KR20160141367A - liquid crystal nanoparticle, preparation method thereof, and drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticle that encapsulate lipophilic drug - Google Patents

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KR20160141367A KR1020160057564A KR20160057564A KR20160141367A KR 20160141367 A KR20160141367 A KR 20160141367A KR 1020160057564 A KR1020160057564 A KR 1020160057564A KR 20160057564 A KR20160057564 A KR 20160057564A KR 20160141367 A KR20160141367 A KR 20160141367A
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Abstract

The present invention relates to a liquid crystal nanoparticle improving pharmacodynamics characteristic of a lipophilic drug, a preparation method thereof, and a drug delivery system comprising the same. According to the present invention, the liquid crystal nanoparticle has excellent safety with respect to long-term storage, physical properties, and shape, has improved pharmacodynamics characteristic such as consistent emission of a drug when delivering a lipophilic drug, high serum concentration, etc., and can selectively transfer a lipophilic drug to only liver, thereby being used as an effective drug delivery system. Also, the liquid crystal nanoparticle can be easily manufactured with little energy and at low costs, so the unit cost of production of the liquid crystal nanoparticle can be lowered and productivity can be improved.

Description

액정 나노 입자, 이의 제조방법 및 친유성 약물이 봉입된 액정 나노입자를 함유하는 약물 전달 시스템{liquid crystal nanoparticle, preparation method thereof, and drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticle that encapsulate lipophilic drug}TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to a liquid crystal nanoparticle, a preparation method thereof, and a drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticle encapsulate lipophilic drug,

본 발명은 액정 나노 입자, 이의 제조방법 및 친유성 약물이 봉입된 액정 나노입자를 함유하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to liquid crystal nanoparticles, a method for producing the same, and a drug delivery system containing liquid crystal nanoparticles encapsulated with lipophilic drugs.

현재 의약품으로 사용되고 있는 친유성 약물은 생체에 투여되었을 때 낮은 용해도로 인해 낮은 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 보인다. 개발 중인 약물 후보군 중 상당수가 친유성으로 제제화에 어려움을 겪고 있다. 따라서 친유성 약물의 가용화를 위한 많은 다양한 제제 방법들이 연구되어 왔지만, 현재까지 그 효과가 미비하거나 응용이 제한적이었다. 이에, 친유성 약물을 가용화하기 위한 약물 전달 시스템에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 현재까지 리포좀, 페길레이티드(peglated) 펩티드, 고체 상태의 지질 나노 입자 등의 사례가 보고되었다. The lipophilic drugs currently used as pharmaceuticals show low bioavailability due to their low solubility when administered to a living body. Many of the candidate drug candidates under development are lipophilic and difficult to formulate. Therefore, a variety of preparation methods have been studied for the solubilization of lipophilic drugs, but their effectiveness has been limited to a limited extent until now. Accordingly, studies on drug delivery systems for solubilizing lipophilic drugs have been actively conducted, and examples of liposomes, peglated peptides, and solid lipid nanoparticles have been reported.

상기 친유성 약물 전달 시스템에서 구체적으로, 리포좀은 생체 내 지질과 유사한 성분으로 제조된 인공 지질막 소포(vesicle)로, 리포좀 내에 약물을 봉입하여 투여함으로써 약물의 생체 흡수율을 높인다. 또한, 페길레이티드(peglated) 펩티드는 단백질 또는 펩티드 약물의 N-말단 아민 그룹에 폴리에틸렌글리콜을 붙여서 투여함으로써, 약물의 생체 내 지속 시간을 증가시켜 약물의 약효가 균일하게 나타날 수 있도록 한다. 나아가, 고체 상태의 지질 나노 입자는 생체 내 지질과 유사한 성분으로 제조되어 생체 적합성을 높였으며, 약물을 고체 상태의 지질 나노 입자 내에 봉입함으로 약물의 제어 방출, 약물의 안정성을 증가시킨다. Specifically, in the lipophilic drug delivery system, a liposome is an artificial lipid vesicle made of a component similar to a lipid in vivo. The liposome enhances the bioabsorbability of the drug by enclosing the drug in the liposome. In addition, peglated peptides can be administered by attaching polyethylene glycol to the N-terminal amine group of a protein or peptide drug, thereby increasing the duration of the drug in vivo, so that the drug efficacy can be uniformly displayed. Furthermore, solid state lipid nanoparticles are prepared with components similar to lipids in the living body to enhance biocompatibility, and the drug is sealed in lipid nanoparticles in a solid state, thereby increasing controlled release of the drug and stability of the drug.

그러나, 상기 리포좀은 소포 자체의 안정성이 장기간 유지되지 못하고, 상기 페길레이티드(peglated) 펩티드는 상기 폴리에틸렌글리콜이 붙을 수 있는 위치가 제한적이라는 문제점이 있다. 또한, 상기 고체 상태의 지질 나노 입자는 제조 시 사용되는 유기 용매에 의한 잠재적인 독성을 띄고 있어 면역학적 문제가 있으며, 고체 상태의 지질 입자 내에 봉입된 약물의 방출이 느리다는 문제가 있다. However, the liposome has a problem that the stability of the vesicle itself is not maintained for a long period of time, and the peglated peptide has a limited position where the polyethylene glycol can be attached. In addition, the solid lipid nanoparticles are potentially toxic due to the organic solvent used in the production, and thus have immunological problems, and release of the drug encapsulated in the solid lipid particles is slow.

상술한 바와 같은 리포좀, 페길레이티드(peglated) 펩티드, 고체 상태의 지질 입자 등의 약물 전달 시스템의 문제점을 보완하기 위하여, 액정 나노 입자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. Researches on liquid crystal nanoparticles have been actively carried out in order to overcome the above-mentioned problems of drug delivery systems such as liposomes, peglated peptides and solid lipid particles.

구체적으로, 액정 나노 입자란 결정(crystal) 및 액체(liquid)가 혼재되어 있는 상태의 나노 입자로, 유기화합물, 물, 계면활성제 들이 혼합되어 물 성분, 오일 성분에 의해 형성된 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 상기 액정 나노 입자의 친수성 부분에는 라멜라 구조의 계면막을 형성한 오일 성분이 친수성 부분에서 분산되어 있고, 이러한 특성에 의해 물에 잘 녹지 않는 약물을 상기 친수성 부분에 분산시켜 생체 내로 전달한다. 또한, 상기 액정 구조는 온도, pH등의 생체 내 다양한 환경 조건에서 친유성 약물의 활성 성분을 보호할 수 있어, 친유성 약물의 가용화를 위한 제형으로 광범위하게 활용되고 있다.Specifically, Liquid crystal nanoparticles are nanoparticles in which crystals and liquids are mixed, and include hydrophilic and hydrophobic portions formed by mixing water, surfactants, and organic compounds. In the hydrophilic part of the liquid crystal nanoparticle, an oil component forming a lamellar interfacial film is dispersed in a hydrophilic part. By this property, a drug which is insoluble in water is dispersed in the hydrophilic part and is delivered in vivo. In addition, the liquid crystal structure can protect active ingredients of lipophilic drugs under various environmental conditions such as temperature and pH, and is widely used as a formulation for solubilizing lipophilic drugs.

그러나, 상술한 종래 기술에 따른 액정 나노 입자는, 라멜라 구조의 계면막이 견고하게 유지되지 못해 시간이 경과함에 따라 약물이 방출되는 문제가 있을 뿐만 아니라, 열역학적으로 불안정하여 입자의 물성 및 형태에 대한 안정성이 높지 않다. 또한, 약물의 방출량, 약물 방출의 지속력 등의 약제학적 성과도 크지 않아, 이를 개선하기 위한 많은 연구가 계속되고 있으나 아직까지 만족할만한 성과를 보이고 있지 않다. However, in the liquid crystal nanoparticles according to the conventional art described above, since the interfacial film having a lamellar structure can not be firmly maintained, there is a problem in that the drug is released as time elapses, and also thermodynamically unstable, Is not high. In addition, the pharmacological effects such as the amount of drug released and the sustained release of the drug are not so great, and many studies for improving it have been continued, but they have not yet achieved satisfactory results.

구체적으로, 최근 액정 구조를 이용한 입자에 대한 연구 결과는 다음과 같이 예시할 수 있다. 구체적으로, 특허문헌 1은 모노올레인, 방출조절제 및 계면활성제를 포함하는 액정 나노 입자를 개시하고 있고(특허문헌 1 참조), 비특허문헌 1은 백색 바셀린, 경질 미네랄 오일, 이소프로필 미리스테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 세틸알콜, 사이클로메타콘, 시트르산, 칼슘시트레이트, 세토마크로골, 정제수, 프로필렌 글리콜, 페녹시에탄올, 클로베타솔 및 프로피오네이트를 포함하는 나노 입자를 개시하고 있으며, 비특허문헌 2는 피탄트리올 및 글리세릴 모노레이트를 기반으로 하는 나노 입자를 개시하고 있으나(비특허문헌 1 및 2 참조), 상기 선행기술문헌에서는 입자의 크기, 형태 등의 물리적 안정성에 대해 입증하지 못하였다. Specifically, recent research results on particles using a liquid crystal structure can be exemplified as follows. Specifically, Patent Document 1 discloses liquid crystal nanoparticles including monoolein, a release modifier, and a surfactant (see Patent Document 1). Non-Patent Document 1 discloses a white liquid such as white petrolatum, hard mineral oil, isopropyl myristate, Discloses nanoparticles comprising sorbitan monolaurate, cetyl alcohol, cyclomethacone, citric acid, calcium citrate, cetomacrogol, purified water, propylene glycol, phenoxyethanol, clobetasol and propionate, Document 2 discloses nanoparticles based on polyanetriol and glyceryl monorate (see Non-Patent Documents 1 and 2), but the prior art documents do not prove the physical stability of particle size, shape, etc. Respectively.

따라서, 종래 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자보다 입자의 크기, 형태 등을 장기간 일정하게 유지시킬 수 있고, 약물 방출량, 혈장 농도 등의 약동학적 특성을 향상시킬 수 있는 액정 나노 입자의 개발이 필요하다.Therefore, it is necessary to develop liquid crystal nanoparticles which can maintain the particle size and shape of liquid crystal nanoparticles, which are conventionally lipophilic drugs in the past, constant over a long period of time, and improve pharmacokinetic characteristics such as drug release amount and plasma concentration Do.

이에, 본 발명자들은 물리화학적, 약제학적 성과가 향상된 액정 나노 입자를 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 친유성 약물의 약동학적 특성을 향상시킨 액정 나노 입자를 개발하여, 친유성 약물을 고함량으로 봉입함에도 불구하고 작은 입자 크기를 형성하여 장기간 일정하게 유지시킬 수 있으며, 약물 방출량, 혈장 농도 등의 약동학적 특성을 향상시킬 수 있음을 보이고 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have made efforts to develop liquid crystal nanoparticles having improved physico-chemical and pharmacological performance, and have developed liquid crystal nanoparticles having improved pharmacokinetic properties of lipophilic drugs according to the present invention, It is possible to maintain a small particle size for a long period of time and to improve the pharmacokinetic properties such as drug release amount and plasma concentration. Thus, the present invention has been completed.

KR 1020130076685KR 1020130076685

Mol.Pharmaceutics 2014,11, 1435-1449Mol.Pharmaceutics 2014, 11, 1435-1449 ACS Nano, 2014, 8, 6986-6997ACS Nano, 2014, 8, 6986-6997

본 발명의 목적은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 액정 나노 입자를 제공하는 것이다. An object of the present invention is to provide liquid crystal nanoparticles comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (1) to (3).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이다;m is an integer from 10 to 24 and n is an integer from 0 to 25;

[화학식 2](2)

Figure pat00002
Figure pat00002

상기 화학식 2에서,In Formula 2,

p는 10 내지 24의 정수이다;p is an integer from 10 to 24;

[화학식 3](3)

Figure pat00003
Figure pat00003

상기 화학식 3에서,In Formula 3,

q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다.q and r each independently represent an integer of 10 to 24;

본 발명의 다른 목적은 상기 액정 나노 입자의 제조 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the liquid crystal nanoparticles.

본 발명의 또 다른 목적은 친유성 약물이 봉입된 상기 액정 나노 입자를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticles encapsulated with lipophilic drugs.

상기 목적을 달성하기 위하여,In order to achieve the above object,

본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 액정 나노 입자를 제공한다.The present invention provides liquid crystal nanoparticles comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following general formulas (1) to (3).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00004
Figure pat00004

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이고,m is an integer of 10 to 24, n is an integer of 0 to 25,

[화학식 2](2)

Figure pat00005
Figure pat00005

상기 화학식 2에서,In Formula 2,

p는 10 내지 24의 정수이며,p is an integer from 10 to 24,

[화학식 3](3)

Figure pat00006
Figure pat00006

상기 화학식 3에서,In Formula 3,

q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다.q and r each independently represent an integer of 10 to 24;

또한, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 혼합하는 단계(단계 1);The present invention also relates to a method for producing a compound represented by the following general formula (1): (1) mixing at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (1) to (3)

상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 70-120℃로 가열하여 용융시킴으로써 고체 상태에서 액체 상태로 상 전이(phase inversion)시키는 단계(단계 2);Phase inversion from a solid state to a liquid state by heating the mixed mixture in the step 1 to 70-120 占 폚 and melting it (step 2);

상기 액체 상태의 화합물에, 70-100℃로 가열한 물을 혼합한 후 교반하는 단계(단계 3); 및Mixing the liquid in the liquid state with water heated to 70-100 캜 and stirring (step 3); And

상기 교반된 혼합물을 5-30℃로 냉각시키는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 액정 나노 입자의 제조 방법을 제공한다. And cooling the stirred mixture to 5-30 캜 (step 4).

*[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00007
Figure pat00007

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이고,m is an integer of 10 to 24, n is an integer of 0 to 25,

[화학식 2](2)

Figure pat00008
Figure pat00008

상기 화학식 2에서,In Formula 2,

p는 10 내지 24의 정수이며,p is an integer from 10 to 24,

[화학식 3](3)

Figure pat00009
Figure pat00009

상기 화학식 3에서,In Formula 3,

q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다.q and r each independently represent an integer of 10 to 24;

나아가, 본 발명은 친유성 약물이 봉입된 상기 액정 나노 입자를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.Further, the present invention provides a drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticles encapsulated with a lipophilic drug.

본 발명에 따른 액정 나노 입자는 장기 보관성, 물성 및 형태에 대한 안정성이 우수하고, 친유성 약물 전달 시 약물의 지속적인 방출, 높은 혈장 농도 등의 약동학적 특성을 우수하게 향상되었을 뿐만 아니라, 간에만 선택적으로 친유성 약물을 전달할 수 있으므로, 효과적인 약물 전달 시스템으로 사용될 수 있다. 또한, 적은 에너지 및 비용을 사용해 손쉽게 제조가 가능하여 액정 나노 입자의 생산 단가를 낮추고 생산성을 향상시킬 수 있다.The liquid crystal nanoparticles according to the present invention are excellent in long-term storage property, stability against physical properties and morphology, excellent pharmacokinetic properties such as sustained release of drug and high plasma concentration upon lipophilic drug delivery, Can selectively transfer lipophilic drugs, and thus can be used as an effective drug delivery system. In addition, it is possible to manufacture easily by using less energy and cost, thereby lowering the production cost of liquid crystal nanoparticles and improving the productivity.

도 1은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자의 온도에 따른 전도도(μS)의 그래프이다.
도 2는 (a) 친유성 약물, (b) 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 (c)실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 HPLC 분석 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 X-선 회절 분석 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 라멜라(lamella) 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 시차주사열량 분석 그래프이다.
도 6은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 투과전자현미경 이미지이다.
도 7은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 동작레이저산란 분석 그래프이다.
도 8은 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자로부터 친유성 약물 방출량 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)로부터 친유성 약물 방출량에 대한 그래프이다.
도 9는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)를 각각 쥐에 투여 시 시간에 따른 혈장 내 약물 농도에 대한 그래프이다.
도 10A는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 쥐에 정맥 투여하였을 시의 각 조직에서의 친유성 약물의 농도에 대한 그래프이고, 도 10B는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 쥐에 경구 투여하였을 시의 혈장에서의 친유성 약물의 농도와 조직내에서의 친유성 약물의 농도 비에 대한 그래프이다.1 is a graph of conductivity (μS) of liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 according to temperature.
2 is an HPLC analysis graph of (a) lipophilic drug, (b) liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1, and (c) liquid crystalline nanoparticles encapsulated in lipophilic drug prepared in Example 4.
FIG. 3 is an X-ray diffraction analysis graph of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4. FIG.
4 shows a lamella structure of liquid crystal nanoparticles according to the present invention.
5 is a graph showing differential scanning calorimetry analysis of liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and liquid crystalline nanoparticles encapsulating lipophilic drugs prepared in Examples 2 to 4. FIG.
6 is a transmission electron microscope image of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4.
FIG. 7 is a graph showing an operating laser scattering analysis of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystal nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4. FIG.
8 is a graph showing the relationship between the amount of lipophilic drug released from the liquid crystal nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 and the amount of lipophilic drug released from the HGC (host-guest complex) containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 Graph.
FIG. 9 is a graph showing the effect of the lipophilic drug encapsulated liquid crystal nanoparticles prepared in Example 4 and the HGC (host-guest complex) containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 on the plasma drug ≪ / RTI >
FIG. 10A is a graph comparing the concentration of the lipophilic drug in each tissue when the intraocular injection of the liquid crystalline nanoparticles prepared in Example 4 and the liposome-containing HGC prepared in Comparative Example 1 FIG. 10B is a graph showing the results obtained when the lipophilic drug-encapsulated liquid crystal nanoparticles prepared in Example 4 and HGC containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 were orally administered to rats, and lipophilic drugs And the concentration ratio of the lipophilic drug in the tissue.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자를 제공한다.The present invention provides liquid crystal nanoparticles comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following general formulas (1) to (3).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00010
Figure pat00010

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이고;m is an integer from 10 to 24, and n is an integer from 0 to 25;

[화학식 2](2)

Figure pat00011
Figure pat00011

상기 화학식 2에서,In Formula 2,

p는 10 내지 24의 정수이고;p is an integer from 10 to 24;

[화학식 3](3)

Figure pat00012
Figure pat00012

상기 화학식 3에서,In Formula 3,

q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다.q and r each independently represent an integer of 10 to 24;

이하, 본 발명에 따른 상기 액정 나노 입자에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention will be described in detail.

먼저, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 사방 정계 측면으로 적층되어 라멜라(lamella) 구조로 형성된다.First, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention are laminated on a rectangular plane side to form a lamella structure.

구체적으로, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 평균 입자 크기는 친유성 약물의 농도에 비례하며, 친유성 약물을 봉입시킬 수 있는 크기라면 특별히 제한되지 않으나, 평균 입자 크기가 150 nm 이하인 것이 바람직하고, 20 nm - 150 nm 인 것이 보다 바람직하다. 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 평균 입자 크기가 20 nm 미만이면 본 발명에 따른 액정 나노입자의 내상(inter-phase)비율이 낮아져 봉입할 수 있는 친유성 약물의 농도가 낮아지는 문제점이 발생하고, 150 nm를 초과하면 내상(inter-phase)비율이 늘어나 봉입할 수 있는 친유성 약물의 농도는 증가하나, 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 자체의 크기가 커져 상(phase) 분리가 발생하는 문제점이 있다. Specifically, the average particle size of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention is proportional to the concentration of the lipophilic drug and is not particularly limited as long as it is capable of enclosing lipophilic drugs. However, the average particle size is preferably 150 nm or less, More preferably from 20 nm to 150 nm. When the average particle size of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention is less than 20 nm, the inter-phase ratio of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention is lowered, which lowers the concentration of lipophilic drugs which can be sealed, When the particle size exceeds 150 nm, the inter-phase ratio increases, and the concentration of the lipophilic drug that can be sealed increases, but the size of the liquid crystal nanoparticle encapsulated with the lipophilic drug increases to cause phase separation .

또한, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 사방 정계 구조로 측면으로 적층된 라멜라(lamella) 구조로 형성되며, 상기 라멜라(lamella) 구조에서 적층된 층과 층 사이의 거리는 라멜라(lamella) 구조를 형성할 수 있는 거리라면 특별히 제한되지 않으나, 5.0 - 15.0 nm인 것이 바람직하고, 7.0 - 12.0 nm인 것이 보다 바람직하고, 8.0 - 11.0 nm인 것이 가장 바람직하다. 라멜라(lamella) 구조의 층과 층 사이의 거리가 5.0 nm 미만인 것은 본 발명에 사용된 계면활성제의 길이를 고려할 때 제조될 수 없고, 15.0 nm 초과이면 액정층이 지나치게 습윤되어 액정 구조의 안정성이 떨어지는 문제점이 있다In addition, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention are formed in a lamella structure laminated laterally with a rectangular parallelepiped structure, and the distance between the layers laminated in the lamella structure forms a lamella structure It is preferably 5.0 to 15.0 nm, more preferably 7.0 to 12.0 nm, and most preferably 8.0 to 11.0 nm. When the distance between the layer of the lamella structure and the layer is less than 5.0 nm, it can not be produced considering the length of the surfactant used in the present invention. When the distance is more than 15.0 nm, the liquid crystal layer is excessively wetted, There is a problem.

나아가, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 라멜라(lamella) 구조는 액정 나노 입자를 구성하고 있는 성분에서 탄화수소 사슬 부분이 사방 정계 구조로 적층되어 형성될 수 있다. 이때, 상기 사방 정계 구조를 형성하는 탄화수소 사슬 간의 간격은 사방 정계 구조를 형성할 수 있으면 특별히 제한되지 않으나, 0.1 - 1.0 nm 간격이 바람직하고, 0.2 - 0.5 nm 보다 바람직하다. 상기 탄화수소 사슬 간의 간격이 0.1 nm 미만인 것은 탄화수소 사슬의 전자 구름이 겹쳐져 물리적 반발력이 발생하므로 제조될 수 없고, 1.0 nm 초과이면 사슬 간의 반데르발스 힘이 약하여 사방 정계 구조를 유지하지 못하고 액정 구조가 해리되는 문제가 있다. Further, the lamella structure of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention can be formed by stacking the hydrocarbon chain portions in a constituent of the liquid crystal nanoparticles in an orthorhombic structure. At this time, the spacing between the hydrocarbon chains forming the orthorhombic structure is not particularly limited as long as it can form an orthorhombic structure, but is preferably 0.1 to 1.0 nm, more preferably 0.2 to 0.5 nm. If the distance between the hydrocarbon chains is less than 0.1 nm, the electron cloud of the hydrocarbon chain overlaps to generate a physical repulsive force. If the distance is more than 1.0 nm, the van der Waals force between the chains is so weak that the orthorhombic structure can not be maintained, There is a problem.

또한, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 성분으로는 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.In addition, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention may include at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (1) to (3).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00013
Figure pat00013

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이고;m is an integer from 10 to 24, and n is an integer from 0 to 25;

[화학식 2](2)

Figure pat00014
Figure pat00014

상기 화학식 2에서,In Formula 2,

p는 10 내지 24의 정수이고;p is an integer from 10 to 24;

[화학식 3](3)

Figure pat00015
Figure pat00015

상기 화학식 3에서,In Formula 3,

q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다.q and r each independently represent an integer of 10 to 24;

구체적으로, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 성분으로서, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이라면 특별한 제한은 없으나, 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 각각의 예시로는 다음과 같다.Specifically, as the component of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, there is no particular limitation so long as it is at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by the above-mentioned formulas (1) to (3) The following is an example.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르 및 폴리옥시에틸렌 세틸에테르 등을 들 수 있으며, 세테아레스, 세토스테아릴알콜 및 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르인 것이 보다 바람직하다.Examples of the compound represented by the above formula (1) include cetearates, cetostearyl alcohols, polyoxyethylene cetostearyl ethers, polyoxyethylene stearyl ethers and polyoxyethylene cetyl ethers. Examples of the cetearates, cetostearyl alcohols, More preferably polyoxyethylene cetostearyl ether.

또한,상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 트리스테아레이트, 수크로오스 테트라스테아레이트, 세테아릴 글루코사이드, 세틸 글루코사이드, 스테아릴 글루코사이드, 베헤닐 글루코사이드, 미리스틸 글루코사이드 등을 들 수 있으며, 글리세롤 모노스테아레이트인 것이 보다 바람직하다.In addition, the compound represented by the above-mentioned general formula (2) may be used in combination with glycerol monostearate, glycerol distearate, sucrose monostearate, sucrose distearate, sucrose tristearate, sucrose tetrastearate, cetearyl glucoside, cetyl glucoside, Glucoside, behenyl glucoside, myristyl glucoside and the like, and glycerol monostearate is more preferable.

나아가, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 세틸팔미테이트, 테트라데실 테트라데카노에이트 및 베헤닐 베헤네이트 등을 들 수 있으며, 세틸팔미테이트, 테트라데실 테트라데카노에이트인 것이 보다 바람직하다.Furthermore, the compound represented by the above formula (3) includes cetyl palmitate, tetradecyl tetradecanoate and behenyl behenate, and more preferably cetyl palmitate and tetradecyl tetradecanoate.

또한, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 성분으로서, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 혼합물로는 상기 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 세틸팔미테이트의 혼합물; 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르; 및 테트라데실 테트라데카노에이트 등이 바람직하다. As the component of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, the mixture of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by the above-mentioned formulas (1) to (3) includes the above-mentioned cetearyl, cetostearyl alcohol, glycerol monostearate and Mixtures of cetyl palmitate; Polyoxyethylene cetostearyl ether; And tetradecyl tetradecanoate are preferable.

이때, 상기 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르가 상기 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 세틸팔미테이트의 혼합물 1 중량부를 기준으로 0.1-6.0 중량부로 포함되는 것이 바람직하고, 0.5-2.5 중량부로 포함되는 것이 보다 바람직하며, 0.5-1.5 중량부로 포함되는 것이 가장 바람직하다.At this time, the polyoxyethylene cetostearyl ether is preferably contained in 0.1-6.0 parts by weight based on 1 part by weight of the mixture of cetearmes, cetostearyl alcohol, glycerol monostearate and cetyl palmitate, more preferably 0.5-2.5 parts by weight More preferably from 0.5 to 1.5 parts by weight, and most preferably from 0.5 to 1.5 parts by weight.

또한, 상기 테트라데실 테트라데카노에이트는 상기 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 세틸팔미테이트의 혼합물 1 중량부를 기준으로 0.1-8.0 중량부로 포함되는 것이 바람직하고, 0.5-4.0 중량부로 포함되는 것이 보다 더 바람직하며, 0.5-2.5 중량부로 포함되는 것이 바람직하다. The tetradecyl tetradecanoate is preferably contained in an amount of 0.1 to 8.0 parts by weight, more preferably 0.5 to 4.0 parts by weight, based on 1 part by weight of the mixture of cetearyl, cetostearyl alcohol, glycerol monostearate and cetyl palmitate. More preferably from 0.5 to 2.5 parts by weight.

나아가, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 성분으로서, 상기 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 세틸팔미테이트의 혼합물의 구체적인 예시로는 Emulgade SE-PF 등을 들 수 있으며, 상기 Emulgade SE-PF를 대체하여 사용하는 경우에는 Emulgade SE-PF의 구성 성분별 조성비를 동일 또는 유사하게 적용하는 것이 바람직하다. Further, as a component of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, a specific example of the mixture of cetearyl, cetostearyl alcohol, glycerol monostearate and cetyl palmitate is Emulgade SE-PF, -PF, it is preferable to apply the same or similar compositional ratios of the components of Emulgade SE-PF.

본 발명에 따른 액정 나노 입자의 구성 성분이 상기 중량부 범위를 벗어나는 경우에는 구성 성분들끼리 서로 섞이지 않고 분리되어 있거나, 매크로에멀젼(macroemulsion), 겔링(gelling), 침전(precipitation) 등의 문제가 발생한다.When the constituent components of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention are out of the above weight parts, the constituents are separated from each other without being mixed with each other, or problems such as macroemulsion, gelling, and precipitation occur do.

상술한 바와 같은 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 70-120℃ 구간 내에 상 전이 온도(phase-inversion temperature)에서 상 전이(phase inversion)가 일어남을 알 수 있다(실험예 1 및 도 1 참조).The liquid crystal nanoparticles according to the present invention as described above exhibit phase inversion at a phase-inversion temperature within a range of 70-120 ° C (see Experimental Example 1 and FIG. 1).

또한, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 SAXD(small angle X-ray diffraction;저각 X-선 회절 분석) 및 WAXD(wide angle X-ray diffraction;광각 X-선 회절 분석)한 결과, 액정 나노 입자의 라멜라(lamella) 구조의 층과 층 사이가 대략 9.7 nm이고, 탄화수소 사슬 사이의 거리가 0.419 nm 및 0.379 nm를 나타냄으로써, 사방 정계 구조가 측면으로 적층된 액정 나노 입자의 구조임을 알 수 있다(실험예 3 및 도 3 참조).As a result of SAXD (small angle X-ray diffraction) and WAXD (wide angle X-ray diffraction), liquid crystal nanoparticles according to the present invention were found to have a It can be seen that the orthorhombic structure is the structure of the side-stacked liquid crystal nanoparticles because the distance between the layer and the layer of the lamella structure is approximately 9.7 nm and the distance between the hydrocarbon chains is 0.419 nm and 0.379 nm Example 3 and Fig. 3).

나아가, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 37℃ 이하에서 2개월 동안 보관하여도 일정한 크기로 유지되어 안정성이 향상됨을 알 수 있고, 본 발명에 따른 액정 나노 입자에 친유성 약물을 봉입시킨 경우, 친유성 약물의 농도에 상관없이 액정 나노 입자의 모양이 일정하게 유지된 것을 알 수 있으며, 특히, 37℃ 이하에서 2개월 동안 보관하여도 입자 크기 및 친유성 약물의 함유량에 대한 안정성을 나타내므로 약물 전달 시스템으로 유용하게 사용할 수 있다(하기 실험예 4-7, 도 5-7 참조).Further, it can be seen that the stability of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention is maintained even after being stored for 2 months at 37 ° C or less for a certain period of time, and when the lipophilic drug is enclosed in the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, It can be seen that the shape of the liquid crystal nanoparticles is kept constant irrespective of the concentration of the oily drug, and even when stored at 37 ° C or less for 2 months, the stability against the particle size and lipophilic drug content is shown, System (see Experimental Examples 4-7 and 5-7 below).

또한, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 혼합하는 단계(단계 1);The present invention also relates to a method for producing a compound represented by the following general formula (1): (1) mixing at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (1) to (3)

상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 70-120℃로 가열하여 용융시킴으로써 고체 상태에서 액체 상태로 상 전이(phase inversion)시키는 단계(단계 2);Phase inversion from a solid state to a liquid state by heating the mixed mixture in the step 1 to 70-120 占 폚 and melting it (step 2);

상기 액체 상태의 화합물에, 70-100℃로 가열한 물을 혼합한 후 교반하는 단계(단계 3); 및Mixing the liquid in the liquid state with water heated to 70-100 캜 and stirring (step 3); And

상기 교반된 혼합물을 5-30℃로 냉각시키는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 액정 나노 입자의 제조 방법을 제공한다. And cooling the stirred mixture to 5-30 캜 (step 4).

이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the manufacturing method according to the present invention will be described in detail.

먼저, 본 발명에 따른 상기 액정 나노 입자의 제조 방법에 있어서, 단계 1은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 혼합하는 단계로, 상기 액정 나노 입자의 주요 성분이 되는 화합물을 균일하게 섞는 단계이다. 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이 혼합되는 순서는 제한하지 않으며 동시에 혼합할 수도 있다. First, in the method for producing liquid crystal nanoparticles according to the present invention, step 1 is a step of mixing at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by the following general formulas (1) to (3) Is a step of homogeneously mixing the compound as a component. The order of mixing at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by the formulas (1) to (3) is not limited and may be mixed at the same time.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 액정 나노 입자의 제조 방법에 있어서, 단계 2는 상기 단계 1의 혼합물을 70-120℃로 가열하여 용융시킴으로써 고체 상태에서 액체 상태로 상 전이(phase inversion)시키는 단계이다.Next, in the method for producing liquid crystal nanoparticles according to the present invention, step 2 is a step of phase inversion from a solid state to a liquid state by melting the mixture of step 1 by heating to 70-120 ° C .

구체적으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1의 혼합물을 상기 단계 1의 혼합물의 상 전이 온도(phase inversion temperature)인 70-120℃의 온도로 가열하는 단계이다. 상기 온도로 가열하면, 상기 혼합물을 형성하는 친유성과 친수성 부분 간의 간격이 멀어져 고체 상태에서 액체 상태로 상(phase)이 변이한다. 상기 단계 2의 가열 온도를 70℃ 미만으로 가열하는 경우 상기 혼합물은 상 전이가 일어나지 않고, 120℃를 초과하여 가열하는 경우에는, 이미 액체 상태로 상 전이가 완료되어 120℃ 이상으로 열을 가할 필요가 없다. Specifically, the step 2 is a step of heating the mixture of the step 1 to a temperature of 70-120 ° C which is a phase inversion temperature of the mixture of the step 1. When heated to the above-mentioned temperature, the interval between the lipophilic and hydrophilic portions forming the mixture is shifted, and the phase is changed from the solid state to the liquid state. When the heating temperature of the step 2 is heated to less than 70 ° C, the phase transition does not occur. When the heating is conducted in excess of 120 ° C, the phase transition to the already liquid state is completed and heat should be applied at 120 ° C or more There is no.

본 발명에 따른 상기 액정 나노 입자의 제조 방법에 있어서, 단계 3은 액체 상태의 화합물에, 70-100℃로 가열한 물을 혼합하고 교반하는 단계이다. In the method for producing liquid crystal nanoparticles according to the present invention, Step 3 is a step of mixing and stirring water heated to 70-100 占 폚 to a liquid compound.

구체적으로, 상기 단계 3은 물을 상기 액체을 분산시키기 위한 용매로 사용한다. 상기 용매는 액체을 분산시킬 수 있는 수용성 용매이면 특별히 제한되지 않으나, 물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 물은 상기 액체 및 물을 포함하는 전체 중량 대비 65-80 중량%로 혼합하는게 바람직하다. 상기 물이 65 중량% 미만이면 상기 액체가 균일하게 분산되지 못하고, 상기 물이 80 중량%를 초과하면 상기 액체의 중량에 비해 상기 물의 중량이 많아져 액정 나노 입자의 액정 구조를 얻을 수 없다. Specifically, step 3 above uses water as a solvent for dispersing the liquid. The solvent is not particularly limited as long as it is a water-soluble solvent capable of dispersing the liquid, but water is preferably used. Preferably, the water is mixed in an amount of 65 to 80% by weight based on the total weight of the liquid and the water. If the amount of the water is less than 65 wt%, the liquid can not be uniformly dispersed. If the amount of the water exceeds 80 wt%, the weight of the water is increased compared to the weight of the liquid, so that the liquid crystal structure of the liquid crystal nanoparticles can not be obtained.

본 발명에 따른 상기 액정 나노 입자의 제조 방법에 있어서, 단계 4는 상기 교반된 혼합물을 5-30℃로 냉각하여 액정 나노 입자를 제조하는 단계이다.In the method of manufacturing liquid crystal nanoparticles according to the present invention, step 4 is a step of cooling the stirred mixture to 5-30 캜 to prepare liquid crystal nanoparticles.

구체적으로, 상기 단계 4는 상기 교반된 혼합물을 5-30℃로 냉각함으로써, 물 내에 분산된 상기 액체 상태의 혼합물이 온도가 낮아짐에 따라 친유성/친수성 부분끼리 뭉쳐 라멜라(lamella) 구조 및 액정 구조를 포함하는 액정 나노 입자를 제조할 수 있다. Specifically, the step 4 is a step of cooling the stirred mixture to 5-30 DEG C so that the lipophilic / hydrophilic parts are laminated together as the temperature of the liquid mixture dispersed in the water is lowered to form a lamella structure and a liquid crystal structure Can be produced.

나아가, 본 발명에 따른 액정 나노 입자에 친유성 약물이 봉입시키는 제조방법은 상술한 액정 나노 입자 제조 방법의 단계 1에서, 친유성 약물을 더 혼합하고, 상술한 액정 나노 입자 제조 방법의 단계 2-4를 동일하게 수행할 수 있다.Further, in the manufacturing method of encapsulating the lipophilic drug to the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, the lipophilic drug is further mixed in Step 1 of the above-described method for producing liquid crystal nanoparticles, and the step 2- 4 can be performed in the same manner.

나아가, 본 발명은 친유성 약물이 봉입된 상기 액정 나노 입자를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.Further, the present invention provides a drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticles encapsulated with a lipophilic drug.

구체적으로, 본 발명에 따른 액정 나노 입자에 봉입되는 친유성 약물은, 친유성을 나타내는 약물이라면 특별한 제한이 없으나, 하기 화학식 4로 표시되는 바이페닐다이아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 이성질체가 바람직하다.Specifically, the lipophilic drug to be contained in the liquid crystal nanoparticles according to the present invention is not particularly limited as long as it is a lipophilic drug, but a biphenyl diamide derivative represented by the following formula 4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, Optical isomers are preferred.

[화학식 4][Chemical Formula 4]

Figure pat00016
Figure pat00016

상기 화학식 4에서,In Formula 4,

R1은 -H; C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; 비치환 또는 할로겐, C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-4의 알콕시로 치환된 C6-12의 아릴; 또는 C1-4의 알콕시카보닐로 치환된 아미노이고;R 1 is -H; C 1-4 straight or branched chain alkyl; C 1-4 linear or branched alkoxy; An unsubstituted or halogen, C 1-4 straight or branched chain alkyl, C 6-12 aryl substituted with C 1-4 alkoxy; Or amino substituted by C 1-4 alkoxycarbonyl;

R2는 -H; C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; 또는 1 이상의 C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1-4의 알콕시카보닐로 치환된 아미노이고;R 2 is -H; C 1-4 straight or branched chain alkyl; C 1-4 linear or branched alkoxy; Or amino substituted by one or more C 1-4 straight or branched chain alkyl or C 1-4 alkoxycarbonyl;

상기 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소(N) 원자, 산소(O) 원자 및 황(S) 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;Wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded form a 5- to 7-membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen (N) atom, an oxygen (O) atom and a sulfur (S) Lt; / RTI > may form cycloalkyl;

상기 X는 산소(O) 원자, 황(S) 원자 또는 메틸렌(CH2)이다(등록특허 101507914 참조).X is an oxygen (O) atom, a sulfur (S) atom or methylene (CH 2 ) (cf.

보다 바람직하게는, 상기 화학식 4로 표시되는 바이페닐다이아마이드 유도체의 예로 하기의 화합물들을 들 수 있다.More preferably, examples of the biphenyl diamide derivative represented by the above formula (4) include the following compounds.

(1) 다이메틸 (2R,2'R)-1,1'-((2S, 2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-다이일)다이카바메이트;(1) Synthesis of dimethyl (2R, 2'R) -1,1 '- ((2S, 2'S) -2,2'- (biphenyl-4,4'-diyl bis (azodioyl) Oxomethylene) bis (pyrrolidin-2,1-diyl)) bis (3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl) dicarbamate;

(2) (S,2S,2'S)-N,N'-(바이페닐-4,4'-다이일)비스(1-((S)-2-(다이메틸아미노)-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드);(2) (S, 2S, 2'S) -N, N '- (biphenyl-4,4'- Pyrrolidine-2-carboxamide);

(3) (S,2S,2'S)-N,N'-(바이페닐-4,4'-다이일)비스(1-((S)-2-(다이에틸아미노)-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드);(3) Synthesis of (S, 2S, 2'S) -N, N '- (biphenyl-4,4'- Pyrrolidine-2-carboxamide);

(4) 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S, 2S')-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트(4) Synthesis of dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2S') - 2,2 '- (biphenyl- Methylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate

(5) (R,2S,2'S)-N,N'-(바이페닐-4,4'-다이일)비스(1-((R)-테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;(5) Synthesis of (R, 2S, 2'S) -N, N '- (biphenyl-4,4'- 2-carboxamide;

(6) 다이메틸 (2S, 2'S)-1,1'-((2S,2R')-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(1-옥소프로판-2,1-다이일)다이카바메이트;(6) Synthesis of dimethyl (2S, 2'S) -1,1 '- ((2S, 2R') - 2,2 '- (biphenyl- Methylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (1-oxopropane-2,1-diyl) dicarbamate;

(7) 다이메틸 (2S,2S')-1,1'-((2S,2R')-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2,1-다이일)다이카바메이트;(7) Synthesis of dimethyl (2S, 2S ') - 1,1' - ((2S, 2R ') - 2,2' - (biphenyl-4,4'-diyl bis (azodioyl) Oxomethylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (3,3-dimethyl-1-oxobutane-2,1-diyl) dicarbamate;

(8) 다이메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S, 2'R)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-다이일)다이카바메이트; 및(8) Synthesis of dimethyl (2S, 2'S) -1,1 '- ((2S, 2'R) -2,2'- (biphenyl-4,4'-diyl bis (azodioyl) Oxomethylene) bis (pyrrolidin-2,1-diyl)) bis (3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl) dicarbamate; And

(9) 다이메틸 (1S,1S')-2,2'-((4R,4'R)-4,4'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(티아졸리딘-4,3-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)바이카바메이트.(9) Synthesis of dimethyl (1S, 1S ') - 2,2' - ((4R, 4'R) -4,4'- (biphenyl- (Oxomethylene) bis (thiazolidin-4,3-diyl)) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) bicarbamate.

상기 친유성 약물은 상기 액정 나노 입자에 0.01 - 3.00 중량%으로 봉입되는 것이 바람직하고, 0.1 - 1.5 중량%로 봉입되는 것이 보다 바람직하다. 상기 친유성 약물이 0.01 중량% 미만으로 봉입되는 경우, 약물 전달량이 미비해 약효가 나타나지 않고, 친유성 약물이 3.00 중량%로 초과하여 봉입되는 경우, 상기 액정 나노 입자의 크기가 커지는 문제점이 있다.The lipophilic drug is preferably contained in the liquid crystal nanoparticles in an amount of 0.01 to 3.00 wt%, more preferably 0.1 to 1.5 wt%. When the lipophilic drug is encapsulated at less than 0.01% by weight, the drug delivery amount is poor and the drug efficacy does not appear. When the lipophilic drug is contained in an amount exceeding 3.00% by weight, the size of the liquid crystal nanoparticles is increased.

상술한 바와 같은 본 발명에 따른 친유성 약물이 봉입된 상기 액정 나노 입자를 포함하는 약물 전달 시스템은 친유성 약물의 농도에 상관없이 액정 나노 입자의 모양이 일정하게 유지된 것을 알 수 있으며, 특히, 37℃ 이하에서 2개월 동안 보관하여도 입자 크기 및 친유성 약물의 함유량에 대한 안정성을 나타내며(하기 실험예 4-7, 도 5-7 참조), 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)보다 약물 방출량 및 지속 시간이 증가하여 약동학적 특성이 향상됨을 알 수 있고(실험예 7 도 8 참조), 투여 후 0.5시간 이내에 300 nmol/L 이상의 혈장 농도에 도달할 수 있다(실험예 8, 도 9, 표 3 참조)As described above, the drug delivery system including the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug according to the present invention shows that the shape of the liquid crystal nanoparticles is maintained constant regardless of the concentration of the lipophilic drug, (See Experimental Example 4-7, Figs. 5-7), even when stored at 37 ° C or less for 2 months, the HGC containing the lipophilic drug (host-guest complex (See Experimental Example 7, FIG. 8), plasma concentrations of 300 nmol / L or more can be reached within 0.5 hours after administration (Experimental Examples 8 and 9) 9 and Table 3)

따라서, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 종래 약물 전달 시스템과 비교하여 동일 시간 내에 혈장 내로 약물을 효율적으로 전달시키는 약동학적 특성이 향상됨을 알 수 있어, 약물 전달 시스템으로 유용하게 사용할 수 있다.Therefore, the liquid crystal nanoparticle according to the present invention has improved pharmacokinetic characteristics for efficiently delivering the drug into the plasma within the same time as the conventional drug delivery system, and thus can be effectively used as a drug delivery system.

또한, 본 발명에 따른 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 생체 조직 내 약물 분포를 확인한 결과, HCG를 통하여 투여된 친유성 약물은 혈장, 신장, 폐에서 동시에 높은 농도로 존재하는 반면, 본 발명에 따른 액정 나노 입자에 봉입되어 투여된 친유성 약물은 간에서 가장 높은 농도로 존재하고, 타 조직에는 낮은 농도로 존재함으로써, 친유성 약물이 간에 선택적으로 전달됨을 알 수 있다(실험예 9 및 도 10 참조).Further, as a result of confirming the distribution of drugs in living tissues of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug according to the present invention, lipophilic drugs administered through HCG are present in high concentrations simultaneously in plasma, kidney and lung, , The lipophilic drug is encapsulated in the liquid crystal nanoparticles and is present in the highest concentration in the liver and is present in a low concentration in the other tissues so that the lipophilic drug is selectively transferred to the liver 10).

따라서, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 장기 보관성, 물성 및 형태에 대한 안정성이 우수하고, 친유성 약물 전달 시 약물의 지속적인 방출, 높은 혈장 농도 등의 약동학적 특성을 우수하게 향상되었을 뿐만 아니라, 간에만 선택적으로 친유성 약물을 전달할 수 있으므로, 효과적인 약물 전달 시스템으로 사용될 수 있다. 또한, 적은 에너지 및 비용을 사용해 손쉽게 제조가 가능하여 액정 나노 입자의 생산 단가를 낮추고 생산성을 향상시킬 수 있다.Accordingly, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention are excellent in long-term storage stability, physical properties and stability against form, and have excellent pharmacokinetic properties such as sustained release of drug and high plasma concentration upon lipophilic drug delivery, Can selectively transfer lipophilic drugs only in the liver, and thus can be used as an effective drug delivery system. In addition, it is possible to manufacture easily by using less energy and cost, thereby lowering the production cost of liquid crystal nanoparticles and improving the productivity.

나아가, 본 발명은 친유성 약물이 봉입된 상기 액정 나노 입자를 포함하는 약물 전달 시스템의 제조방법을 제공한다. Further, the present invention provides a method for manufacturing a drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticles encapsulated with lipophilic drugs.

구체적으로, 상기 제조방법은 상술한 액정 나노 입자 제조 방법의 단계 1에서, 친유성 약물을 더 혼합하고, 상술한 액정 나노 입자 제조 방법의 단계 2-4를 동일하게 수행할 수 있다.Specifically, in the above-described manufacturing method, step 1 of the liquid crystal nanoparticle production method described above, the lipophilic drug may be further mixed and steps 2-4 of the liquid crystal nanoparticle production method described above may be performed in the same manner.

본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 제조 방법은 상술한 액정 나노 입자 제조 방법의 단계 1에서, 친유성 약물을 더 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다.The method for manufacturing a drug delivery system according to the present invention can be easily manufactured by further mixing an oleophilic drug in Step 1 of the above-described method for producing liquid crystal nanoparticles.

이하, 본 발명을 실시예, 비교예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, Comparative Examples and Experimental Examples.

단, 하기 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 비교예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. However, the following Examples, Comparative Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited to the following Examples, Comparative Examples and Experimental Examples.

<< 실시예Example 1> 액정 나노 입자의 제조 1> Preparation of liquid crystal nanoparticles

글리세롤 모노스테아레이트, 세테아레스-20, 세테아레스-12, 세테아릴알콜 및 세틸 팔미테이트의 혼합물(1.500 g, Emulgade SE-PF, 바스프 사, 독일), 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르(1.500 g) 및 테트라데실 테트라데카노에이트(3.000 g)의 혼합물과 물(14.000 g)을 각각 약 85℃로 가열한 후 혼합하고, 반투명해질 때까지 저어준 후 얼음을 넣은 물수조에서 25℃로 냉각하여 액정 나노 입자를 제조하였다.(1.500 g, Emulgade SE-PF, BASF SA, Germany), polyethylene glycol-12 cetostearyl ether (1.500 g), glycerol monostearate, cetearase-20, cetearyl-12, cetearyl alcohol and cetyl palmitate g) and tetradecyl tetradecanoate (3.000 g) and water (14.000 g) were heated to about 85 ° C, respectively. The mixture was stirred until it became translucent, and then cooled to 25 ° C in an ice- To prepare liquid crystal nanoparticles.

<< 실시예Example 2>  2> 친유성Lipophilic 약물이  The drug 봉입된Enclosed 액정 나노 입자의 제조 1 Preparation of liquid crystal nanoparticles 1

글리세롤 모노스테아레이트, 세테아레스-20, 세테아레스-12, 세테아릴알콜 및 세틸 팔미테이트의 혼합물(1.493 g, Emulgade SE-PF, 바스프 사, 독일), 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르(1.493 g), 테트라데실 테트라데카노에이트(2.985 g) 및 친유성 약물로서 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트(0.03 g)의 혼합물과 물(14.000 g)을 각각 약 85℃로 가열하였다. 상기 세테아레스, 글리세롤 모노스테아레이트, 세틸팔미트산 및 세테아릴알콜의 혼합물, 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르, 테트라데실 테트라데카노에이트 및 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트의 혼합물에 상기 물을 첨가하고, 반투명해질 때까지 저어준 후 얼음을 넣은 물수조에서 25℃로 냉각하여 액정 나노 입자를 제조하였다.(1.493 g, Emulgade SE-PF, BASF SA, Germany), polyethylene glycol-12 cetostearyl ether (1.493 g), cetearyl alcohol and cetyl palmitate g), tetradecyl tetradecanoate (2.985 g) and dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2'S) -2,2' Bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarboxylic acid bis Mate (0.03 g) and water (14.000 g) were each heated to about 85 &lt; 0 &gt; C. A mixture of cetearyl, glycerol monostearate, cetyl palmitoate and cetearyl alcohol, polyethylene glycol-12 cetostearyl ether, tetradecyl tetradecanoate and dimethyl (1S, 1'S) -2,2'- ((2S, 2'S) -2,2'- (biphenyl-4,4'-diyl bis (azodioyl)) bis (oxomethylene) bis (pyrrolidin- (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate was added to the mixture, stirred until it became translucent, and then cooled to 25 DEG C in an ice water bath to obtain liquid crystal nanoparticles .

상기 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트는 C형 간염 바이러스 비 구조 단백질(HCV NS5A ; hepatitis C virus nonstructure protein 5A)을 저해하는 친유성 약물이다(등록특허 10-1507914 참조).The above dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2'S) -2,2'- (biphenyl- (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate is a hepatitis C nonstructural protein (HCV NS5A; protein 5A) (see Patent Document 10-1507914).

<< 실시예Example 3>  3> 친유성Lipophilic 약물이  The drug 봉입된Enclosed 액정 나노 입자의 제조 2 Preparation of liquid crystal nanoparticles 2

글리세롤 모노스테아레이트, 세테아레스-20, 세테아레스-12, 세테아릴알콜 및 세틸 팔미테이트의 혼합물(1.478 g), 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르(1.478 g), 테트라데실 테트라데카노에이트(2.955 g) 및 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트(0.09 g)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일하게 수행하여 액정 나노 입자를 제조하였다.A mixture of glycerol monostearate, cetearase-20, cetearyl-12, cetearyl alcohol and cetyl palmitate (1.478 g), polyethylene glycol-12 cetostearyl ether (1.478 g), tetradecyltetradecanoate (2S, 2'S) -2,2 '- (biphenyl-4,4'-diylbis (azodioyl)) bis Methylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate (0.09 g) The liquid crystal nanoparticles were prepared in the same manner as in Example 2.

<< 실시예Example 4>  4> 친유성Lipophilic 약물이  The drug 봉입된Enclosed 액정 나노 입자의 제조 3 Preparation of liquid crystal nanoparticles 3

글리세롤 모노스테아레이트, 세테아레스-20, 세테아레스-12, 세테아릴알콜 및 세틸 팔미테이트의 혼합물(1.463 g, Emulgade SE-PF, 바스프 사, 독일), 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르(1.463 g), 테트라데실 테트라데카노에이트(2.925 g) 및 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트(0.15 g)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 액정 나노 입자를 제조하였다.(1.463 g, Emulgade SE-PF, BASF SA, Germany), polyethylene glycol-12 cetostearyl ether (1.463 g, commercially available from BASF), glycerol monostearate, cetearase-20, cetearyl-12, cetearyl alcohol and cetyl palmitate g), tetradecyl tetradecanoate (2.925 g) and dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2'S) Bis (oxymethylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate (0.15 g ) Was used as the liquid crystal nanoparticles, liquid crystal nanoparticles were prepared.

<< 실시예Example 5>  5> 친유성Lipophilic 약물이  The drug 봉입된Enclosed 액정 나노 입자의 제조 4 Production of liquid crystal nanoparticles 4

글리세롤 모노스테아레이트, 세테아레스-20, 세테아레스-12, 세테아릴알콜 및 세틸 팔미테이트의 혼합물(1.425 g, Emulgade SE-PF, 바스프 사, 독일), 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르(1.425 g), 테트라데실 테트라데카노에이트(2.850 g) 및 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트(0.30 g)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 액정 나노 입자를 제조하였다.(1.425 g, Emulgade SE-PF, BASF SA, Germany), polyethylene glycol-12 cetostearyl ether (1.425 g), glycerol monostearate, cetearase-20, cetearyl-12, cetearyl alcohol and cetyl palmitate g), tetradecyl tetradecanoate (2.850 g) and dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2'S) Bis (oxomethylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate (0.30 g ) Was used as the liquid crystal nanoparticles, liquid crystal nanoparticles were prepared.


액정 나노 입자 Liquid crystal nanoparticle 실시예1Example 1 실시예2Example 2 실시예3Example 3 실시예4Example 4 실시예5Example 5 물(g)Water (g) 14.00014,000 14.00014,000 14.00014,000 14.00014,000 14.00014,000 글리세롤 모노스테아레이트, 세테아레스-20, 세테아레스-12, 세테아릴알콜 및 세틸 팔미테이트의 혼합물(g)(G) of glycerol monostearate, cetearase-20, cetearase-12, cetearyl alcohol and cetyl palmitate, 1.5001.500 1.4931.493 1.4781.478 1.4631.463 1.4251.425 폴리에틸렌글리콜-12 세토스테아릴 에테르(g)Polyethylene glycol-12 Cetostearyl ether (g) 1.5001.500 1.4931.493 1.4781.478 1.4631.463 1.4251.425 테트라데실 테트라데카노에이트(g)Tetradecyl tetradecanoate (g) 3.0003.000 2.9852.985 2.9552.955 2.9252.925 2.8502.850 친유성 약물(g)The lipophilic drug (g) 00 0.03000.0300 0.09000.0900 0.15000.1500 0.30000.3000

(친유성 약물;다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트)(Lipophilic drug; dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2'S) -2,2'- (biphenyl- Bis (pyrrolidine-2,1-diyl)) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate)

<< 비교예Comparative Example 1>  1> 친유성Lipophilic 약물을 포함하는  Drug-containing HGC(호스트-게스트 복합체)의HGC (host-guest complex) 제조 Produce

본 발명에 따른 친유성 약물이 봉입된 실시예와 비교하기 위해 HGC(호스트-게스트 복합체)를 제조하였다. 상기 HGC(호스트-게스트 복합체)는 기본 골격을 형성하는 분자(Host)와 그에 의해서 싸여지는 화학종(guest)간에 생기는 하나의 착물로서 다음과 같은 방법으로 제조하였다.HGC (host-guest complex) was prepared for comparison with the example in which the lipophilic drug according to the present invention was encapsulated. The HGC (host-guest complex) was prepared by the following method as a complex between a host forming a basic skeleton and a guest enclosed therein.

구체적으로, HP-β-CD(하이드로프로필-β-싸이클로데스트린, 20.0g)에 정제된 물(100 ml)을 천천히 적가하여 HP-β-CD 용액 만들었다. 상기 HP-β-CD 용액에, 다이메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(바이페닐-4,4'-다이일비스(아잔다이일))비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-다이일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-다이일)다이카바메이트(5.00 mg)을 DMSO(디메틸설폭사이드, 0.25 ml)에 녹이고 폴리에틸렌글리콜-15 하이드록시스테아레이트(0.5 ml)을 첨가한 용액을 넣어 HGC를 얻었다. Specifically, purified water (100 ml) was slowly added dropwise to HP-β-CD (hydropropyl-β-cyclodestrin, 20.0 g) to prepare HP-β-CD solution. To the HP-β-CD solution, dimethyl (1S, 1'S) -2,2 '- ((2S, 2'S) -2,2' - (biphenyl- ) Bis (oxomethylene) bis (pyrrolidine-2,1-diyl) bis (2-oxo-1-phenylethane-2,1-diyl) dicarbamate (5.00 mg) was dissolved in DMSO Sulfoxide, 0.25 ml), and polyethylene glycol-15 hydroxystearate (0.5 ml) was added to obtain HGC.

<< 실험예Experimental Example 1> 액정 나노 입자의 상 전이(phase inversion) 평가 1> Evaluation of phase inversion of liquid crystal nanoparticles

본 발명에 따른 액정 나노 입자의 상 전이(phase inversion)를 알아보기 위하여, 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자에 대하여 전도율계(Cond 6+, 유텍 인스트루먼트, 싱가폴)를 사용하여 온도에 따른 전도도(μS)를 측정하여, 이에 대한 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다.In order to investigate the phase inversion of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 were measured for conductivity according to temperature using a conductivity meter (Cond 6+, Utech Instrument, Singapore) mu] S, and the results thereof are shown in Fig. 1 as a graph.

도 1은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자의 온도에 따른 전도도(μS)의 그래프이다.1 is a graph of conductivity (μS) of liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 according to temperature.

도 1의 결과를 보면, 실시예 1의 전도도(μS)는 80℃에서 약 140μS이고, 95℃에서는 20μS 이하로 감소해, 실시예 1이 상 전이(phase inversion)함으로써 전도도(μS)가 변화한 것을 알 수 있었다. 따라서, 전도도(μS)가 변화하는 80-100℃ 구간 내에 상 전이 온도(phase-inversion temperature)가 존재해 액정 나노 입자의 상 전이(phase inversion)가 일어났음을 알 수 있었다. 1, the conductivity (μS) of Example 1 was about 140 μS at 80 ° C. and decreased to 20 μS or less at 95 ° C., and the conductivity (μS) was changed by phase inversion of Example 1 . Thus, phase inversion of liquid crystal nanoparticles occurred due to the presence of a phase-inversion temperature in the range of 80-100 ° C where the conductivity (μS) changes.

<< 실험예Experimental Example 2>  2> 친유성Lipophilic 약물의 액정 나노 입자 봉입 여부 Whether liquid crystal nanoparticles are contained in the drug

친유성 약물의 액정 나노 입자 봉입 여부를 측정하기 위해, HPLC(고속액체크로마토그래피;high performance liquid chromatography) 방법을 이용해 친유성 약물, 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 측정하여 비교하였다.In order to measure the inclusion of the lipophilic drug into the liquid crystal nanoparticles, the lipophilic drug, the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the prodrug prepared in Example 4 were separated by HPLC (high performance liquid chromatography) Liquid crystalline nanoparticles encapsulating oily medicines were measured and compared.

구체적으로, 각각의 내경 250 x 4.6 mm의 컬럼에 테트라하이드로퓨란에 녹인 친유성 약물, 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 충진하고, 0.1% 트리플루오로아세트산·물 및 아세토니트릴을 이동상으로써, 0.1% 트리플루오로아세트산·물은 100%로 농도로 사용하고, 상기 아세토니트릴은 0분, 10분, 20분, 22분 및 25분 시간 간격마다 0%, 100%, 100%, 0% 및 0%로 농도를 조절하여 사용하였으며, 이에 대한 도 2에 (a) 친유성 약물, (b) 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 (c)실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자에 대한 HPLC 측정 결과를 나타내었다.Specifically, lipophilic drugs dissolved in tetrahydrofuran, the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1, and the liquid crystal nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 were filled in a column having an inner diameter of 250 x 4.6 mm , 0.1% trifluoroacetic acid · water and acetonitrile as the mobile phase, 0.1% trifluoroacetic acid · water at a concentration of 100%, and the acetonitrile was used at 0, 10, 20, (A) lipophilic drugs, (b) the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1, (b) the lipophilic drugs, and (c) And (c) the HPLC measurement results of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 are shown.

도 2는 (a) 친유성 약물, (b) 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 (c)실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 HPLC 분석 그래프이다.2 is an HPLC analysis graph of (a) lipophilic drug, (b) liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1, and (c) liquid crystalline nanoparticles encapsulated in lipophilic drug prepared in Example 4.

도 2에서, 친유성 약물만의 HPLC 분석 그래프인 도(a)와 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 HPLC 분석 그래프인 도(c)를 비교하면, 유사한 한 개의 피크값이 나타나므로 본 발명에 따른 액정 나노 입자에 친유성 약물이 봉입되었음을 확인할 수 있고, 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자의 HPLC 분석 그래프인 (b)와 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 HPLC 분석 그래프인 도(c)를 비교하면, 도(b)에는 상기 친유성 약물이 나타내는 유사한 피크값은 나타나지 않고, 액정 나노 입자가 자체가 나타내는 피크가 유사한 위치에서 나타나고 있음을 알 수 있다. In FIG. 2, comparing the HPLC analysis graph of the lipophilic drug only (a) and the HPLC analysis graph (c) of the liquid crystalline nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4, (B) of the HPLC analysis of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and that of the lipophilic drug prepared in Example 4 are shown in Table 1, (C) of the HPLC analysis graph of the encapsulated liquid crystal nanoparticles, a similar peak value shown by the lipophilic drug does not appear in FIG. (B), and peaks of the liquid crystal nanoparticles themselves appear at similar positions .

따라서, 본 발명에 따른 액정 나노 입자에 친유성 약물이 우수하게 봉입되어 있음을 확인할 수 있다. Therefore, it can be confirmed that the lipophilic drug is well encapsulated in the liquid crystal nanoparticles according to the present invention.

<< 실험예Experimental Example 3> 액정 나노 입자의  3> Liquid crystal nanoparticles 라멜라Lamella (lamella) 구조 분석(lamella) structure analysis

본 발명에 따른 액정 나노 입자의 라멜라(lamella) 구조를 확인하기 위해 농업과학공동기기센터(NICEM, 한국)의 SAXpace(안톰파, 오스트리아)를 사용하여 SAXD(small angle x-ray diffraction; 저각 X선 회절)와 WAXD(wide angle x-ray diffraction; 광각 X선 회절)으로 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 측정하여, 산란 벡터에 따른 산란 강도를 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타냈다. 도 3의 (a)는 SAXD로 측정한 결과이고, (b)는 WAXD로 측정한 결과이다. In order to confirm the lamella structure of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention, a small angle x-ray diffraction (SAXD) was performed using SAXpace (Anthoppa, Austria) of the Agricultural Science Equipment Center (NICEM, The liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystal nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4 were measured by wide angle x-ray diffraction (WAXD) and scattering The scattering intensity according to the vector was measured, and the results are shown in Fig. Fig. 3 (a) shows the results measured with SAXD, and Fig. 3 (b) shows the results measured with WAXD.

도 3은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 X-선 회절 분석 그래프이다.FIG. 3 is an X-ray diffraction analysis graph of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4. FIG.

도 3의 (a)의 그래프에 나타난 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자는 유사한 산란 패턴 및 순차적으로 유사한 두 개의 피크를 보였고, 이는 액정 나노 입자가 라멜라(lamella) 구조를 포함하고 있음을 알 수 있게 한다. 이러한 상관 관계는 두 개의 피크값인 0.65(1/nm) 및 1.3(1/nm)와 관련이 있다. 각각의 피크값 0.65 nm를 Q1, 1.3 nm를 Q2로 정의하면, 2Q1=Q2이고, 브래그의 식 d=2π/q으로 계산하여 액정 나노 입자 라멜라(lamella) 구조의 층과 층 사이의 거리가 대략 9.7 nm임을 알 수 있다.(q=(4πsinθ)/λ, θ는 산란각도, λ는 파장)The liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 shown in the graph of FIG. 3 (a) and the liquid crystal nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4 showed similar scattering patterns and two similar peaks sequentially , Indicating that the liquid crystal nanoparticles include a lamella structure. This correlation is related to two peak values of 0.65 (1 / nm) and 1.3 (1 / nm). The distance between the layer and the layer of the liquid crystal nanoparticle lamella structure is calculated by calculating Bragg's equation d = 2? / Q, where Q1 and Q2 are the peak values of 0.65 nm and Q2, 9.7 nm (q = (4? Sin?) /?,? Is the scattering angle,? Is the wavelength)

따라서 본 발명에 따른 액정 나노 입자 및 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자는 친유성 약물의 농도에 상관없이 9.7 nm 거리를 갖는 라멜라(lamella) 구조임을 알 수 있다(도 4 참조) .Therefore, it can be seen that the liquid crystal nanoparticles and the liquid crystal nanoparticles encapsulating the lipophilic drug according to the present invention have a lamella structure with a distance of 9.7 nm regardless of the concentration of the lipophilic drug (see FIG. 4).

또한, 도 3의 (b)의 그래프에 나타난 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자는 두 개의 유사한 피크값을 갖는 산란 패턴을 보였고, 이는 액정 나노 입자가 사방 정계임을 알 수 있게 한다. 이러한 상관 관계는 두 개의 피크값인 15.0(1/nm) 및 16.6(1/nm)와 관련이 있는데, 브래그의 식 d=2π/q으로 계산되어 액정 나노 입자의 사방 정계 구조에서 탄화수소 사슬 사이의 거리를 0.419 nm 및 0.379 nm로 구할 수 있었다. In addition, the liquid crystal nanoparticles produced in Example 1 shown in the graph of FIG. 3 (b) and the liquid crystal nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4 have scattering patterns having two similar peak values This makes it possible to know that liquid crystal nanoparticles are orthorhombic. This correlation is related to the two peak values of 15.0 (1 / nm) and 16.6 (1 / nm), which is calculated by Bragg's equation d = 2π / q and shows that in the orthorhombic structure of liquid crystal nanoparticles, The distance was found to be 0.419 nm and 0.379 nm.

따라서, 본 발명의 실시예는 사방 정계 구조가 측면으로 적층되는 라멜라(lamella) 구조를 갖고 있음을 알 수 있다(도 4 참조).Therefore, it can be seen that the embodiment of the present invention has a lamella structure in which a rectangular parallelepiped structure is laminated laterally (see FIG. 4).

<< 실험예Experimental Example 4>  4> 친유성Lipophilic 약물의 농도에 따른 액정 나노 입자의 물성 분석 Analysis of physical properties of liquid crystal nanoparticles according to drug concentration

친유성 약물의 농도에 따른 액정 나노 입자의 물성을 측정하기 위해 농업과학 공동기기센터에 열 분석 데이터 시스템으로 구비된 DSC-q1000(TA 인스트루먼트, 미국)을 이용해 시차주사열량법으로 본 발명의 실시예를 측정하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.In order to measure the physical properties of the liquid crystal nanoparticles according to the concentration of the lipophilic drug, the DSC-q1000 (TA Instruments, USA) equipped with a thermal analysis data system in the Agricultural Science Community Center was used for differential scanning calorimetry And the results are shown in Fig.

도 5는 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 시차주사열량 분석 그래프이다.5 is a graph showing differential scanning calorimetry analysis of liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and liquid crystalline nanoparticles encapsulating lipophilic drugs prepared in Examples 2 to 4. FIG.

도 5의 결과를 보면, 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자의 주요 피크는 33-36℃에서, 작은 피크는 25-32℃로 나타났고, 이는 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자와 크게 차이를 보이지 않았다. 5, the main peaks of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 were found at 33-36 ° C, and the small peaks at 25-32 ° C, indicating that the lipophilic drugs prepared in Examples 2 to 4 The liquid crystal nanoparticles were not significantly different from the encapsulated liquid crystal nanoparticles.

따라서, 친유성 약물의 농도에 상관없이 액정 나노 입자의 물성이 크게 변화하지 않아, 본 발명에 따른 액정 나노 입자의 물성에 대한 안정성이 향상되었음을 알 수 있다. Accordingly, the physical properties of the liquid crystal nanoparticles do not vary greatly regardless of the concentration of the lipophilic drug, and the stability of the liquid crystal nanoparticles according to the present invention is improved.

<< 실험예Experimental Example 5>  5> 친유성Lipophilic 약물의 농도에 따른 액정 나노 입자 모양 분석 Analysis of liquid crystal nanoparticle shape according to drug concentration

친유성 약물의 농도에 따른 액정 나노 입자의 모양을 측정하기 위해 투과전자현미경(TEM ; transmission electron microscope)을 이용해 본 발명의 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 측정하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다. In order to measure the shape of the liquid crystal nanoparticles according to the concentration of the lipophilic drug, the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 of the present invention and the nanoparticles prepared in Examples 2 to 4 (Transmission Electron Microscope) The liquid crystal nanoparticles encapsulating the oily drug were measured, and the results are shown in Fig.

구체적으로, 각각의 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자(0.10 ml) 물(25℃, 1.0 ml)로 희석하고, 희석된 액정 나노 입자 용액을 카본 필름(CF300-Cu) 위에 떨어뜨린 후, 감압 하에 하루 동안 건조하고, 전자현미경(EM-2010, 지올)에 200kV의 전압을 걸어 액정 나노 입자의 이미지를 얻었다. Specifically, the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles (0.10 ml) encapsulated with the lipophilic drugs prepared in Examples 2 to 4 were diluted with water (25 ° C, 1.0 ml) and diluted The liquid crystal nanoparticle solution was dropped on a carbon film (CF300-Cu), dried under a reduced pressure for one day, and a voltage of 200 kV was applied to an electron microscope (EM-2010, geol) to obtain an image of liquid crystal nanoparticles.

도 6은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 투과전자현미경 이미지이다.6 is a transmission electron microscope image of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4. FIG.

도 6의 결과를 보면, 친유성 약물의 농도가 증가함에 따라 액정 나노 입자의 크기가 커지는 것을 알 수 있었으나, 이에 대한 차이가 크지 않은 것을 확인할 수 있었고, 액정 나노 입자의 모양은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자와 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 모양이 크게 다르지 않았다. 6, it can be seen that the size of the liquid crystal nanoparticles increases as the concentration of the lipophilic drug increases. However, it can be confirmed that the difference is not large, and the shape of the liquid crystal nanoparticles is similar to that of Example 1 And the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4 were not significantly different from each other.

따라서, 액정 나노 입자의 모양이 일정하게 유지되어 형태에 대한 안정성이 향상되었음을 알 수 있다. Therefore, it can be seen that the shape of the liquid crystal nanoparticles is kept constant and the stability against the shape is improved.

<< 실험예Experimental Example 6> 온도 및 시간 경과에 따른 액정 나노 입자의 크기 분석 6> Size analysis of liquid crystal nanoparticles with temperature and time

온도 및 시간 경과에 따른 액정 나노 입자의 크기를 측정하기 위해 동작 레이저 산란(DLS;Dynamic Light Scattering) 방법을 이용해 본 발명의 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 크기를 측정하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. The liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 of the present invention and the liquid crystal nanoparticles prepared in Examples 2 to 4 were measured by using a dynamic light scattering (DLS) The size of the liquid crystal nanoparticles filled with the oily drug was measured, and the results are shown in Fig.

구체적으로, 각각의 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자(0.2 ml)를 정제된 물(25℃, 10 ml)로 희석하고, 희석된 액정 나노 입자 용액(3 ml)를 DLS-8000HL(오츠카 일렉트로닉스, 일본)의 ψ21 실린더 세포에 첨가한 후, 4℃, 37℃의 온도 조건에서 헬륨-네온 레이저 10 mW로 검출각도 90℃, 30번 조사하였다. 각각의 실시예마다 3번 반복하여 측정한 결과를 도 7 (a) 4℃일 때, (b) 37℃일 때로 나누어 나타내었다. Specifically, the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles (0.2 ml) encapsulated in the lipophilic drugs prepared in Examples 2 to 4 were diluted with purified water (25 ° C, 10 ml) , Diluted liquid crystal nanoparticle solution (3 ml) was added to ψ21 cylinder cells of DLS-8000HL (Otsuka Electronics, Japan), and the helium-neon laser was irradiated with 10 mW at a temperature of 4 ° C. and 37 ° C., , And 30 times. The results obtained by repeating the measurement three times for each of the examples are shown in Fig. 7 (a) at 4 ° C and at (b) at 37 ° C.

도 7은 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 동작 레이저 산란 분석 그래프이다. FIG. 7 is a graph showing an operating laser scattering analysis of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystal nanoparticles encapsulating the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 4. FIG.

도 7의 결과를 보면, 4℃의 온도 조건에서 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 3에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 크기가 크게 변화하지 않았다. 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자는 실시예 1에서 제조된 액정 나노 입자 및 실시예 2 내지 3에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자보다 크기가 증가하였으나, 증가한 입자의 크기가 2개월이 경과한 후에도 150 nm 미만이었다. 37℃의 온도 조건에서는 실시예 3 내지 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 크기가 증가한 것을 알 수 있었으나, 실시예 3에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자는 약 150 nm로부터 큰 폭으로 더 증가하지 않았다. 7, the sizes of the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles encapsulated in the lipophilic drugs prepared in Examples 2 to 3 were not greatly changed at a temperature of 4 ° C. The liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 were larger in size than the liquid crystal nanoparticles prepared in Example 1 and the liquid crystalline nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Examples 2 to 3, The particle size was less than 150 nm after 2 months. It was found that the size of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Examples 3 to 4 was increased at a temperature of 37 ° C. However, the liquid crystal nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 3 were about 150 lt; RTI ID = 0.0 &gt; nm. &lt; / RTI &gt;

따라서, 본 발명의 액정 나노 입자는 37℃ 이하의 온도 조건일 때 일정한 크기로 보존되어 크기에 대한 안정성이 향상되었다. 이에 본 발명의 액정 나노 입자는 장기 보관이 가능해 약동학적 특성이 향상됨을 알 수 있어, 약물 전달 시스템 또는 약학적 제제에 유용하게 사용할 수 있다. Therefore, the liquid crystal nanoparticles of the present invention were kept at a constant size at a temperature condition of 37 DEG C or less, and the stability against the size was improved. Accordingly, the liquid crystal nanoparticles of the present invention can be stored for a long period of time, and the pharmacokinetic properties thereof are improved, and thus they can be usefully used in drug delivery systems or pharmaceutical preparations.

<< 실험예Experimental Example 7>  7> 친유성Lipophilic 약물의 방출량 측정 Measure drug release

액정 나노 입자에 포함된 친유성 약물이 방출되는 양을 측정하기 위한 것으로, 하기 방법을 사용해 본 발명의 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자에 대한 친유성 약물의 방출량을 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. To measure the amount of lipophilic drug contained in the liquid crystal nanoparticles, the amount of lipophilic drug released to the liquid crystal nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 of the present invention was measured using the following method And the results are shown in Fig.

구체적으로, 비교예 1에서 제조된 HGC(1.5 ml)와 카르보폴 겔(0.5 중량%, 4 ml)을 혼합한 후, 인산완충용액(pH 6.5, 50 mM, 38.5 ml)에 분산하여 HGC 용액을 만들고, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자(0.2 ml)와 카르보폴 겔(0.5 중량%, 4 ml)을 혼합한 액정 나노 입자를 인산완충용액(39.8 mL)에 분산하여 액정 나노 입자 용액을 만들었다. 상기 HGC 용액(11 ml)과 액정 나노 입자 용액(11 ml)을 각각 투석 가방(분획분자량 10 kDa, 써모피셔사이언티픽)에 넣고, 인산완충용액(90 ml)의 부피가 유지되도록 지속적으로 넣어주었다. Specifically, HGC (1.5 ml) prepared in Comparative Example 1 and Carbopol gel (0.5% by weight, 4 ml) were mixed and dispersed in phosphate buffer solution (pH 6.5, 50 mM, 38.5 ml) The liquid crystal nanoparticles obtained by mixing the liquid crystalline nanoparticles (0.2 ml) encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 and the carbopol gel (0.5% by weight, 4 ml) were dispersed in a phosphate buffer solution (39.8 ml) Liquid crystal nanoparticle solution was prepared. The HGC solution (11 ml) and the liquid crystal nanoparticle solution (11 ml) were put into a dialysis bag (fractional molecular weight 10 kDa, Thermo Scientific) and continuously added to maintain the volume of the phosphate buffer solution (90 ml) .

도 8은 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자로부터 친유성 약물 방출량 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)로부터 친유성 약물 방출량에 대한 그래프이다. 8 is a graph showing the relationship between the amount of lipophilic drug released from the liquid crystal nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 and the amount of lipophilic drug released from the HGC (host-guest complex) containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 Graph.

도 8의 결과를 보면, HGC 용액은 3시간 동안 3.87%, 69시간 동안 3.51% 방출되었고, 액정 나노 입자 용액은 12시간 동안 19.5%, 60시간 동안 32.0% 방출되어 0.995의 기울기로 약물이 방출되어 약물 방출량 및 지속 시간이 증가하였다. 8, the HGC solution was discharged at 3.87% for 3 hours and 3.51% for 69 hours, and the liquid crystal nanoparticle solution was released at 19.5% for 12 hours and 32.0% for 60 hours to release the drug at a slope of 0.995 Drug release and duration increased.

따라서, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 약물 방출량 및 지속 시간이 증가하여 약동학적 특성이 향상됨을 알 수 있어, 약물 전달 시스템 또는 약학적 제제에 유용하게 사용할 수 있다. Accordingly, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention show improved pharmacokinetic characteristics due to an increase in drug release amount and duration, and thus can be usefully used in drug delivery systems or pharmaceutical preparations.

<< 실험예Experimental Example 8> 혈장 내  8> plasma 친유성Lipophilic 약물의 농도 측정 Measure drug concentration

친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자에 의해 전달된 혈장 내 친유성 약물의 농도를 측정하기 위해, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 정맥 주사 및 경구 투여하여, 시간에 따라 변화하는 혈장 내 약물 농도를 측정하고, 그 결과를 도 9 및 표 3에 나타내었다. In order to measure the concentration of the lipophilic drug in the plasma delivered by the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug, the liquid crystal nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 and the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 Were intravenously and orally administered to measure plasma drug concentration in plasma which varied with time, and the results are shown in FIG. 9 and Table 3.

구체적으로, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, SD(spraque-dawley, Sipper-BK lab animal Ltd, 중국) 쥐에 상기 비교예 1에서 제조된 HGC 또는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 투여하였다. 투여 방법은 각각 정맥 주사와 경구로 투여하되, 투여하는 약물의 공칭 농도(nominal concentration)는 1.0 mg/mL이다. 정맥 주사는 약물을 투여하기 직전의 몸무게 1kg 당 용액 5 mL씩 꼬리 정맥용 볼루스 주사로 투여하였다. 경구 투여는 위관 튜브(gavage tube)를 통해 몸무게 1kg 당 10 mL의 용액을 투여하였다. Specifically, as shown in the following Table 2, SD (spraque-dawley, Sipper-BK lab animal Ltd, China) mice were administered with the HGC prepared in Comparative Example 1 or the liquid crystal filled with the lipophilic drug prepared in Example 4 Nanoparticles were administered. The dosing regimens are administered intravenously and orally, respectively, with a nominal concentration of 1.0 mg / mL for the drug administered. Intravenous injections were given in 5 mL of bolus injections for tail vein per kg of body weight immediately prior to drug administration. For oral administration, 10 mL of solution was administered per kilogram of body weight via a gavage tube.

그룹group 처리process 화합물compound 투여기준량
(mg/kg)Dose standard
(mg / kg) 투여부피
(mL/kg)Dose volume
(mL / kg) 농도
(mg/ml)density
(mg / ml) 투여
방법administration
Way 약물
운반체drug
Carrier 1One 비교예1Comparative Example 1 5.005.00 5.005.00 1.001.00 정맥주사Intravenous injection HGCHGC 22 비교예1Comparative Example 1 10.0010.00 10.0010.00 1.001.00 경구투어Oral Tour HGCHGC 33 실시예4Example 4 5.005.00 5.005.00 1.001.00 정맥주사Intravenous injection 액정 나노 입자Liquid crystal nanoparticle 44 실시예4Example 4 10.0010.00 10.0010.00 1.001.00 경구투어Oral Tour 액정 나노 입자Liquid crystal nanoparticle 혈장채취Plasma collection 채취시간;0.083(정맥주사일때만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h Sampling time: 0.083 (only for intravenous injection), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h 시험 대상 : 상온, 밤새 먹이를 주었음Subjects: Normal temperature, fed all night

정맥 주사한 SD 쥐는 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 간격을 두고 혈액을 채취하고, 경구 투여한 SD 쥐는 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 간격을 두고 혈액을 채취해, 혈액응고방지제로서 EDTA(에틸렌디아민테트라아세틱에시드)-K2을 포함한 폴리프로필렌 튜브에 채취한 혈액 0.2-0.3 mL을 넣는다. 채취한 혈액은 얼음을 넣은 물수조에 저장하고, 저장 직후 1시간 이내로 6000rpm, 8분간 원심분리하여 혈장을 얻어, LC-MS/MS를 이용해 혈장 내 약물의 농도를 측정하였다. 이에 대한 결과를 도 9에 그래프로 나타내었다.Intravenous SD rats were collected at intervals of 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours, and the SD rats administered orally were administered 0.25, 0.5, 1, 2, 4, Blood is collected at intervals, and 0.2-0.3 mL of blood collected in a polypropylene tube containing EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) -K 2 as an anticoagulant is added. The collected blood was stored in an ice-water bath and centrifuged at 6000 rpm for 8 minutes within 1 hour immediately after storage. Plasma was obtained and the concentration of drug in the plasma was measured using LC-MS / MS. The results are shown graphically in FIG.

도 9는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)를 각각 쥐에 투여 시, 시간에 따른 혈장 내 약물 농도에 대한 그래프이다. FIG. 9 is a graph showing changes in the plasma concentration of the liposomes in the rats after administration of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 and the HGC (host-guest complex) containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1, This is a graph of drug concentration.

또한, 도 9의 그래프로부터 반감기(T1/2z), 최대농도까지 걸린 시간(Tmax), 최대농도(Cmax), 그래프 면적(AUC), 그래프 분산 부피(Vz/F), 혈장클리어런스(CLz/F), 평균체류기간(MRT(0-t)) 및 생물학적 이용 가능성(F)을 계산하여 하기 표 3에 나타내었다. 상기 반감기(T1/2z), 최대농도까지 걸린 시간(Tmax), 최대농도(Cmax)는 그래프의 X축 및 Y축의 수치로 판단하였다. 그래프 면적(AUC)은 혈장 내 약물의 농도 누적량을 알아보기 위해 그래프의 X축 및 Y축의 수치를 곱하여 산출하였다. 그래프 분산 부피(Vz/F)는 평균 혈장 농도를 알아보기 위해, 그래프 분산 부피(Vz/F) = 투여량/lambda z * AUC(0-∞)(lambda z=종말 제거속도 상수)으로 계산하였고, 혈장클리어런스(CLz/F)는 투입된 약물이 혈장 내에서 얼마나 제거되었는지를 알아보기 위해 혈장클리어런스(CLz/F) = 투여량/AUC(0-∞)으로 계산하였다. 평균체류기간(MRT(0-t))은 혈장 내 약물이 존재하는 평균 시간을 알아보기 위해 평균체류기간(MRT(0-t)) = AUMC/AUC(AUMC는 시간 경과에 따른 농도 그래프의 적분값)으로 계산하였다. 생물학적 이용 가능성(F)은 생리학적 효과로 상기 혈장 내 약물 농도에 비례하며, 생물학적 이용 가능성(F) = lambda z * AUC(0-∞)/100 으로 계산하였다.From the graph of FIG. 9, the half-life (T 1 / 2z ), the time taken to reach the maximum concentration (T max ), the maximum concentration (C max ), the graph area (AUC), the graph dispersion volume (V z / (CL z / F), average residence time (MRT (0-t) ) and bioavailability (F) are shown in Table 3 below. The half-life (T 1 / 2z ), the time taken to reach the maximum concentration (T max ), and the maximum concentration (C max ) were determined on the X and Y axes. The graph area (AUC) was calculated by multiplying the values of the X and Y axes in the graph to determine the cumulative concentration of drug in the plasma. Graph distribution volume (V z / F) is to determine the mean plasma concentration, a graph distribution volume (V z / F) = Dose / lambda z * AUC (0- ∞) (lambda z = end removal rate constant) was calculated, plasma clearance (CL z / F) is injected drug was calculated by the plasma clearance to see if how removal in plasma (z CL / F) = dose / AUC (0-∞). The mean residence time (MRT (0-t) ) is calculated by the following equation: Mean residence time (MRT (0-t) ) = AUMC / AUC Value). The bioavailability (F) is proportional to the drug concentration in the plasma as a physiological effect and was calculated as bioavailability (F) = lambda z * AUC (0-∞) / 100.

비교예1Comparative Example 1 실시예 4Example 4 정맥주사Intravenous injection 경구투여Oral administration 정맥주사Intravenous injection 경구투여Oral administration 반감기 (h)Half-life (h) 1.50±0.5651.50 ± 0.565 2.23±0.3122.23 ± 0.312 1.50±0.8471.50 + - 0.847 2.06±0.6162.06 ± 0.616 최대농도까지걸린시간 (h)Time to maximum concentration (h) -- 2.40±0.8942.40 + 0.894 -- 1.30±1.521.30 ± 1.52 최대농도(nmol/L)Maximum concentration (nmol / L) 20,600±4,89020,600 + 4,890 149±40.7149 ± 40.7 3,340±1,4203,340 + 1,420 306±119306 ± 119 AUC(0-t) (h·nmol/L)AUC (0-t) (hnmol / L) 11,200±2,64011,200 + 2,640 686±259686 ± 259 3,03±04593,03 ± 0459 999±220999 ± 220 AUC(0-∞) (h·nmol/L)AUC (0-∞) (h · nmol / L) 11,200±2,65011,200 ± 2,650 762±270762 ± 270 3,100±4953,100 + 495 1,070±2021,070 ± 202 그래프 분산부피 (L/kg)Graph Dispersion Volume (L / kg) 1.43±0.8761.43 + 0.876 3.63±0.6783.63 + 0.678 4.74±2.924.74 ± 2.92 2.72±0.3772.72 0.377 혈장클리어런스 (L/h/kg)Plasma clearance (L / h / kg) 0.617±1570.617 ± 157 61.1±21.661.1 + - 21.6 2.16±0.3012.16 ± 0.301 38.5±15.038.5 ± 15.0 평균저장기간 (h)Average storage period (h) 0.761±0.08640.761 + 0.0864 18.8±5.6718.8 ± 5.67 1.22±0.3491.22 ± 0.349 12.7±2.4812.7 ± 2.48 생물학적이용가능성 (%)Biological availability (%) -- 3.08±1.163.08 ± 1.16 -- 16.5±3.6216.5 ± 3.62

도 9의 결과를 보면, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노입자를 경구 투여한 경우, 상기 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)보다 빠르게 최대 혈장 농도에 도달하는 것을 확인할 수 있었고, 특히, 0.5 시간 이내에 300 nmol/L이상의 혈장 농도에 도달하여 혈장 내 약물이 다량 존재하는 것을 알 수 있었다. The results of FIG. 9 show that when the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 were orally administered, the maximum plasma concentration was reached faster than the HGC (host-guest complex) containing the lipophilic drug And plasma concentrations of 300 nmol / L or more were reached within 0.5 hours, indicating that a large amount of the drug in the plasma was present.

또한, 표 3의 결과를 보면, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 경구 투여했을 때 최대 농도가, 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)을 경구 투여했을 때보다 약 2배 높았고, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 경구 투여했을 때 최대 농도까지 걸린 시간도 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)을 경구 투여했을 때 최대 농도까지 걸린 시간보다 1시간 가량 빨랐다. 나아가, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자의 생물학적 이용 가능성은 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC(호스트-게스트 컴플렉스)을 투여했을 때보다 약 5배 증가하여, 상기 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자에 의해 혈장 농도가 높게 유지되고 있을 뿐만 아니라, 약물 방출량도 증가한 것을 알 수 있어, 상기 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 약정 나노 입자에 의해 약물이 우수하게 전달되고 있음을 알 수 있다. In addition, the results of Table 3 show that the maximum concentration of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 was higher than that of the HGC (host-guest) containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 Complex) was about twice as high as that of oral administration, and the time taken up to the maximum concentration when oral administration of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 included the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 (HGC) (host-guest complex) was about one hour earlier than the time taken to reach maximum concentration. Furthermore, the bioavailability of the liquid crystalline nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 was about 5 times higher than that of the HGC (host-guest complex) containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 It can be seen that the plasma concentration was maintained high as well as the drug release amount by the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4. The lipophilic drug prepared in Example 4 It can be seen that the drug is excellently transferred by the encapsulated nanoparticles.

따라서, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 종래 약물 전달 시스템과 비교하여 동일 시간 내에 혈장 내로 약물을 효율적으로 전달시키는 약동학적 특성이 향상됨을 알 수 있어, 약물 전달 시스템으로 유용하게 사용할 수 있다. Therefore, the liquid crystal nanoparticle according to the present invention has improved pharmacokinetic characteristics for efficiently delivering the drug into the plasma within the same time as the conventional drug delivery system, and thus can be effectively used as a drug delivery system.

<< 실험예Experimental Example 9>  9> 친유성Lipophilic 약물의 조직 내 분포 측정 Measurement of distribution of drugs in tissues

친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자에 의해 전달된 혈장 내 친유성 약물의 조직 내 분포를 측정하기 위해, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 정맥 주사하여, 시간에 따라 변화하는 혈장 내 약물 농도를 측정하고, 그 결과를 도 10A 및 10B에 나타내었다. In order to measure the tissue distribution of the lipophilic drug in the plasma delivered by the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug, the liquid crystalline nanoparticles encapsulated in the lipophilic drug prepared in Example 4 and the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 The HGC containing the oily drug was intravenously injected, and the drug concentration in plasma was measured with time, and the results are shown in Figs. 10A and 10B.

구체적으로, SD(Sprague Dawley, 190 내지 216 g의 체중, Sippr-BK Lab Animal Ltd.) 수컷 쥐 6마리를 두 그룹으로 나눠 본 발명에 따른 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 각각 정맥주사하되, 공칭 농도(nominal concentration)는 1.0 mg/mL이며, 약물을 투여하기 직전의 몸무게 1kg 당 용액 5 mL씩 꼬리 정맥용 볼루스 주사로 투여하였다. 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF), 혈액(blood, 0.150-0.200 mL), 폐, 간, 신장, 비장, 피부 및 근육의 샘플을 항응고제로서 EDTA-K2를 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 원심분리 수행 전까지 얼음수조에서 보관하였다. 상기 샘플을 저장 직후 30분 이내에 6000rpm, 8분간 원심분리하고, 얻은 혈장을 냉동고에 LC-MS/MS 분석 전까지 보관하였다. 상기 조직은 5 배 부피의 인산 완충 식염수로 균질화시켰다. LC-MS/MS 분석은 Shimadzu LC-20AD를 사용하여 수행하였다. 각 조직내에서의 친유성 약물의 농도를 측정하여 도 10A에 나타내었다.Specifically, six male rats of SD (Sprague Dawley, weighing 190 to 216 g, Sippr-BK Lab Animal Ltd.) were divided into two groups, and the liquid crystalline nano-particles filled with lipophilic drugs prepared in Example 4 according to the present invention Particles and HGC containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 were injected intravenously, respectively, with a nominal concentration of 1.0 mg / mL and 5 mL of solution per kg of body weight immediately prior to administration of the drug, Bolus injection. Samples of cerebrospinal fluid (CSF), blood (0.150-0.200 mL), lung, liver, kidney, spleen, skin and muscle were placed in a polypropylene tube containing EDTA-K2 as an anticoagulant and centrifuged And stored in an ice water bath. Immediately after storage, the sample was centrifuged at 6000 rpm for 8 minutes within 30 minutes, and the obtained plasma was stored in the freezer until LC-MS / MS analysis. The tissues were homogenized with 5 volumes of phosphate buffered saline. LC-MS / MS analysis was performed using Shimadzu LC-20AD. The concentration of the lipophilic drug in each tissue was measured and is shown in Fig. 10A.

또한, 본 발명에 따른 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 쥐에 각각 경구 투여 한 후, (조직에서의 친유성 약물의 농도)/(혈장에서의 친유성 약물의 농도) 비를 측정하여 도 10B에 나타내었다.After oral administration of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 according to the present invention and HGC containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1, respectively, the mice were orally administered (lipophilic (Concentration of drug) / (concentration of lipophilic drug in plasma) was measured and shown in FIG. 10B.

도 10A는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 쥐에 정맥 투여하였을 시의 각 조직에서의 친유성 약물의 농도에 대한 그래프이고, 도 10B는 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자 및 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 쥐에 경구 투여하였을 시의 혈장에서의 친유성 약물의 농도와 조직내에서의 친유성 약물의 농도 비율에 대한 그래프이다.FIG. 10A is a graph comparing the concentration of the lipophilic drug in each tissue when the intraocular injection of the liquid crystalline nanoparticles prepared in Example 4 and the liposome-containing HGC prepared in Comparative Example 1 FIG. 10B is a graph showing the results obtained when the lipophilic drug-encapsulated liquid crystal nanoparticles prepared in Example 4 and HGC containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 were orally administered to rats, and lipophilic drugs And the concentration ratio of the lipophilic drug in the tissue.

도 10A에 나타난 바와 같이, 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자가 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC와 비교하여 혈장 내에서 친유성 약물이 1/4 이하의 매우 낮은 농도로 존재하는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 액정 나노 입자가 조직내에서 장기 체류하지 때문이다. 또한, 본 발명에 따른 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자가 투여된 후, 타 조직에서 보다 간에서 친유성 약물의 농도가 가장 높은 반면, 비교예 1의 HGC의 경우, 간 보다는 신장, 혈장 및 폐에서 높은 농도로 친유성 약물이 존재함을 알 수 있었다.As shown in FIG. 10A, the lipophilic drug-encapsulated liquid crystal nanoparticles prepared in Example 4 had a lipophilic drug content of less than 1/4 in the plasma compared to the lipophilic drug-containing HGC prepared in Comparative Example 1 Which is very low. This is because the liquid crystal nanoparticles according to the present invention do not stay in the tissue for a long time. In addition, the concentration of the lipophilic drug was highest in the liver after administration of the liquid crystal nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 of the present invention, whereas in the case of HGC of Comparative Example 1, Lipophilic drugs were found at higher concentrations in kidney, plasma and lung than in liver.

또한, 도 10B에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4에서 제조된 친유성 약물이 봉입된 액정 나노 입자를 투여하였을 때, 비교예 1에서 제조된 친유성 약물을 포함하는 HGC를 투여하였을 때보다 혈장 내 친유성 약물의 농도에 대한 간 내 친유성 약물의 농도 비가 10배 이상 높은 것을 확인하였다. 이때, 신장 및 폐에서도 비교예 1의 HGC에 비하여 높은 것을 확인할 수 있으나, 이는 비교예 1의 HGC가 경우 투여하였을 때, 본 발명에 따른 실시예 4의 액정 나노 입자를 투여하였을 때보다 혈장 내 친유성 약물의 농도가 높기 때문이다.As shown in FIG. 10B, when the liquid crystalline nanoparticles encapsulated with the lipophilic drug prepared in Example 4 according to the present invention were administered, when HGC containing the lipophilic drug prepared in Comparative Example 1 was administered, It was confirmed that the concentration ratio of the lipophilic drug in the liver to the lipophilic drug concentration in the plasma was higher than 10 times. At this time, it was confirmed that the kidney and lungs were also higher than the HGC of Comparative Example 1, but the HGC of Comparative Example 1 was administered in the case, and the plasma intracellular activity of the plasma nanoparticles of Example 4 according to the present invention This is because the concentration of the oily drug is high.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 간에만 선택적으로 친유성 약물을 전달할 수 있으며, 뇌척수액에서 친유성 약물의 농도가 매우 낮은 것으로 보아, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 뇌 혈관 장벽을 침투하지 못함을 알 수 있다.As described above, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention can selectively deliver lipophilic drugs only in the liver, and the concentration of the lipophilic drugs in the cerebrospinal fluid is very low. As a result, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention exhibit a blood vessel barrier It can be seen that it can not infiltrate.

따라서, 본 발명에 따른 액정 나노 입자는 장기 보관성, 물성 및 형태에 대한 안정성이 우수하고, 친유성 약물 전달 시 약물의 지속적인 방출, 높은 혈장 농도 등의 약동학적 특성을 우수하게 향상되었을 뿐만 아니라, 간에만 선택적으로 친유성 약물을 전달할 수 있으므로, 효과적인 약물 전달 시스템으로 사용될 수 있다. 또한, 적은 에너지 및 비용을 사용해 손쉽게 제조가 가능하여 액정 나노 입자의 생산 단가를 낮추고 생산성을 향상시킬 수 있다.Accordingly, the liquid crystal nanoparticles according to the present invention are excellent in long-term storage stability, physical properties and stability against form, and have excellent pharmacokinetic properties such as sustained release of drug and high plasma concentration upon lipophilic drug delivery, Can selectively transfer lipophilic drugs only in the liver, and thus can be used as an effective drug delivery system. In addition, it is possible to manufacture easily by using less energy and cost, thereby lowering the production cost of liquid crystal nanoparticles and improving the productivity.

Claims (13)

하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자:
[화학식 1]
Figure pat00017

(상기 화학식 1에서,
m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이다);
[화학식 2]
Figure pat00018

(상기 화학식 2에서,
p는 10 내지 24의 정수이다); 및
[화학식 3]
Figure pat00019

(상기 화학식 3에서,
q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다).
1. A liquid crystal nanoparticle comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (1) to (3):
[Chemical Formula 1]
Figure pat00017

(In the formula 1,
m is an integer from 10 to 24 and n is an integer from 0 to 25;
(2)
Figure pat00018

(In the formula (2)
p is an integer from 10 to 24; And
(3)
Figure pat00019

(3)
q and r each independently represent an integer of 10 to 24).
제1항에 있어서,
상기 액정 나노 입자는 사방 정계 측면으로 적층되어 라멜라(lamella) 구조로 형성된 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the liquid crystal nanoparticles are laminated on a side of an orthorhombic plane to have a lamella structure.
제2항에 있어서,
상기 라멜라(lamella) 구조는 적층된 층과 층 사이의 거리가 5.0 - 15.0 nm인 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
3. The method of claim 2,
Wherein the lamella structure has a distance between the laminated layer and the layer is 5.0 to 15.0 nm.
제1항에 있어서,
상기 액정 나노 입자는 평균 입자 크기가 20 nm - 150 nm 인 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
The liquid crystal nanoparticles have an average particle size of 20 lt; RTI ID = 0.0 &gt; nm-150nm. &lt; / RTI &gt;
제1항에 있어서,
상기 액정 나노 입자는 탄화수소 사슬(hydrocarbon chain) 부분이 0.1 - 1.0 nm 간격의 사방 정계 구조로 형성되는 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the liquid crystal nanoparticle has a hydrocarbon chain moiety having an orthorhombic structure with an interval of 0.1 to 1.0 nm.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르 및 폴리옥시에틸렌 세틸에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the compound represented by Formula 1 is at least one selected from the group consisting of cetearates, cetostearyl alcohol, polyoxyethylene cetostearyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, and polyoxyethylene cetyl ether. Nanoparticles.
제1항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 트리스테아레이트, 수크로오스 테트라스테아레이트, 세테아릴 글루코사이드, 세틸 글루코사이드, 스테아릴 글루코사이드, 베헤닐 글루코사이드 및 미리스틸 글루코사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
The compound represented by the above-mentioned general formula (2) may be used in combination with one or more compounds selected from the group consisting of glycerol monostearate, glycerol distearate, sucrose monostearate, sucrose distearate, sucrose tristearate, sucrose tetrastearate, cetearyl glucoside, cetyl glucoside, , Behenyl glucoside, and myristyl glucoside.
제1항에 있어서,
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 세틸팔미테이트, 테트라데실 테트라데카노에이트 및 베헤닐 베헤네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the compound represented by Formula 3 is at least one selected from the group consisting of cetyl palmitate, tetradecyl tetradecanoate, and behenyl behenate.
제1항에 있어서,
상기 액정 나노 입자는 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 세틸팔미테이트의 혼합물; 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르; 및 테트라데실 테트라데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the liquid crystal nanoparticles are selected from the group consisting of cetearates, cetostearyl alcohol, glycerol monostearate and cetyl palmitate; Polyoxyethylene cetostearyl ether; And tetradecyl tetradecanoate. The liquid crystal nanoparticle according to claim 1,
제9항에 있어서,
상기 액정 나노 입자는 세테아레스, 세토스테아릴알콜, 글리세롤 모노스테아 레이트 및 세틸팔미테이트의 혼합물 1 중량부를 기준으로,
상기 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴에테르를 0.1-6.0 중량부; 및
상기 테트라데실 테트라데카노에이트를 0.1-8.0 중량부;로 포함하는 것을 특징으로 하는 액정 나노 입자.
10. The method of claim 9,
The liquid crystal nanoparticles are prepared by mixing 1 part by weight of a mixture of cetearyl, cetostearyl alcohol, glycerol monostearate and cetyl palmitate,
0.1 to 6.0 parts by weight of the polyoxyethylene cetostearyl ether; And
And 0.1 to 8.0 parts by weight of the tetradecyltetradecanoate.
하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 혼합하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 70-120℃로 가열하여 용융시킴으로써 고체 상태에서 액체 상태로 상 전이(phase inversion)시키는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 상 전이된 액체 상태의 화합물에, 70-100℃로 가열한 물을 혼합한 후 교반하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 교반된 혼합물을 5-30℃로 냉각시키는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 액정 나노 입자의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure pat00020

(상기 화학식 1에서,
m은 10 내지 24의 정수이고, n은 0 내지 25의 정수이다);
[화학식 2]
Figure pat00021

(상기 화학식 2에서,
p는 10 내지 24의 정수이다);
[화학식 3]
Figure pat00022

(상기 화학식 3에서,
q, r은 각각 독립적으로 10 내지 24의 정수이다).
Mixing at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (1) to (3) (step 1);
Phase inversion from a solid state to a liquid state by heating the mixed mixture in the step 1 to 70-120 占 폚 and melting it (step 2);
Mixing the liquid phase compound transferred in phase 2 with water heated to 70-100 ° C and stirring (step 3); And
And cooling the stirred mixture in step 3 to 5-30 占 폚. (Step 4) The liquid crystal nanoparticle of claim 1,
[Chemical Formula 1]
Figure pat00020

(In the formula 1,
m is an integer from 10 to 24 and n is an integer from 0 to 25;
(2)
Figure pat00021

(In the formula (2)
p is an integer from 10 to 24;
(3)
Figure pat00022

(3)
q and r each independently represent an integer of 10 to 24).
친유성 약물이 봉입된 제1항의 액정 나노 입자를 포함하는 약물 전달 시스템.
A drug delivery system comprising the liquid crystal nanoparticles of claim 1 encapsulated with lipophilic drugs.
제12항에 있어서,
상기 친유성 약물은 상기 액정 나노 입자에 0.01 - 3.00 중량%으로 봉입되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.13. The method of claim 12,
The lipophilic drug is added to the liquid crystal nanoparticle 0.01 to 3.00% by weight of the drug delivery system.
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