 지수에 포함하였다. 중복되는 유전자가 해당 아형을 분류하는데 있어서 매우 중요하다고 판단되었기 때문이다.This selection method was used to select biomarkers for BL, IM or M subclassification. The corresponding subtypes were not satisfactorily classified by the same selection method as in Example 3-1. Therefore, we used a method to compare the subtypes to be classified with each other. For example, when selecting a BL subtype biomarker, comparison of BL vs. IM, comparison of BL vs. M, and comparison of BL vs. LAR were performed. A specific comparison method for each comparison pair is as described in Example 3-1. Taking the BL vs. IM as an example, the average value of the mRNA expression intensity for each of the 10 BL-type samples selected in Example 2 was determined, and 30 samples of the remaining three subtypes (IM, M, LAR) The average value of mRNA expression intensity was determined. Thereafter, the differences (average value of mRNA expression intensity of each 10 samples of BL - average value of mRNA expression intensity of each 10 samples of IM) were obtained and sorted in decreasing order. Then, 20 genes with high values were selected. A comparison of BL to M and a comparison of BL to LAR were further carried out in the same manner as described above, and a total of 60 genes were selected for each comparison pair. Among these, duplicate genes were included in the comparison index as duplicates. This is because the overlapping genes are considered to be very important in classifying the subtypes.

상기의 BL 아형 비교쌍에서 선정된 유전자를 표 3에 기재하고, 각 비교쌍에서의 차이값을 도 2 내지 도 4에 나타내었다.The genes selected in the above BL subtype comparison pairs are shown in Table 3, and the difference values in the respective comparison pairs are shown in FIG. 2 to FIG.

BL 아형 선정을 위한 비교쌍Comparison pair for selection of BL subtype BL 대 IMBL vs. IM BL 대 MBL to M BL 대 LARBL vs. LAR 선정된 유전자Selected gene KLK5KLK5 GABRPGABRP S100A7S100A7 DMKNDMKN KRT23KRT23 S100A9S100A9 LCN2LCN2 KLK6KLK6 C15orf48C15orf48 S100A7S100A7 EN1EN1 LCN2LCN2 KRT23KRT23 ART3ART3 CXCL10CXCL10 KRT16KRT16 KLK5KLK5 ADAMDEC1ADAMDEC1 KLK7KLK7 KRT16KRT16 MUC15MUC15 SPRR1BSPRR1B LCN2LCN2 SFNSFN SPRR3SPRR3 KRT81KRT81 SPRR3SPRR3 SDC1SDC1 ROPN1BROPN1B MX1MX1 PPLPPL MUC16MUC16 IFI27IFI27 JUPJUP ANP32EANP32E IFI44IFI44 MUC15MUC15 HORMAD1HORMAD1 FCGR3AFCGR3A AZGP1AZGP1 S100A2S100A2 KRT6AKRT6A KRT6AKRT6A FOXC1FOXC1 BST2BST2 KRT81KRT81 PROM1PROM1 S100A8S100A8 NDRG1NDRG1 VTCN1VTCN1 IFI44LIFI44L CELCEL NUF2NUF2 SPRR1BSPRR1B KRTDAPKRTDAP ROPN1ROPN1 MMP12MMP12 GPR87GPR87 SPRR1BSPRR1B KRT16KRT16

상기의 IM 아형 비교쌍에서 선정된 유전자를 표 4에 기재하고, 각 비교쌍에서의 차이값을 도 5 내지 도 7에 나타내었다.The genes selected in the above IM subtype comparison pairs are shown in Table 4, and the difference values in the respective comparison pairs are shown in FIG. 5 to FIG.

IM 아형 선정을 위한 비교쌍Comparison pair for selecting IM subtype IM 대 BLIM vs. BL IM 대 MIM vs. M IM 대 LARIM vs. LAR 선정된 유전자Selected gene FDCSPFDCSP CXCL11CXCL11 GABRPGABRP CXCL13CXCL13 CXCL13CXCL13 FDCSPFDCSP CCL19CCL19 IDO1IDO1 IDO1IDO1 LTFLTF ADAMDEC1ADAMDEC1 CXCL11CXCL11 GZMBGZMB CXCL10CXCL10 IFI44LIFI44L CXCL9CXCL9 CXCL9CXCL9 MMP7MMP7 GZMKGZMK IFI44LIFI44L PLAC8PLAC8 MS4A1MS4A1 LTFLTF LAMP3LAMP3 CCR7CCR7 MMP7MMP7 CXCL10CXCL10 MIR155MIR155 GBP5GBP5 HORMAD1HORMAD1 PLAC8PLAC8 PLAC8PLAC8 RTP4RTP4 GPR171GPR171 RSAD2RSAD2 GZMBGZMB GZMAGZMA ANKRD22ANKRD22 ART3ART3 GPR18GPR18 GZMBGZMB CMPK2CMPK2 GIMAP7GIMAP7 IFI44IFI44 CXCL13CXCL13 IDO1IDO1 BCL2A1BCL2A1 GNLYGNLY TRAT1TRAT1 CD38CD38 CXCL9CXCL9 C16orf54C16orf54 GZMAGZMA RSAD2RSAD2 CXCL11CXCL11 MX1MX1 MX1MX1 ITKITK C15orf48C15orf48 GZMAGZMA

상기의 M 아형 비교쌍에서 선정된 유전자를 표 5에 기재하고, 각 비교쌍에서의 차이값을 도 8 내지 도 10에 나타내었다.The genes selected from the above M subtype comparison pairs are shown in Table 5, and the difference values in the respective comparison pairs are shown in FIG. 8 to FIG.

M 아형 선정을 위한 비교쌍Comparison pairs for selecting M subtypes M 대 BLM vs. BL M 대 IMM vs. IM M 대 LARM vs. LAR 선정된 유전자Selected gene ADIPOQADIPOQ TTYH1TTYH1 GABRPGABRP C2orf40C2orf40 NPY1RNPY1R ROPN1BROPN1B NPY1RNPY1R C10orf116C10orf116 NPY1RNPY1R IRX1IRX1 SCRG1SCRG1 CRISPLD1CRISPLD1 CHRDL1CHRDL1 C2orf40C2orf40 KRT23KRT23 PLIN1PLIN1 KLK5KLK5 SHC4SHC4 C10orf116C10orf116 APODAPOD SCRG1SCRG1 THBS4THBS4 H19H19 EN1EN1 CLEC3BCLEC3B TMEM100TMEM100 TTYH1TTYH1 FABP4FABP4 PPP1R14APPP1R14A NLRP2NLRP2 GPAMGPAM ID1ID1 SOSTDC1SOSTDC1 ADH1BADH1B PNMAL1PNMAL1 HORMADHORMAD GHRGHR COMPCOMP COL2A1COL2A1 DLK1DLK1 COL9A3COL9A3 KLK5KLK5 PCOLCE2PCOLCE2 PPP1R1BPPP1R1B PNMAL1PNMAL1 CYYR1CYYR1 TIMP3TIMP3 FOXC1FOXC1 LEPLEP THBS4THBS4 SOX8SOX8 PCK1PCK1 PXDNPXDN MIAMIA FHL1FHL1 ADIPOQADIPOQ IRX1IRX1 CRISPLD1CRISPLD1 EDNRAEDNRA CXorf61CXorf61

또한, 상기에서 기술된 표 2 내지 5의 각 아형별 유전자로 실시예 2의 40개 시료를 분석한 결과를 도 11 내지 14에 기재하였다. 시험 결과, 공지된 각 시료의 삼중음성유방암 아형과 실시예 1 내지 3의 방법으로 분석된 삼중음성유방암 아형이 일치하였다. 이로써, 본 발명의 새로운 삼중음성유방암 아형 분류 알고리즘이 기존의 분류 방법과 결과가 일치함을 증명하였다.In addition, the results of analysis of 40 samples of Example 2 as genes of each subtype of Tables 2 to 5 described above are shown in Figs. As a result of the test, the triple negative breast cancer subtype of each known sample was in agreement with the triple negative breast cancer subtype analyzed by the methods of Examples 1 to 3. As a result, the new triple negative breast cancer subtyping algorithm of the present invention proved to be consistent with the existing classification method.

실시예Example 4. 삼중음성유방암 아형 분류 알고리즘의 적합성 확인 4. Confirmation of conformity of triple-negative breast cancer subtyping algorithm

실시예 1 내지 3의 방법으로 선정된 유전자를 종합하여, 삼중음성유방암 아형 분류에 사용할 수 있는 유전자 128개를 선정하였다. 이를 표 6에 나타내었다.The genes selected by the methods of Examples 1 to 3 were synthesized to select 128 genes that can be used for triple negative breast cancer subclassification. This is shown in Table 6.

삼중음성유방암 아형 분류에 사용할 수 있는 유전자 128개128 genes available for triple-negative breast cancer subtyping ADAMDEC1ADAMDEC1 CMPK2CMPK2 FDCSPFDCSP IFI44IFI44 MMP7MMP7 PXDNPXDN TFAP2BTFAP2B ADH1BADH1B COL2A1COL2A1 FHL1FHL1 IFI44LIFI44L MS4A1MS4A1 ROPN1ROPN1 THBS4THBS4 ADIPOQADIPOQ COL9A3COL9A3 FOXC1FOXC1 IRX1IRX1 MUC15MUC15 ROPN1BROPN1B TIMP3TIMP3 ANKRD22ANKRD22 COMPCOMP GABRPGABRP ITKITK MUC16MUC16 RSAD2RSAD2 TMEM100TMEM100 ANP32EANP32E CRISPLD1CRISPLD1 GBP5GBP5 JUPJUP MUCL1MUCL1 RTP4RTP4 TRAT1TRAT1 APODAPOD CXCL10CXCL10 GHRGHR KLK5KLK5 MX1MX1 S100A2S100A2 TTYH1TTYH1 ART3ART3 CXCL11CXCL11 GIMAP7GIMAP7 KLK6KLK6 NDRG1NDRG1 S100A7S100A7 UGT2B28UGT2B28 AZGP1AZGP1 CXCL13CXCL13 GNLYGNLY KLK7KLK7 NLRP2NLRP2 S100A8S100A8 VTCN1VTCN1 BCL2A1BCL2A1 CXCL9CXCL9 GPAMGPAM KRT16KRT16 NPY1RNPY1R S100A9S100A9 BST2BST2 CXorf61CXorf61 GPR171GPR171 KRT23KRT23 NUF2NUF2 SCRG1SCRG1 C10orf116C10orf116 CYP4Z1CYP4Z1 GPR18GPR18 KRT6AKRT6A PCK1PCK1 SDC1SDC1 C15orf48C15orf48 CYP4Z2PCYP4Z2P GPR87GPR87 KRT81KRT81 PCOLCE2PCOLCE2 SDR16C5SDR16C5 C16orf54C16orf54 CYYR1CYYR1 GZMGZM KRTDAPKRTDAP PIPPIP SERHLSERHL C2orf40C2orf40 DHRS2DHRS2 GZMBGZMB LAMP3LAMP3 PLAC8PLAC8 SERHL2SERHL2 CCL19CCL19 DLK1DLK1 GZMKGZMK LCN2LCN2 PLIN1PLIN1 SFNSFN CCR7CCR7 DMKNDMKN H19H19 LEPLEP PNMAL1PNMAL1 SHC4SHC4 CD38CD38 EDNRAEDNRA HORMAD1HORMAD1 LTFLTF PPLPPL SOSTDC1SOSTDC1 CELCEL EN1EN1 ID1ID1 MIAMIA PPP1R14APPP1R14A SOX8SOX8 CHRDL1CHRDL1 FABP4FABP4 IDO1IDO1 MIR155MIR155 PPP1R1BPPP1R1B SPRR1BSPRR1B CLEC3BCLEC3B FCGR3AFCGR3A IFI27IFI27 MMP12MMP12 PROM1PROM1 SPRR3SPRR3

국내의 종합병원으로부터 한국인 삼중음성유방암 환자의 시료 100개를 제공받아, 선행 문헌(J Clin Invest 2011, (121)2750?2767)에 기재된 “TNBCtype(삼중음성유방암의 아형 분류 프로그램)”으로 아형을 분류하였다. 그 결과를 도 15에 기재하였다. A total of 100 samples of Korean triple negative breast cancer patients were received from a general hospital in Korea and the subtype was classified into "TNBCtype (Triple Speech Breast Cancer Classification Program)" described in the preceding document (J Clin Invest 2011, (121) 2750-2767) Respectively. The results are shown in Fig.

그 후, “TNBCtype”결과로 분류된 LAR 아형 10건, BL 아형 5건, IM 아형 18건 및 M 아형 21건에 대하여 표 6에 기재된 유전자로 삼중음성유방암 아형 분류를 시행하였다. “TNBCtype”분석 결과 삼중음성유방암이 아닌 시료로 판정되거나, ‘분류 불가능’으로 판정된 시료는 분석에서 제외하였다. 각 아형에 대한 본 발명의 알고리즘 분석 결과를 도 16 내지 19에 기재하였다.Subsequently, a triple negative breast cancer subtype was assigned to the genes listed in Table 6 for 10 LAR subtypes, 5 BL subtypes, 18 IM subtypes, and 21 M subtypes classified as "TNBCtype" results. Samples that were judged to be non-triple-negative breast cancer samples or "unclassifiable" were excluded from the analysis as a result of "TNBCtype" analysis. The results of the algorithm analysis of the present invention for each subtype are shown in Figures 16-19.

분석 결과, 표 7에 기재된 바와 같이, “TNBCtype”를 이용한 삼중음성유방암 아형 분류 결과와 본 발명의 알고리즘을 이용한 아형 분류 방법이 높은 일치율을 나타내는 것을 확인하였다. 이로써, 본 발명의 알고리즘을 이용한 삼중음성유방암 아형 분류 방법이 의료 분야에 적용될 수 있음을 증명하였다. 또한, “TNBCtype”아형 분류 방법이 100% 정확한 아형 분류 결과를 나타낸다는 것을 보장할 수 없으므로, 본 발명의 삼중음성유방암 아형 분류 방법은 삼중음성유방암 환자들의 정확한 아형 분류 및 아형에 따른 치료법 선정에 크게 공헌할 수 있을 것으로 기대된다.As a result of the analysis, as shown in Table 7, it was confirmed that the results of triple speech breast cancer classification using "TNBCtype" and the subtype classification method using the algorithm of the present invention showed high agreement rate. Thus, it has been demonstrated that the triple negative breast cancer subtyping method using the algorithm of the present invention can be applied to the medical field. In addition, since it can not be guaranteed that the " TNBCtype " subtype classification method exhibits 100% correct subtype classification results, the triple negative breast cancer subtyping method of the present invention can be applied to the classification of subtype voice breast cancer patients It is expected to contribute.

아형Subtype "TNBCtype""TNBCtype" 본 발명의 알고리즘The algorithm of the present invention 일치율(%)Coincidence (%) BL (BL1 + BL2)BL (BL1 + BL2) 2323 1818 7878 IMIM 1818 1818 100100 LARLAR 1010 88 8080 M (M+M/SL)M (M + M / SL) 2727 1717 6363 TotalTotal 7878 6161 7878

Claims (14)

(a) 생물학적 시료로부터 목적하는 질병에 대한 유전자를 결정하는 단계;
(b) 목적하는 질병의 아형군 각각의 유전자 mRNA 발현 정도의 평균값을 산출하는 단계;
(c) 상기 아형군 중 목적하는 아형의 mRNA 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 mRNA 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하는 단계; 및
(d) (c)의 평균값의 차이가 큰 상위 0.01% 내지 40%의 유전자를 선별하여는 단계; 를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법.
(a) determining a gene for a desired disease from a biological sample;
(b) calculating an average value of gene mRNA expression levels of each of the subtypes of the desired disease;
(c) calculating an average value of mRNA expression levels of at least one of the subtypes excluding the target subtype of the subtype group from an average value of mRNA expression levels of a target subtype of the subtype group; And
(d) selecting genes having an average value of 0.01% to 40% higher than that of (c); A method for selecting a desired subspecific gene for a desired disease.
제 1항에 있어서,
상기 목적하는 질병은 유방암인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법.
The method according to claim 1,
A method for selecting a desired subpopulation-specific gene for a desired disease, wherein the desired disease is breast cancer.
제 2항에 있어서,
상기 목적하는 아형은 LAR, BL, IM 또는 M 아형인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법.
3. The method of claim 2,
Wherein the desired subtype is a LAR, BL, IM, or M subtype, wherein the desired subspecific gene for the desired disease is selected.
(a) 생물학적 시료로부터 목적하는 질병에 대한 유전자를 결정하는 단계;
(b) 목적하는 질병의 아형군 각각의 유전자에 대응하는 단백질 발현 정도의 평균값을 산출하는 단계;
(c) 상기 아형군 중 목적하는 아형의 단백질 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 단백질 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하는 단계; 및
(d) (c)의 평균값의 차이가 큰 상위 0.01% 내지 40%의 단백질에 대응하는 유전자를 선별하여는 단계; 를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법.
(a) determining a gene for a desired disease from a biological sample;
(b) calculating an average value of the degree of protein expression corresponding to each gene of the subtype of the desired disease;
(c) calculating a difference in an average value of the degree of protein expression among at least one of the subtypes excluding the target subtype of the subtype group, from an average value of the degree of protein expression of the desired subtype of the subtype group; And
(d) selecting a gene corresponding to an upper 0.01% to 40% protein having a large difference in average value of (c); A method for selecting a desired subspecific gene for a desired disease.
제 4항에 있어서,
상기 목적하는 질병은 유방암인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법.
5. The method of claim 4,
A method for selecting a desired subpopulation-specific gene for a desired disease, wherein the desired disease is breast cancer.
제 5항에 있어서,
상기 목적하는 아형은 LAR, BL, IM 또는 M 아형인, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자를 선정하는 방법.
6. The method of claim 5,
Wherein the desired subtype is a LAR, BL, IM, or M subtype, wherein the desired subspecific gene for the desired disease is selected.
생물학적 시료로부터 목적하는 질병의 아형군에 대한 유전자의 mRNA 발현 정도의 평균값을 측정하는 측정부;
상기 아형군 중 목적하는 아형의 mRNA 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 mRNA 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하고 연산부; 및
상기 평균값의 차이에 따라서 유전자를 나열하여 출력하는 출력부를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자 선정 장치.
A measurement unit for measuring an average value of the mRNA expression level of the gene from the biological sample to the subtype of the desired disease;
Calculating an average value of mRNA expression levels of at least one of the subtypes excluding the target subtype from the mean value of mRNA expression levels of the target subtype of the subtype group; And
And an output unit for outputting a list of genes according to the difference of the average values.
생물학적 시료로부터 목적하는 질병의 아형군에 대한 유전자에 대응하는 단백질 발현 정도의 평균값을 측정하는 측정부;
상기 아형군 중 목적하는 아형의 단백질 발현 정도의 평균값에서 상기 아형군 중 목적하는 아형을 제외한 아형 중 어느 하나 이상의 단백질 발현 정도의 평균값의 차이를 산출하고 연산부; 및
상기 평균값의 차이에 따라서 단백질에 대응하는 유전자를 나열하여 출력하는 출력부를 포함하는, 목적하는 질병에 대한 목적하는 아형 특이적인 유전자 선정 장치.
A measurement unit for measuring an average value of the degree of protein expression corresponding to the gene for the subtype of the desired disease from the biological sample;
Calculating a difference in an average value of the degree of expression of at least one of the subtypes excluding the target subtype of the subtype group from an average value of the degree of protein expression of the target subtype of the subtype group; And
And an output unit for outputting a gene corresponding to the protein according to the difference of the average value and outputting the gene.
환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 SERHL, MUCL1, PIP, SERHL2, UGT2B28, CYP4Z2P, DHRS2, SDR16C5, TFAP2B 및 CYP4Z1 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 LAR 아형 분류 방법.
The method comprising the step of measuring the expression level of the mRNA or the protein of any one or more genes selected from the group consisting of SERHL, MUCL1, PIP, SERHL2, UGT2B28, CYP4Z2P, DHRS2, SDR16C5, TFAP2B and CYP4Z1 genes from the biological sample isolated from the patient How to Classify LAR Subtypes of Triple Speech Breast Cancer.
환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 KLK5, GABRP, S100A7, DMKN, KRT23, S100A9, LCN2, KLK6, C15orf48, S100A7, EN1, LCN2, KRT23, ART3, CXCL10, KRT16, KLK5, ADAMDEC1, LK7, KRT16, MUC15, SPRR1B, LCN2, SFN, SPRR3, KRT81, SPRR3, SDC1, ROPN1B, MX1, PPL, MUC16, IFI27, JUP, ANP32E, IFI44, MUC15, HORMAD1, FCGR3A, ZGP1, S100A2, KRT6A, KRT6A, FOXC1, BST2, KRT81, PROM1, S100A8, DRG1, VTCN1, IFI44L, CEL, NUF2, SPRR1B, KRTDAP, ROPN1, MMP12, GPR87, SPRR1B, 및 KRT16 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 BL 아형 분류 방법.
KLK5, GABRP, S100A7, DMKN, KRT23, S100A9, LCN2, KLK6, C15orf48, S100A7, EN1, LCN2, KRT23, ART3, CXCL10, KRT16, KLK5, ADAMDEC1, LK7, KRT16, MUC15, SPRR1B from the biological samples isolated from the patient , LCN2, SFN, SPRR3, KRT81, SPRR3, SDC1, ROPN1B, MX1, PPL, MUC16, IFI27, JUP, ANP32E, IFI44, MUC15, HORMAD1, FCGR3A, ZGP1, S100A2, KRT6A, KRT6A, FOXC1, BST2, The method comprising the steps of measuring the expression level of mRNA of the at least one gene selected from the group consisting of S100A8, DRG1, VTCN1, IFI44L, CEL, NUF2, SPRR1B, KRTDAP, ROPN1, MMP12, GPR87, SPRR1B, Including, a method of BL subclass classification of triple-negative breast cancer.
환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 FDCSP , CXCL11, GABRP, CXCL13, CXCL13, FDCSP, CCL19, IDO1, IDO1, LTF, ADAMDEC1, CXCL11, GZMB, CXCL10, IFI44L, CXCL9, CXCL9, MMP7, GZMK, IFI44L, PLAC8, MS4A1, LTF, LAMP3, CCR7, MMP7, CXCL10, MIR155, GBP5, HORMAD1, PLAC8, PLAC8, RTP4, GPR171, RSAD2, GZMB, GZMA, ANKRD22, ART3, GPR18, GZMB, CMPK2, GIMAP7, IFI44, CXCL13, IDO1, BCL2A1, GNLY, TRAT1, CD38, CXCL9, C16orf54, GZMA, RSAD2, CXCL11, MX1, MX1, ITK, C15orf48, 및 GZMA 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 IM 아형 분류 방법.
From the biological samples isolated from the patient, FDCSP, CXCL11, GABRP, CXCL13, CXCL13, FDCSP, CCL19, IDO1, IDO1, LTF, ADAMDEC1, CXCL11, GZMB, CXCL10, IFI44L, CXCL9, CXCL9, MMP7, GZMK, IFI44L, PLAC8, MS4A1 , LTF, LAMP3, CCR7, MMP7, CXCL10, MIR155, GBP5, HORMAD1, PLAC8, PLAC8, RTP4, GPR171, RSAD2, GZMB, GZMA, ANKRD22, ART3, GPR18, GZMB, CMPK2, GIMAP7, IFI44, CXCL13, IDO1, BCL2A1 , GNLY, TRAT1, CD38, CXCL9, C16orf54, GZMA, RSAD2, CXCL11, MX1, MX1, ITK, C15orf48, and GZMA genes or the expression level of the mRNA of the at least one gene or a protein thereof Including, an IM subclass classification method of triple-negative breast cancer.
환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 ADIPOQ, TTYH1, GABRP, C2orf40, NPY1R, ROPN1B, NPY1R, 10orf116, NPY1R, IRX1, SCRG1, CRISPLD1, CHRDL1, C2orf40, KRT23, PLIN1, KLK5, SHC4, C10orf116, APOD, SCRG1, THBS4, H19, EN1, CLEC3B, TMEM100, TTYH1, FABP4, PPP1R14A, NLRP2, GPAM, ID1, SOSTDC1, ADH1B, PNMAL1, HORMAD, GHR, COMP, COL2A1, DLK1, COL9A3, KLK5, PCOLCE2, PPP1R1B, PNMAL1, CYYR1, TIMP3, FOXC1, LEP, THBS4, SOX8, PCK1, PXDN, MIA, FHL1, ADIPOQ, IRX1, CRISPLD1, DNRA, 및 CXorf61 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성유방암의 M 아형 분류 방법.
From the biological samples isolated from the patient, ADIPOQ, TTYH1, GABRP, C2orf40, NPY1R, ROPN1B, NPY1R, 10orf116, NPY1R, IRX1, SCRG1, CRISPLD1, CHRDL1, C2orf40, KRT23, PLIN1, KLK5, SHC4, C10orf116, APOD, SCRG1, THBS4 , H19, EN1, CLEC3B, TMEM100, TTYH1, FABP4, PPP1R14A, NLRP2, GPAM, ID1, SOSTDC1, ADH1B, PNMAL1, HORMAD, GHR, COMP, COL2A1, DLK1, COL9A3, KLK5, PCOLCE2, PPP1R1B, PNMAL1, CYYR1, TIMP3 , MRNA of a gene selected from the group consisting of FOXC1, LEP, THBS4, SOX8, PCK1, PXDN, MIA, FHL1, ADIPOQ, IRX1, CRISPLD1, DNRA, and CXorf61 genes or a protein thereof Including, M-subtyping of triple-negative breast cancer.
ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFI44, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16, RSAD2, TMEM100, ANP32E, CRISPLD1, GBP5, JUP, MUCL1, RTP4, TRAT1, APOD, CXCL10, GHR, KLK5, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13, GNLY, KLK7, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P, GPR87, KRT81, PCOLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2orf40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19, LEP, PNMAL1, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, MIA, PPP1R14A, SOX8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12, PROM1, 및 SPRR3 유전자로 이루어진 군으로부터 어느 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브를 포함하는, 삼중음성유방암 아형 분류 키트.
ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFI44, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16 , RSAD2, TMEM100, ANP32E, CRISPLD1, GBP5, JUP, MUCL1, RTP4, TRAT1, APOD, CXCL10, GHR, KLK5, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13 , GNLY, KLK7, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P , GPR87, KRT81, PCOLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2OF40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19 , LEP, PNMAL1, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, MIA, PP1R14A, SOX8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12 , PROM1, and SPRR3 genes. Comprising a primer or probe to bind, triple negative breast cancer subtype classification kit.
ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFI44, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16, RSAD2, TMEM100, ANP32E, CRISPLD1, GBP5, JUP, MUCL1, RTP4, TRAT1, APOD, CXCL10, GHR, KLK5, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13, GNLY, KLK7, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P, GPR87, KRT81, PCOLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2orf40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19, LEP, PNMAL1, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, MIA, PPP1R14A, SOX8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12, PROM1, 및 SPRR3 유전자로 이루어진 군으로부터 어느 하나 이상의 유전자에 대응하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는, 삼중음성유방암 아형 분류 키트.
ADAMDEC1, CMPK2, FDCSP IFI44, MMP7, PXDN, TFAP2B, ADH1B, COL2A1, FHL1, IFI44L, MS4A1, ROPN1, THBS4, ADIPOQ, COL9A3, FOXC1, IRX1, MUC15, ROPN1B, TIMP3, ANKRD22, COMP, GABRP, ITK, MUC16 , RSAD2, TMEM100, ANP32E, CRISPLD1, GBP5, JUP, MUCL1, RTP4, TRAT1, APOD, CXCL10, GHR, KLK5, MX1, S100A2, TTYH1, ART3, CXCL11, GIMAP7, KLK6, NDRG1, S100A7, UGT2B28, AZGP1, CXCL13 , GNLY, KLK7, NLRP2, S100A8, VTCN1, BCL2A1, CXCL9, GPAM, KRT16, NPY1R, S100A9, BST2, CXorf61, GPR171, KRT23, NUF2, SCRG1, C10orf116, CYP4Z1, GPR18, KRT6A, PCK1, SDC1, C15orf48, CYP4Z2P , GPR87, KRT81, PCOLCE2, SDR16C5, C16orf54, CYYR1, GZM, KRTDAP, PIP, SERHL, C2OF40, DHRS2, GZMB, LAMP3, PLAC8, SERHL2, CCL19, DLK1, GZMK, LCN2, PLIN1, SFN, CCR7, DMKN, H19 , LEP, PNMAL1, SHC4, CD38, EDNRA, HORMAD1, LTF, PPL, SOSTDC1, CEL, EN1, ID1, MIA, PP1R14A, SOX8, CHRDL1, FABP4, IDO1, MIR155, PPP1R1B, SPRR1B, CLEC3B, FCGR3A, IFI27, MMP12 , PROM1, and SPRR3 genes corresponding to one or more genes Comprising an antibody that specifically binds to a protein, a triple negative breast cancer subtype classification kit.
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