KR20160142446A - 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 인간 부갑상선 호르몬 유도체를 합성하여, ROS 17/2.8 및 MC3T3E1 세포주에 처리하였을 때, 세포 내 c-AMP 농도가 감소하고, ERK 시그널이 활성화되며, 칼슘이 증가되고, RANKL의 mRNA 발현이 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 상기 부갑상선 호르몬 유도체가 난소적출 OVX 동물 모델에서 마우스의 저칼슘혈증을 유도하지 않고, 일시적으로 혈중 칼슘을 상승시키며, 해면골 및 치밀골 골 형성에 긍정적으로 작용함을 확인함으로써, 본 발명의 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 골질환 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
뼈는 골격을 유지하고 장기를 보호하는 이외에도 생화학적 대사를 조절하는 기관으로써 형성, 흡수, 역전, 형성의 단계가 계속 반복하는 활발한 대사가 일어나는 기관이다. 이러한 골흡수와 형성이 되풀이되는 과정을 골개축이라 하며, 이때 형성된 골의 양이 선행된 골흡수의 양과 일치하면 골량의 소실이 없어 골량을 유지하게 된다. 그러나 어떤 이유로든지 골형성이 골흡수보다 적을때(골용해가 증가하거나 또는 골형성이 감소하여) 골량의 감소를 초래하게 된다.
골격 대사 장애의 대표적인 질환인 골다공증은 골의 화학적 조성에는 변화가 없으며 단위 용적내의 골량의 감소를 초래하여 경미한 충격에도 쉽게 골절이 일어나게 되는 질병으로서, 인구의 고령화로 대두되는 대표적인 노인 질환이다. 그러나, 최근 들어 약물남용, 무리한 체중 감량, 만성질병(갑상선 비대증, 신장병, 당뇨병)의 증가, 이른 폐경, 질병에 의한 젊은 여성들의 난소절제 등에 의한 칼슘과 비타민D의 흡수 장애 및 부갑상선 호르몬과 에스트로겐의 불균형 등으로 골대사 장애가 증가하고 있다.
종래의 골다공증 예방, 치료제는 대부분이 에스트로겐 계통의 물질로서 이 물질을 장기간 복용할 경우에는 담석, 혈전증과 같은 부작용과 유방암, 자궁암과 같은 암 발생 가능성이 증가한다.
또한, 골다공증 치료 약물 중 하나인 비스포스포네이트(bisphosphonate)는 악성 암이나 골다공증에서 뼈를 녹이는 세포를 억제하여 뼈 흡수를 예방 및 강화에 쓰이고 있는 대표적인 약물이나, 치조골 및 잇몸의 괴사, 턱뼈의 괴사 등, 약물로 인한 턱뼈괴사증(drug related osteonecrosis in jaw)과 같은 합병증을 갖는 부작용을 갖고 있다.
PTH(Parathyroid Hormone; 부갑상선 호르몬)는 골다공증 치료제 중 하나로써, 비타민 D류와 함께, 혈중 칼슘 농도의 조절에 관여하는 호르몬으로, 부갑상선기능저하증 및 골다공증, 골절 치유, 약물로 인한 턱뼈괴사증등을 포함하는 다양한 골질환의 치료제로서 사용될 수 있다. 부갑상선 호르몬(PTH)은 부갑상선 내분비선에 의해 생산되는 폴리펩타이드로써, 84개의 아미노산으로 구성되어 있고 34개의 N-말단기(N-terminal fragment)로도 부갑상선 호르몬의 모든 작용을 나타낼 수 있는 것으로 알려져있다.
PTH(1-34)는 골다공증이 진단된 폐경후 여성 및 남성, 및 스테로이드 유발 골다공증에서 골밀도 증가 효과가 입증되었으며, 폐경 후 골다공증 여성에서 매일 20 ㎍의 PTH(1-34) 투여로 평균 21개월 동안 요추골의 골밀도가 약 10%정도 증가하였으며, 척추 및 비척추골의 골절율이 대조군에 비해 각각 65% 및 53% 감소하였다는 보고가 있다(N Engl J Med 344:1434-1441, 2001). 장기적인 임상실험 결과는 부족하지만, 부갑상선호르몬은 골 밀도 증가 및 골절 감소효과를 보이며, 골절 치유 효과를 나타내어, 골다공증뿐만 아니라 골절 치료 및 약물로 인한 턱뼈괴사증과 같이 골밀도 증가에 의해 치료될 수 있는 다양한 골질환의 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이에, 현재 PTH를 활용한 골질환 치료제로써 다양한 연구가 진행되고 있으며, PTH(1-34)의 2번째 아미노산인 발린(Val)을 아르기닌(Arg)으로 치환하여 PTH 수용체에 대하여 친화력이 증가하고, cAMP 반응을 증가시키는 연구 결과가 보고된 바 있으나(Endocrinology, 135(3):1186-1194, 1994), 이의 명확한 용도 및 치료용 가능성에 관한 연구는 아직 미비한 실정이다. 또한, 부갑상선 호르몬 역시 피하 주사를 할 경우 일부 환자들에게서 부작용이 발생하는데, 그 중 드물지만 고칼슘혈증 유발에 따른 구토, 변비, 두통, 의식 혼미, 간 및 신장 석회 침착 등의 부작용이 발생할 수 있으며, 이로 인하여 치료를 중단하는 경우도 발생하고 있다.
이에, 본 발명자들은 부갑상선 기능 저하증으로 저 칼슘혈증을 보이면서 골밀도가 아주 높은 특정 환자의 병인이 부갑성선 호르몬의 25번째 아미노산기에 돌연변이(Arg에서 Cys으로 치환된)에 의한 것이라는 것에 착안하여, 부작용 유발을 최소화하는 골질환의 치료제를 개발하기 위해 노력하던 중, 1, 2 및 25번째 아미노산이 치환된 부갑상선 호르몬 유도체를 합성하여, 이를 마우스에 투여하였을 때, 저칼슘혈증을 유도하지 않고, 일시적으로 혈중 칼슘을 상승시키며, 해면골 및 치밀골 골 형성에 긍정적으로 작용함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질 유도체 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질에서 1, 2 및 25번째 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 1, 2 및 25번째 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 유도체를 합성하여, ROS 17/2.8 및 MC3T3E1 세포주에 처리하였을 때, 세포 내 c-AMP 농도가 감소하고, ERK 시그널이 활성화되며, 칼슘이 증가되고, RANKL의 mRNA 발현이 감소될 뿐만 아니라, 상기 부갑상선 호르몬 유도체가 마우스의 저칼슘혈증을 유도하지 않고, 일시적으로 혈중 칼슘을 상승시키며, 해면골 및 치밀골 골 형성에 긍정적으로 작용함을 확인함으로써, 본 발명의 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 골질환 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 ROS 세포 주에서 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 유도체 단기 투여에 따른 cAMP의 변화를 나타낸 도이다:
P: hPTH(1-34)(서열번호 1)을 처리한 군;
C: cyst25hPTH(1-34)(서열번호 8)을 처리한 군;
A: ala1cyst25hPTH(1-34)(서열번호 9)을 처리한 군; 및
B: Bpa1cyst25hPTH(1-34)(서열번호 10)을 처리한 군.
도 2는 MC3T3E1 세포주에서 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 세포 내 ERK signal의 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 MC3T3E1 세포주에서 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 세포 내 칼슘의 변화를 나타낸 도이다:
ATP: ATP를 처리한 군;
PTH: hPTH(1-34)을 처리한 군;
A: ala1cyst25hPTH(1-34)을 처리한 군;
B: Bpa1cyst25hPTH(1-34)을 처리한 군; 및
C: cyst25hPTH(1-34)을 처리한 군.
도 4는 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 RANKL 발현 변화를 나타낸 도이다.
도 5는 인간 부갑상선 호르몬 유도체 6주 투여 이후 기저 혈청 칼슘의 변화를 나타낸 도이다:
S: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
OVS: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
P40: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
P80: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
C: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
A: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
B: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 6은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 혈청 칼슘의 변화를 나타낸 도이다:
OS: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
P40: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
P80: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
C: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
A: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
B: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 7은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 혈청 칼슘의 변화를 배수 증가(fold increase)로 나타낸 도이다:
OS: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
P40: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
P80: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
C: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
A: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
B: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 8은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 해면골의 변화를 나타낸 도이다:
OVX: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
Sham: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
PTH(40 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
PTH(80 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
Cys25: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
Ala1cys25: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
Bpa1cys25: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 9는 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 해면골의 변화를 반영하는 지표(index)의 변화를 나타낸 도이다:
OVX: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
Sham: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
hPTH(40 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
hPTH(80 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
Cys25: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
Ala1: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
Bpa1: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 10은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 치밀골의 변화를 반영하는 지표의 변화를 나타낸 도이다:
OVX: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
Sham: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
hPTH(40 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
hPTH(80 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
Cys25: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
Ala1: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
Bpa1: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
P: hPTH(1-34)(서열번호 1)을 처리한 군;
C: cyst25hPTH(1-34)(서열번호 8)을 처리한 군;
A: ala1cyst25hPTH(1-34)(서열번호 9)을 처리한 군; 및
B: Bpa1cyst25hPTH(1-34)(서열번호 10)을 처리한 군.
도 2는 MC3T3E1 세포주에서 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 세포 내 ERK signal의 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 MC3T3E1 세포주에서 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 세포 내 칼슘의 변화를 나타낸 도이다:
ATP: ATP를 처리한 군;
PTH: hPTH(1-34)을 처리한 군;
A: ala1cyst25hPTH(1-34)을 처리한 군;
B: Bpa1cyst25hPTH(1-34)을 처리한 군; 및
C: cyst25hPTH(1-34)을 처리한 군.
도 4는 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 RANKL 발현 변화를 나타낸 도이다.
도 5는 인간 부갑상선 호르몬 유도체 6주 투여 이후 기저 혈청 칼슘의 변화를 나타낸 도이다:
S: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
OVS: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
P40: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
P80: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
C: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
A: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
B: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 6은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 혈청 칼슘의 변화를 나타낸 도이다:
OS: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
P40: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
P80: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
C: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
A: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
B: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 7은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 혈청 칼슘의 변화를 배수 증가(fold increase)로 나타낸 도이다:
OS: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
P40: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
P80: OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
C: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
A: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
B: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 8은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 해면골의 변화를 나타낸 도이다:
OVX: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
Sham: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
PTH(40 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
PTH(80 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
Cys25: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
Ala1cys25: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
Bpa1cys25: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 9는 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 해면골의 변화를 반영하는 지표(index)의 변화를 나타낸 도이다:
OVX: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
Sham: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
hPTH(40 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
hPTH(80 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
Cys25: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
Ala1: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
Bpa1: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
도 10은 인간 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 치밀골의 변화를 반영하는 지표의 변화를 나타낸 도이다:
OVX: OVX 동물 모델 마우스에 어떠한 처리도 하지 않은 대조군;
Sham: OVX 동물 모델 마우스에 Saline을 투여한 군;
hPTH(40 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏을 투여한 군;
hPTH(80 ㎍/㎏): OVX 동물 모델 마우스에 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군;
Cys25: OVX 동물 모델 마우스에 cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군;
Ala1: OVX 동물 모델 마우스에 ala1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군; 및
Bpa1: OVX 동물 모델 마우스에 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 100 ㎍/㎏을 투여한 군.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질에서 1, 2 및 25번째 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 제공한다.
상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체의 서열은 서열번호 1로 구성되는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 1번째 아미노산은 알라닌(Alanine, Ala), 세린(Serine, Ser), 발린(Valine, Val), 아이소류신(Isoleucine, Ile), 류신(Leucine, Leu), 메티오닌(Methionine, Met) 및 Aib(alpha aminobutylic acid) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 본 발명의 실시예에 의하면 알라닌 또는 세린 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 2번째 아미노산이 발린(Valine, Val), Aib(alpha aminobutylic acid), 아이소류신(Isoleucine, Ile), 메티오닌(Methionine, Met), 류신(Leucine, Leu), 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe) 및 알라닌(Alanine, Ala)으로 이루어진 군으로부터 선택된 발린 또는 Aib인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 25번째 아미노산이 시스테인(Cysteine, Cys), 셀레노시스테인 (Selenocysteine, Sec), 세린(Serine, Ser), 트레오닌(Threonine, Thr) 및 알라닌(Alanine, Ala)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 본 발명의 실시예에 의하면 시스테인인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 아미노산 치환은 1, 2 및 25번째 아미노산이 하나 이상 치환되거나 모두 치환될 수 있으며, 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산만 치환된 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산이 치환되고 추가로 1 또는 2번째 아미노산이 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 서열번호 8 내지 10으로 구성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1, 2 및 25번째 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 유도체를 합성하였으며, 이를 ROS 17/2.8 또는 MC3T3E1 세포주에 처리하여 세포 내 c-AMP 농도가 감소하고(도 1 참조), ERK 시그널이 활성화되며(도 2 참조), 칼슘이 증가되는 것을 확인하였다(도 3 참조). 또한, 상기 부갑상선 호르몬 유도체를 1시간 투여하고 세수시킨 경우에도, RANKL의 mRNA 발현이 감소되었다(도 4 참조). 또한, 난소적출 OVX 동물 모델에서 본 발명의 부갑상선 호르몬 유도체가 마우스의 저칼슘혈증을 유도하지 않고, 일시적으로 혈중 칼슘이 상승시키며(도 5 및 도 6 참조), 해면골 및 치밀골 골 형성에 긍정적으로 작용하는 것을 확인함으로써(도 8, 도 9 및 도 10 참조), 본 발명의 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 골질환 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질에서 1, 2 및 25번째 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 1번째 아미노산은 알라닌(Alanine, Ala), 세린(Serine, Ser), 발린(Valine, Val), 아이소류신(Isoleucine, Ile), 류신(Leucine, Leu), 메티오닌(Methionine, Met) 및 Aib(alpha aminobutylic acid) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 본 발명의 실시예에 의하면 알라닌 또는 세린 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 2번째 아미노산이 발린(Valine, Val), Aib(alpha aminobutylic acid), 아이소류신(Isoleucine, Ile), 메티오닌(Methionine, Met), 류신(Leucine, Leu), 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe) 및 알라닌(Alanine, Ala)으로 이루어진 군으로부터 선택된 발린 또는 Aib인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 25번째 아미노산이 시스테인(Cysteine, Cys), 셀레노시스테인 (Selenocysteine, Sec), 세린(Serine, Ser), 트레오닌(Threonine, Thr) 및 알라닌(Alanine, Ala)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 본 발명의 실시예에 의하면 시스테인인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 아미노산 치환은 1, 2 및 25번째 아미노산이 하나 이상 치환되거나 모두 치환될 수 있으며, 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산만 치환된 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산이 치환되고 추가로 1 또는 2번째 아미노산이 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 서열번호 8 내지 10으로 구성되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 골질환은 골다공증, 골절 및 약물로 인한 턱뼈괴사증(drug related osteonecrosis in jaw)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 골다공증은 성 호르몬 결핍에 따른 골다공증, 폐경후 골다공증, 남성 호르몬 결핍에 따른 골다공증, 노화성 골다공증, 거동 장애에 의해 유발된 골다공증, 스테로이드 과용에 따라 발생하는 골다공증, 만성 염증에 의해 유도된 골다공증 및 제 1형 또는 제 2형 당뇨에 의해 유발된 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 골절은 단순 및 복합 골절, 유착불능 골절(Non union fracture) 및 비정형 대퇴 골절(atypical femoral fracture)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 인간 부갑상선 호르몬 유도체를 합성하였으며, 이를 ROS 17/2.8 또는 MC3T3E1 세포주에 처리하여 세포 내 c-AMP 농도가 감소하고(도 1 참조), ERK 시그널이 활성화되며(도 2 참조), 칼슘이 증가되고(도 3 참조). RANKL의 mRNA 발현이 감소되는 것을 확인하였다(도 4 참조). 또한, 상기 부갑상선 호르몬 유도체가 난소적출 OVX 동물 모델에서 마우스의 저칼슘혈증을 유도하지 않고, 일시적으로 혈중 칼슘을 상승시키며(도 5 및 도 6 참조), 해면골 및 치밀골 골 형성에 긍정적으로 작용하는 것을 확인함으로써(도 8, 도 9 및 도 10 참조), 본 발명의 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 골질환 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 생리식염수, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜 및 리퀴드 파라핀으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 상기 성분들은 상기 유효성분인 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 그 투여 용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 단백질 유도체의 양을 기준으로 1일 0.5 내지 5000 mg/kg으로, 바람직하게는 50 내지 500 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 50 mg/kg으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질에서 1, 2 및 25번째 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 1번째 아미노산은 알라닌(Alanine, Ala), 세린(Serine, Ser), 발린(Valine, Val), 아이소류신(Isoleucine, Ile), 류신(Leucine, Leu), 메티오닌(Methionine, Met) 및 Aib(alpha aminobutylic acid) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 본 발명의 실시예에 의하면 알라닌 또는 세린 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 2번째 아미노산이 발린(Valine, Val), Aib(alpha aminobutylic acid), 아이소류신(Isoleucine, Ile), 메티오닌(Methionine, Met), 류신(Leucine, Leu), 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe) 및 알라닌(Alanine, Ala)으로 이루어진 군으로부터 선택된 발린 또는 Aib인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 25번째 아미노산이 시스테인(Cysteine, Cys), 셀레노시스테인 (Selenocysteine, Sec), 세린(Serine, Ser), 트레오닌(Threonine, Thr) 및 알라닌(Alanine, Ala)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 본 발명의 실시예에 의하면 시스테인인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 아미노산 치환은 1, 2 및 25번째 아미노산이 하나 이상 치환되거나 모두 치환될 수 있으며, 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산만 치환된 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산이 치환되고 추가로 1 또는 2번째 아미노산이 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 서열번호 8 내지 10으로 구성되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 골질환은 골다공증, 골절 및 약물로 인한 턱뼈괴사증(drug related osteonecrosis in jaw)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 골다공증은 성 호르몬 결핍에 따른 골다공증, 폐경후 골다공증, 남성 호르몬 결핍에 따른 골다공증, 노화성 골다공증, 거동 장애에 의해 유발된 골다공증, 스테로이드 과용에 따라 발생하는 골다공증, 만성 염증에 의해 유도된 골다공증 및 제 1형 또는 제 2형 당뇨에 의해 유발된 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 골절은 단순 및 복합 골절, 유착불능 골절(Non union fracture) 및 비정형 대퇴 골절(atypical femoral fracture)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 인간 부갑상선 호르몬 유도체를 합성하였으며, 이를 ROS 17/2.8 또는 MC3T3E1 세포주에 처리하여 세포 내 c-AMP 농도가 감소하고(도 1 참조), ERK 시그널이 활성화되며(도 2 참조), 칼슘이 증가되고(도 3 참조). RANKL의 mRNA 발현이 감소되는 것을 확인하였다(도 4 참조). 또한, 상기 부갑상선 호르몬 유도체가 난소적출 OVX 동물 모델에서 마우스의 저칼슘혈증을 유도하지 않고, 일시적으로 혈중 칼슘을 상승시키며(도 5 및 도 6 참조), 해면골 및 치밀골 골 형성에 긍정적으로 작용하는 것을 확인함으로써(도 8, 도 9 및 도 10 참조), 본 발명의 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 골다공증을 포함한 대사성 골질환의 예방 및 치료와 골절의 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능식품 100 중량부당 0.01 내지 0.04 중량부, 구체적으로는 약 0.02 내지 0.03 중량부 범위에서 선택할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 부갑상선 호르몬 유도체 합성
부갑상선 호르몬 유도체의 합성은 공지된 문헌들과 동일하게 수행되었다. 부갑성선 호르몬 유도체의 합성은 어플라이드 바이오 시스템즈 모델 430A 신디사이저(Applied Biosystems, Inc., Foster City,CA)를 이용하여 벤질하이드록시아민 레진으로 고체-상 방법으로 수행되었다(Merrifield et al., 1969).
<
실험예
1> 부갑상선 호르몬을 처리한
ROS
17/2.8
또는
MC3T3E1
세포주에서 c-AMP, ERK 시그널, 칼슘의 변화 확인
<1-1> 부갑상선 호르몬을 처리한
ROS
17/2.8 세포주에서 c-AMP의 변화 확인
상기 <실시예 1>에서 합성된 부갑상선 호르몬 유도체에 의한 세포 내 c-AMP 변화를 측정하였다.
구체적으로, cAMP측정은 ROS 17/2.8 세포를 24-웰 플레이트에 DMEM 배지를 넣고 배양하여 사용하였다. 배양된 ROS 17/2.8 세포에 hPTH(1-34) 및 유도체들을 각각 IBMX가 없는 DMEM 배지에 첨가하여 10분간 처리한 후, PBS로 세수한 다음 동일배지 1 ㎖을 넣고, 5% CO2, 37℃ 조건에서, 10분, 30분, 1시간 및 2시간씩 각각 더 배양하였다. 배양이 끝난 후, IBMX(1 mM)가 포함된 DMEM으로 각각 10분 동안 처리하고 반응을 Ice로 옮겨 멈추게 하였다. c-AMP 측정을 위해 배양액을 제거하고 드라이 아이스를 이용하여 세포를 용해시킨 후, 1 ㎖의 50 mM HCL을 첨가하여 -20℃에 하루 저녁 둔 다음, ELISA assay kit를 활용하여 측정하였다. 측정 방법은 Kit에서 제시하는 방법을 따라 수행하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 hPTH(1-34)(서열번호 1)과 비교하여 cyst25hPTH(1-34)(서열번호 8), ala1cyst25hPTH(1-34)(서열번호 9) 및 Bpa1cyst25hPTH(1-34)(서열번호 10) 유도체에서 c-AMP 농도가 급격하게 감소됨을 확인하였다(도 1).
<1-2> 부갑상선 호르몬을 처리한
MC3T3E1
세포주에서
ERK
단백질 발현 확인
상기 <실시예 1>에서 합성된 부갑상선 호르몬 유도체에 의한 세포 내 ERK 시그널의 변화를 웨스턴 블랏을 수행하여 측정하였다.
구체적으로, MC3T3E1 세포주에 hPTH(1-34) 및 유도체들을 처리하였다. 부갑상선 호르몬 유도체가 처리된 상기 세포주의 웨스턴 블랏을 수행하기 위해, 상기 배양 세포를 100 파이 디쉬에 배양하여 각각의 유도체를 10- 9M 씩 투여하여 5, 10 및 15분 처리한 이후 표준 방법에 의해 세포를 스크랩하고 용해한 이후 단백질 정량하였다. 그런 다음, SDS-PAGE를 전개하고, 전개 후 니트로셀룰로즈 막(nitrocellulose membranes)으로 이동하여 1차 항체(Rabit Ab, cell signaling사)를 1 : 1,000의 희석농도로 1시간 30분 동안 반응시켰다. 또한, 2차 항체(Anti Rabbit Ab, cell signaling사)를 1:2,000 희석하여 1시간 30분 동안 처리하고, 3번 세척한 이후 ELC 용액으로 1분 동안 처리한 후, 필름을 현상하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 모든 유도체들이 ERK 시그널을 활성화 시키며, 유도체 간의 차이가 없음을 확인하였다(도 2).
<1-3> 부갑상선 호르몬을 처리한
MC3T3E1
세포주에서 칼슘의 변화 확인
상기 <실시예 1>에서 합성된 부갑상선 호르몬 유도체에 의한 세포 내 칼슘의 변화를 측정하였다.
구체적으로, MC3T3E1 세포주에 hPTH(1-34) 및 유도체들을 처리하여 Fura2 dye로 세포 내 칼슘의 변화를 측정하였으며, 대조군으로 ATP처리군을 사용하였다. 칼슘의 변화를 확인하기 위해, MC3T3E1 세포를 5x104 세포 농도로 깔아준 다음, 24 내지 48시간 후, 생리식염수(140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glucose, 310m Osm,pH7.4) 용액 내에서 5μM Fura-2/AM(Teflabs Inc., Austin, TX) 및 0.05% 플루로릭(pluronic) F-127을 처리하고 60분 동안 배양하였다. Fura-2의 형광은 여기(excitation) 파장(340/380nm) 및 510 nm의 발광(emission) 파장(ratio=F340/F380)에서 분자 장치 이미징 시스템(Downingtown,PA)을 이용하여 측정하였다. 발광된 형광은 도립현미경(inverted microscope)에 연결된 차치-커플드 장치 카메라(Photometrics,Tucson,AZ)를 이용하여 관찰하였다. 형광 이미지는 2초 간격으로 획득하였으며, 모든 데이터는 MetaFluor 소프트웨이(MolecularDevices)를 dldydd하여 분석하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 모든 유도체들이 세포 내 칼슘을 증가시켰다(도 2).
<실험예 2> 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 RANKL 표현 변화 확인
중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)나 조골세포의 표면에 발현되는 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)와 파골세포의 표면에 발현되는 RANK의 상호작용은 파골세포를 성숙한 세포로 분화 및 활성화 시키며, 이는 골다공증의 골 흡수 증상을 야기시키는 중요한 역할을 한다. 반면에 OPG(osteoclast differentiation factor)는 RANKL에 대한 내인성 미끼 수용체(decoy receptor)로써 RANKL의 작용을 억제한다. 따라서 RANKL/OPG의 비율을 조사하는 것이 중요하기에, 부갑상선 호르몬 유도체에 의한 RANKL 및 OPG의 발현 변화를 확인하였다.
구체적으로 6-웰 플레이트에 배양한 MC3T3E1 세포에 부갑상선호르몬 유도체를 6시간 처리한 이후 RANKL mRNA의 발현을 조사하였다. mRNA 발현은 표준 RT-PCR 방법으로 조사하였다. 즉, Trizol 시약을 활용하여 세포로부터 총 RNA를 추출한 이후 2단위의 Moloney murine leukemia virus(MMLV) 역전사 효소(reverse transcriptase)(Promega, WI, USA), 1 ㎕의 RT 생성물, 10 pmol의 하기 표 1의 프라이머 및 Taq DNA 중합효소(Promega)를 사용하였고, 열변성과정 95℃ 30초, 결합 과정 55℃ 30초, 중합과정 72℃ 30초, 32번 반복하여 RCR을 수행하였다.
| 서열 번호 | 서열 |
| RANKL forward(서열번호 2) | 5’-CAT TTG CAC ACC TCA CCA TCA AT-3’ |
| RANKL reverse(서열번호 3) | 5’-GTC TGT AGG TAC GCT TCC CG-3’ |
| OPG forward(서열번호 4) | 5’-ACC CAG AAA CTG GTC ATC AGC-3’ |
| OPG reverse(서열번호 5) | 5’CTG CAA TAC ACA CAC TCATCA CT-3’ |
| Beta actin forward(서열번호 6) | 5’-GCT ACA GCT TCA CCA CCA CAG-3’ |
| Beta actin reverse(서열번호 7) | 5’-GGT CTT TAC GGA TGT CAA CGT C-3’ |
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 부갑상선 호르몬 유도체를 6시간 투여한 경우 hPTH(1-34), cyst25hPTH(1-34) 및 ala1cyst25hPTH(1-34) 모두 RANKL의 mRNA 발현이 증가되었다(도 4). 반면, 부갑상선 호르몬 유도체를 1시간 투여하고 세수시킨 후 6 시간 배양한 경우, cyst25hPTH(1-34), ala1cyst25hPTH(1-34)를 투여한 군에서 RANKL mRAN의 발현이 현저하게 저하되었으며, 이는 자극 이후 cyst25hPTH(1-34), ala1cyst25hPTH(1-34)에 의한 RANKL의 발현이 급격하게 감소하는 것을 의미한다(도 4).
<
실험예
3> 부갑상선 호르몬 유도체가 혈중 칼슘에 미치는 영향 확인
<3-1> 부갑상선 호르몬에 의한 기저 혈중 칼슘 변화 확인
부갑상선 호르몬 유도체가 고칼슘혈증을 유발하는지 알아보기 위하여, 난소 적출(OVX) 마우스에 부갑상선 호르몬 유도체를 투여하여 확인하였다.
구체적으로, C57BL6 마우스 암컷에 난소가 절제된 난소적출마우스(한국 중앙 실험 동물실)를 구입하여 실험에 이용하였으며, 대조군(sham)은 난소적출을 시행하지 않고 개복술만 시행한 마우스를 이용하였다. 상기 OVX 모델 마우스에 <실시예 1>에서 합성된 유도체를 각각 6주간 피하 주사하였다. hPTH(1-34)의 경우 40 및 80 ㎍/㎏ 투여하였으며, 각각의 유도체들은 100 ㎍/㎏ 투여하였다. 투여 후 24시간 이후에 기저(basal) 칼슘의 농도를 측정하였다. 혈청 칼슘은 Dry CHEM-4000-I 기기를 활용하여 측정하였고, FUJI dry-Chem Slide Ca-P Ⅲ 슬라이드를 사용하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏을 투여한 군에서 혈중 칼슘 농도가 높았으나, 통계학적 의미를 갖진 못하였다(도 5). 이와 같은 결과는 <실험예 1-1>의 c-AMP 관련 효과라고 추측되며, c-AMP 의존적인 1-알파 수산화효소(1-α hydroxylase)의 장기간 자극에 의한 결과일 것으로 사료된다.
<3-2> 부갑상선 호르몬에 의한 투여 직후의 혈중 칼슘 변화 확인
부갑상선 호르몬 유도체가 고칼슘혈증을 유발하는지 알아보기 위하여, 마우스에 부갑상선 호르몬 유도체를 투여한 직후 혈중 칼슘 농도의 변화를 확인하였다.
구체적으로, <실험예 3-1>과 동일한 방법으로 수행되었으며, 혈청 칼슘은 Dry CHEM-4000-I 기기를 활용하여 측정하였고, FUJI dry-Chem Slide Ca-P Ⅲ 슬라이드를 사용하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 OS군 및 hPTH(1-34) 40 ㎍/㎏에서 혈중 칼슘의 증가가 나타나지 않았고, hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏, cyst25hPTH(1-34), ala1cyst25hPTH(1-34) 및 Bpa1cyst25hPTH(1-34) 투여군에서 투여 1시간 이후 혈중 칼슘 농도가 일시적으로 증가함을 확인하였다(도 6)
<
실험예
4> 부갑상선 호르몬 유도체가 해면골에 미치는 영향 확인
부갑상선 호르몬 유도체가 해면골에 미치는 영향을 확인하기 위하여 부갑상선 호르몬 유도체가 투여된 마우스의 정강이뼈의 해면골을 확인하였다.
구체적으로, 8주령 OVX 모델 마우스에 부갑상선 호르몬 유도체를 피하로 각각 80 ㎍/㎏로 투여하였다. 이후 마우스 정강이뼈(Tibia)의 해면골 변화를 uCT 분석 기기로 측정하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이 hPTH(1-34) 80 ㎍/㎏, cyst25hPTH(1-34), ala1cyst25hPTH(1-34)을 투여한 군에서 해면골의 증가가 관찰되었고, Bpa1cyst25hPTH(1-34) 투여군에서는 해면골의 증가가 관찰되지 않았다(도 8).
<
실험예
5> 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 해면골의 변화를 반영하는 지표(index)의 변화 확인
부갑상선 호르몬 유도체가 해면골에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위해, 마우스 해면골의 변화를 반영하는 지표의 변화를 확인하였다.
구체적으로, <실험예 4>와 동일한 방법으로 수행되었으며, uCT SKYScan 1076기기를 활용하여 정강이뼈의 단면을 촬영하였다. Nrecon 및 CTAn/CTVol 프로그램을 활용하여 분석하였으며, 촬영 부위는 정강이뼈 성장판에서 0.6 mm 내려온 지점에서 시작하여 1.7 mm 영역을 분석하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이 hPTH(1-34) 80 ug/kg, cyst25hPTH(1-34), ala1cyst25hPTH(1-34), Bpa1cyst25hPTH(1-34) 투여군에서 퍼센트 골면적비율(Percent bone volume)이 증가하고, 뼈 표면/부피 비율(Bone surface/volume ratio) 및 섬유주 분리(Trabecular separation)가 감소하였으며, SMI 인덱스(index) 값이 증가함으로써, 해면골에 긍정적으로 작용함을 확인하였다(도 9).
<
실험예
6> 부갑상선 호르몬 유도체 투여 이후 치밀골의 변화를 반영하는 지표(index)의 변화 확인
부갑상선 호르몬 유도체가 치밀골에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위해, 마우스 해면골의 변화를 반영하는 지표의 변화를 확인하였다.
구체적으로, <실험예 4>와 동일한 방법으로 수행되었으며, uCT는 SKYScan 1076기기를 활용하여 정강이뼈의 단면을 촬영하였다. 촬영 부위는 성장판으로부터 4 mm 내려온 부위에서 0.5 mm를 분석하였고, Nrecon 및 CTAn/CTVol 프로그램을 활용하여 분석하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이 hPTH(1-34) 80 ug/kg, cyst25hPTH(1-34), ala1cyst25hPTH(1-34), Bpa1cyst25hPTH(1-34) 투여군에서 골면적비율(Bone volume)이 증가하고, 뼈 표면/부피 비율이 감소하였으며, 단면 두께(Cross sectional thickness)를 보였으며, 이는 통해 이들 유도체의 투여가 치밀골에도 긍정적으로 작용함을 확인하였다(도 10).
<110> LIM, Sung Kil
<120> Human parathyroid hormone protein derivative and using thereof
<130> 2015P-04-022
<160> 10
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hPTH
<400> 1
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RANKL forward
<400> 2
catttgcaca cctcaccatc aat 23
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RANKL reverse
<400> 3
gtctgtaggt acgcttcccg 20
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPG forward
<400> 4
acccagaaac tggtcatcag c 21
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OPG reverse
<400> 5
ctgcaataca cacactcatc act 23
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beta actin forward
<400> 6
gctacagctt caccaccaca g 21
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beta actin reverse
<400> 7
ggtctttacg gatgtcaacg tc 22
<210> 8
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyst25hPTH34
<400> 8
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Cys Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 9
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ala1cyst25hPTH34
<400> 9
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Cys Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 10
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Bpa1cyst25hPTH34
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)
<223> add Bpa at 1st position before Val
<400> 10
Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Cys Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn
20 25 30
Phe
Claims (15)
- 인간 부갑상선 호르몬(Human Parathyroid Hormone) 단백질에서 1, 2 및 25번째 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬은 서열번호 1로 구성되는 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 1번째 아미노산이 알라닌(Alanine, Ala)으로 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 2번째 아미노산이 발린(Valine, Val) 또는 Aib(alpha aminobutylic acid)으로 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 25번째 아미노산이 시스테인(Cysteine, Cys)으로 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산만 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 25번째 아미노산이 치환되고 추가로 1 또는 2번째 아미노산이 치환된 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 서열번호 8 내지 10으로 구성되는 것을 특징으로 하는 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체.
- 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 인간 부갑상선 호르몬 단백질에서 1, 2 및 25번째 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 아미노산이 치환된 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체는 서열번호 8 내지 10으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 골질환은 골다공증, 골절 및 약물로 인한 턱뼈괴사증(drug related osteonecrosis in jaw)으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 12항에 있어서, 상기 골다공증은 성 호르몬 결핍에 따른 골다공증, 폐경후 골다공증, 남성 호르몬 결핍에 따른 골다공증, 노화성 골다공증, 거동 장애에 의해 유발된 골다공증, 스테로이드 과용에 따라 발생하는 골다공증, 만성 염증에 의해 유도된 골다공증 및 제 1형 또는 제 2형 당뇨에 의해 유발된 골다공증으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 12항에 있어서, 상기 골절은 단순 및 복합 골절, 유착불능 골절(Non union fracture) 및 비정형 대퇴 골절(atypical femoral fracture)으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 인간 부갑상선 호르몬 단백질 유도체를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
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