KR20170009825A

KR20170009825A - 구부릴 수 있는 맞춤형 골연골 동종이식편

Info

Publication number: KR20170009825A
Application number: KR1020167028284A
Authority: KR
Inventors: 멜빈 피. 로젠와써; 제라드 에이. 아테시안; 클라크 티. 헝; 브라이언 케이. 존스
Original assignee: 더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2015-03-11
Publication date: 2017-01-25
Also published as: AU2020200663A1; EP3116447A1; CA2949606A1; US10251751B2; US20190175349A1; WO2015138652A1; EP3581153A2; US20170056181A1; AU2015229405A1; EP3116447A4; EP3581153B1; AU2015229405B2; US10722370B2; EP3581153A3; EP3116447B1

Abstract

엄지를 비롯한 관절을 동종이식하는데 적합하고 구부릴 수 있는 맞춤형 동종이식편.

Description

구부릴 수 있는 맞춤형 골연골 동종이식편{CUSTOMIZED BENDABLE OSTEOCHONDRAL ALLOGRAFTS}

관련 출원의 상호참조

이 출원은 2014년 3월 11일 및 2014년 3월 12일에 각각 출원된 미국 가특허출원 Nos. 61/951,451 및 61/951,630에 기초한 출원으로, 상기 문헌들은 그 내용 전체가 본 발명에 참조 통합되었다.

[0001] 본 발명의 개시 내용은 골연골 동종이식편(osteochondral allografts)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 호스트에게 특이적인 맞춤형(customized) 골연골 동종이식편에 관한 것이다. 본 발명의 개시 내용은 또한 호스트 부위를 위한 맞춤형 골연골 이식편을 만들기 위한 시스템 및 방법, 맞춤형 골연골 이식편을 특징짓는데 실행가능한 지침을 포함하는 컴퓨터 판독가능 매체, 맞춤형 골연골 이식편을 제작 및 이식하기 위한 도구 및 맞춤형 골연골 이식편을 함유하는 키트에 관한 것이기도 하다.

[0002] 골연골 동종이식술(Osteochondral allografting)은 연골이 손상되거나 연골 질환을 갖는 개체를 치료하는데 이용가능한 연골 이식 공정의 일 유형이다. 그러나, 골연골 이식편은 그 공급이 제한적이기 때문에, 개체의 이식 부위에 골연골 이식편이 완벽하게 들어맞기란 매우 드문 일이다. 그러므로, 내구성이 좋은 맞춤형 골연골 이식편이 요구되고 있다.

발명의 개요

[0003] 관절 연골은 관절에서 만나는 뼈들의 말단을 덮고 있는 부드러운 조직이다. 건강한 연골은 뼈들로 하여금 마찰을 거의 일으킴이 없이 서로 미끌어져 들어가게 해주어, 움직임을 쉽게 만들어준다. 관절 연골은 상해 또는 정상적인 마모에 의해 손상될 수 있다. 연골은 그 자체로는 잘 치유되지 않으므로, 새로운 연골의 성장을 촉진하기 위한 기술이 개발되어왔다. 관절 연골의 복구는 통증을 완화시켜 주어 보다 나은 기능을 할 수 있게 해준다. 가장 중요한 것은, 이것이 관절염의 개시를 지연시키거나 예방할 수 있다는 것이다.

[0004] 골연골의 동종이식은 연골이 손상되거나 연골 질환이 있는 개체를 치료하기 위해 이용되는 연골 이식 방법의 한 가지 종류이다. 이 방법은 관절 연골 조각 및 결합된 연골밑 뼈(subchondral bone)를 관절의 관절층의 손상된 섹션에 이식(transplanting)하는 것을 포함한다. 골연골의 동종이식은 생육가능한 또는 활력을 제거한(devitalized) 연골 및 관절 기능을 유지하는데 충분할 버팀 뼈를 제공할 수 있음으로 해서, 통증을 경감시키고 관절에 대한 추가 손상을 감소시킬 수 있다.

[0005] 엄지의 수근중수골(CMC: carpometacarpal)의 관절염을 치료하는데 있어서는 인대 재건을 동반한 힘줄 개입형 관절성형술(tendon interposition arthroplasty)이 대부분의 외과의에 의해 현재 가장 선호되는 기술이다. 힘줄 개입이 동반된 인대 재건은 골 표면 상의 통증을 일으키는 뼈를 제거하고 대능형골 절제술(trapeziectomy)에 의해 생긴 공극(void)를 채워준다. 그러나 엄지는 그의 완전한 기능을 수복하지는 못한다. 엄지의 수근중수골(CMC) 관절은 45세 연령에서, 지절간관절 다음으로 흔한 골관절염(OA)이며 경대퇴골과 고관절의 관절염이 그 뒤를 잇는다. 엄지의 진행된 골관절염은 손이 갖는 기능의 50 퍼센트를 상실함을 시사하는 것이므로 엄지의 CMC 관절염은 매우 장애도가 높은 병태이다.

[0006] 손가락 관절은 실제로 마모되는 경향이 있어 이식에 적합하지 않기 때문에, 조직 은행에 의해 보관되지 않는다. 다양한 관절의 해부학이 일반적으로 호환가능하지 않음에도 불구하고, 크기가 보다 큰 관절들은 일반적으로 조직 은행에 보관된다. 관절은 오직 제한된 시간만 유지될 뿐이므로 그 공급이 한정적이다. 각각의 호스트 부위는 독특한 기하학적 구조를 가지므로, 완벽하게 들어맞는 골연골 동종이식편용 관절을 찾아내기란 매우 힘든 일이다.

[0007] 그러므로, 엄지 관절을 비롯하여, 이식 부위에 맞추어진 내구성 있는 골연골 이식편에 대한 수요가 상존하고 있다.

[0008] 엄지, 어깨, 무릎 및 엉덩이와 같은 가동관절에 대한 이상적인 관절성형술은, 해당 관절 본래의 움직임을 유지하기 위해 그 관절 표면의 정확한 해부학을 실질적으로 재생하고, 정상적인 강도를 유지하기 위한 관절 높이를 재생하며, 신체 하중 하에 본래 관절의 순응성과 일치성을 재생할 수 있게 해주는 성형술이다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 호스트의 이식 부위의 본래의 표면 곡률(surface curvatures)과 맷칭되도록 구부러질 수 있는, 골연골 동종이식편(증식가능하거나 냉동된)이 다양한 도너의 관절로부터 수확된다.

[0009] 일 측면에서, 맞춤형 동종이식편이 제공된다. 이 맞춤형 동종이식편은 뼈의 일부분 위에 배치된 제1 표면을 갖는, 연속식 연골층(an uninterrupted cartilaginous layer)을 포함한다. 상기한 뼈의 일부분은 구부릴 수 있게 해주는 하나 이상의 그루브(고랑이라고도 한다, groove)와 호스트 부위와 맷칭되는 동종이식편의 배열을 갖는다.

[0010] 또 다른 측면에서, 과도한 세포 사멸(증식가능한(live) 동종이식편)과 기계적 실패 (증식가능한 동종이식편과 동결된 동종이식편)을 방지해주는 연골 변형률(strain) 수준을 유지하는 한편, 곡률(curvature, 또는 굽이라고도 함)을 변경시키고 호스트 부위에서 본래의 관절층의 그것과 실질적으로 맷칭될 수 있게끔 이들 동종이식편을 구부릴 수 있도록 연골하 뼈의 그루브들의 맵(map)을 그리는 방법이 제공된다.

[0011] 일 구체예에서, 원하는 곡률과 맷칭되도록 골연골 동종이식편을 구부리기 위한 방법은 다음 단계들 중 하나 이상을 포함한다: (1) 호스트 부위 또는 대측성 관절(contralateral joint)의 표면 곡률을 특징화하는 단계; (2) 도너의 골연골 동종이식편 (호스트의 관절과 해부학적으로 동일한 관절로부터 유래할 필요는 없음)으로부터 획득된 곡률들의 데이터베이스로부터 가장 근사한 맷칭을 발견하는 단계; (3) 호스트와 도너 간의 곡률 맷칭 정도에 기초해서, 요구되는 굽힘 정도를 결정하고, 요구되는 굽힘을 재생하는데 적합한 골연골 동종이식편의 뼈 측 내의 깎여진 그루브들의 갯수, 너비 및 방향 중 한 가지 이상을 동정하는 단계; (4) 굽힘의 결과로 동종이식편 연골층에서 생성된 변형 상태를 분석하는 단계; (5) 그루브의 패턴과 기하학을 최적화하여 최대 인장 변형률이 약 16%를 초과하지 않도록 하고, 최대 압축 변형률은 50%를 초과하지 않도록 하여, 기계적 일체성과 세포 생존능을 유지하는 단계; (6) 임의로, 뼈를 필요한 정도로 조금만 제거하는 한편 곡률을 증감시키기 위해 굽힘을 용이하게 하기 위해 그루브를 챔퍼(chamfered)처리하거나 (모르타르 그루브) 또는 사개물림(도브테일 형식) 처리하는 단계; 및 (7) 임의로, 골연골 동종이식편의 주변 경계들을 측면-커팅용 숫돌 또는 기타 도구를 이용하여 다듬어서 호스트 수혜자 부위의 윤곽과 맷칭시키는 단계.

[0012] 이 방법은 도너 부위가 해부학적으로 다른 위치 (예컨대 무릎 대 엄지)로부터 유래하는 경우에조차 호스트 부위의 본래의 해부학과 맷칭시킴으로써 골연골 동종익편 이식의 적응성과 효능을 증가시켜준다. 이 방법은 볼록 곡률, 오목 곡률 또는 볼록 곡률과 오목 곡률의 혼합형(안장-형상)을 갖는 표면에 대해 효과적이다. 이전에는 증식가능한 골연골 동종이식편의 짧은 생존능 윈도우 내에서 호스트 부위에 맷칭될 수 없었던 도너 관절의 낭비가 훨씬 감소되는데, 이는 본 발명에 따라 곡률 맷칭이 달성될 수 있기 때문이다.

[0013] 또 다른 측면에서, 맞춤형 골연골 이식편을 제조하기 위한 시스템이 제공되는데, 이 시스템은 복수개의 동종이식편과 관계된 정보를 포함하는 데이터베이스; 호스트 부위의 설명을 접수하여; 호스트 부위에 이식되는데 적합한 제1 동종이식편을 선택하고; 호스트 부위에 제1 동종이식편을 일치시키는데 적합한 굽힘 양(amount of bending)을 탐지하며; 및 탐지된 굽힘 양에 기초하여 제1 동종이식편에 대한 그루브 패턴을 탐지하되, 여기서 상기 그루브 패턴은 만일 제1 동종이식편으로 절단될 경우 호스트 부위와 일치하는 맞춤형 동종이식편을 제공하도록 설정된 것인 프로세서를 포함하는 것이다.

[0014] 또 다른 측면에서, 골연골 동종이식편을 맞춤화(customizing)하기 위한 디바이스가 제공된다. 이 디바이스는 이식편을 이식편의 제1축과 제2축을 따라 유지하도록 설정된 클램프, 이식편 내의 그루브를 절단하도록 설정된 커터, 및 절단이 이루어지는 동안 그루브의 깊이를 탐지하도록 설정된 센서를 포함한다.

[0015] 일 구체예에서, 클램프는 각기 중심점을 갖는 실제로 평행한 표면들로 된 제1 페어로서, 상기 각각의 제1 페어의 중심점은 제1축을 정의하는 것인 제1 페어, 및 각기 중심점을 갖는 실제로 평행한 표면들로 된 제2 페어로서, 상기 각각의 제2 페어의 중심점은 제2축을 정의하는 것인 제2 페어를 포함한다. 실제로 평행한 표면들의 제2 페어는 제1 페어에 실질적으로 수직하게 배치됨으로 해서, 제1축과 제2축은 실질적으로 제1 페어와 제2 페어 간의 한 지점에서 교차한다.

[0016] 또 다른 구체예에서, 센서는 그루브 내로 광선을 방출하도록 위치된 발광기 및 발광기로부터 이식편을 통해 통과하는 광선을 검출하도록 위치된 광검출기를 포함한다.

[0017] 또 다른 측면에서, 도너 이식편을 선택하고, 제1 클램프의 반대표면들 사이에 도너 이식편을 유지하는 것을 포함하는, 골연골 동종이식편의 제조 방법이 제공된다. 적어도 하나의 그루브가 도너 이식편에서 절단되며 도너 이식편은 제2 클램프의 반대 표면들 사이에서 유지된다. 제1 클램프를 풀어서 적어도 한 개의 엣지를 형성하도록 도너 이식편을 절단하되, 상기 엣지는 그루브에 실제로 수직 방향이다. 몇몇 구체예에서, 절단이 이루어지는 동안 그루브의 깊이를 측정한다. 몇몇 구체예에서, 상기 깊이는 이식편의 광 투과도를 측정함으로써 측정된다.

[0018] 전술한 일반 설명 및 다음의 상세 설명 두 가지 모두 어디까지나 예시적인 것이며 청구 대상 발명을 보다 자세히 설명하기 위하여 제공된 것임을 이해하여야 한다. 첨부된 도면은 본 명세서에 통합되어 일부를 이루며, 본 발명의 방법 및 개시된 시스템을 더 잘 설명하고 잘 이해시키기 위해 포함된 것이다. 첨부된 도면은 상세한 설명과 함께, 개시된 본 발명의 원리를 더 잘 설명해 줄 것이다.

[0019] 본 발명의 다양한 측면, 특징 및 구체예들에 대한 상세한 설명을 다음에 간략히 개시된 첨부된 도면을 참조로 이하에 제공한다. 첨부된 도면은 단지 설명 목적을 ㅜ이해 제공된 것으로, 정확한 축적이 적용된 것은 아니며, 명확성을 기하기 위해 몇몇 부분과 특징은 과장되게 그려졌다. 첨부된 도면들은 본 발명의 다양한 측면과 특징을 설명하는 것으로 본 발명의 하나 이상의 구체예(들) 또는 예시(들)을 전체적으로 또는 부분적으로 설명해주는 것일 수 있다. 본 발명에 제공된 다양한 도면 및 각도를 통해 서로 유사한 참조 숫자들(선도 숫자에 따라 차이가 남)은 대응하는 기능을 표시하기 위해 제고오디었지만, 반드시 동일한 구조를 나타내는 것은 아니다.
[0020] 도 1A-B는 본 발명의 일 구체예에 따른 그루브가 있는 대퇴 도르래(femoral trochlear) 골연골 동종이식편을 나타낸 도면이다.
[0021] 도 2는 엄지의 수근중수 (CMC: carpometacarpal) 관절의 관절 표면의 특징적인 안장 모양을 나타낸 도면이다.
[0022] 도 3A-B는 사람의 대능형골 관절 표면의 예시적인 최소 및 최대 곡률 맵을 나타낸 도면이다.
[0023] 도 4A-B는 사람의 원위부(distal) 대퇴 관절 표면의 최소 및 최대 곡률 윤곽 맵을 나타낸 도면이다.
[0024] 도 5는 사람의 원위부 대퇴 연골의 평균 두께 맵을 나타낸 도면이다.
[0025] 도 6은 최대 12 시간 동안 0%, 50% 및 80% 압축 변형률 처리된 미성숙한 소의 익스플랜트(explants)에서 연골세포의 생존능을 나타낸 도면이다.
[0026] 도 7A는 지지판 상에 마운트된 소의 상박 갈래(humeral head) 관절층을 나타낸 도면이다.
[0027] 도 7B는 관절 표면의 미가공 레이저 스캔 데이터를 나타낸 도면이다.
[0028] 도 7C는 등록 및 다듬어진 관절 표면 및 연골밑 뼈의 스캔 데이터를 나타낸 도면이다.
[0029] 도 7D는 관절층의 B-스플라인(B-spline) 모델의 단면을 나타낸 도면이다.
[0030] 도 8A는 사람의 원위부 대퇴의 연골 및 뼈 표면의 B-스플라인을 나타낸 도면이다.
[0031] 도 8B는 대능형골 곡률과 가장 근접하게 맷칭되는 위치로부터 추출된 연골 영역을 나타낸 도면이다 (도 4).
[0032] 도 8C는 고체 모델링 소프트웨어를 이용하여, 유한요소(finite element) 분석을 위해 메쉬 처리하여 만든, 골연골 동종이식편 모델을 나타낸 도면이다.
[0033] 도 9A는 그루브형 골연골 동종이식편의 유한요소 모델의 측면도이다.
[0034] 도 9B는 최소 이론 변형률, Emin의 윤곽 맵과 함께 구부러진 동종이식편을 나타낸 도면이다.
[0035] 도 9C는 최소 이론 변형률, Emax의 맵을 나타낸 도면이다.
[0036] 도 lOA-lOC는 이식용 골연골 동종이식편의 제조를 위해 모터가 달린 2축 클램프의 사용예를 나타낸 도면이다.
[0037] 도 11A-I는 본 발명의 일 구체예에 따라 이식을 위한 동종이식편 소스로서 원위부 대퇴 도르래(distal femoral trochlea)를 이용하여 시신의 손에 이식하기 위한 예시적인 외과수술을 나타낸 도면이다.

[0038] 본 발명은 호스트에게 특이적인 맞춤형 골연골 동종이식편에 관한 것이다. 개시된 본 발명은 또한 호스트 부위용 맞춤형 골연골 이식편을 만들기 위한 시스템 및 방법, 맞춤형 골연골 이식편의 특징을 알아내기 위한 실행가능한 지침을 포함하는 컴퓨터 판독 매체, 맞춤형 골연골 이식편을 제작 및 이식하기 위한 도구 및 맞춤형 골연골 이식편을 포함하는 키트에 관한 것이기도 하다.

[0039] 첨부된 도면을 통해 에시된 본 발명의 에시적인 한 가지 구체예를 들어 이하에 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 개시된 본 발명의 방법 및 대응하는 단계들을 시스템의 상세한 설명과 연계하여 설명하기로 한다.

[0040] 본 발명의 일 측면에서, 온전한 표면을 갖는 전체 블록 연골 동종이식편은 현재 임상 사용되는 것처럼, 초점 결손(focal defects)의 부분 충전제로서 사용될 경우, 호스트 연골에 대한 이식편 유착이라는 생물학적 문제가 없다. 손의 관절에 있어서는 일반적으로 허용되고 신뢰할만한 성공적인 소형 관절 이식편이 존재하지 않으며, 언급된 바와 같이 임상적으로 유의적인 경우가 많다. 그러므로, 본 발명의 일 측면에 따라, 도 1A, IB, 및 8C에 도시된 바와 같은 맞춤형 골연골 이식편이 제공된다. 맞춤형 골연골 이식편(10)은 뼈의 일부분(16)위에 배치된 제1 표면(14)을 갖는 연속식(uninterrupted) 연골층(12)를 갖는다. 상기한 뼈의 일부분(16)은 그루브(18)를 한 개 이상 갖는다. 맞춤형 이식편은 호스트 부위와 일치하는 모양으로 굽힐 수 있다. 일 구체예에서, 도 8C에 도시된 바와 같이, 이식편은 한 개의 그루브를 가질 수 있다. 또 다른 구체예에서는, 도 1A 및 IB에 도시된 바와 같이, 이식편(10)은 뼈 섹션(16) 내의 공간을 차지하는 복수개의 그루브 (18a), (18b), (18c)에 의해 만들어진 복수개의 뼈의 일부분들 (16a), (16b), (16c), (16d)를 갖는다. 연속식 연골층은 곡면을 갖는 것이 바람직하다. 몇몇 구체예에서, 연속식 연골층은 안장-형상이다. 엄지의 CMC 관절용으로 이상적인 관절성형술은 그의 자연적인 움직임을 유지하기 위해 그의 관절 표면의 안장-형상 해부학을 재생하고, 다양한 꼬집는 힘 및 움켜쥐는 힘 하에서 천연 관절의 순응성 및 일치성을 재생할 수 있다.

[0041] 이러한 목적을 달성하기 위해, 근위부 안쪽 또는 거골, 원위부 상완, 원위부 대퇴의 도르래로부터의 관절층의 안장-형상 영역으로부터 수확된 골연골 동종이식편을 이용하여 대능형골의 원위부 절반을 대체할 수 있다. 동종이식편의 곡률을 증가시키고 이를 천연 CMC 관절층의 그것과 맷칭시키기 위해 동종이식편을 부드럽게 굽히게 하도록 연골밑 뼈에서 그루브를 만들어낸다. 이에 따라 재생될 이 관절의 정상적인 해부학적 움직임이 가능해진다. 이러한 동족이식편은 이상적인 관절성형술의 소망되는 모든 장점을 제공한다. 다음의 단계들에 의해 이 목적이 달성된다.

[0042] 안장-형상의 골연골 동종이식편을 이식을 위해 도르래 표면(무릎, 팔꿈치, 발목)을 갖는 다양한 인간의 가동 관절로부터 취할 수 있다. 이들은 그의 곡률과 표면적이 호스트 부위 (예컨대 엄지 CMC 관절의 승모근 면적)의 그것과 가장 잘 맷칭되고 그의 연골 두께가 적어도 호스트 부위(예컨대, 대능형골 및 중수골의 관절층) 주변 영역들의 조합 두께와 맷칭되는 관절 표면 영역들을 발견함으로써 선택될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 연골 두께는 여하한 이식편 마모를 보상하고 피질하 골 맨틀에 보다 잘 고정시키기 위해, 호스트 부위 연골의 자연적인 두께보다 더 두껍도록 선택된다. 신선하게 냉동된 시신의 관절을 조직 은행으로부터 구득하여 속성 3D 레이저 스캐너를 이용하여 이들의 관절층 기하학을 특징지을 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서는, 별법의 접촉식 및 비접촉식 3D 스캐닝 기구가 사용된다. 여기에는 좌표측정 기기(CMM: coordinate measuring machines); 전파시간 3D 레이저 스캐너; 삼각측량 기반 3D 레이저 스캐너; 편광경(conoscopic) 홀로그래피; 구조화된-광 3D 스캐너; 변조된 광 3D 스캐너; 전산화 단층촬영법 (CT: computed tomography); 자기공명영상화법(MRI); 입체시(stereoscopic) 시스템; 측광 시스템; 실루엣 기법; 사진측량법; 및 또 다른 광선, 초음파 또는 x선 기반 스캐너가 포함된다. 표면 곡률 및 연골 두께를 정량적으로 평가할 수 있다.

[0043] 일단 3D 스캐닝법으로 관절을 측정한 후, 형상 데이터를 나중에 인출하기 위해, 컴퓨터 판독가능한 매체에 저장한다. 몇몇 구체예에서는 미가공 데이터를 저장에 앞서 삼각측량 메쉬로 변환시킨다. 몇몇 구체예에서는, 삼각측량 메쉬를 컴퓨터-보조 디자인(CAD: computer-aided design) 모델로 변환시킨다. 예를 들어, 이 모델은 비균일 래셔널 B-스플라인 표면(nonuniform rational B-spline surfaces)을 포함할 수 있다. 또 다른 별법 구체예에서는, 미가공 데이터로부터 불연속 3D 용적측정값을 발생시킨다. 몇몇 구체예에서는, 관절 기하학 데이터는 데이터베이스에 보관하는 반면, 다른 구체예에서는 관절 기하학을 파일시스템의 플랫 파일에 보관한다.

[0044] 몇몇 구체예에서, 호스트 부위는 도너의 관절 특징화와 관련하여 전술된 방법들 중 한 가지를 이용하여 특징지어진다. 이러한 구체예에서는, 호스트 부위를 보관된 도너 관절과 비교한다. 이러한 비교는 예컨대 인간 비교를 위해, 다양한 도너 관절과 호스트 부위의 3D 모델을 디스플레이함으로써, 수동으로 실시될 수 있다. 이러한 비교는 또한 자동적으로, 예컨대 표면 윤곽과 호스트 부위의 곡률을 데이터베이스 내의 각 도너 관절의 그것과 비교하기 위한 다양한 표면 맷칭 알고리듬을 이용하여, 자동적으로 수행될 수도 있다. 몇몇 구체예에서, 이러한 비교는 최소자승 3D 표면 맷칭에 의해 수행된다. 또 다른 구체예에서는, 근사치 기반 유사도 검색법이 수행된다. 몇몇 구체예에서는, 도너 관절 표면의 변형 없이, 도너 관절의 데이터베이스로부터 가장 근접한 맷칭을 탐지한다. 그러나, 다른 구체예들에서는, 본 발명의 방법을 이용하여 호스트 부위에 가까운 맷칭을 제공하기 위해 수행될 수 있는 도너 관절을 발견하기 위해, 변형가능한 표면 맷칭 알고리듬이 사용된다.

[0045] 도너 관절의 표면 특징화에 기초해서, 그루브 패턴을 골연골 동종이식편의 뼈 쪽에서 깎여지도록 컴퓨터 산출한다. 관절층에 측정가능한 손실을 일으키지 않고 생리적 관절 부담 하에 이식된 동종이식편의 구조적 일체성을 훼손함이 없이, 동종이식편을 호스트 부위에 맷칭되는 소망되는 곡률로 구부리는데 적합한 그루브의 최소 폭과 갯수를 갖도록 패턴을 컴퓨터로 산출한다. 몇몇 구체예에서, 그루브는 노자 방향(radio-ulnar)과 손등-손바닥(dosarl-volar) 방향을 따라 조각된다. 몇몇 구체예에서, 유한요소 모델링을 이용하여 연골 변형률을 관용 수준 이하로 유지하는 한편, 굽힘시 소망되는 표면 곡률을 내는 그루브의 갯수와 너비를 알아낸다. 몇몇 구체예에서, 적절히 그루브되고 굽혀진 수 개의 골연골 동종이식편들을 시신의 손에 기계적 로딩하여 생리적 부하 크기 하에서 이들의 기계적 온전성을 평가하고 주어진 호스트 부위에서 동종이식편의 최상의 소스 범위를 좁힐 수 있다.

[0046] 몇몇 구체예에서, 다양한 도너 관절 및 그루브 패턴을 포함하는 서치 공간이 정의된다. 최소 변형률을 결과시키는 도너 관절과 그루브 패턴의 가장 근사한 맷칭 조합을 수학적 최적화방법을 이용하여 구한다. 그러나, 동적 프로그래밍 기술, 최속강하법, 공역구배법, 모의 어닐링법 및 유전연산법을 비롯한, 다양한 대체적인 최적화 알고리듬과 접근법이 이용될 수 있다.

[0047] 원위부 대퇴 도르래는 충분히 두꺼운 연골(> 2 mm)과 함께, 노자방향에서 승모근 오목면(trapezial concavity)과 맷칭되는 안쪽-가쪽(medial-lateral) 방향의 오목한 곡률을 갖는, 적합한 골연골 동종이식편 소스를 제공하므로, 손등-손바닥 방향에서 대능형골의 그것과 맷칭되는 전후(anterior-posterior) 방향에서 볼록한 정도(convexity)를 증가시키도록 구부리기만 하면 된다. 그 밖의 도르래 표면은 굽힘을 덜 필요로 한다. 증식가능한 연골은 세포 생존능의 손실을 최소화하면서 최대 50%의 압축 변형률을 견딜 수 있다. 그러므로, 증식가능한 골연골 동종이식편의 굽힘은 유의적인 세포 사멸을 일으키지 않는다. 마지막으로, 본 발명의 구체예에 따라 눈에 보이는 이렇다할 기계적 손상 없이, 그루브를 절단하고 골연골 동종이식편을 굽힐 수 있다. 이에 더해, 이식편의 생존능(viability)과 멸균성을 유지하는 방식으로, 그루브를 만들 수도 있다. 몇몇 구체예에서는, 적합한 그루브 깊이를 구하기 위해 소프트웨어 알고리듬과 센서가 이용된다.

[0048] 몇몇 구체예에서 절단 도구는 상기 개략된 방법에 따라 동정된 그루브 패턴에 기초해서 골연골 동종이식편의 뼈쪽에서 그루브를 절단하도록 소프트웨어에 의해 추진된다. 몇몇 구체예에서, 동종이식편을 안전하게 구부릴 수 있게 하는 필요한 그루브 깊이를 컴퓨터로 산출한다. 몇몇 구체예에서는 센서가 뼈의 그루브 깊이 및 관절층에 대한 이들의 근접성을 탐지하여, 피드백 컨트롤 알고리듬에 따라 절단 깊이를 조정한다.

[0049] 이제 도 1을 참조하면, 본 발명의 일 구체예에 따른 예시적인 골연골 이식편 10이 도시되어 있다. 도 1에서, 연골층(12)는 안장 형상이다. 골층(16)은 복수개의 그루브(18)에 의해 절단되어 있지만 연골층(12)까지 절단되지는 않는다. 도 1A에서는 이식편이 굽지 않았다. 도 IB에서는 이식편이 굽어 있으며, 호스트 부위에 보다 잘 맷칭되도록 그루브(18)이 좁아져 있고 연골층(12)의 안장 형상도 변형되어 있다. 동종이식편(10)은 손상 없이, 그의 곡률이 증가되도록 상당히 구부릴 수 있다

[0050] 도 2를 참조하면, 엄지 CMC 관절(201)이 엄지(202)의 기저부에 위치하며, 그의 관절 표면(203), (204)는 흔히 안장-형상(한쪽 방향으로는 볼록하고 대응하는 수직 방향에서는 오목함)으로 묘사된다. 이 해부학은 안장 표면의 주요 곡률 방향을 따라 광폭의 굴신운동과 외전-내전(abduction-adduction) 움직임을 가능케 하지만, 관절낭 구속(capsular ligamentous constraints)과 연계하여 회내-회외(pronation-supination) 범위는 제한한다. 이 관절은 45세 연령에 있어서, 지절간관절에 이어, 두 번째로 흔한 골관절염(OA) 부위이며, 경대퇴골과 고관절의 관절염이 그 뒤를 잇는다. 다양한 역학적 조사 결과 이 관절에서는 45세 초과 연령의 여성 6명 중 1명의 비율로, 그리고 모든 남성의 5%에서 방사선 (radiographic) 변화가 있는 것으로 나타났다. 55-64세 그룹에서는, 여성의 16%와 남성의 6.4%에서 보통의 그리고 위중한 OA의 방사선 증가가 관찰되었다. 엄지의 CMC 관절 OA는 그 빈도 면에서는 손가락의 지절간관절 다음이지만 엄지의 진행된 OA는 손 기능 50 퍼센트 손실을 시사하는 것이므로, 이 쪽이 더욱 장애가 깊고 기능적으로도 위중한 병태이다.

[0051] 손가락의 인공관절 대체는 엉덩이, 무릎 또는 어깨 관절처럼 성공적이지 못하였는데, 이는 이 안장-형상 관절의 정상적인 해부학적 움직임 범위를 재현할 수 있는 성공적인 인공관절 디자인이 부재한 것이 주요한 이유이다. 엄지의 CMC 관절의 인공적인 대체 예로는 스완슨(Swanson) 도르래 이식편, 스완슨 관절융기 이식편, 드 라 카피니어 보철(De la Caffiniere prosthesis), 브라운 디자인(Braun design), 케슬러 디자인(Kessler design), 마요 임상 보철(Mayo clinic prosthesis), 헬랄 스페이서(Helal spacer), 이튼 도르래 이식편(Eaton trapezial implant) 및 니바우어 "타이-인" 디자인(Niebauer "tie-in" design)을 들 수 있다. 이들 다양한 디자인들 중에서, 스완슨 도르래 이식편은 처음에 상당히 대중적으로 인기가 있었으나, 보철의 불안정성 및 입자에 의해 유도된 윤활막염으로 인해 그 사용이 중단되었다. 그 밖의 디자인들도 대체로 유사한 합병증 문제를 안고 있다.

[0052] 그러므로 엄지 CMC OA의 치료 양상은 한정적이다. 오늘날 진행된 CMC OA의 가장 흔한 치료법은 인대 재건과 함께, 힘줄 개입형 관절성형술인데, 이 방법은 대능형골의 총체적인 절제를 수반한다. 비록 이 방법은 통증을 완화시키고, 움직임 범위를 상당 부분 복구하는데 성공적이었지만, 관절 높이 감소로 인해 꼬집는 강도(pinch strength)가 상당히 손실되게 된다. 힘줄 개입 외에, CMC 관절의 동종이식편 관절성형술은, 늑연골 동종이식편 및 무세포 피부 동종이식편을 이용한 몇몇 연구 결과, 제한적이었다. 승모근 동종이식편의 사용은 보고된 바 없는데, 이는 이러한 동종이식편은 이 관절에 요구되는 필요한 기능을 제공하도록 남겨진 연골이 거의 없을 것이기 때문이었다.

[0053] 골연골 동종이식편 이식은 특히 무릎에서 좋은 결과를 나타낸 것으로 입증되었지만, 발목과 어깨에서도 성공적이었다. 모든 동종이식편 이식은 다듬는(trimming) 공정을 필요로 하는데 이 공정은 이식편의 기계적 온전성을 부분적으로 해치고, 증식가능한 조직 동종이식편의 경우, 그의 세포 생존능을 훼손할 수 있다. 본 발명에 따른 골연골 동종이식편의 안전성은 대체 동종이식편 이식 공정과 필적할만 하다. 비록 본 명세서에 개시된 다양한 실시예들은 손가락 관절을 예로 든 것이지만, 본 발명은 다른 많은 관절에도 적용가능하므로, 동종이식편의 용도를 유의적으로 확장시켜 주는 것이다.

[0054] 도 3을 참조하면, 도 3에는 사람의 대능형골 관절 표면의 예시적인 최소(도 3 A) 및 최대 (도 3B) 곡률 맵이 도시되어 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 인간 무릎 관절의 3차원(3D) 국소해부학 및 그의 관절층 두께를 재건하기 위해입체사진측량법(stereophotogrammetry: 2개의 서로 다른 방향으로부터의 사진측량을 이용함)이 이용된다. 몇몇 구체예에서, 마찬가지로, 인간 엄지 CMC 관절 표면의 3D 국소해부학을 재건하고, 이들 관절층의 표면 곡률을 맵으로 만들기 위해 입체사진측량법이 이용된다(도 3). 도 3의 예시적인 관절에서, 대능형골 표면은 1.27±0.35 cm²에서 측정된다. 최소 곡률(노자 방향에서의 오목면)의 평균값은 -71±24 m^-1 (14 mm의 곡률 반경에 해당함)이다. 최대 곡률(손등-손바닥 방향에서의 볼록면)의 평균값은 161±48 m^-1 (6.2 mm의 곡률 반경에 해당함)이다. 몇몇 구체예에서, 이들 범위는 골연골 동종이식편을 구부림으로 해서 달성되는 표적 곡률로서 기능한다.

[0055] 46명의 인간 엄지 CMC 관절에 대한 입체사진측량 연구 결과 대능형골에 대해서는 관절층 두께가 0.89±0.16 mm으로, 가장 덜 퇴행된 관절의 중수골의 경우 0.89±0.15 mm인 것으로 보고되었다(n=8). 이러한 선행 측량결과로부터, 대능형골 및 중수골의 관절층의 조합 두께 평균은 대략 1.8±0.2 mm인 것으로 결론지을 수 있다. 몇몇 구체예에서, 이러한 두께 범위는 엄지 CMC 관절에서 사용될 골연골 동종이식편에 대해 표적화된 최소 두께로서 기능한다.

[0056] 도 4를 참조하면, 인간의 무릎 대퇴 관절의 곡률 크기가 그루브 길이에 따라 달라지는 것으로 나타나있다; 평균적인 원위부 대퇴 국소해부학의 곡률 맵은, 최소 곡률은 승모근 관절 표면의 그것과 일치하는 약 -70 m^-1인 반면(도 4A), 그 위치에서의 최대 곡률은 약 50 m^-1인 위치가 존재함을 나타내고 있다(도 4B). 따라서, 인간의 원위부 대퇴 도르래로부터 수확된 골연골 동종이식편의 굽힘은 최대 곡률을 증가시켜 이를 대능형골의 곡률과 맷칭시킬 수 있다. 이 도면에서, 점선처리된 곡선 부분은 대능형골의 최소 곡률과 일치하는 영역을 가리킨다.

[0057] 도 5를 참조하면, 몇몇 구체예에서는 자기공명 영상법(MRI)에 의해 관절층 표면의 국소해부학의 3D 측정치 및 연골 두께를 구한다. 이 방법을 이용하여 측정하자, 원위부 대퇴 도르래의 평균 연골 두께는 2.1±0.4 범위로 측정되었는데 이는 도르래 앞쪽에서 피열간절흔(intercondylar notch) 4.3±1.1 mm에 유사한 값이다 (도 5). 그러므로, 최소 표적 두께를 원위부 대퇴 도르래로부터 수확된 대능형골 골연골 동종이식편에 대해 맷칭시키는 것이 가능하다.

[0058] 골연골 동종이식편을 구부리는 것은 관절층을 크게 변형시키고 유한 변형(finite strains) 시키는 것이다. 그러므로, 굽힘은 그러한 굽힘으로 인해 연골기능 상실이 일어나지 않는 변형률 범위 내로 유지되어야 한다. 연골은 압축 하에서는, 심지어, 최대 50%의 압축 변형률 하에서도 기능이 상실되지 않는다. 인장(tension) 하에서, 연골은 최대 16% 변형률 하에서는 기능이 상실되지 않는다. 원위부 대퇴 도르래에서 정상적인 변형률 패턴은 압축시 - 11%±5%, 인장시 12%±2% 이다. 따라서, 압축시 최대 50% 및 인장시 최대 16%의 연골 변형률이라면 인간 연골의 경우 기계적으로 안정한 범위이다. 이 기준은 본 발명의 다양한 구체예에서 연골층의 기계적 온전성을 보존시켜주는 골연골 굽힘의 안정한 양을 평가할 때 이용되었다. 골연골 동종이식편의 굽힘에 의해 야기되는 변형률의 양을 예측하기 위해, 유한요소법을 이용하여 연골을 모형화하기 위해 실험 연구로부터 대표적인 재료 특징을 이용하여, 인장-압축 비선형성을 나타내는 2상(biphasic) 재료로서 사용하였다. 몇몇 구체예에서, 오픈-소스 유한요소 코드 FEBio (www.febio.org)가 사용된다.

[0059] 최대 12시간 동안 0%, 50% 및 80%의 압축 변형률 처리된 증식가능한 미성숙 소 연골 외식편(explant)을 이용하여 연골세포의 생존능을 연구하였다. 그 결과 50% 압축 변형률에서, 외식편의 최상층 영역에서만 세포 생존능이 훼손된 반면, 중간 영역과 심부 영역의 세포들은 살아있는 것으로 확인되었다. 그러나, 80% 압축 하에서는 관절층 전체 두께에 걸쳐 세포가 훼손되었다. 그러므로, 중간 및 심부 영역에서의 세포 생존능은 골연골 구조물의 굽힘이 이들 위치에서 50% 압축 변형률을 일으킨 경우에조차 유지될 수 있는 것이다.

[0060] 미성숙 소 연골 및 골연골 외식편은 최대 6주일간 무혈청 연골발생 배지에서 배양시 세포 생존능과 콜라겐 함량을 유지할 수 있으며 그의 프로테오글리칸 함량과 압축탄성률을 약간 증가시킨다. 이와 대조적으로, 20% 소 태아 혈청을 함유하는 배지에서 배양될 경우 외식편은 생화학적 조성 및 기계적 특성들이 심하게 훼손된 것으로 나타났다. 성숙한 소 및 개의 골연골 외식편은 최대 4주일간 이들의 세포 생존능, 생화학적 조성 및 기계적 특징을 유지하기 위해 무혈청 연골발생 배지에서 배양시 덱사메타손을 필요로 하지 않는다.

[0061] 대능형골 동종이식편을 이용하는 것은 종종 엄지 CMC 관절 OA를 치료하는데는 적합하지 않은데, 이는 OA가 이 관절에서는 어린 나이에 발현하기 때문에, 대부분의 도너 동종이식편이 상당량 변성될 것이기 때문이다. 뿐만 아니라, 비교적 건강한 동종이식편의 경우에도, 대능형골 관절층 두께는 중수골 상의 연골 손실을 보상하는데 충분하지 않을 수 있다. 따라서, 적당히 두꺼운 관절층을 갖는 동종이식편이 요구되고 있다. 본 발명에 따른 골연골 동종이식편을 구부리면 엄지 관절의 적합한 해부학적 움직임을 재현할 수 있다. 이와 대조적으로, 힘줄 개입형 관절성형술로는 대능형골의 해부학적 형태의 재현 시도가 이루어지지 않는데, 이는 힘줄의 순응성(compliance)이 덧붙여진(apposing) 중수골 표면의 형상에 맞게 조정되기 때문이다. 그 동일한 순응성이 엄지의 꼬집는 강도를 약화시키는 원인이 되는데, 이는, 부드럽기만한 연조직 동종이식편의 사용으로는 관절 높이를 유지할 수 없기 때문이다. 헤미-대능형골절제술(hemi-trapeziectomy)을 이용하여 이식된 늑연골 동종이식편은 마찬가지로, 꼬집는 기능과 움켜쥐는 기능에 필요한 안장-형성 해부학을 재현하지 못한다. 본 발명에 설명된 골연골 동종이식편은 관절층이 관절의 움직임을 가이드하는 동안, 소망되는 높이를 유지시키는 딱딱하고(stiff) 뼈(bony) 기질을 제공한다.

[0062] 본 발명의 몇몇 구체예에 따라, 대능형골 관절 표면의 주요(최대 및 최소) 곡률과 대능형골 및 중소골의 조합 연골 두께를 가능한 한 근사하게 맷칭시킬 목적으로, 구할 수 있는 많은 적합한 골연골 동종이식편 소스를 동정함으로써, 잠재적인 도너 관절의 방대한 데이터베이스가 집대성된다. 곡률이 근접하게 잘 맷칭 될수록, 구부릴 필요가 적어지므로, 동종이식편 연골층 내의 세포 생존능의 감소나 기계적 손상이 일어날 위험성도 적어진다. 따라서, 자연적인 안장-형상(한 방향을 따라서는 볼록하고 그에 수직 방향에서는 오목한)인 관절 표면은 이 특수한 관절에 있어서 최상의 동종이식편 소스로서 역할한다. 도 4-5를 들어 전술한 바와 같이, 원위부 대퇴 도르래가 도너 부위로서 적합하다. 그 밖의 소스들로는 목말 도르래(talar trochlea), 원위부 상완 도르래 및 근위부 자쪽 도르래(반달형 놋치: proximal ulnar trochlea (semilunar notch)를 들 수 있다. 무릎보다 덜 사용되는 소스가 바람직한데, 이는 이들이 대능형골의 곡률을 재현하기 위해 덜 구부려도 되기 때문이다.

[0063] 몇몇 구체예에서, 관용 범위 미만으로 연골 변형률을 유지하는데 필요한 그루브의 갯수와 폭의 변수 분석을 위해, 컴퓨터를 이용한 모형 접근법이 이용된다. 그루브의 갯수가 적을수록, 주어진 양의 굽힘을 가능케 하기 위해서는 그루브 폭이 더 커야 한다. 연골층에 국소화된 모든 굽힘(bending)을 하나의 그루브에 대해 할 경우 각기 덜 구부려질 복수개의 그루브에 대한 경우보다 더 큰 변형률을 일으키게 된다. 그러나 그루브의 갯수를 증가시키면 골연골 동종이식편에서 이용가능한 골 스톡(bone stock)을 감소시켜 동종이식편 트리밍 단계의 수가 증가된다. 그러므로, 이러한 경쟁적인 요구사항을 효과적으로 균형화시키고 최적의 그루브 갯수 및 기하학을 알아내기 위해, 컴퓨터를 이용한 접근법이 이용된다. 엄지 관절의 실험 측정을 이용하여, 동정된 동종이식편의 기계적 온전성을 테스트할 수 있으며, 이는 전산화 요소에 따라 동정된 최적의 그루브 갯수와 기하학을 이용하여 구부러진다. 이들 실험 측정은 대조군 역할을 하는 대능형골 자가이식편(autografts)과 비교하여, 그루브를 갖고 구부러진 동종이식편에 의해 유지될 수 있는 최대 압축 하중을 입증하는데 도움이 된다. 최대 하중을 견지하는 동종이식편 소스는 임상 사용에서 최상의 후보인 것으로 여겨진다.

[0064] 증식가능한 동종이식편들에서 이들 조작에 의해 어느 정도의 세포 손상이 일어나지만, 대부분의 세포는 여전히 살아있다.

[0065] 몇몇 구체예에서, 상완 도르래, 자쪽 도르래 및 목말 도르래의 관적층 기하학(표면 국소해부학 및 곡류, 그리고 연골 두께)을 특징화하기 위한 목적으로 조직 뱅크로부터 신선하게 냉동된 팔꿈치 및 발목 관절을 수득한다. 각 성별에 대해 이들 관절의 대표적인 크기 범위를 확장하기 위해, 각 관절 종류에 대해 다양한 남성 및 여성 표본을 이용할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 새로운 기하학 데이터를 수집하는 대신 관절층 기하학의 전술한 특징을 이용할 수 있다. 일반적으로, 후보가 되는 도너 관절은 65세 미만의 것이며 과도한 변성을 나타내지 않는 것이다.

[0066] 도 7을 참조하면, 몇몇 구체예에서, 3D 스캐너를 이용하여 관절 특징화가 수행된다. 각각의 신선하게-냉동된 관절을 예리하게 절제하여 대응하는 도르래 관절층을 노출시킨다. 생리완충염수(PBS)로 적신 거즈를 이용하여 연골을 습유하게 유지시킨다. 관절층 및 기저의 뼈를 시상봉합용 톱을 이용하여 나머지 뼈로부터 분리하고, 시아노아크릴레이트 글루를 이용하여 지지판 위에 장착한다(도 7A). 관절 표면을 지지판 위에 위치한 기점 마커(fiducial marker)를 따라 3D laser 스캐너(도 7B)로 스캐닝한다. 1분이 채 걸리지 않는 이 스캐닝 공정에 의해 16 포인트/mm의 밀도와 125 ㎛의 등급 정밀도로 표면 포인트의 3D 좌표가 생성된다. 이어서, 관절층을 5.25% 차아염소산나트륨 용액(가정용 표백제)에 용해시킨다. 3 내지 6시간이 소요된다. 기저의 연골하 플레이트를 지지판의 기점 마커를 따라 레이저 스캐닝한다. 기점 마커 데이터를 이용하여 관절 및 연골하 골 표면의 3D 좌표 공통 좌표 스템에 입력한다(도 7C). 연골 두께 맵(도 5)을 만든다. 본 명세서에 설명된 상완, 자쪽 및 목말 도르래의 국소해부학 측정에 더해, 입체사진측량학 및 MRI로부터 획득한 대퇴 도르래의 기존 데이터베이스도 함께 이용한다.

[0067] 단일의 5차 B-스플라인(biquintic spline) 또는 낱개의-스무스 쌍삼차 B-스플라인(piecewise-smooth bicubic Bspline)을 이용하여 최소자승법으로 관절 및 연골하 골 표면의 3D 포인트를 처리한다(도 7C). 스플라인 종류의 최상의 선택은 정량적인 적합도에 기초한다. 이들 스플라인 방정식을 이용하여 관절 표면의 주된 곡률과 연골층의 두께를 특징화시키며, 이들 모두를 윤곽 맵을 이용하여 디스플레이할 수 있다.

[0068] 최대 및 최소 곡률 맵(도 4)을 이용하여 이들 곡률이 대능형골 관절 표면의 그것과 가장 근접하게 맷칭되는 위치를 찾아낸다(도 3). 이러한 곡률들은 관절의 복잡한 표면에 따라 끊임없이 변할 수 있으므로, 맷칭 작업은 대능형골 관절층의 일반적인 표면부 전반에 걸친 지역적 평균화 작업에 의존한다. 이러한 위치에서 평균 관절층 두께도 특징화시킨다. 최대 및 최소 곡률, 그리고 연골 두께와 관련한 최상 내지 최악의 맷칭을 위해 대퇴, 상완, 자쪽 및 목말 도르래를 순위매김한다. 이러한 결과에 기초해서, 골연골 동종이식편의 "최상의(best)" 2개의 소스를 후속 목적을 위해 동정한다.

[0069] 본 발명의 다양한 구체예에 따라, 소망되는 연골 두께를 나타내면서도 대능형골 관절층의 해부학과 충분히 근접하게 맷칭되는 모든 골연골 동종이식편 소스가 동정된다. 이들 동종이식편의 관절층 곡률 측정값에 기초하여, 공지의 대능형골 곡률을 재현하는데 요구되는 동종이식편의 굽힘 양을 구한다. 측정된 기하학 및 기존의 원위부 대퇴 관절층의 데이터베이스를 이용하여, 필요한만큼 구부러질 수 있도록 조정된, 모델의 뼈쪽 (bony side)의 그루브가 하나 이상 절단된 골연골 동종이식편의 컴퓨터 모델을 구축한다 (도 8). 그루브 깊이는 골연골 동종이식편의 뼈쪽의 전체 높이를 통해 연장되므로, 굽힘은 오직 연골층의 변형에만 관련된다. 골연골 동종이식편의 높이는 천연 대능형골의 높이의 약 절반인 ~ 7 mm로 설정된다.

[0070] 몇몇 구체예에서, 그루브를 갖는 동종이식편의 이들 컴퓨터 모델을 유한요소 모델링 목적으로 메쉬 처리한다. 몇몇 구체예에서는, 메쉬 처리에 큐빗을 이용한다 (https://cubit.sandia.gov/). 굽힘으로부터 야기되는 모든 변형은 연골에서 발생하므로, 뼈 블록(bony block)은 딱딱한 바디로서 모형을 만드는 반면, 관절 연골층은 관절 연골의 구조적 모델을 이용하여 모형화한다. 이 모델에서, 콜라겐 매트릭스는 섬유가 오직 장력만을 견딜 수 있는 연속 섬유 분포에 의해 설명되며, 프로테오글리칸 분쇄 매트릭스가 도난 평형이론(Donnan equilibrium theory)을 이용하여 모형화된다. 연골의 이와 같은 구조 모형은 이 조직의 장력-압축 비선형성 특징을 캡쳐하는 것이다. 연골의 대표적인 재료 특성을 유한 변형률 하에서 인간 상완관절 연골을 특징화시킴으로써 얻는데, 여기에는 관절층의 두께(비균등성) 및 분할선 방향에 평행 및 수직(비등방성) 방향에 걸친 특징 가변화가 포함된다.

[0071] 도 9를 참조하면, 유한요소 모델에서, 관절 표면(902)의 최종 곡률이 대능형골의 대응하는 곡률과 맷칭되도록, 기저의 뼈 블록 (901)에 대해 전술한 딱딱한 바디 움직임을 처방함으로써 동종이식편을 구부린다. 최소(가장 압축됨, 도 9B) 및 최대 (가장 이완됨, 도 9C) 변형률의 맵을 만들어서 이들이 안전 범위(-50% 내지 +16%)에 드는지 결정한다.

[0072] 몇몇 골연골 동종이식편은 만일 이들의 주요 곡률 중 하나가 이미 대능형골 관절 곡률 범위에 이미 속할 경우 (도 4에 도시된 바와 같은 대퇴 도르래에 나타난 바와 같이), 한 쪽 방향에서만 구부려도 된다 (예컨대, 도 1에서, 손등-손바닥 방향을 따라 최대 곡률을 증가시키거나, 노자 방향을 따라 최소 곡률을 감소시키기 위해). 그 밖의 동종이식편들은 양방향 모두를 따라, 그러나 그 정도는 보다 약하게 구부려질 것이 요구된다. 따라서, 유한요소 모의시험은 이들 조합들 중 어느 것을 대상으로 해서든 조사될 수 있다. 동종이식편을 구부리는데 요구되는 그루브의 최소 갯수는 한 개이다. 몇몇 구체예에서, 실제 목적상 그리고 충분한 뼈 스톡을 유지할 필요에서, 그루브의 최대 갯수는 그루브 방향과 관계없이 4개로 설정된다 (손등-손바닥 또는 노자(radio-ulnar)). 만일 변형률을 안전한 수준으로 유지시키면서 4개 이하의 그루브의 소망되는 곡률로 동종이식편을 구부릴 수 있다면, 이 동종이식편 소스는 허용가능한 선택인 것으로 간주될 수 있다.

[0073] 몇몇 구체예에서, 유한요소 변수 분석은 각각의 제시된 골연골 동종이식편 소스로부터 대능형골 관절 표면 곡률을 재현하는데 필요한 그루브의 갯수와 폭에 대한 가이드라인을 제공한다. 여성의 대능형골은 평균적으로 남성의 것보다 작으므로, 성별에 기초해서 표적화 곡률을 달리하여, 남성 및 여성 관절을 별도로 분석한다. 이러한 성별-기반 가이드라인은 또한 CMC 동종이식편 외과수술 가이드라인의 기초 역할도 할 수 있다.

[0074] 몇몇 구체예에서, 골연골 동종이식편 소스를, 그의 대응하는 그루브 갯수와 폭에 따라, 최소 갯수의 그루브로 구부릴 경우 안전한 연골 변형률을 나타내도록 하는 유한요소 모델링 단계로부터, 선택한다. 이들 소스로부터의 골연골 동종이식편을 신선하게-냉동된 시신의 관절로부터 수확하고 전술한 바와 같이 그루브를 만든다. 성별 및 크기가 맷칭된 시신의 손에 구부러진 골연골 동종이식편을 이식하고, 몇몇 구체예에서, 생체적합성 조직 접착제(예컨대 n-부틸-2-시아노아크릴레이트), 고정 못, 및/또는 무두 나사 또는 접시머리 나사를 이용하여 크기와 형태가 동일한 형상의 헤미-승모근 기질 위에 확보시킨다. 조직 접착제를 이용하여 구부러진 동종이식편을 그 배열로 유지하고, 몇몇 구체예에서 만일 보다 큰 강도가 요구될 경우에는 나사산이 있는 K-와이어 또는 강선 고정(cerclage wire)에 의해 배열을 유지시킨다. 후방-노쪽(Dorso-radial) 인대 재건을 수행한다. 시신의 손의 대조군 역시, 그 손의 대능형골이 그 자신의 골연골 자가이식편 역할을 하게 하는 것을 제외하고, 마찬가지로 처리한다. 즉, 대능형골의 원위부 절반을 절제하고, 동일한 고정, 앵커링 및 캡슐 재건조 공정을 이용하여 동일한 관절에 재이식한다.

[0075] 본 발명의 방법에 따라 그루브를 만들고 굽혀진 동종이식편의 강도를 검증하기 위해, 시신의 손을 팽창 시켄트를 이용하여 아크릴 배관 내에 포트시키고, 주상골 수준에서 K-와이어로 강화시킨 다음 테스트 시스템 재료의 바닥 크로스헤드 상에 장착시킨다. 엄지의 첫마디뼈와 끝마디뼈를 절제하고, 치아용 시멘트를 이용하여 아크릴 배관에 중수골을 마찬가지로 그의 원위부 말단부터 그의 중간-뼈몸통으로 포트시킨 다음 K-와이어로 강화시킨다. 중수골 말단을 재료 테스팅 시스템의 상부 크로스헤드에 연결한다. 엄지 관절을 중간 위치(제로 굴신, 외전-내전 및 회내-회외)에 놓고, 디스플레이스먼트 컨트롤 하에 중수골의 길이 방향을 따라 압축한다. 압축 반응이 일어나는 동안 하중을 모니터링한다. 이 테스트는 하중의 급격한 감소가 관찰되는 시점인 파단이 일어날 때 종결된다.

[0076] 이 검증 시험은 그루브와 굽힘이 없는 동종이식편과 비교하여 그루브되고 굽힌 골연골 동종이식편의 상대적인 강도의 측정값을 제공한다. CMC 관절의 생체역학을 기반으로, 건강하고 온전한 엄지손가락 관절은 최대 1500 N의 압축 하중을 유지할 수 있어야 한다. 이 목표를 충족하지 않을 경우, 또는 굽은 동종이식편의 비성공적 강도가 자가이식편 강도의 75% 미만이면, 그루브의 개수 및/또는 폭 및 굽힘의 양은 양호한 강도 측정값이 달성될 때까지 감소될 수 있다.

[0077] 일부 구체예에서, 살아있는 골연골 동종이식편이 제조된다. 대조군 동종이식편은 미세 측절단 버(side-cutting burr)를 사용하여 원하는 크기로 트리밍된다. 그루브된 동종이식편은 대조군 샘플과 동일한 트리밍을 거치고, 그루브의 원하는 개수가 원하는 폭으로 생성된다. 굽힌 동종이식편은 그루브된 군에서와 같이 처리되고, 원하는 곡률을 얻기 위하여 추가적으로 굽혀진다. 굽힌 군에서의 시편을 대능형골의(trapezial) 곡률에 가장 가깝게 매칭되는 동종이식편 부위로부터 수확한다. 클래스 II 생물안전 캐비넷에서 무균 조건하에 모든 조작을 수행한다. 전술한 방법에 따라 그루브되고 굽힌, 살아있는 골연골 동종이식편에서 세포의 생존력을 검증하기 위하여 각 군에서 얻은 시편을 4주동안 배양한다. 고속의 워터 픽으로 동종이식편에서 골수를 씻어내고, 화학적으로 정의된 무-혈청 및 무-덱사메타손 배지(DMEM, 1% ITS+Premix, 50 mg/ml의 L-프롤린, 0.9 mM의 소디움 피루베이트)에서 배양하고, 아스코르베이트 2-포스페이트(50 mg/ml) (37℃, 5% C0₂)를 보충한다. 배양기간 끝에, 연골층을 생화학적 및 기계적으로 뿐만아니라 세포 생존력에 대해 평가한다.

[0078] 본 발명의 다양한 구체예에 따르면, 동종이식편의 제조방법의 유효성을 검사하기 위하여 스트레스 완화 상태에서, 구형 탐침(φ3 mm)으로 압입 시험을 수행하기 위하여 수정된 맞춤 탁상 검사기를 사용하여 연골층의 기계적 성질을 비파괴 평가한다. 일시적(transient) 실험 반응은 평형 압축 계수(E_{_Y}), 평형 인장 탄성률(E_+Y) 및 유압 투과성(k)를 추출하는 이상성 이론으로 맞추어진다.

[0079] 일부 구체예에서, 기계적 시험 후, 검증 목적으로, 각각의 동종이식편의 절반에서 절제된 연골의 습윤 칭량하고, 동결건조하며, 다시 건조 칭량하고, 0.5 mg/ml 프로티나제-K (1 mM의 EDTA, 1 mM의 요오도아세트아미드 및 10 mg/ml의 펩스타틴 A를 함유하는 50 mM의 트리스 완충 식염수 중)에서 56℃에서 16시간 동안 소화시킨다. 람다 파지 DNA (0-1 mg/ml)를 표준으로 하여 이식편 디스크의 DNA 함량을 정량화하기 위하여 피코그린(PicoGreen) 분석을 사용한다. 샤크 콘드로이틴 황산(0-50 mg/ml)을 표준으로 하고 디메틸메틸렌 블루(DMMB, Sigma Chemicals) 염료-결합 분석을 사용하여 GAG 함량을 측정한다. 디메틸아미노벤즈알데히드 및 클로라민 T 검정을 통하여 오르토히드록시프롤린(OHP) 함량을 측정함으로써 콜라겐 함량을 평가한다. OHP 대 콜라겐 질량비를 1:7.5 라고 가정하여 콜라겐 함량을 계산한다. 콜라겐 및 GAG 함량을 디스크 습윤 중량 및 DNA 함량으로 정규화한다.

[0080] 도 6에 보고된 바와 같은 형광 생존력 스테인은 골연골 동종이식편의 장기간 배양에서 연골세포 생존력을 과대평가할 수 있다. 이러한 한계를 극복하기 위하여, 일부 구체예에서, 세포 계수에 근거한 대안적인 방법이 도입된다. 각 골연골 동종이식편의 두번째 절반에서 얻은 연골을 수확하고, 조직공학 연구에서 연골세포를 수확하기 위하여 사용되는 동일한 프로토콜에 의해 소화시킨다. 연골을 약 1 mm³ 덩어리로 썰고, 10% FBS, 아미노산, 완충제, 및 항생제가 보충된 DMEM에서 세척한다. 연골 덩어리를 37℃에서 30분 동안 100 ml의 DMEM 중의 50 mg의 소 고환 히알루로니다제 I-S 형(Sigma)으로 소화시킨다. 히알루로니다제 용액을 제거한 후, 연골 시편을 37℃에서 밤새 100 ml의 DMEM 중의 50 mg의 클로스트리디얼 콜라게나제 II 형(Sigma)으로 소화시킨다. 세포 현탁액을 벤치탑 임상 원심분리기에서 4℃에서 4분 동안 침전시킨다. 20 ml의 DMEM에서 재현탁시키고 원심분리하여 펠렛을 세척한 후, 세포를 10 ml의 DMEM에서 재현탁시킨다. 온전한 (살아있는) 세포만 용액에 남아 있다. 통계 분석을 위한 정량적 측정값을 제공하기 위하여, 쿨터 카운터(Multisizer 4, Beckman Coulter, Brea, CA)를 사용하여 조직 mL당 세포를 계수한다.

[0081] 일부 구체예에서, 3개의 군 간의 기계적 성질(E_{_Y}, E_+Y, k), 습윤 중량당 GAG 및 OHP, 및 생균밀도를 비교하기 위하여, 검증 목적을 위하여 반복된 측정과 함께 ANOVA을 사용한다. 통계 비교는 그루브 단독, 또는 그루브와 굽힘이 살아있는 동종이식편 생존력 또는 기계적 및 조성적 무결성을 유의하게 손상시키는지 여부를 알려준다.

[0082] 본 발명의 다양한 구체예에 따르면, 본 발명의 특징을 실행하는 프로세서를 유도하기 위한 컴퓨터 판독가능 프로그램 명령을 갖는 컴퓨터 판독가능 저장 매체가 구비된다. 컴퓨터 판독가능 저장 매체는 예컨대, 전자 기억 장치, 자기 기억 소자, 광학 기억 소자, 전기전자 기억 장치, 반도체 기억 장치, 또는 이들의 적합한 조합일 수 있다. 다양한 구체예에서, 컴퓨터 판독가능 프로그램 명령은 이들을 실행하는 프로세서와 같은 컴퓨터 노드에 위치할 수 있다. 다른 구체예에서, 프로그램 명령은 실행 전에 네트워크, 버스, 또는 다른 디지털 전송을 통해 검색된다. 또 다른 구체예에서, 프로그램 명령은 프로세서를 갖는 컴퓨터 노드 및 원격 위치 사이에 분배된다. 프로세스튼 범용 또는 특수 용도 컴퓨터에 포함될 수 있다.

[0083] 본 발명의 다양한 구체예에 따르면, 맞춤형 골연골 이식편은 이식편을 이식하기 위한 수술 키트의 일부로서 제공된다. 일부 구체예에서, 수술 키트는 안정적인 관절의 회복에 있어 외과 의사를 돕기 위한, 이식편 두께에 대응하는 스페이서 지그(spacer jigs)를 포함한다. 스페이서 지그의 사용은 병든 관절에서 절개를 가이드 함으로써 외과 의사로 하여금 병든 관절을 동종이식편에 꼭 맞게 만들 수 있게 해준다.

[0084] 본 발명의 다양한 구체예에 따르면, 자동화 방법은 골연골 동종이식편에서 그루브를 절단하기 위하여 제공된다. 일부 구체예에서, 밀링 머신, 예컨대 직선 또는 테이퍼드 엔드 밀(mills)을 이용하는 벤치탑 컴퓨터 수치 제어(CNC) 밀링 머신은 동종이식편의 성형에 사용된다. 이러한 구체예에서, 밀은 물질을 제거하기 위하여 동종이식편의 표면을 지나가서, 그루브가 동종이식편을 굽힐 수 있게 해준다. 다른 구체예에서, 대응하는 그루브 깊이 및 폭을 얻기 위하여 다양한 속도 및 밀이 사용된다. 일부 구체예에서, 컴퓨터 수치 제어 밀링 머신은 무균을 유지하기 위한 생물학적 후드 내에 맞도록 충분히 작다. 골연골 동종이식편의 레이저 스캔은 동종이식편에서 절단될 그루브의 정확한 깊이를 추정하기 위하여 사용된다. 그루브 깊이는 전술한 바와 같이 동종이식편의 유연성 및 강도에 영향을 주며, 레이저 스캔은 매우 정밀한 절단을 가능하게 한다. 그루브를 통한 광섬유 광 투과 및 굴절은 절단 깊이를 세밀화하는데 사용된다.

[0085] 일부 구체예에서, 로봇을 비롯한, 컴퓨터-제어 그립, 클램프, 바이스(vises) 및 유사 장치는, 그루브를 절단하는 도구에 동종이식편을 고정하는데 사용된다.

[0086] 도 10을 참조하면, 그루브를 절단하기 위한 자동화 방법이 제공된다. 절단 및 마무리 중에 골연골 동종이식편이 고정되고 2축 동력 클램프에 의해 조작되는 동안, 그루브는 자동으로 절단된다. 도 10A에서, 동종이식편 1003은 제1축을 따라 클램프 1001에 의해 잡혀 있다. 도 10B에서, 그루브 1005는 클램프 1001에 의해 고정되어 상기 축에 수직으로 절단된다. 이어서, 도 10C에 보인 바와 같이, 동종이식편 1003은 그루브와 평행한 제2축을 따라 클램프 1002에 의해 고정되고, 제1축 상의 클램프 1001는 풀어진다. 동종이식편은 마무리를 위하여 제2축을 따라 고정된다.

[0087] 전술한 2축 동력 클램프 1000는 조정가능한 평행한 플레이트들의 2세트, 1001 및 1002를 포함하며, 이들은 평행한 플레이트들 사이의 거리를 조정하는 동력 클램프 나사 1004에 의해 제어된다. 평행한 플레이트들의 2세트는 독립적으로 움직이고, 둘다 동종이식편 상에 죄어지거나 동시에 또는 상이한 시점에 풀어진다.

[0088] 일부 구체예에서, 모든 절단 작업이 완료되면, 동종이식편이 이식을 위해 수술실로 전달될 때까지, 동종이식편은 소정의 관절 모양 및 윤곽을 유지하는 고정 장치에 고정될 수 있다. 일부 구체예에서, 고정 장치는 골절술 절단이 이루어진 다음 이식편의 위치 결정을 위한 삽입 기구로서의 기능도 한다.

[0089] 일부 구체예에서, 동종이식편은 고정 못, 및/또는 무두 나사, 또는 접시머리 나사를 사용하여 이식한다. 무두 나사 또는 접시머리 나사를 사용하면 삽입 부위에서의 프로파일-관련 문제를 피할 수 있다. 고정 재료는 티타늄, 스테인레스 스틸, PEEK, 또는 PLA, PGA, 또는 외과 고정 장치용으로 승인된 유사 재료일 수 있다.

예시적 수술 절차

[0090] 본 발명의 구체예에 따른 예시적 수술 절차에서, 원위부 대퇴 도르레가 골연골 동종이식편 소스로 사용된다. 그루브 개수 및 폭은 관절층에 기계적 손상을 최소화하기 위하여 계산된다. 특히, 스트레스 및 스트레인 정도가 전술한 바와 같이 모델링되고 최소화된다. 필요한 경우, 돌출된 뼈의 변형도 모델링된다.

[0091] 도 11을 참조하면, 굽힌 시신 대퇴 도르레가 골연골 동종이식편 소스로 하여 시신 손에 이식되고, 기계적 강도를 시험한다. 도 11A에 나타낸 바와 같이, 작아진 엄지 대능형골은 반절제된다(hemi-sected). 다음으로, 무릎 동종이식편이 도 11B에 나타낸 바와 같이 절제된다. 도 11C에서 대능형골 표면 1101이 절단되지 않은 골연골 동종이식편 1102 옆에 보인다. 도 11G-11I에 나타낸 바와 같이, 원위부 대퇴 도르레 1102을 측정하고 정확한 곡률로 굽힌다. 도 11D에 나타낸 바와 같이, 굽힌 골연골 동종이식편 1103을 중수골 1101 아래에 이식한다. 다음으로, 도 11E에 나타낸 바와 같이, 관절낭을 재구성한다. 도 11F에서 엄지는 그 운동 범위를 회복한 것으로 나타난다.

[0092] 본 발명은 특정 예시된 구체예의 관점에서 여기에 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 조건에서 다양한 수정 및 개선이 이루어질 수 있음을 알 것이다. 또한, 본 발명의 일 구체예의 개별 특징이 여기에 논의되거나 다른 구체예들과는 다른 일 구체예의 도면에서 도시될 수 있지만, 일 구체예의 개별적 특징은 다른 구체예의 특징들 또는 다수의 구체예로부터의 특징들 중 하나 이상과 조합될 수 있음이 명백하다.

[0093] 아래에 청구된 특정 구체예에 더하여, 본 발명은 이하에 청구된 종속적인 특징들 및 전술한 특징들의 다른 가능한 조합을 갖는 다른 구체예에 관한 것이기도 하다. 따라서, 종속항에 나타낸 및 전술한 구체적인 특징들은, 다른 가능한 조합을 갖는 다른 구체예에 관한 것이라고 인식될 수 있도록, 본 발명의 범위 내에서 다른 방법으로 서로 조합될 수 있다. 따라서, 이상 본 발명의 특정 구체예의 서술은 예시 및 설명을 위하여 제공된 것이다. 이는 철저한 것이라거나 본 발명을 개시된 구체예로 제한하기 위한 것이 아니다.

[0094] 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한, 본 발명의 방법 및 시스템에 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부한 청구항의 범위 및 그 균등 범위 내에서의 수정 및 변형을 포함한다.

Claims

뼈 부분 위에 배치된 제1 표면을 갖는 연속식 연골층
연골층의 제1 표면에 대한 뼈 부분
을 포함하는 맞춤형 골연골 이식편으로서, 상기 뼈 부분은 그루브를 한 개 이상 갖는 것이고; 상기 맞춤형 이식편은 호스트 부위에 맞춰진 형상으로 구부러질 수 있는 것인 맞춤형 골연골 이식편.
제1항에 있어서, 비연속식 연골층은 안장-형상인 것인 맞춤형 골연골 이식편.
제1항에 있어서, 비연속식 연골층은 두께가 약 2 mm인 것인 맞춤형 골연골 이식편.
제1항에 있어서, 뼈 부분의 두께는 약 4 mm인 것인 맞춤형 골연골 이식편.
제1항에 있어서, 뼈 부분은 복수개의 그루브에 의해 분리된 뼈 부분들을 복수개 포함하는 것인 맞춤형 골연골 이식편.
맞춤형 골연골 이식편의 제조방법으로서:
복수개의 동종이식편과 관계된 정보를 포함하는 동종이식편 데이터베이스로부터 호스트 부위에 이식하기에 적합한 제1 동종이식편을 선택하는 단계;
제1 동종이식편을 호스트 부위에 맞추기 위해 제1 동종이식편의 구부러지는양을 결정하는 단계;
구부러지는 양을 제공하기 위해 제1 동종이식편의 유연성(flexibility)을 변형시키는 단계
를 포함하는 맞춤형 골연골 이식편의 제조방법.
제2항에 있어서, 유연성의 변형은:
제1 동종이식편 내의 복수개의 그루브를 절단하는 것을 포함하는 것인 방법.
맞춤형 골연골 이식편을 제조하기 위한 시스템으로서, 하기의 데이터베이스와 프로세서, 즉:
복수개의 동종이식편과 관계된 정보를 포함하는 데이터베이스;
호스트 부위의 설명을 접수하고;
호스트 부위에 이식되는데 적합한 제1 동종이식편을 선택하고;
호스트 부위에 제1 동종이식편을 일치시키는데 적합한 굽힘 양(amount of bending)을 탐지하며; 및
탐지된 굽힘 양에 기초하여 제1 동종이식편에 대한 그루브 패턴을 탐지하되, 여기서 상기 그루브 패턴은 만일 제1 동종이식편이 되도록 절단될 경우 호스트 부위와 일치하는 맞춤형 동종이식편을 제공하도록 설정된 프로세서
를 포함하는 것인 시스템.
호스트 부위의 설명을 접수하고;
호스트 부위에 이식되는데 적합한 제1 동종이식편을 선택하고;
호스트 부위에 제1 동종이식편을 일치시키는데 적합한 굽힘 양(amount of bending)을 탐지하며; 및
탐지된 굽힘 양에 기초하여 제1 동종이식편에 대한 그루브 패턴을 탐지하되, 여기서 상기 그루브 패턴은 만일 제1 동종이식편이 되도록 절단될 경우 호스트 부위와 일치하는 맞춤형 동종이식편을 제공하도록 설정된 프로세서에 의해 실행가능한 프로그램 지침이 내장되어 있는 비-일시적인 컴퓨터 판독가능한 매체.
이식편의 제1축과 제2축을 따라 이식편을 유지하도록 설정된 클램프;
이식편 내의 그루브를 절단하도록 설정된 커터; 및
절단이 이루어지는 동안 그루브의 깊이를 탐지하도록 설정된 센서
를 포함하는 골연골 동종이식편을 맞춤화하기 위한 디바이스.
제10항에 있어서, 클램프는:
각기 중심점을 갖는 실제로 평행한 표면들로 된 제1 페어로서, 상기 각각의 제1 페어의 중심점은 제1축을 정의하는 것인 제1 페어;
각기 중심점을 갖는 실제로 평행한 표면들로 된 제2 페어로서, 상기 각각의 제2 페어의 중심점은 제2축을 정의하는 것인 제2 페어
를 포함하되, 상기 제2 페어는 제1 페어에 실질적으로 수직하게 배치됨으로 해서, 제1축과 제2축은 실질적으로 제1 페어와 제2 페어 간의 한 지점에서 교차하는 것인 디바이스.
제10항에 있어서, 실제로 평행한 표면들의 제1 페어 중 적어도 하나는 제1축을 따라 움직일 수 있는 것인 디바이스.
제10항에ㅔ 있어서, 실제로 평행한 표면들의 제2 페어 중 적어도 하나는 제2축을 따라 움직일 수 있는 것인 디바이스.
제12항에 있어서, 실제로 평행한 표면들의 제1 페어 중 적어도 하나는 나사를 포함하는 것인 디바이스.
제13항에 있어서, 실제로 평행한 표면들의 제2 페어 중 적어도 하나는 나사를 포함하는 것인 디바이스.
제10항에 있어서, 커터는 밀(mill)을 포함하는 것인 디바이스.
제10항에 있어서, 센서는:
그루브 내로 광선을 방출하도록 위치된 발광기;
발광기로부터 이식편을 통해 통과하는 광선을 검출하도록 위치된 광검출기
를 포함하는 것인 디바이스.
제17항에 있어서, 광검출기는 광섬유를 포함하는 것인 디바이스.
골연골 동종이식편의 제조방법으로서:
도너 이식편을 선택하는 단계;
제1 클램프의 반대 표면들 사이에 도너 이식편을 유지하는 단계;
도너 이식편 내의 적어도 하나의 그루브를 절단하는 단계;
제2 클램프의 반대 표면들 사이에 도너 이식편을 유지하는 단계;
제1 클램프를 푸는 단계;
도너 이식편을 절단하여 상기 그루브에 실질적으로 수직인 엣지(edge)를 적어도 한 개 형성하는 단계
를 포함하는 것인 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 절단이 이루어지는 동안 그루브의 깊이를 측정하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
제20항에 있어서, 측정은 이식편의 광 투과도를 측정하는 것을 포함하는 것인 제조방법.
제20항에 있어서, 그루브의 깊이를 조정하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.