KR20160143847A - Use of isoquinoline alkaloid derivative for preparing drug capable of promoting ampk activity - Google Patents
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- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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Abstract
AMP-의존성 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시키는 효능을 갖는 약물을 제조하기 위한 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도가 기술된다. 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 살솔리놀 또는 레티쿨린일 수 있다. 약물은 AMPK를 활성화시킬 수 있고, 이에 따라, 세포의 성장 및 대사의 조절하고 AMPK 관련 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.The use of isoquinoline alkaloid derivatives for the manufacture of medicaments having the potency to activate AMP-dependent protein kinase (AMPK) is described. The isoquinoline alkaloid derivative may be salicolinol or reticuline. Drugs can activate AMPK, and thus can be used to regulate cell growth and metabolism and treat AMPK-related diseases.
Description
본 발명은 AMP-의존성 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시키기 위한 약제를 제조하기 위한 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도를 제공한다.The present invention provides the use of isoquinoline alkaloid derivatives for the manufacture of a medicament for activating AMP-dependent protein kinase (AMPK).
이소퀴놀린 알칼로이드 유도체(isoquinoline alkaloid derivative)는 자연에서 식물 및 동물에 존재하는 질소-함유 유기 화합물의 그룹이다. 이러한 것들 중 대부분은 고리에 이의 질소 원자가 도입된 복잡한 고리 구조를 갖는다. 살솔리놀(salsolinol) 및 레티쿨린(reticuline)을 포함하는, 이러한 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 상당한 생물학적 활성을 지닌다. 살솔리놀은 주로 혈압의 조절을 위해 사용되는 것으로 알려져 있으며, 레티쿨린은 주로 말라리아를 치료하기 위한 활성 성분으로서, 및 또한 통증 완화제 중의 하나의 성분으로서 사용된다.Isoquinoline alkaloid derivatives are a group of nitrogen-containing organic compounds present in nature in plants and animals. Most of these have complex ring structures in which the nitrogen atom is introduced into the ring. These isoquinoline alkaloid derivatives, including salsolinol and reticuline, have significant biological activity. Salicolin is known to be mainly used for the control of blood pressure, and reticuline is mainly used as an active ingredient for treating malaria, and also as a component of pain reliever.
AMP-의존성 단백질 키나아제(AMPK)는 AMP와 결합할 수 있고 AMP를 통한 ATP의 생성과 ATP 소비 간의 균형을 유지시키고, 이에 따라, 에너지 대사의 균형을 유지시킬 수 있다는 것을 특징으로 하는, 세포의 대사 또는 에너지 센서이다. 한편, AMPK는 또한, 세포 성장 및 증식을 조절하고, 세포 극성을 확립시키고 안정화시킬 수 있고, 동물 수명을 조정할 수 있고, 생리학적 리듬을 조절할 수 있다. 최근에, AMPK 활성화를 타겟화하는 것은 약제 개발에서 중요한 포인트들 중 하나가 되었다. 이에 따라, 약제 산업은 신규한 AMPK 활성제의 개발을 적극적으로 추진하고 있다.AMP-dependent protein kinase (AMPK) is able to bind to AMP and maintain a balance between production of ATP via AMP and consumption of ATP, thereby maintaining a balance of energy metabolism. Or an energy sensor. On the other hand, AMPK can also regulate cell growth and proliferation, establish and stabilize cell polarity, adjust animal life, and control physiological rhythm. In recent years, targeting AMPK activation has become one of the important points in drug development. Accordingly, the pharmaceutical industry actively promotes the development of novel AMPK activators.
본 발명에서는 특정의 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체, 예를 들어, 살솔리놀 및 레티쿨린이 AMPK의 활성화에 있어서 새로운 용도를 갖는다는 것이 예상치 못하게 발견되었다. It has been unexpectedly discovered in the present invention that certain isoquinoline alkaloid derivatives, such as salicolinol and reticuline, have new uses in the activation of AMPK.
일 양태에서, 본 발명은 AMP-의존성 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시키기 위한 약제를 제조하기 위한 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도로서, 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체가 화학식 I을 갖는 용도를 제공한다:In one aspect, the invention provides a use of an isoquinoline alkaloid derivative for the manufacture of a medicament for activating AMP-dependent protein kinase (AMPK), wherein the isoquinoline alkaloid derivative has the formula I:
상기 식에서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아실 (RaCO) 기이며; R3은 알킬 또는 치환된 벤질기이며; 여기서, Ra는 H 또는 알킬기이다.Wherein R, R 1 and R 2 are each independently H, alkyl or an acyl (R a CO) group; R 3 is alkyl or a substituted benzyl group; Wherein R < a > is H or an alkyl group.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 치환된 벤질기는 하기 화학식 II를 갖는다:In one embodiment of the invention, the substituted benzyl group has the formula II:
상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로, H, OH, 메톡시 (OMe) 또는 아실옥시 (RaCO-O-) 기이며; 여기서, Ra는 H 또는 알킬기이다.Wherein X and Y are each independently H, OH, methoxy (OMe) or acyloxy (R a CO-O-) group; Wherein R < a > is H or an alkyl group.
본 발명의 일 예에서, 상기 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 살솔리놀이다.In one example of the present invention, the isoquinoline alkaloid derivative having the above formula (I) is Salysinol.
본 발명의 다른 예에서, 상기 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 레티쿨린이다.In another embodiment of the present invention, the isoquinoline alkaloid derivative having formula (I) is reticuline.
다른 양태에서, 본 발명은 혈당을 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도를 제공한다.In another aspect, the invention provides the use of an isoquinoline alkaloid derivative of formula I according to the invention for the preparation of a medicament for reducing blood sugar.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도를 제공한다.In another aspect, the invention provides the use of an isoquinoline alkaloid derivative of formula I according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes.
또 다른 양태에서, 본 발명은 AMPK-관련 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도를 제공하는데, 여기서, 치료는 약제에 의한 AMPK의 활성화를 통해 달성되며, 상기 AMPK-관련 질환은 암, 심혈관 질환 및 대사 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화학식 I을 갖는 화합물은 또한, 항염증에서 또는 상처 치유를 증진시키는데 효과를 갖는다.In another aspect, the invention provides the use of an isoquinoline alkaloid derivative of formula I according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of AMPK-related disorders, wherein the treatment comprises the activation of AMPK by the agent Wherein said AMPK-related disease is selected from the group consisting of cancer, cardiovascular disease and metabolic disease. The compounds of formula I of the present invention are also effective in anti-inflammation or in promoting wound healing.
본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태들은 하기 바람직한 구현예들의 설명 및 도면에 의해 더욱 명확하게 될 수 있다. 여기에서 변형예 또는 개질예가 존재할 수 있지만, 이러한 것들은 본 발명에서 기술된 신규한 발상(idea)의 사상 및 범위를 벗어나지 않을 것이다.These and other aspects of the present invention will become more apparent from the following description of the preferred embodiments and from the drawings. Modifications or modifications may be present here, but these will not depart from the spirit and scope of the novel idea described in the present invention.
본 발명의 바람직한 구현예들을 제시하는 도면들은 본 발명을 설명하는 것을 목표로 한다. 본 발명이 기술된 바람직한 구현예들로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 도면 및 실시예에서의 데이타는 짝비교 t-시험(paired t-test)에 의해 결정되는, 평균±표준편차(SD)로서 나타낸다. 유의적 차(significant difference)는 하기와 같이 나타난다: *: P < 0.05; **: P <0.01; #: P = 0.067.
도 1은 AMPK 포스포릴화에 대한 살솔리놀의 영향을 도시한 것으로서, 여기서, AMPK 활성 시험은 C2C12 세포에서 다양한 농도(1, 3, 및 10 μM)의 살솔리놀과 함께 수행되었다.
도 2는 AMPK 포스포릴화에 대한 레티쿨린의 영향을 도시한 것으로서, 여기서, AMPK 활성 시험은 C2C12 세포에서 다양한 농도(1, 3, 및 10 μM)의 레티쿨린과 함께 수행되었다.
도 3은 혈당의 빠른 감소에 대한 살솔리놀의 영향을 도시한 것이다. ICR 마우스에 2주 동안 고-지질 식품 및 고 프룩토오스 시럽을 각각 공급하였다. 이후에, 살솔리놀(10 mg/Kg/day) 및 글리벤클라미드(10 mg/Kg)를 1일째에 투여하였다. 30분 후에, 글루코오스(1 g/Kg)를 경구 투여하고, 혈액을 그 직후에 마우스로부터 채취하였다(이러한 시점은 0분으로서 지정됨). 혈액을 또한, 이후 30분, 60분, 90분, 120분 및 150분에 채취하고, 혈청 중 혈당 수준을 결정하였다.
도 4는 혈당의 장기 감소에 대한 살솔리놀의 영향을 도시한 것이다. ICR 마우스에 2주 동안 고-지질 식품 및 고 프룩토오스 시럽을 각각 공급하고, 이후에, 살솔리놀(10 mg/Kg/day) 및 글리벤클라미드(10 mg/Kg)를 연속 14일 동안 투여하였다. 그 후에, 살솔리놀(10 mg/Kg/day) 및 글리벤클라미드(10 mg/Kg)를 다시 투여하고, 30분 후에, 글루코오스(1 g/Kg)를 경구 투여하고, 혈액을 그 직후에 마우스로부터 채취하였다(이러한 시점은 0분으로서 지정됨). 혈액을 또한, 이후 30분, 60분, 90분, 120분 및 150분에 채취하고, 혈청 중 혈당 수준을 결정하였다.The drawings illustrating preferred embodiments of the present invention are intended to illustrate the present invention. It should be understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described. Data in the Figures and in the Examples are expressed as mean ± standard deviation (SD), as determined by paired t-test. Significant difference is as follows: *: P <0.05; **: P <0.01;#: P = 0.067.
Figure 1 illustrates the effect of salsinolin on AMPK phosphorylation, wherein the AMPK activity test was performed with various concentrations (1, 3, and 10 [mu] M) salicolin in C 2 C 12 cells .
Figure 2 shows the effect of reticuline on AMPK phosphorylation, wherein the AMPK activity test was performed with various concentrations (1, 3, and 10 [mu] M) of reticuline in C 2 C 12 cells.
Figure 3 shows the effect of salicinol on the rapid reduction of blood glucose. ICR mice were fed high-lipid foods and high fructose syrup for two weeks, respectively. Subsequently, salsolinol (10 mg / Kg / day) and glibenclamide (10 mg / Kg) were administered on the first day. After 30 minutes, glucose (1 g / Kg) was orally administered and blood was immediately taken from the mice (this point is designated as 0 min). Blood was also withdrawn at 30, 60, 90, 120 and 150 minutes afterwards and blood glucose levels in the serum were determined.
Figure 4 shows the effect of salicolinol on long-term reduction in blood glucose. ICR mice were each fed high-lipid foods and high fructose syrup for two weeks, followed by salicinol (10 mg / Kg / day) and glibenclamide (10 mg / Kg) Lt; / RTI > Then, salsinol (10 mg / Kg / day) and glibenclamide (10 mg / Kg) were administered again, and after 30 minutes, glucose (1 g / Kg) was orally administered and blood was immediately (This point is designated as 0 min). Blood was also withdrawn at 30, 60, 90, 120 and 150 minutes afterwards and blood glucose levels in the serum were determined.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
본원에서 명확하게 기술하지 않는 한, 단수 명사 및 "상기(said)"의 의미는 모두 "하나 초과"의 복수 형태를 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, 용어 "성분(a component)"이 사용될 때, 이는 다수의 상기 성분들 및 상기 분야의 당업자에게 알려진 균등물들을 포함한다.The singular noun and the meaning of the " said "both include plural forms of" more than one ", unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, when the term "a component" is used, it includes a number of such components and equivalents known to those skilled in the art.
본원에서 사용되는 용어 "활성화하는(activating)" 또는 "활성화(activation)"는 분자를 활성화하게 만들거나 분자가 기능하게 하거나 작용하게 하는 조치(action)를 지칭한다. 본 발명에서, 활성화는 화합물이 피검체에서 AMPK를 기능하게 하는 것을 의미한다.The term " activating "or" activation ", as used herein, refers to an action that causes a molecule to become active or to make the molecule function or function. In the present invention, activation means that the compound functions AMPK in the subject.
본원에서 사용되는 용어 "치환된" 또는 "치환"은 화학적 화합물에서의 작용기가 다른 기에 의해 대체되는 것을 지칭한다.The term "substituted" or "substituted" as used herein refers to the replacement of a functional group in a chemical compound by another group.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 인간 또는 포유동물, 예를 들어, 환자, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 등), 농경용 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 등), 또는 실험용 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 토끼, 등)을 지칭한다.As used herein, the term "subject" refers to a human or mammal such as a patient, companion animal (e.g., dog, cat, etc.), agricultural animal , Etc.), or laboratory animals (e.g., rats, mice, rabbits, etc.).
본원에서 사용되는 용어 "AMPK"는 AMP-의존성 단백질 키아나제의 약어로서, 이는 다수의 생물학적 과정들에서 주요 조절 인자인, 세포에서 에너지 대사를 조절하는 단백질 키나아제의 타입을 지칭한다. AMPK의 신호전달 경로는 글루코오스 및 지질의 대사를 포함하고, 관련 유전자 및 단백질의 발현에 영향을 미친다. AMPK가 포스포릴화될 때, 이의 활성은 증가할 것이며, AMPK 신호전달 경로에서의 다운스트림 단백질은 추가로 조절될 것이며, 이에 의해, 간, 골격근, 심장, 지질 조직 및 췌장에서의 대사가 조절될 것이다. 이에 따라, AMPK 활성화에서 효과적인 약제는 다수의 질환, 예를 들어, 대사 질환(예를 들어, 당뇨병), 암, 및 심혈관 질환(예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis) 및 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease))을 치료하는데 잠재적으로 효과적일 수 있다. 이러한 것들은 또한, 항염증 또는 상처 치유를 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 혈관 내피 세포에서 항염증 활성을 포함하는 AMPK 활성제의 작용 모드는 일부 임상전 및 임상적 발견에서 확인되었다. 이에 따라, AMPK는 또한, 심혈관 질환 및 대사 질환을 치료하는데 있어서 약물 타겟으로서 여겨진다.As used herein, the term "AMPK" is an abbreviation for AMP-dependent protein kinase, which refers to a type of protein kinase that regulates energy metabolism in a cell, which is a major regulator in many biological processes. The signaling pathway of AMPK involves the metabolism of glucose and lipid and affects expression of related genes and proteins. When AMPK is phosphorylated, its activity will increase and the downstream protein in the AMPK signaling pathway will be further regulated, thereby regulating metabolism in the liver, skeletal muscle, heart, lipid tissue and pancreas will be. Accordingly, agents effective in activating AMPK can be used for the treatment of a number of diseases such as, for example, metabolic diseases (e.g., diabetes), cancer, and cardiovascular diseases (e.g., atherosclerosis and ischemic heart disease < RTI ID = 0.0 > disease). < / RTI > These may also be used to promote anti-inflammation or wound healing. The mode of action of AMPK activators including antiinflammatory activity in vascular endothelial cells has been confirmed in some clinical and clinical findings. As such, AMPK is also considered as a drug target in the treatment of cardiovascular and metabolic diseases.
본원에서 사용되는 용어 "알킬기"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 일가 탄화수소, 예를 들어, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 바람직하게, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기, 더욱 바람직하게, 1 내지 3개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.The term "alkyl group" as used herein means a linear or branched monovalent hydrocarbon containing from 1 to 20 carbon atoms, for example an alkyl group having from 1 to 10 carbons, preferably an alkyl group having from 1 to 6 carbons, More preferably an alkyl group having 1 to 3 carbons. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and t-butyl.
본 발명은 AMP-의존성 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시키기 위한 약제를 제조하기 위한 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도로서, 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체가 화학식 I을 갖는 용도를 제공한다:The invention provides the use of an isoquinoline alkaloid derivative for the manufacture of a medicament for activating AMP-dependent protein kinase (AMPK), wherein the isoquinoline alkaloid derivative has the formula I:
상기 식에서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아실 (RaCO) 기이며; R3은 알킬 또는 치환된 벤질기이며; 여기서, Ra는 H 또는 알킬기이다.Wherein R, R 1 and R 2 are each independently H, alkyl or an acyl (R a CO) group; R 3 is alkyl or a substituted benzyl group; Wherein R < a > is H or an alkyl group.
본 발명의 특정 예에서, 상기 치환된 벤질기는 하기 화학식 II를 갖는다:In certain embodiments of the invention, the substituted benzyl group has the formula II:
상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로, H, OH, 메톡시 (OMe) 또는 아실옥시 (RaCO-O-) 기이며; 여기서, Ra는 H 또는 알킬기이다.Wherein X and Y are each independently H, OH, methoxy (OMe) or acyloxy (R a CO-O-) group; Wherein R < a > is H or an alkyl group.
본 발명의 일 구현예에서, 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 화학식 I (여기서, R = R1 = R2 = H 및 R3 = Me (메틸))을 갖는 살솔리놀이다. 살솔리놀은 하기 화학식을 갖는다:In one embodiment of the invention, the isoquinoline alkaloid derivative is a solsolinol having the formula I wherein R = R 1 = R 2 = H and R 3 = Me (methyl). SalSolinol has the following formula:
본 발명의 다른 구현예에서, 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 화학식 I(여기서, R = R2 = Me (메틸), R1 = H, 및 R3은 X = OH 및 Y = OMe인 화학식 II의 치환된 벤질기임)을 갖는 화합물인 레티쿨린이다. 레티쿨린은 하기 화학식을 갖는다:In another embodiment of the present invention, the isoquinoline alkaloid derivative is a substituted or unsubstituted alkylene of formula II wherein R = R 2 = Me (methyl), R 1 = H, and R 3 is X = OH and Y = Benzyl group). ≪ / RTI > Reticuline has the following formula:
본 발명의 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체, 예를 들어, 살솔리놀 및 레티쿨린은 AMPK를 활성화시키는 효과를 가지고, 혈당을 감소시키는 효과를 갖는 것으로 추가로 입증되었고, 이에 따라, 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.As shown in the examples of the present invention, isoquinoline alkaloid derivatives having the formula (I) of the present invention, for example, salicinol and reticuline have an effect of activating AMPK and have an effect of reducing blood glucose , And thus can be used to treat diabetes.
이에 따라, 본 발명은 또한, 혈당을 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 살솔리놀 또는 레티쿨린이다.Accordingly, the present invention also provides the use of an isoquinoline alkaloid derivative of formula (I) of the present invention for the manufacture of a medicament for reducing blood sugar. In one embodiment, the isoquinoline alkaloid derivative having the formula I is salsolinol or reticuline.
또한, 본 발명의 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 치료의 효과를 달성하기 위해 AMPK 활성화에서 효과적이고, 이에 따라, 예를 들어, 암, 심혈관 질환, 및 대사 질환을 포함하는, AMPK-관련 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 항염증에서 또는 상처 치유를 증진시키는데 효과를 갖는다는 것이 또한 고려된다.In addition, the isoquinoline alkaloid derivatives of formula I of the present invention are effective in AMPK activation to achieve the therapeutic effect and thus are useful in the treatment of AMPK-related diseases including cancer, cardiovascular diseases and metabolic diseases . ≪ / RTI > It is also contemplated that it has an effect in anti-inflammation or in promoting wound healing.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체는 약제 분야에서 널리 알려져 있거나 통상적으로 사용되는 임의 형태의 약제로 제형화될 수 있고, 약제 분야에서 널리 알려진 임의 기술에 따라, 통상적으로 사용되는 담체 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료학적 유효량의 상기 화합물을 포함하는 조성물로 제조될 수 있다.According to the present invention, the isoquinoline alkaloid derivatives having the above formula (I) can be formulated into any type of medicament which is widely known or commonly used in the pharmaceutical field, and can be administered orally in accordance with any technique well known in the pharmaceutical field May be formulated with a composition comprising a therapeutically effective amount of the compound together with a carrier or a pharmaceutically acceptable carrier.
본원에서 사용되는 용어 "담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 분야에서 당업자에게 널리 알려진 것들을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 부형제, 충전제, 희석제, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.The term "carrier" or "pharmaceutically acceptable carrier " as used herein includes, but is not limited to, pharmaceutically acceptable excipients, fillers, diluents, and the like, including those well known to those skilled in the pharmaceutical arts.
본 발명은 본 발명의 상기 설명 및 하기 실시예에서 설명되는데, 이는 본 발명의 범위를 한정하기 위해 사용되지 않을 것이다.The invention is illustrated in the foregoing description of the invention and in the following examples, which are not to be used to limit the scope of the invention.
실시예 1: 본 발명의 화학식 I을 갖는 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 제조Example 1: Preparation of isoquinoline alkaloid derivatives having formula (I) of the present invention
도파민(1.6 g), 10 mL 메탄올, 1 mL 1N 염산, 및 2 mL 99% 아세트알데하이드를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온 하에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 농축에 의해 얻어진 농축물을 Lobar RP-18 컬럼(크기 B, Merck)에 로딩하고, 0.05% 포름산 수용액에 의해 용리시켜, 1H NMR에서 본질적으로 순수한 살솔리놀(1.0 g)을 수득하였다.Dopamine (1.6 g), 10 mL methanol, 1 mL 1N hydrochloric acid, and 2 mL 99% acetaldehyde were added sequentially to a 50 mL round bottom flask and stirred at room temperature for 6 hours. The concentrate obtained by concentration under reduced pressure was loaded on a Lobar RP-18 column (size B, Merck) and eluted with 0.05% aqueous formic acid to obtain essentially pure solsolinol (1.0 g) in 1 H NMR.
분광학적 분석을 기초로 하여, 살솔리놀의 1H 및 13C NMR 분광학적 데이타 및 ESIMS 데이타는 하기와 같다:Based on spectroscopic analysis, the 1 H and 13 C NMR spectroscopic data and ESIMS data of the solsolinol are as follows:
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.63 (1H, s), 6.57 (1H, s), 4.30 (1H, q, J = 6.8 Hz, H-1), 3.40 (1H, dt, J = 12.6, 5.6 Hz, Ha-3), 3.20 (1H, ddd, J = 12.6, 8.2, 5.6 Hz, Hb-3), 2.92 (1H, ddd, J = 16.8, 8.2, 5.8 Hz, Ha-4), 2.80 (1H, dt, J = 16.8, 5.6 Hz, Hb-4), 1.55 (3H, d, J =6.8 Hz, Me-1); ESIMS: m/z 180 ([M+H]+). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 6.63 (1H, s), 6.57 (1H, s), 4.30 (1H, q, J = 6.8 Hz, H-1), 3.40 (1H, dt, J = 12.6, 5.6 Hz, H a -3 ), 3.20 (1H, ddd, J = 12.6, 8.2, 5.6 Hz, H b -3), 2.92 (1H, ddd, J = 16.8, 8.2, 5.8 Hz, H a - 4), 2.80 (1H, dt, J = 16.8, 5.6 Hz, H b -4), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz, Me-1); ESIMS: m / z 180 ([M + H] < + >).
레티쿨린은 공지된 방법[J. Chin. Chem . Soc . Taip . 1992, 39, 189-194]에 따라, 라우라세아에(Lauraceae) 과의 식물인, Konishi's Newlitse (Neolitsea konishii (H.) K. & S.)의 목재 부분으로부터 단리될 수 있다.Reticuline is a known method [ J. Chin. Chem . Soc . Taip . 1992, 39, 189-194), a plant with Lauraceae , Konishi's Newlite ( Neolitsea konishii (H.) K. & S.).
실시예 2: AMPK 활성화에서 살솔리놀 및 레티쿨린의 효과의 평가Example 2: Evaluation of the effect of salicolin and reticuline on AMPK activation
C2C12 골격 근아세포 세포주를 식품산업연구개발원(Food Industry Research and Development Institute)(Hsinchu, Taiwan)으로부터 구매하였다. C2C12 세포주는 95% O2, 5% CO2, 및 37℃ 하의 세포 인큐베이터(cell incubator)에서 성인 C3H 마우스의 다리 골격근을 배양함으로써 얻어진 세포주이다. 세포를 4.5 mg/mL 글루코오스, 10% 우태아혈청(FBS; Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 및 항생제 용액(페니실린의 최종 농도 =100 IU/mL 및 스트렙토마이신의 최종 농도 = 100 ㎍/mL를 가짐)을 함유한 DMEM 배지(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 배양하였다. C2C12 근아세포가 페트리 디시(petri dish)에서 면적의 7/10을 덮도록 증식하였을 때, C2C12 근아세포를 다핵 근세포(multi-nuclei myocyte)가 되도록 유도하기 위해 우태아혈청을 2% 말 혈청(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 대체하였다. C2C12 근아세포는 4일에 근세포로 분화하였고, 세포의 대사를 감소시키기 위해 실험하기 24시간 전에 세포의 배양 배지를 무혈청 DMEM으로 대체하였다.C 2 C 12 skeletal myoblast cell line was purchased from the Food Industry Research and Development Institute (Hsinchu, Taiwan). The C 2 C 12 cell line is a cell line obtained by culturing an adult C3H mouse leg skeletal muscle in a cell incubator at 95% O 2 , 5% CO 2 , and 37 ° C. Cells were washed twice with 4.5 mg / mL glucose, 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco / Invitrogen, Carlsbad, Calif.) And antibiotic solution (final concentration of penicillin = 100 IU / mL and final concentration of streptomycin = (Gibco / Invitrogen, Carlsbad, Calif.). When C 2 C 12 myofibroblasts were grown to cover 7/10 of the area in a petri dish, fetal calf serum was used to induce C 2 C 12 myocytes to become multi-nuclei myocytes 2% horse serum (Gibco / Invitrogen, Carlsbad, Calif.). C 2 C 12 myoblasts differentiated into myocytes at 4 days, and the culture medium of the cells was replaced with serum-free DMEM 24 hours before the experiment to reduce the metabolism of the cells.
C2C12 근세포를 5분 및 15분 동안 각각 1 μM, 3 μM 및 10 μM 살솔리놀 및 레티쿨린으로 각각 처리하였다. 이후에, C2C12 근세포를 PBS 완충 용액으로 세정하고, 프로테아제 억제제를 함유한 RIPA 완충 용액(20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.1% SDS, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 1% NP-40, 및 100X 프로테아제 억제제 칵테일)을 세포에 첨가하였다. 세포를 얼음 상에 모으고 원심분리하였다. 이후에, 상청액 샘플의 농도를 동일하게 되도록 조정하였다.C 2 C 12 myocytes were treated with 1 μM, 3 μM and 10 μM salicinol and reticuline for 5 and 15 min, respectively. Subsequently, the C 2 C 12 myocytes were washed with PBS buffer and incubated with RIPA buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.1% SDS , 0.5% sodium deoxycholate, 1% NP-40, and 100X protease inhibitor cocktail) were added to the cells. The cells were collected on ice and centrifuged. Thereafter, the concentration of the supernatant sample was adjusted to be the same.
상청액 샘플을 8% SDS-PAGE와 함께 수직 전기영동 단리(vertical electrophoresis isolation)를 통해 처리하고, 단리된 단백질을 PVDF 블롯팅 막 상으로 옮겼다. 블롯팅을 완료한 후에, PVDF 블롯팅 막을 제거하고, 실온 하, 1시간 동안 5% 무-지방 우유를 함유한 TBST(트윈-20을 함유한 트리스-완충화된 염수)의 차단 완충제로 차단하였다. 이후에, PVDF 블롯팅 막을 각각 1차 모노클로날 항체 포스포-AMPKα(Thr172)(Cell Signaling) (1:1000) 및 AMPKα(Thr172)(Cell Signaling)(1:1000)를 함유한 5% BSA 및 TBST 용액에 배치시키고, 1차 면역블롯팅 반응(immunoblotting reaction)을 4℃ 하에서 수행하였다. 이후에, PVDF 블롯팅 막을 TBST로 3회 세정하고, 2차 항체 염소 항-토끼 IgG를 함유한 TBST 용액(Perkin Elmer)(1:10000)을 첨가하여 실온 하에 1시간 동안 2차 반응을 수행하였다. 마지막으로, 막을 TBST로 3회 세정하고, 이후에, ECL(향상된 화학발광(enhanced chemiluminescence))을 칼라를 나타내기 위해 첨가하였다.The supernatant samples were treated with vertical electrophoresis isolation with 8% SDS-PAGE, and the isolated proteins were transferred onto PVDF blotting membranes. After blotting was complete, the PVDF blotting membrane was removed and blocked with blocking buffer of TBST (tris-buffered saline containing Tween-20) containing 5% non-fat milk for 1 hour at room temperature . Thereafter, PVDF blotting membranes were washed with 5% BSA (1: 1000) containing primary monoclonal antibody phospho-AMPKa (Thr172) (Cell Signaling) (1: 1000) and AMPKa And TBST solution, and a primary immunoblotting reaction was performed at 4 캜. Then, the PVDF blotting membrane was washed three times with TBST, and a TBST solution (Perkin Elmer) (1: 10000) containing a secondary antibody goat anti-rabbit IgG was added and a second reaction was performed at room temperature for 1 hour . Finally, the membrane was rinsed three times with TBST and then ECL (enhanced chemiluminescence) was added to indicate color.
결과result
도 1에 도시된 바와 같이, C2C12 세포를 5분 동안 10 μM 살솔리놀로 처리한 후에, 이러한 세포에서 AMPK 포스포릴화는 대조군 세포에서의 AMPK 포스포릴화의 1.66배까지 증가하였다. 이는, 살솔리놀이 AMPK 활성화에서 우수한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.As shown in Figure 1, after treatment of C 2 C 12 cells with 10 μM salicylol for 5 min, AMPK phosphorylation in these cells increased to 1.66-fold of AMPK phosphorylation in control cells. This indicates that SalSolinol has an excellent effect on AMPK activation.
또한, 도 2에 도시된 바와 같이, C2C12 세포를 3 μM 및 10 μM 레티쿨린으로 5분 동안 처리한 후에, 이러한 세포에서 AMPK 포스포릴화는 각각 대조군 세포에서의 AMPK 포스포릴화의 1.52배 및 2.05배까지 증가하였다. C2C12 세포를 15분 동안 처리한 후에, 이러한 세포에서 AMPK 포스포릴화는 각각 대조군 세포에서의 AMPK 포스포릴화의 1.04배 및 2.07배까지 증가하였다. 이는, 레티쿨린이 AMPK 활성화에서 우수한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.Furthermore, as shown in Fig. 2, after treatment of C 2 C 12 cells with 3 μM and 10 μM reticulline for 5 minutes, AMPK phosphorylation in these cells was inhibited by AMPK phosphorylation in control cells 1.52 Fold and 2.05 times, respectively. After treatment of C 2 C 12 cells for 15 minutes, AMPK phosphorylation in these cells increased to 1.04 and 2.07 times, respectively, of AMPK phosphorylation in control cells. This indicates that reticuline has an excellent effect on AMPK activation.
실시예 3: 혈당 감소에서 살솔리놀의 효과의 평가Example 3: Evaluation of the effect of salicolinol on blood glucose reduction
혈당 감소의 효과를 경구 글루코오스 부하 검사(oral glucose tolerance test; OGTT)로 평가하였다. ICR 마우스에 각각 고-지질 식품 및 고 프룩토오스 시럽을 2일 동안 공급하고, 이후에, 살솔리놀(10 mg/Kg/day) 및 글리벤클라미드(10 mg/Kg)를 연속 14일 동안 투여하였다. 마우스를 동물 실험을 위해 8개의 그룹으로 나누었다. 1일째, 및 이후 연속 14일 동안 투여한 후에, 마우스를 개별적으로 마취시키고, 제공된 살솔리놀(10 mg/Kg/day) 및 글리벤클라미드(10 mg/Kg)를 각각 투여하였다. 30분 후에, 글루코오스(1 g/Kg)를 경구 투여하고, 혈액을 직후에 마우스로부터 채취하였다(이러한 시점은 0분으로서 지정되었다). 혈액을 또한, 이후에 30분, 60분, 90분, 120분 및 150분에 채취하고, 혈청 중 혈당 수준을 원심분리 후 결정하였다.The effect of glucose reduction was evaluated by oral glucose tolerance test (OGTT). (10 mg / Kg / day) and glibenclamide (10 mg / Kg) were continuously administered to ICR mice for two consecutive days, respectively, after high-lipid foods and high fructose syrup Lt; / RTI > Mice were divided into 8 groups for animal experiments. The mice were individually anesthetized and dosed with the provided salsolinol (10 mg / Kg / day) and glibenclamide (10 mg / Kg), respectively, after the first day and then for 14 consecutive days. After 30 minutes, glucose (1 g / Kg) was orally administered and blood was immediately taken from the mice (this point was designated as 0 min). Blood was also collected at 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes and 150 minutes thereafter, and blood glucose levels in serum were determined after centrifugation.
결과result
도 3에 도시된 바와 같이, 고-당 고-지질 식품을 공급함으로써 유도된 제II형 당뇨병에 걸린 마우스에서, 살솔리놀은 혈당의 빠른 감소의 측면에서 글리벤클라미드의 혈당-감소 효과와 유사한 혈당-감소 효과를 갖는다. 도 4에 도시된 바와 같이, 살솔리놀이 또한, 혈당의 장기 감소의 측면에서 글리벤클라미드의 혈당-감소 효과와 유사한 혈당-감소 효과를 갖다는 것이 추가로 확인되었다.As shown in Figure 3, in mice that were induced by feeding high-sugar high-lipid foods with type II diabetes, salsinolin exhibited a glucose-lowering effect of glibenclamide in terms of rapid reduction of blood glucose Have similar blood glucose-reducing effects. As shown in FIG. 4, it was further confirmed that SalSolinol also had a blood glucose-lowering effect similar to that of glibenclamide in terms of long-term reduction of blood glucose.
실시예의 결과를 기초로 하여, 살솔리놀이 AMPK 활성화에 있어서 우수한 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 또한, 살솔리놀은 글리벤클라미드의 혈당-감소 효과와 유사한 혈당-감소 효과를 갖는다. 그러나, 글리벤클라미드는 또한, 인슐린의 분비에 영향을 미치며, 글리벤클라미드와는 대조적으로, 살솔리놀은 인슐린 분비에 대한 보다 낮은 효과를 갖는다. 레티쿨린은 또한, AMPK 활성화에 있어서 우수한 효과를 갖는다. 심지어, 10 μM 레티쿨린은 매우 양호한 효과를 제공할 수 있다.Based on the results of the Examples, it can be seen that SalSolinol has an excellent effect on activation of AMPK. SalSolinol also has a blood glucose-lowering effect similar to that of glibenclamide. However, glibenclamide also affects the secretion of insulin, and in contrast to glibenclamide, saliclinol has a lower effect on insulin secretion. Reticuline also has an excellent effect on AMPK activation. Even 10 μM reticuline can provide very good effects.
Claims (10)
상기 식에서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아실 (RaCO) 기이며; R3은 알킬 또는 치환된 벤질기이며; 여기서, Ra는 H 또는 알킬기이다.Use of an isoquinoline alkaloid derivative for the manufacture of a medicament for activating AMP-dependent protein kinase (AMPK), wherein the isoquinoline alkaloid derivative has the formula (I)
Wherein R, R 1 and R 2 are each independently H, alkyl or an acyl (R a CO) group; R 3 is alkyl or a substituted benzyl group; Wherein R < a > is H or an alkyl group.
상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로, H, OH, 메톡시 (OMe) 또는 아실옥시 (RaCO-O-) 기이며; 여기서, Ra는 H 또는 알킬기이다.2. Use according to claim 1, wherein said substituted benzyl group has the formula II:
Wherein X and Y are each independently H, OH, methoxy (OMe) or acyloxy (R a CO-O-) group; Wherein R < a > is H or an alkyl group.
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