KR20170029507A - 조기 진통의 치료를 위한 레토시반 - Google Patents

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KR20170029507A
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고든 캠벨 싱클레어 스미스
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
더 챈슬러, 매스터스 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 캠브리지
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Abstract

본 발명은 양수과다증 및 다태 임신을 포함한 자궁 과잉확장을 초래하는 이상이 있는 대상체에서 레토시반을 사용한 조기 진통의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 레토시반의 예방적 투여에 의한 대상체에서 조기 진통의 예방 방법에 관한 것이다.

Description

조기 진통의 치료를 위한 레토시반{RETOSIBAN FOR THE TREATMENT OF PRE-TERM LABOUR}
본 발명은 양수과다증 및 다태 임신을 포함한 자궁 과잉확장을 초래하는 이상이 있는 대상체에서 레토시반을 사용한 조기 진통의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 레토시반의 예방적 투여에 의한 대상체에서 조기 진통의 예방 방법에 관한 것이다.
인간의 출산 또는 탄생 과정은 수많은 독특한 생리학적 변화들을 포함한다. 여기에는 자궁근층의 강한 조화 수축 및 자궁경부의 확장이 포함된다. 또한, 태아를 둘러싸고 있는 융모양막이 탈락막 (자궁의 내층)으로부터 분리되어 막의 분만 후 압박방출을 가능케 해야 한다. 프로게스테론의 쇠퇴에 의해 진통이 촉발되는 소정의 다른 포유동물과 달리, 인간에서는 이러한 모든 사건들의 단일 촉발인자는 없는 것으로 보인다. 대신, 진통 및 분만이 이루어지기 위해서는 "생리학적 시스템들의 모듈식 누적", 즉 (1) 조화된 방식으로 수축 자극에 반응할 수 있도록 하는 자궁근층의 활성화, (2) 자궁 수축 후 그것이 확장될 수 있도록 하는 자궁경부의 기계적 특성 변화 (이는 통상적으로 "자궁경부 성숙"으로 지칭됨), 및 (3) 융모양막의 생화학적 변화가 이루어져야 하는 것으로 추정되고 있다 (문헌 [Mitchell and Taggart, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2009, 297: R525-R545]).
일단 이러한 시스템들 모두가 적절해지고 나면, 자궁근층의 평활근 세포의 수축이 자궁을 확장하고 태아 및 태아 조직들 (태반/막)을 내보낼 수 있게 된다. 평활근 수축의 기작에 대해서는 광범위하게 연구되어 있는데, 액틴의 필라멘트와 상대적으로 움직여 (이는 "슬라이딩 필라멘트 모델"로 지칭됨) 궁극적으로 세포의 단축 (또는 수축)을 초래하는 미오신의 필라멘트가 연관된다. 상기 상대적 움직임은 미오신 조절 경쇄의 인산화 (및 ADP 결합) 및 탈인산화 (및 ATP 결합)을 동반하는 입체형태 변화에 의해 달성된다. 근육 수축의 조절은 미오신 조절 경쇄를 인산화 (미오신 경쇄 키나제 또는 MLCK) 및 탈인산화 (미오신 경쇄 포스파타제 또는 MLCP)하는 효소들의 조절에 의해 달성된다. MLCK의 조절은 세포내 Ca2 + 수준의 조절에 의해 달성된다. 자궁근층 평활근 세포의 주목할만한 특성은 그것이 주기적으로 이온 채널을 통한 세포외 Ca2 +의 유입을 초래하는 불안정한 막 전위를 가지고 있다는 것이다. 이는 수축에 요구되는 상승된 세포내 Ca2 + 수준을 초래한다 (상기 문헌 [Mitchell and Taggart]).
세포내 Ca2 +가 매우 많은 수의 신호전달 경로들에서의 이차 메신저라는 것 역시 알고 있을 것이다. 따라서, 세포내 Ca2 +의 수준을 상승시키는 경로 (형질 막을 통한 수용체 작용 Ca2 + 진입 또는 근세포질 세망으로부터의 Ca2 + 방출 중 어느 하나를 통함)는 수축의 증대로 이어질 수 있다. OT (옥시토신 - 수축의 빈도 및 강도를 증가시키기 위하여 종종 분만 동안 합성 옥시토신이 사용된다는 것에 유의), ET-1 (엔도텔린-1), 그리고 PGF-2α 및 PGFH2 (프로스타글란딘 F2α 및 프로스타글란딘 H2; 상기 문헌 [Mitchell and Taggart])를 포함한 특정 프로스타글란딘들의 수용체를 포함하여, 수많은 G 단백질 커플링된 수용체들이 진통 동안의 세포내 Ca2 + 수준의 증대에 연관되는 것으로 추정되고 있다. 유사한 방식으로, 수많은 다른 신호전달 경로들이 진통 동안 자궁 평활근 세포에서 세포내 Ca2 + 수준을 증대시키는 데에 연관될 수 있다는 것은 충분히 추정가능하다.
MLCP의 억제를 초래하는 신호전달 경로는 미오신 조절 경쇄의 인산화된 형태 (수축 형태)의 연장으로 이어지며, 그에 따라 자궁근층 수축성의 강화를 초래한다. 이차 메신저인 디아실글리세롤 (DAG)의 수준을 상승시키는 경로가 간접적으로 MLCP를 억제한다는 것을 암시하는 일부 증거가 존재한다 (상기 문헌 [Mitchell and Taggart]). 또한, ROK (rho 연관 키나제)의 수준을 상승시키는 신호전달 경로가 MLCP의 억제 및 그에 따른 자궁근층 수축성의 강화를 초래한다는 것을 암시하는 일부 증거가 존재한다 (상기 문헌 [Mitchell and Taggart]).
자궁근층 수축성을 초래하는 조절 경로 이외에, 이완 경로들도 존재한다. MLCK의 인산화는 미오신 조절 경쇄의 인산화를 억제함으로써, 자궁 이완을 초래한다. 세포내 cAMP 또는 cGMP를 상승시키는 신호전달 경로는 MLCK의 인산화 및 그에 따른 자궁 이완을 초래한다. 여기에는 β2-아드레날린 경로, PGI2 (프로스타글란딘 I2, 프로스타사이클린으로도 알려져 있음) 경로 및 산화 질소 (NO) 경로가 포함된다 (상기 문헌 [Mitchell and Taggart]).
이러한 신호전달 경로들이 자궁근층 수축성을 조절하는 데에 효과적이기 위해서는, 리간드 결합시 생성되는 신호를 전달할 수 있는 필수 리간드, 수용체 및 기구들이 평활근 세포에 존재해야 한다는 것은 분명할 것이다. 몇 가지 연구는, 특정 단백질의 변화 특성에 있어서 빈번하게 불일치가 존재하기는 하지만, 임신이 진행되면서 자궁근층 내 신호전달 분자의 보체가 변화된다는 것을 밝혔다 (상기 문헌 [Mitchell and Taggart]). 예를 들어, 일부 연구는 진통이 개시되기 전에 자궁근층 내 옥시토신 수용체의 농도가 증가된다는 것을 밝혔지만, 다른 연구에서는 이것이 발견되지 않았다. 마이크로어레이(microarray) 기술이 출산시 유전자 발현의 변화를 평가하는 데에 사용된 바 있다. 이러한 연구는 면역 시스템 및 다양한 신호전달 경로와 연관되어 있는 유전자 발현에 있어서의 상당한 변화를 나타내었다 (상기 문헌 [Mitchell and Taggart]). 따라서, 수축 및 이완 신호전달 경로 사이의 균형은 적어도 부분적으로는 세포의 단백질 함량에 의해 조절된다는 것이 타당해 보인다. 다른 말로 하면, 임신 초기 동안에는 이완 경로를 선호하도록, 그러나 예정일에는 수축 경로를 선호하도록 하는 자궁근층 단백질 함량의 이동이 존재할 수 있다. 유전자 발현 수준의 이러한 변화가 어떻게 조절되는지에 대해서는 알려져 있지 않지만, 프로게스테론이 자궁 이완과 연관되어 있는 유전자들의 발현은 증가시키고 자궁 활성화와 연관되어 있는 유전자는 억제하는 것으로 여겨진다는 것에 유의해야 하며, 일부 조사자들은 모체 혈장에서의 상승된 수준에도 불구하고, 자궁근층의 프로게스테론 농도가 감소되는 진통 개시 전의 "기능성" 프로게스테론 쇠퇴가 존재한다는 것을 제안하였다 (이를 달성할 수 있게 되는 몇 가지 기작들이 제안되어 있지만, 현 시점에 임의의 특정 기작을 지지하는 증거는 거의 존재하지 않음, 상기 문헌 [Mitchell and Taggart] 참조).
성공적인 분만에 있어서, 개별 평활근 세포가 그것이 수축 신호에 반응하는 것을 가능케 하는 적절한 전달 기구를 가지는 것으로는 충분하지 않다. 자궁근층 전체가 조화 수축을 할 수 있는 것도 필요하다. 이는 적어도 부분적으로는 진통의 개시 전에, 또는 초기 진통 동안 수준이 증가하는 프로스타글란딘에 의해 조절되는 것으로 보일 수 있다. 프로스타글란딘은 자궁 근육 전체에 걸친 빠르고 효율적인 전기 임펄스 확산을 가능케 하는 자궁근층 간극 연접 형성을 자극한다. 자궁근층 간극 연접 형성을 자극하는 것 이외에, 프로스타글란딘이 세포내 Ca2 + 수준을 증대시킴으로써 자궁근층 수축을 촉진할 수도 있다는 것은 알고 있을 것이다. 이는 자궁근층 활성화에 필요한 다양한 변화들을 조화시키는 것을 도울 수 있다.
성공적인 분만을 위하여 이루어져야 하는 두 번째 생리학적 변화는 자궁경부 성숙이다. 임신 대부분 동안, 자궁경부는 성장하는 태아의 체중을 지지하는 것을 돕는 경직성 기관이다. 그의 경직성은 그의 높은 콜라겐 및 다른 구조 분자 (예컨대 프로테오글리칸) 함량은 물론, 이러한 구조 분자들의 경직성인 형태의 선택 (예컨대 콜라겐 다발의 표면을 덮어 그것을 안정화하고 더 두꺼운 섬유 다발의 형성을 촉진하는 프로테오아미노글리칸 데코린- PGS2-; 문헌 [Romero et al., Ann N Y Acad Sci, 1994, 734: 414-429])에 기인한다. 자궁경부 성숙은 총 콜라겐 함량의 감소, 콜라겐 및 존재하는 다른 구조 분자의 특성 변화 (예컨대 PGS2는 콜라겐에 대한 친화성이 없는 PGS1으로 대체됨으로써 경직성이 거의 없는 해체된 콜라겐 피브릴을 초래함), 및 콜라겐분해 활성의 증가에 기인하는 것으로 보인다 (상기 문헌 [Romero et al.]). 자궁경부 성숙은 자궁경부로의 염증유발 세포, 특히 호중구의 유입을 동반하는 것으로 알려져 있다. 이들 세포는 콜라겐 매트릭스를 분해하는 매트릭스 메탈로프로네이나제는 물론, 세포외 매트릭스 대사에 대하여 효과를 가지는 시토카인 및 다른 매개인자 예컨대 프로스타글란딘을 분비하는 것으로 여겨진다 (상기 문헌 [Romero et al.]). 이와 관련하여, 프로스타글란딘은 진통 또는 유산의 유도 전에 자궁경부 성숙을 유도하는 데에 임상적으로 사용된다는 것을 알아야 한다 (상기 문헌 [Romero et al.]). 또한, 에스트로겐 (17β 에스트라디올의 IV 투여는 자궁경부 성숙을 유도하며, 에스트로겐은 시험관 내에서 콜라겐 분해를 자극하는 것으로 알려져 있음; 상기 문헌 [Romero et al.]) 및 항-프로게스테론제의 잠재적인 역할 역시 자궁경부 성숙에 임상적으로 사용된다는 증거가 존재한다 (프로게스테론은 시험관 내에서 에스트로겐 유도 콜라겐분해를 차단하는 것으로 밝혀져 있음; 상기 문헌 [Romero et al.]). 상기에서 언급된 바와 같이, 진통의 개시 전에 기능성 프로게스테론 쇠퇴가 존재하며, 이것이 발생하는 경우, 이는 자궁경부 성숙에 부정적인 효과를 주는 신호전달 경로를 제거함으로써, 자궁근층 활성화와 자궁경부 성숙을 조화시키는 일부 기작을 제공할 수 있게 된다는 것이 제안되어 있다.
성공적인 분만에 필요한 마지막 생리학적 변화는 탈락막으로부터의 융모양막의 분리이다. 이것이 모체와 태아 조직을 연결하는 피브로넥틴 시멘트를 용해시키는 것에 의해 달성되는 것으로 알려져 있기는 하지만, 이와 같은 과정의 조절에 대해서는 거의 알려져 있지 않다 (상기 문헌 [Romero et al.]).
상기로부터, 진통은 일단 자궁근층이 활성화되어 조화된 방식으로 수축 자극에 반응하고 나서, 그리고 일단 변화들이 자궁경부 성숙을 초래하고 태아와 모체 막들의 분리가 개시되고 나서 이루어지게 된다는 결론이 나온다. 동일한 신호가 진통에 필요한 개별 생리학적 시스템들을 활성화하는 데에 연관되는 몇 가지 경우 (상기에서 강조하였음)가 존재하기는 하지만, 각 생리학적 시스템을 좌우하는 기작들 사이에 얼마나 많은 중복 또는 조화가 존재하는지는 분명치 않다.
물론, 출산의 조절을 이해하기 위한 동기부여는 너무 조기에 태어나는 것과 연관되어 있는 심각한 임상적 결과와 관련되어 있다. 조기 출산 (임신 37주 미만에 이루어지는 분만)은 신생아 사망률의 75 %를 차지하며, 장기 이환율의 절반을 초과한다. 대부분의 조기 신생아가 생존하기는 하지만, 그들은 신경발달 손상, 그리고 호흡 및 위장관 합병증의 증가된 위험성을 가진다 (문헌 [Goldenberg et al., Lancet, 2008, 371: 75-84]).
조기 진통의 대부분의 경우가 자발적인 것으로 보이기는 하지만, 조기 진통은 수많은 위험 인자들 (이들 중 몇 가지가 단일 대상체에게 존재할 수 있음)과 연관되어 있다. 여기에는 자궁-내 감염 또는 염증, 이른 태아 내분비 활성화, 짧은 자궁경부, 모체 조기 진통 이력, 탈락막 출혈, 과도한 자궁근층 및 태아 막 과잉확장 (다태 임신 또는 양수과다증에 의해 야기됨 - 자궁의 신장(stretch)은 예정일의 분만 유도에 역할이 있는 것으로 가정되어 있음에 유의) 및 스트레스가 포함된다 (상기 문헌 [Goldenberg et al.]). 자궁-내 감염은 수많은 신호전달 경로를 촉발한다. 예를 들면, 미생물은 시토카인의 방출을 도출하는 수용체에 의해 인식되는데, 그것은 다시 프로스타글란딘, 다른 염증 매개인자 및 매트릭스 분해효소의 생성을 자극한다 (상기 문헌 [Goldenberg et al.]). 미생물 내독소 역시 프로스타글란딘의 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다 (상기 문헌 [Goldenberg et al.]). 상기에서 개괄된 바와 같이, 프로스타글란딘은 자궁근층 수축 및 자궁경부 성숙과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 염증 역시 진통에 필요한 생리학적 시스템들을 활성화하는 신호전달 경로를 개시하는 것으로 여겨지는 염증성 시토카인인 IL-1β (인터류킨 1β), IL6 (인터류킨 6) 및 TNFα (종양 괴사 인자 α)의 상승된 수준과 연관되어 있다. 자궁 신장과 진통 유도 사이의 연결에 대해서는 나중에 논의될 것이다. 나머지 위험 인자들과 필요한 생리학적 시스템들을 연결하는 신호전달 경로는 분명하지 않다.
조기 진통의 대부분의 경우가 자발적이며 어떻게 대부분의 조기 진통 위험 인자들이 분만에 필요한 생리학적 시스템들을 활성화하는지가 알려져 있지 않기 때문에, 조기 진통의 치료적 개입은 MLCK 및 MLCP의 활성을 조절하는 신호전달 경로를 조절함으로써 자궁 수축을 억제하는 것 또는 자궁 이완을 촉진하는 것에 의존하고 있다 (상기 참조; 문헌 [Simhan and Caritis, N Engl J Med, 2007, 357(5): 477-487]). 자궁 수축을 억제/자궁 이완을 촉진하는 약물은 자궁수축억제제(tocolytics)로 알려져 있다. 현재 자궁수축억제제로 사용되고 있는 약물들은 50 % 미만의 응답자 비율을 가진다. 더구나, 자궁수축억제제에 대한 상기 응답자 비율은 다소 오해의 소지가 있게 높은 것인데, 그것이 임상적 인상만을 바탕으로는 조기 진통과 구분하기가 어려운 - 개입 없이 자발적으로 해결되는 - "가"진통의 경우를 포함하기 때문이다. 대부분의 경우에서, 자궁수축억제제 치료법은 자궁 수축을 중단시키거나 진통 과정을 방해할 수 없는 것으로 보인다. 이는 해당 환자에서 MLCK 및 MLCP를 조절하는 활성 신호전달 경로의 우위성이 수축을 촉진하기 때문일 가능성이 있다.
코크란(Cochrane)은 니펜디핀이 7일차에 평가하였을 때 분만을 상당히 지연하였음을 표시한다고 고찰하고 있지만, 자궁수축억제제로 사용되는 약물에 응답하는 환자들은 통상적으로 상대적으로 짧은 기간 (24-48시간; 상기 문헌 [Simhan and Caritis]) 동안 그의 임신을 유지하였다. 대부분 자궁수축억제제의 짧은 작용 기간은 요법의 철회 후 진통을 (재-)개시하는 기본적인 자궁근층 상태에는 변화가 없다는 것을 암시한다. 그럼에도 불구하고, 이와 같은 짧은 기간의 자궁수축억제(tocolysis)는 중요하게 생각되는데, (이와 같은 가설을 지지하는 연구는 존재하지 않는다 할지라도) 그것이 산모와 신생아에 대한 최고의 관리를 제공할 수 있는 삼차 관리 센터로 환자가 이동되는 것을 가능하게 해주기 때문이다. 그것은 또한 코르티코스테로이드의 투여 및 치료 효과를 위한 시간을 허용할 수 있다.
레토시반 ((3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온)은 옥시토신 수용체에 결합할 수 있는 화합물이다 (WO2005/000840호). 그것은 외동 임신에서 조기 진통의 급성 치료용으로 임상 개발 중에 있다. II상 임상 연구에서, 레토시반은 다른 자궁수축억제제들에 비해 약간 더 높은 응답자 비율을 나타내었다 (응답 비율 또는 자궁 정지 (5-6시간에 >1 cm의 자궁경부 확장 변화가 없는 ≤4회의 수축/시간)를 달성한 여성의 백분율이 투여 경로/투여량에 따라 50-57 %이었음; http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/OTA105256#rs 참조). 이와 동일한 연구에서, 레토시반은 위약에 비해 평균 8.2일만큼 분만까지의 일수를 증가시킨 것으로 나타났다 (문헌 [Snidow et al., Am J Obstet Gynecol., 2013, 2: S155]).
이와 같은 연구에서의 진성 응답자 (즉 가진통인 응답자를 제외하는 연구에서의 응답자 - 상기 참조)는 추정컨대 진통을 촉진하는 수축 자극이 주로 옥시토신 경로에 의해 매개되었던 대상체를 나타낸다 (따라서, 이와 같은 경로를 억제하는 것은 자궁근층이 이완 경로를 선호하는 상태가 되게 함). 이는 일부 조기 진통 여성에서 옥시토신 경로가 활성화된다는 증거이다. 그러나, 해당 여성에서 이와 같은 경로를 촉발하는 것은 보통 분명하지 않다.
상기에서 언급된 바와 같이, 조기 진통은 다태 임신 또는 양수과다증에 의해 야기되는 자궁 과잉확장과 연관된다. 신장이 정상적인 예정일 진통의 개시에서 역할을 할 수 있는 것으로도 여겨지기 때문에, 이는 단순하게 자궁 과잉-확장이 있는 대상체에서의 이와 같은 경로의 조기 유도를 반영하는 것일 수 있다.
자궁근층 대(strip)를 신장시키는 것이 KCl (자궁 평활근 세포의 탈분극에 의해, 그리고 세포내 Ca2 +의 증가로 이어지는 전압 민감성 채널의 개방에 의해 수축을 야기함) 및 옥시토신 (상기에서 논의된 바와 같이 세포내 Ca2 + 수준을 증가시키고 또한 형질 막 Ca2 + 채널을 활성화함; 문헌 [Tattersall et al., Reprod Sci, 2010, 17(3 Suppl): 85A])에 대한 그의 수축 반응을 증가시키는 것으로 입증된 바 있다. 이는 신장이 자궁근층 활성화 (진통의 개시에 필요한 생리학적 변화들 중 하나)에 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다. 고도 신장 조건 및 저도 신장 조건에서 인큐베이팅되었을 때 자궁근층 대에서의 그의 수준이 상당히 다른 전사체를 식별하는 데에 마이크로어레이 기술이 사용된 바 있다. 많은 수의 상당히 다양한 전사체들 (예컨대 가스트린 방출 펩티드)이 식별되었다 (문헌 [Tattersall et al., J Physiol., 2012, 590(9): 2081-2093]). 이러한 유전자 생성물들이 조절되는 경로는 알려져 있지 않으며, 식별된 모든 유전자 생성물들을 조절하는 데에 단일 또는 수종의 신호전달 경로가 연관되어 있는지 역시 알려져 있지 않다. 차별적으로 조절되는 것으로 보이지 않았던 한 가지 주목할만한 유전자 생성물은 옥시토신 수용체이다. 일부 연구는 임신 후기에 증가가 이루어짐을 제안하고 다른 연구는 진통 개시시에 증가가 이루어짐을 제안함으로써 (문헌 [Terzidou et al., J Clin Endocrin Metab, 2005, 90(1): 237-246]), 해당 증가의 정확한 시점에 대한 상충되는 발견들이 존재하기는 하지만, 많은 수의 연구들이 옥시토신 수용체의 수준이 진통 동안 증가됨을 나타내고 있다. 전자의 설명이 진실인 경우라면, 신장에 의해 조절되는 것으로서의 옥시토신 수용체의 비-식별은 단순히 그것이 관련 조직에서 이미 상승되어 있다 (예정일에 선택적 제왕절개를 받는 임신 여성으로부터 수득되었음, 여기서 옥시토신 수용체의 수준은 처음부터 높았음)는 사실에 기인할 수 있다는 것이 가능하다. 물론, 이와 같은 경우라면, 신장에 의해 촉발될 수 있기는 하지만 (신장 활성화된 국소 부착 단백질(focal adhesion protein)이 옥시토신 수용체 프로모터 중 부위에 대한 C-EBP의 결합 증가를 초래하는 MAPK 신호전달 연속단계의 활성화에 연관되었을 수 있다는 일부 증거가 존재함; 문헌 [Li et al., PLoS ONE, 2009, 4(1): e7489]), 옥시토신 수용체의 증가가 단독으로 진통 유도를 담당할 수 없다는 것 (진통이 개시되기 전에 높은 농도가 존재하기 때문임)은 분명해 보인다. 그것은 단순히 자궁근층 활성화에 연관되어 있는 한 가지 변화 (자궁근층이 수축 자극에 반응하는 것을 가능케 하기 위하여 이루어지는 생화학적 변화)를 나타낼 수 있다. 옥시토신 수용체의 상향조절이 바로 진통의 개시를 전달하는 경로에 존재하는 것을 가정한다 할지라도, 그의 리간드인 옥시토신 역시 존재할 필요가 있게 된다는 것이 논리적인 것으로 볼 수 있다. 옥시토신 수준이 신장에 의해 조절된다는 것을 제안하는 증거는 없다.
쌍둥이 임신에서 조기 진통을 치료하는 데에 아토시반 (옥시토신 길항제)이 성공적으로 사용된다는 단발적인 보고들이 존재한다. 그러나, 우리가 아는 한, 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 대상체에서의 옥시토신 리간드의 효과를 조사하기 위한 위약 대조 임상 시험은 수행된 바 없다 (지금까지 수행된 레토시반 임상 시험에서, 그와 같은 대상체는 배제되었음).
한 가지 연구가 선택적 제왕 절개 동안 외동 및 쌍둥이 임신을 한 여성의 자궁으로부터 수득된 자궁근층의 수축 특성을 비교하였다 (문헌 [Turton et al., PLoS ONE; 8 (5): e63800]). 이와 같은 연구는 옥시토신에 반응한 자궁근층 수축 활성이 자궁 신장의 지표인 신생아 출산 중량 (쌍둥이의 출산 중량은 합함)과 상관되는 것으로 나타났음을 보여주었다. 이것이 자궁 과잉확장과 연관되어 있는 조기 진통에서의 옥시토신의 경로의 역할을 제안하는 것으로 보이기는 하지만, 바로 그 동일 연구는 조기 외동 임신으로부터 유래하는 자궁근층과 비교하였을 때의 조기 쌍둥이 임신으로부터 유래하는 자궁근층에서 옥시토신에 반응한 수축 활성에 있어서 유의성 있는 차이는 보이지 않고 있다.
따라서, 옥시토신 경로의 억제가 자궁 과잉확장이 있는 여성에서 조기 진통을 치료하는 데에 효과적일 것인지는 분명하지 않다.
이와 관련하여, 옥시토신 길항제가 외동 임신이 있는 일부 여성에서 조기 진통을 치료하는 데에 효과적이라는 사실이 다태 임신이 있는 대상체에서 조기 진통을 치료하는 데에 있어서의 효능을 예측하는 데에 사용될 수는 없다는 것을 알아야 한다. 이는 외동 임신에서 조기 진통을 예방하는 데에 효과적인 치료법이 다태 임신에서 조기 진통을 예방하는 데에 항상 효과적인 것은 아닌 것으로 알려져 있기 때문이다. 예를 들어, 조기 진통을 예방하는 데에 있어서의 프로게스테론 보충의 역할을 다룬 임상 연구에서, 질내 프로게스테론의 매일 투여는 단일 태아를 임신하였던 짧은 자궁경부 (조기 진통의 위험 인자)를 가지는 무증상 여성들에서 임신 34주 전 출산의 빈도를 40 %가 넘게 감소시킨다는 것이 발견되었다 (문헌 [Fonseca et al., N Engl J Med, 2007, 357: 462-469]). 반면, 다른 연구는 쌍둥이를 임신한 여성에서의 근육내 17-α 히드록시프로게스테론 카프로에이트의 예방적 투여 후 (문헌 [Rouse et al., N Engl J Med, 2007, 357: 454-461]), 또는 쌍둥이를 임신한 여성에서의 질 프로게스테론 젤의 예방적 투여 후 (문헌 [Norman et al., Lancet, 2009, 373(9680): 2034-2040]), 조기 출산 빈도에 있어서의 감소를 나타내지 않았다. 또한, 원형결찰 (자궁경부에 봉합을 위치시킴)은 산모가 짧은 자궁경부를 가지고 선행 조기 출산이 있는 경우 (모두 조기 진통의 위험 인자)의 외동 임신에서는 유익한 것으로 나타났으나, 산모가 짧은 자궁경부를 가지는 다태 임신에서는 유익한 것으로 나타나지 않았다 (문헌 [Berghella et al., Obstet Gynecol, 2005, 106(1): 181-189]).
조기 진통을 예방하는 것을 목표로 하였던 예방적 치료에 대한 반응에 있어서의 이러한 차이는 생리학적 시스템들이 분만에 필요로 하는 기작들이 적어도 외동 임신이 있는 대부분의 여성에 비해 다태 임신이 있는 여성에서는 다르게 활성화될 수 있다는 것을 암시한다.
본 특허 출원의 도 1-3은 2013년 12월 16일 월요일에서 17일 화요일 사이에 개최된 산과 및 부인과 왕실 대학(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists)에서의 블레어 벨 소사이어티(Blair Bell Society) 비공개 회합에서 닥터 알렉스 모라이티스(Dr Alex Moraitis)에 의해 포스터 (문헌 [Moraitis et al., Retosiban prevents stretch-induced stimulation of human myometrial contractility])에 개시되었다. 닥터 모라이티스는 발명자인 고든 스미스(Gordon Smith) 교수의 지도하에 실시예에서 개시된 실험들을 수행하였다.
[발명의 개요]
제1 측면에서, 본 발명은 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 인간 여성 대상체를 조기 진통시에 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 레토시반 또는 비히클과 함께 인큐베이팅된 인간 임신 자궁근층에서의 KCl 및 옥시토신에 대한 최대 수축 반응에 있어서의 신장의 효과를 나타낸다.
도 2는 저도 또는 고도 신장하에 인큐베이팅된 인간 임신 자궁근층에서의 KCl 및 옥시토신에 대한 최대 수축 반응에 있어서의 레토시반의 효과를 나타낸다.
도 3은 신장의 효과와 레토시반의 효과 사이의 상관관계를 나타낸다. A = KCl. B = 옥시토신.
도 4는 옥시토신에 대한 pEC50에 있어서의 레토시반의 효과를 나타낸다. A = 저도 신장. B = 고도 신장.
실시예는 자궁근층 체외이식편을 레토시반의 존재 또는 부재하에 고도 신장 및 저도 신장 조건하에서 3일까지의 기간 동안 생존가능 상태로 유지하는 실험을 기술한다. 레토시반의 제거 후, 자궁근층 체외이식편에 KCl (세포 막을 탈분극시켜 평활근 수축을 초래함) 및 옥시토신 (세포내 Ca2 +의 방출을 촉발함으로써 평활근의 수축을 촉발함 - 배경기술 참조)을 적용(challenge)하였다.
핵심적인 발견은 고도 신장 조건 (자궁 과잉확장을 자극함)에서 레토시반이 KCl 또는 옥시토신 적용에 기인하는 자궁근층 수축성을 억제하였다는 것이다. 이는 일부 방식으로 레토시반을 사용한 사전인큐베이션이 자궁근층의 신호전달 경로를 그것이 수축 자극에 반응하는 것을 막는 것과 같은 방식으로 변화시켰다는 것을 암시한다. 주목할만한 것은 이러한 결과가 단순히 레토시반이 옥시토신 수용체를 차단하는 것에 기인할 수는 없다는 것이다 (이는 하기 두 가지 이유로 그러함: (1) KCl 및 옥시토신 적용 전에 레토시반이 제거되었음, 및 (2) KCl은 그의 수축 효과를 옥시토신 수용체를 통하여 발휘하지 않음).
상기로 볼 때, 레토시반은 일부 알려져 있지 않은 기작을 통하여 예를 들면 다태 임신 또는 양수과다증 상황에서 자궁이 과잉확장된 대상체의 자궁근층 수축을 억제할 수 있는 것으로 추론하는 것이 합리적이다.
레토시반이 자궁근층의 신호전달 경로를 그것이 수축 자극에 반응하는 것을 막는 것과 같은 방식으로 변화시키는 것으로 보인다는 관찰은 II상 임상 연구에서 레토시반이 일상적으로 자궁수축억제제로 사용되는 다른 약물에 비해 더 큰 분만 지연을 초래하였다는 관찰 (배경기술 참조)도 설명할 수 있다.
이에 따라, 제1 측면에서, 본 발명은 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 인간 여성 대상체를 조기 진통시에 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 조기 진통에서의 인간 여성 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인간 여성 대상체가 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 것을 특징으로 한다.
제3 측면에서, 본 발명은 조기 진통에서의 인간 여성 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 인간 여성 대상체가 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는지 여부를 식별하는 단계, 및 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 치료에 사용하기 위한 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온의, 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
청구 발명을 실시하기 위해서는, 치료될 대상체를 식별할 수 있을 필요가 있다. 이와 관련하여, 배경기술 부문에서 논의된 바와 같이, 임상적 인상만을 바탕으로 "가진통"으로부터 임박 분만으로 이어지는 진통을 구별하는 것은 어렵다. 본 발명의 맥락에서, 관련 기술분야에 알려져 있는 진단 기준을 사용하여 의사 또는 산파에 의해 그렇다고 진단되는 경우, 대상체는 "진통" 중인 것으로 간주된다. 현행 기준은 자궁 경부의 확장 및/또는 소실과 연계된 규칙적인 통증성 자궁 수축의 존재이다.
조기 진통이라는 용어는 임신 연령 37주 전에 개시되는 자발적 진통과 관련된다. 임신 연령을 측정하는 방법에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 여기에는 최종 월경 기간의 일자를 기준으로 하는 계산 (주기 길이에 대하여 조정), 그리고 태아의 머리-엉덩이 길이, 또는 태아의 두부 외주, 양두정골 직경 또는 대퇴골 길이 측정치와 같은 태아 크기의 초음파검사 측정을 기준으로 하는 방법이 포함되는데, 평가가 이루어질 때의 임신 연령에 따라 꼭 맞는 측정이 사용된다.
일 실시양태에서, 대상체는 다태 임신을 가지고 있다. 다태 임신은 자궁 공강 내에 한 명을 초과하는 태아가 존재하는 경우이다. 다태 임신은 초음파검사에 의해 용이하게 진단된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 양수과다증을 가지고 있다. 양수과다증은 일반적으로 초음파 측정을 사용하여 확인된다. 이는 초음파 스캔이 수행될 때의 양수의 최대 측정가능 수직 풀(pool)의 평가, 또는 자궁의 4개 추정 사분면 (상부 좌측 및 우측, 및 저부 좌측 및 우측) 각각에서의 양수의 최대 측정가능 수직 풀의 측정 (이들 측정의 - mm로 나타낸 - 합계는 양수 지수로 지칭됨) 중 어느 하나일 수 있다.
양수의 최대 측정가능 수직 풀이 측정되는 경우, 양수과다증은 ≥8 cm인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 양수과다증은 ≥12 cm인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더욱 더 구체적으로, 양수과다증은 ≥16 cm인 측정치에 의해 진단될 수 있다.
양수 지수가 측정되는 경우, 양수과다증은 해당 측정치들 (mm로 나타냄)의 합계가 임신 연령에 의해 달라지지 않는 임계치를 초과하는 경우에 진단될 수 있다. 이는 >250, >300, >400일 수 있거나, 또는 일부 다른 광범위하게 사용되는 임상 임계치를 기준으로 한 것일 수 있다. 대안적으로, 양수 지수가 측정되는 경우, 양수과다증은 해당 측정치들 (mm로 나타냄)의 합계가 임신 연령에 따라 다른 임계치를 초과하는 경우에 진단될 수 있다. 상이한 임신 연령에서의 양수 지수에 대한 몇 가지 참조 범위가 존재한다. 복잡하지 않은 외동 임신의 상이한 임신 연령에서의 양수 지수에 대한 적합한 참조 범위를 하기 표 1에 제시하였다 (문헌 [Hinh and Ladinsky, Int J Gynec Obstet, 2005, 91: 132-136]으로부터 준용하였음). 양수과다증은 적절한 참조 범위에서 >90th의 백분위수인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 양수과다증은 적절한 참조 범위에서 >95th의 백분위수인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더욱 더 구체적으로, 양수과다증은 적절한 참조 범위에서 >97.5th의 백분위수인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 대안적으로, 양수과다증은 이와 같은 측정치가 표준 편차의 배수 임계치만큼 주어진 임신 연령 (임상적으로 승인된 추정 분만일 기준)에서의 평균을 초과하는 경우에 진단될 수 있다. 이에 따라, 일 실시양태에서, 양수과다증은 주어진 임신 연령 (임상적으로 승인된 추정 분만일 기준)에서의 평균 값 더하기 1 표준 편차의 합계 이상인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 양수과다증은 주어진 임신 연령 (임상적으로 승인된 추정 분만일 기준)에서의 평균 값 더하기 2 표준 편차의 합계 이상인 측정치에 의해 진단될 수 있다.
<표 1>
Figure pct00001
양수과다증은 임상적으로 진단될 수도 있다. 그것은 임신 연령에서의 확대된 결합-기초 높이(enlarged symphysis-fundal height)에 의해 검사될 수 있다. 상기 검사는 그것이 촉진가능한 것으로 예측될 수 있는 경우에서 (임신 연령 및 모체 체형 기준) 태아 부분이 상황상 용이하게 촉진되지 않는 경우 자궁이 경질인 (팽팽하거나 긴장성인 것으로 지칭됨) 것으로 보인다는 것을 알리는 것에 의해, 또는 대상체에 대하여 표준 교재에 기술되어 있는 바와 같이 "유체 진동"의 도출과 같은 물리적 조사의 다른 측면을 통하여 확인될 수 있다.
레토시반을 사용하여 오늘날까지 수행된 임상 시험에서 다태 임신 및 양수과다증을 가진 대상체는 배제되었으며, 복잡하지 않은 외동 임신이 있는 자발성 조기 진통 대상에서만 임상 시험이 수행되어 왔음을 알아야 한다. 따라서, 본 발명 방법 및 용도의 대상체가 되는 여성은 상기 레토시반 임상 시험에서 치료되었던 여성들과 구별된다. 또한, 본 발명 방법 및 용도의 대상체는 그의 생리학적 상태, 즉 다태 임신 또는 양수과다증에 의해 임상 시험에서 치료되었던 대상체와 구별된다.
본 발명의 소정 실시양태에서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온 (이후 레토시반)은 비경구로 투여된다. 더 구체적인 실시양태에서, 레토시반은 정맥내로 투여된다. 더욱 더 구체적으로, 레토시반은 5 내지 400 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 생성시키는 데에 필요한 투여량으로 IV (정맥내) 주입을 통하여 투여된다. 가장 구체적으로, 레토시반은 75 내지 150 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 생성시키는 데에 필요한 투여량으로 IV (정맥내) 주입을 통하여 투여된다.
레토시반이 IV 주입을 통하여 투여되는 소정 실시양태에서는, 50 내지 400 ng 사이의 정상 상태 혈장 농도가 2시간 동안 제공된다. 이후, 상기 정상 상태 혈장 농도는 주입 개시로부터 48시간에 그것이 5 내지 150 ng 사이가 되도록 감소된다.
또 다른 실시양태에서, 레토시반은 5분에 걸친 6 mg의 정맥내 적재 투여량 후 이어지는 48시간에 걸친 6 mg/시간의 연속 주입으로 투여될 수 있다. 첫 번째 치료 시간 후 부적정한 반응이 있는 대상체의 경우, 5분에 걸친 또 다른 6 mg의 적재 투여량 후 이어지는 나머지 48시간 기간 동안의 12 mg/시간 연속 주입까지 투여량이 증가될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 레토시반은 경구로 투여된다. 더 구체적인 실시양태에서, 레토시반은 200-500 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 원하는 투여량은 단일 투여분으로, 또는 예를 들면 일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 하위-투여량의 적절한 간격으로 투여되는 분할 투여분으로 편리하게 제공될 수 있다. 일 실시양태에서, 하루 투여량은 5 내지 400 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 제공하도록 선택된다. 더 구체적으로, 하루 투여량은 75 내지 150 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 제공하도록 선택된다.
실시예에서 나타낸 실험들은 레토시반이 고도 및 저도 신장 조건 모두에서 옥시토신에 대한 민감성 (pEC50으로 측정되었을 때)을 감소시킨다는 것도 보여주었다. 이와 같은 관찰은 레토시반의 예방적 투여가 조기 진통의 위험성이 있는 대상체에서 조기 진통을 예방하는 데에 효과적일 수 있다는 것을 암시한다.
조기 진통의 위험성이 있는 대상체는 임의의 인지된 조기 진통 위험 인자 (이들 중 어떤 것은 배경기술 부문에 논의되어 있음)를 가지고 있는 대상체이다. 여기에는 짧은 자궁경부 (하기 진단 참조), 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상 (초음파검사에 의해 진단됨), 양수과다증 및 다태 임신 (상기에서 논의된 바와 같음, 이들 후자 2종의 이상은 자궁 과잉확장과 연관되어 있음)이 포함된다.
짧은 자궁경부는 질경유 초음파검사 또는 임상 조사에 의해 진단될 수 있다. 일 실시양태에서, 짧은 자궁경부는 ≤25 mm인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 짧은 자궁경부는 ≤20 mm인 측정치에 의해 진단될 수 있다.
대안적으로, 짧은 자궁경부는 (임신 연령에 따라 다른) 임계치 미만인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 자궁경부 길이에 대한 몇 가지 참조 범위가 존재한다. 외동 임신에서의 자궁경부 길이에 대한 적합한 참조 범위를 하기 표 2에 제시하였다 (문헌 [Salomon et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2009, 33: 459-464]으로부터 준용하였음). 짧은 자궁경부는 적절한 참조 범위에서 ≤10th의 백분위수인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 짧은 자궁경부는 적절한 참조 범위에서 ≤5th의 백분위수인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더욱 더 구체적으로, 짧은 자궁경부는 적절한 참조 범위에서 ≤1st의 백분위수인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 대안적으로, 짧은 자궁경부는 이와 같은 측정치가 표준 편차의 배수 임계치만큼 주어진 임신 연령 (임상적으로 승인된 추정 분만일 기준)에서의 평균 미만인 경우에 진단될 수 있다. 이에 따라, 일 실시양태에서, 짧은 자궁경부는 주어진 임신 연령 (임상적으로 승인된 추정 분만일 기준)에서의 평균 값 빼기 1 표준 편차 이하인 측정치에 의해 진단될 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 짧은 자궁경부는 주어진 임신 연령 (임상적으로 승인된 추정 분만일 기준)에서의 평균 값 빼기 2 표준 편차 이하인 측정치에 의해 진단될 수 있다.
<표 2>
Figure pct00002
이에 따라, 또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 인간 여성 대상체가 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자를 가지고 있는 것을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 인간 여성 대상체가 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자를 가지고 있는지 여부를 식별하는 단계, 및 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자를 가지고 있는 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 인간 여성 대상체가 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자를 가지고 있는 것을 특징으로 한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 인간 여성 대상체가 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자를 가지고 있는지 여부를 식별하는 단계, 및 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자를 가지고 있는 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 상기 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 인간 여성 대상체가 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 것을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 인간 여성 대상체가 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는지 여부를 식별하는 단계, 및 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
유사하게, 본 발명은 또한 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방에 사용하기 위한 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방에 있어서의 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방에 있어서의 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온의, 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온의, 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온의, 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
조기 진통을 예방하기 위한 상기 방법들의 일 실시양태에서, 레토시반은 경구로 투여된다. 이들 방법의 더 구체적인 실시양태에서, 레토시반은 200-500 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 원하는 투여량은 단일 투여분으로, 또는 예를 들면 일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 하위-투여량의 적절한 간격으로 투여되는 분할 투여분으로 편리하게 제공될 수 있다. 일 실시양태에서, 하루 투여량은 5 내지 400 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 제공하도록 선택된다. 더 구체적으로, 하루 투여량은 75 내지 150 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 제공하도록 선택된다.
상기한 방법/치료법들 중 어느 것에서 사용하기 위하여 본 발명의 화합물이 미가공 화학물질로 투여될 수 있음이 가능하기는 하지만, 제약 제제로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 비경구 및 경구 투여에 적합한 제제에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다.
[ 실시예 ]
방법
저도 신장 (0.6 g 질량) 또는 고도 신장 (2.4 g 질량)의 조건 하에 인큐베이터 (37 ℃, 가습 5 % CO2)에서, 인간 자궁근층 대 (예정일에 통상의 선택적 제왕 절개를 받는 비-진통 환자로부터 수득)를 배지 (10 % 목탄 스트리핑 소태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 항생제가 보충된 무 페놀 레드 DMEM)에서 배양하였다. 저도 및 고도 신장 군 모두에서 대의 절반은 1 mM 레토시반 (DMSO 중에 희석)과 함께 인큐베이팅하였다. 나머지 대 (동일 환자로부터의 대응표본 샘플)는 DMSO로 인큐베이팅하였다.
20-24시간 인큐베이션 후, 이전에 기술된 바와 같이 (문헌 [J Physiol 2012; 590(Pt9): 2081-2093]) 대의 자궁근층 수축성을 연구하였다. 간단하게 말하자면, 장력을 처음에는 모든 대에 대하여 2 g로 설정하였다. 15 및 30분 후에 새로운 크렙스(Krebs)를 사용하여 대를 세척하고, 장력을 2 g로 재설정하였다. 추가적인 세척 시간 후 (15분마다), 50 mM KCl (50 mM, 5-7분)을 사용하여 조직을 처리하였다. 이것을 세척하고, 조직을 회수한 다음, 옥시토신에 대한 누적 농도 반응 곡선 (100 nM까지)을 수득하였다. KCl 및 옥시토신에 대한 최대 반응을 대 습윤 중량에 대하여 표준화하였다. 4개의 서로 다른 군들 (레토시반이 있는 저도 신장, 비히클이 있는 저도 신장, 레토시반이 있는 고도 신장, 비히클이 있는 고도 신장)에 대하여 2중의 대의 평균 표준화 반응을 계산하였다. 효과는 배수 변화, 즉 실험에서의 표준화된 반응과 동일 여성으로부터 수득된 다른 대로부터의 대조 조건의 비로 나타내었다. 각 옥시토신 농도에 대하여 곡선하 면적 분석을 사용하여 pEC50 값을 계산하였다.
데이터를 배수 변화로 나타내었기 때문에, 모든 비를 로그 변환시켰으며, 샤피로-윌크(Sharpiro-Wilk) 검정을 사용하여 로그 변환 후의 표준 분포를 평가하였다. 귀무 가설(null hypothesis)은 제공된 개입에 있어서의 평균 표준화 반응의 변화가 존재하지 않는다는 것이었다. 모든 통계 검정은 평균 배수 변화가 1과 상당히 달랐던 1 샘플 스튜던트 t-검정이었다 (즉 모든 분석은 동일 여성으로부터의 서로 다른 대의 대응표본 비교였음). 로그 변환된 배수 변화의 선형 회귀를 사용하여 연속 결합(continuous association)을 평가하였다. pEC50의 분석에는 대응표본 스튜던트 t-검정을 사용하였다.
결과
레토시반 또는 비히클과 함께 인큐베이팅된 조직에서의 자궁근층 수축성에 대한 신장의 효과
신장의 증가는 레토시반과 함께 인큐베이팅되지 않은 조직의 수축성을 증가시켰다 (도 1). 신장에 있어서의 배수 변화 중앙값 (IQR, P) (저도 신장과 비교한 고도 신장)은 KCl 및 옥시토신에 대하여 각각 1.59 (1.14-1.81, P= 0.007, n=12) 및 1.51 (1.04-1.82, P=0.01, n=12) (로그 변환 후의 대응표본 스튜던트 T 검정)이었다. 레토시반과 함께 대를 인큐베이팅하였을 때 통계적으로 유의성 있는 신장의 효과는 없었다 (도 1). 평균 배수 변화는 KCl 및 옥시토신에 대하여 각각 1.14 (0.97-1.27, P=0.27, n=12) 및 1.14 (0.94-1.34, P=0.23, n=12)이었다.
저도 및 고도 신장에서의 레토시반과의 인큐베이션의 효과
저도 신장에 노출된 조직에서, 레토시반과의 인큐베이션은 KCl 또는 옥시토신 중 어느 하나에 대한 최대 반응에 있어서 통계적으로 유의성 있는 효과가 없었다 (도 2). 레토시반과 함께인 배수 변화 중앙값 (IQR, P)은 KCl의 경우 1.00 (0.85-1.22, P=0.81, n=12), 그리고 옥시토신의 경우 0.97 (0.76-1.07, P=0.15, n=12)이었다. 고도 신장에 노출된 조직에서는, 레토시반 중 인큐베이션이 KCl 및 옥시토신 모두에 대한 최대 반응에 있어서 통계적으로 유의성 있는 감소를 초래하였다 (도 2). 배수 변화 중앙값은 KCl의 경우 0.74 (0.60-1.03, P=0.046, n=12), 그리고 옥시토신의 경우 0.71 (0.53-0.91, P=0,008, n=12)이었다.
신장 효과와 레토시반 효과 사이의 관계
레토시반 중 인큐베이션에 의해 유도되는 KCl 및 옥시토신에 대한 반응의 감소 크기에 있어서 유의성 있는 변이가 존재하였다. 주어진 환자로부터의 자궁근층의 반응에 대한 신장의 효과가 더 클수록, 레토시반에 의해 유도되는 반응의 감소가 더 컸다 (도 3).
옥시토신에 대한 pEC 50 에 있어서의 신장의 효과
pEC50을 사용하여 옥시토신에 대한 자궁근층의 민감성을 평가하였다. 신장은 레토시반 또는 비히클 중 어느 하나의 존재하에서 옥시토신에 대한 pEC50에 있어서 유의성 있는 효과가 없었다. 레토시반과 함께 인큐베이팅된 조직에서, 옥시토신에 대한 pEC50 중앙값 (IQR)은 저도 신장시 8.43 (8.22-8.68), 그리고 고도 신장시 8.65 (8.34-8.71)이었다 (P=0.51, n=10). 비히클과 함께 인큐베이팅된 조직에서, 옥시토신에 대한 pEC50은 저도 신장시 8.90 (8.77-9.04), 그리고 고도 신장시 9.08 (8.86-9.22)이었다 (P=0.17, n=11).
유사하게 신장된 조직에서의 옥시토신에 대한 pEC 50 에 있어서의 레토시반의 효과
레토시반은 저도 및 고도 신장 조건 모두에서 옥시토신에 대한 민감성을 감소시켰다 (도 4). 저도 신장하에 인큐베이팅되었을 경우, 레토시반 중에서 인큐베이팅된 샘플에서의 옥시토신에 대한 pEC50은 8.36 (8.21-8.68)이었으며, 비히클 중에서 인큐베이팅된 샘플에서는 8.93 (8.66-9.07)이었다 (P=0.001, n=11). 고도 신장하에 인큐베이팅되었을 경우, 레토시반 중에서 인큐베이팅된 샘플에서의 옥시토신에 대한 pEC50은 8.67 (8.34-8.71)이었으며, 비히클 중에서 인큐베이팅된 샘플에서는 9.16 (8.97-9.22)이었다 (P<0.001, n=9).
결론
* 인간 자궁근층의 연장된 신장은 칼륨 및 옥시토신 모두에 대한 그의 수축 반응을 증가시킴.
* 레토시반 중 인큐베이션은 저도 신장 조건에서 자궁근층의 최대 수축성에 대하여 효과가 없었음.
* 레토시반 중 인큐베이션은 고도 신장에 노출된 자궁근층의 최대 수축성을 억제하였으며, 신장의 효과가 증가되면서 억제의 크기가 증가되었음.
* 레토시반과의 인큐베이션은 저도 및 고도 신장 조건하 모두에서 옥시토신에 대한 자궁근층의 민감성을 상당히 감소시켰음.
* 레토시반의 효과는 단순히 옥시토신 수용체 길항으로 설명될 수 없었는데, (i) 수축성을 정량하는 모든 실험이 레토시반의 부재하에 수행되었으며, (ii) 평활근의 직접적인 탈분극에 의해 자궁근층 수축성을 자극하는 KCl에 대한 반응에서 유사한 변화가 관찰되었기 때문임.
* 이들 데이터는 레토시반에 대한 자궁근층 평활근의 연장된 노출이 신장의 수축유발 효과(pro-contractile effect)를 억제할 수 있다는 가설을 지지함.

Claims (16)

  1. (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다태 임신 또는 양수과다증이 있는 인간 여성 대상체를 조기 진통시에 치료하는 방법.
  2. 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 치료에 사용하기 위한 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온.
  3. (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온의, 다태 임신 또는 양수과다증을 가지고 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 여성 대상체가 다태 임신을 가지고 있는 대상체인 방법 또는 용도.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 여성 대상체가 양수과다증을 가지고 있는 대상체인 방법 또는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온이 비경구로 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  7. 제6항에 있어서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온이 5 내지 400 ng/mL의 레토시반 혈장 농도를 생성시키는 데에 필요한 투여량으로 정맥내 주입을 통하여 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온이 경구로 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  9. 제8항에 있어서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온이 200-500 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  10. (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온을 인간 여성 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방 방법.
  11. 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방에 사용하기 위한 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온.
  12. (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온의, 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 있는 인간 여성 대상체에서 조기 진통의 예방을 위한 의약 제조에서의 용도.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 짧은 자궁경부, 질내 스왑에서 태아 피브로넥틴의 존재, 이전의 조기 출산, 이전의 자궁경부 수술, 자궁 이상, 양수과다증 및 다태 임신에서 선택되는 것인 방법 또는 용도.
  14. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 인지된 조기 진통 위험 인자가 양수과다증 또는 다태 임신인 방법 또는 용도.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온이 경구로 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  16. 제15항에 있어서, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일}-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온이 200-500 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법 또는 용도.
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