KR20160140367A - Chiral (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate derivatives and asymmetric synthesis thereof - Google Patents

Chiral (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate derivatives and asymmetric synthesis thereof Download PDF

Info

Publication number
KR20160140367A
KR20160140367A KR1020160046934A KR20160046934A KR20160140367A KR 20160140367 A KR20160140367 A KR 20160140367A KR 1020160046934 A KR1020160046934 A KR 1020160046934A KR 20160046934 A KR20160046934 A KR 20160046934A KR 20160140367 A KR20160140367 A KR 20160140367A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
tert
butyl
carboxylate
methyl
Prior art date
Application number
KR1020160046934A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR101708208B1 (en
Inventor
이일영
고영관
연규환
김은애
구동완
류재욱
염현석
강영구
조창우
이효준
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Publication of KR20160140367A publication Critical patent/KR20160140367A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101708208B1 publication Critical patent/KR101708208B1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

The present invention relates to a optically active (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate compound which is useful as an intermediate for synthesizing (S)-isoxazole-based herbicide, and to a method for producing the intermediate compound via asymmetric synthesis.

Description

광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물과 이 화합물의 비대칭합성방법 {Chiral (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate derivatives and asymmetric synthesis thereof} (S) - (4,5-dihydroisoxazole-5-yl) carboxylate derivatives and an optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol- asymmetric synthesis thereof <

본 발명은 (S)-이소옥사졸계 제초제 합성용 중간체로 유용한 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물과 상기 중간체 화합물을 비대칭합성법(asymmetric synthesis)으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to asymmetric synthesis of an optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound useful as an intermediate for the synthesis of (S) -isoxazole- . ≪ / RTI >

이소옥사졸(isoxazole)계 제초제로서 하기 화학식 1로 표시되는 4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물이 특허문헌 1 내지 3에 공지되어 있다.As 4,5-dihydroisooxazole compounds represented by the following formula (1) as isoxazole herbicides are known in Patent Documents 1 to 3.

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

(상기 화학식 1에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 또는 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, R1은 수소원자; 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C1-C10할로알킬기; 또는 C2-C7알케닐기를 나타내고; R은 할로젠원자를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다)(In Formula 1, Ar is substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl or 5 to 6 each represents a heteroaryl group, R 1 represents a hydrogen atom; a substituted or unsubstituted straight or branched chain C 1 -C 10 alkyl group A C 3 -C 20 cycloalkyl group, a C 1 -C 10 haloalkyl group, or a C 2 -C 7 alkenyl group, R represents a halogen atom, and m represents an integer of 0 to 3)

상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸계 화합물은 키랄 탄소 (chiral carbon)를 가지고 있으므로 (R)-거울상 이성질체와 (S)-거울상 이성질체가 존재하게 되고, 상기 (R)- 또는 (S)-이성질체는 약리 효능 면에서 각별한 차이를 나타낸다. 이와 관련하여, 비특허문헌 1에서는 하기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸계 화합물의 경우 (S)-이성질체가 우수한 제초활성을 가지는 반면에, (R)-이성질체는 제초활성이 없다고 보고하고 있다. (R) -enantiomer and (S) -enantiomer are present, and the (R) - or (S) -isomer is present in the presence of a chiral carbon atom in the isoxazole- And exhibit a marked difference in pharmacological efficacy. In this connection, non-patent document 1 reports that the (S) -isomer of the isoxazole-based compound represented by the following formula (1) has excellent herbicidal activity, whereas the (R) -isomer has no herbicidal activity.

Figure pat00002
Figure pat00002

따라서 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸계 화합물 중에서도 제초활성을 가지는 (S)-이성질체만을 입체선택적으로 고 수율 및 고 광학순도로 합성하는 방법에 대한 연구가 절실히 요구된다.Therefore, among the isooxazole-based compounds represented by the above formula (1), there is a desperate need for studies on stereoselectively synthesizing only the (S) -isomer having a herbicidal activity at high yield and high optical purity.

광학활성 화합물의 제조방법은 크게 광학분할법 (chiral resolution)과 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)으로 대별될 수 있다.Methods for producing optically active compounds can roughly be divided into chiral resolution and asymmetric synthesis.

광학분할법 (chiral resolution)을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸계 화합물을 제조하는 방법은 비특허문헌 1에 개시되어 있다. 비특허문헌 1에 의하면, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 ⅰ)중간체 화합물로서 라세믹 [5-메틸-3-아릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]메탄올을 합성하고, 이를 광학분할하여 (S)-중간체와 (R)-중간체로 분리하는 과정; ⅱ)분할된 각각의 광학활성 중간체와 벤질 클로라이드 화합물을 치환반응하여 (S)- 또는 (R)- 이성질체로서 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸계 화합물을 합성하는 방법이 개시되어 있다.A method for producing an isoxazole-based compound represented by the above formula (1) through an optical resolution method (chiral resolution) is disclosed in Non-Patent Document 1. According to Non-Patent Document 1, racemic [5-methyl-3-aryl-4,5-dihydroisooxazol-5-yl] methanol is synthesized as i) an intermediate compound, Separation into (S) -intermediate and (R) -intermediate; (Ii) a method of synthesizing an isoxazole-based compound represented by the above formula (1) as an (S) - or (R) -isomer by displacement reaction of each optically active intermediate obtained with a benzyl chloride compound.

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

Figure pat00003
Figure pat00003

(상기 반응식 1에서, Ar, R1, R 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)(In the above Reaction Scheme 1, Ar, R 1 , R and m are the same as defined in Formula 1, respectively)

하지만, 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸계 화합물 중에서도 (S)-이성질체를 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)으로 제조하는 방법은 현재까지 어떤 문헌에도 보고된 바가 없다. However, among the isoxazole-based compounds represented by the above formula (1), there has been no report on a method for producing the (S) -isomer by asymmetric synthesis.

또한, 상기 반응식 1에서 중간체로 사용되는 [5-메틸-3-아릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]메탄올을 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)으로 제조하는 방법 역시 현재까지 보고된 바가 없다. Also, a method of producing [5-methyl-3-aryl-4,5-dihydroisooxazol-5-yl] methanol used as an intermediate in the above Scheme 1 by asymmetric synthesis has also been reported none.

미국 등록특허공보 제4,983,210호U.S. Patent No. 4,983,210 미국 공개특허공보 제2004-0023808호U.S. Patent Application Publication No. 2004-0023808 미국 공개특허공보 제2014-0256553호U.S. Published Patent Application No. 2014-0256553

Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33(1), 297-300  Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33 (1), 297-300

본 발명은 N-치환그룹으로서 2,5-다이(트리플루오로메틸)벤질기가 치환되고, O-치환그룹으로 메틸기가 치환된 신코나 알칼로이드 촉매 (cinchona alkaloid catalyst)를 선택 사용하여, 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention is substituted (trifluoromethyl) 2,5-substituted groups as N- benzyl group, substituted by a O- group, a methyl group is used, select a new nose or substituted alkaloid catalyst (cinchona alkaloid catalyst), the optically active ( S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound by asymmetric synthesis.

또한, 본 발명은 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 반응중간체로 사용하여, (S)-이소옥사졸계 제초제 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
The present invention also provides a process for preparing an (S) -isoxazole-based herbicide compound using an optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound as a reaction intermediate For other purposes.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 ⅰ단계) 과정을 포함하는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물의 제조방법을 특징으로 한다 :(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound comprising the following step i):

ⅰ단계) 하기 화학식 4로 표시되는 유기 촉매, 하이드록시아민 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 제조하는 단계.(I) carrying out cyclization of an organic catalyst represented by the following formula (4), a hydroxyamine and a 4-oxobut-2-enoate compound represented by the following formula (3) in the presence of a base to obtain an optically active S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound.

Figure pat00004
Figure pat00004

(상기 반응식에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 또는 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, R1은 수소원자; 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C1-C10할로알킬기; 또는 C2-C7알케닐기를 나타내고, R2는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타낸다)
(In the above scheme, Ar is a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl or 5 to 6 each represents a heteroaryl group, R 1 represents a hydrogen atom; a substituted or unsubstituted straight or branched chain C 1 -C 10 alkyl group; A C 1 -C 10 alkyl group, a C 3 -C 20 cycloalkyl group, a C 1 -C 10 haloalkyl group, or a C 2 -C 7 alkenyl group, R 2 represents a substituted or unsubstituted straight or branched C 1 -C 10 alkyl group, Lt; / RTI >

또한, 본 발명은 하기 ⅰ단계), ⅱ단계) 및 ⅲ단계) 과정을 포함하는 4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물의 제조방법을 특징으로 한다 :The present invention also features a process for the preparation of 4,5-dihydroisooxazole-based compounds comprising the following steps i), ii) and iii):

ⅰ단계) 하기 화학식 4로 표시되는 유기 촉매, 하이드록시아민 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 제조하는 단계; 및(I) carrying out cyclization of an organic catalyst represented by the following formula (4), a hydroxyamine and a 4-oxobut-2-enoate compound represented by the following formula (3) in the presence of a base to obtain an optically active S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound; And

Figure pat00005
Figure pat00005

(상기 반응식에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 또는 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, R1은 수소원자; 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C1-C10할로알킬기; 또는 C2-C7알케닐기를 나타내고, R2는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타낸다)(In the above scheme, Ar is a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl or 5 to 6 each represents a heteroaryl group, R 1 represents a hydrogen atom; a substituted or unsubstituted straight or branched chain C 1 -C 10 alkyl group; A C 1 -C 10 alkyl group, a C 3 -C 20 cycloalkyl group, a C 1 -C 10 haloalkyl group, or a C 2 -C 7 alkenyl group, R 2 represents a substituted or unsubstituted straight or branched C 1 -C 10 alkyl group, Lt; / RTI >

ⅱ단계) 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 환원반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 화합물을 제조하는 단계; 및(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the following formula (2) to obtain an optically active (S) - 4,5-dihydroisooxazol-5-yl) methanol compound; And

Figure pat00006
Figure pat00006

(상기 반응식에서, Ar, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)(Wherein Ar, R < 1 > and R < 2 > are each as defined above)

ⅲ단계) 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 벤질 클로라이드 화합물을 치환반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물을 제조하는 단계.Iii) Substitution reaction of an optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) methanol compound represented by the following formula (5) with a benzyl chloride compound represented by the following formula To produce the (S) -4,5-dihydroisooxazole-based compound to be displayed.

Figure pat00007
Figure pat00007

(상기 반응식에서, Ar 및 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠원자를 나타내고; m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다)
(Wherein Ar and R 1 are each as defined above, R represents a halogen atom, and m represents an integer of 0 to 3)

본 발명의 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)에 의하면, 높은 수율과 높은 광학순도로 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 입체선택적으로 합성하는 것이 가능하다.According to the asymmetric synthesis of the present invention, the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the above formula (2) It is possible to synthesize selectively.

또한, 본 발명의 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물로부터 (S)-이소옥사졸계 제초제를 입체선택적으로 합성하는 것이 가능하다.Further, according to the asymmetric synthesis of the present invention, it is possible to obtain (S) -isoxazole (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) It is possible to stereoselectively synthesize a pesticidal herbicide.

도 1은 유기촉매를 사용하지 않고 합성된 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-o-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트의 거울상 이성질체의 비율을 규명하기 위한 키랄팩 AD-H 스펙트럼이다.
도 2는 화학식 4로 표시되는 유기 촉매하에서 합성된 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-o-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트의 거울상 이성질체의 비율을 규명하기 위한 키랄팩 AD-H 스펙트럼이다.
1 is a graph showing the ratio of the enantiomers of (S) -tert - butyl 5-methyl-3- o -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate synthesized without using an organic catalyst Chiralpak AD-H spectrum.
2 shows the ratio of the enantiomer of (S) -tert - butyl 5-methyl-3- o -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate synthesized under the organic catalyst represented by the general formula Lt; RTI ID = 0.0 > AD-H < / RTI >

이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail. Unless otherwise defined, technical terms and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In the following description, And a description of the known function and configuration will be omitted.

본 발명에 따른 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바대로, 하기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물의 고리화 반응을 통해 합성될 수 있다.The process for the preparation of the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound according to the present invention comprises reacting 4-oxobut- Can be synthesized through a cyclization reaction of a 2-anoate compound.

[반응식 2][Reaction Scheme 2]

Figure pat00008
Figure pat00008

(상기 반응식 2에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 또는 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, R1은 수소원자; 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C1-C10할로알킬기; 또는 C2-C7알케닐기를 나타내고, R2는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타낸다)
(Wherein Ar represents a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group or a 5 to 6-membered heteroaryl group, R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl group ; C 3 -C 20 cycloalkyl group; C 1 -C 10 haloalkyl group; or a C 2 -C 7 represents alkenyl, R 2 is a substituted or unsubstituted straight or branched C 1 -C 10 alkyl group; or a substituted or unsubstituted Benzyl group)

본 발명에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물은 엔온 (enone) 골격구조의 C1 위치에 카복실레이트 그룹 (-COOR2)이 치환되어 있는 화합물로, 통상적인 고리화 반응에 의해서는 상기 화학식 2로 표시되는 거울상 이성질체 화합물을 입체선택성 있게 합성하기 어렵다. 이에, 본 발명에서는 상기 고리화 반응용 촉매로서 상기 화학식 4로 표시되는 유기촉매를 선택 사용하게 되었고, 이로써 목적하는 상기 화학식 2로 표시되는 거울상 이성질체를 고수율 및 고 광학순도로 합성하는 것이 가능해졌다.The 4-oxobut-2-enoate compound represented by the general formula (3) used as a starting material in the present invention is a compound in which a carboxylate group (-COOR 2 ) is substituted at the C1 position of the enone skeleton, It is difficult to stereoselectively synthesize the enantiomeric compound represented by Formula 2 by a conventional cyclization reaction. Thus, in the present invention, the organic catalyst represented by Formula 4 is selectively used as the catalyst for the cyclization reaction, and it becomes possible to synthesize the desired enantiomer represented by Formula 2 at a high yield and high optical purity .

본 발명이 촉매로 선택 사용하고 있는 상기 화학식 4로 표시되는 유기촉매는 신코나 알칼로이드 촉매 (cinchona alkaloid catalyst)이다. 상기 신코나 알칼로이드 촉매는 N-치환그룹 또는 O-치환그룹의 종류에 따라 촉매의 광학선택성에 현격한 차이를 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서 반응물질과 목적물의 전체적인 화학구조를 고려하여 최적의 신코나 알칼로이드 촉매를 선택 사용하는 것이 중요하다.The organic catalyst represented by the formula (4) selected and used as a catalyst of the present invention is a cinchona alkaloid catalyst. It is well known that the Shin or alkaloid catalyst exhibits a remarkable difference in optical selectivity of the catalyst depending on the kind of N- substituted group or O- substituted group. Therefore, it is important to select the optimum synko or alkaloid catalyst considering the overall chemical structure of the reactant and the target.

이에, 본 발명자들은 상기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물로부터 상기 화학식 2로 표시되는 거울상 이성질체를 고수율 및 고 광학순도로 합성할 수 있는 신코나 알칼로이드 촉매를 선택하기 위하여 부단한 연구를 진행하였고, 그 결과 N-치환그룹으로 2,5-다이(트리플루오로메틸)벤질기가 도입되고, O-치환그룹으로 메틸기가 도입되어 있는 상기 화학식 4로 표시되는 유기촉매를 선택 사용하게 된 것이다. [하기의 참고예 1 참조]Thus, the inventors of the present invention have found that, in order to select a synuclein alkaloid catalyst capable of synthesizing the enantiomer represented by the above formula 2 from the 4-oxobut-2-enoate compound represented by the above formula 3 in high yield and high optical purity As a result, an organic catalyst represented by the above formula (4) in which a 2,5-di (trifluoromethyl) benzyl group is introduced as an N - substituted group and a methyl group is introduced as an O- It is. [Referential Reference Example 1]

본 발명에 따른 고리화 반응에서 상기 유기촉매는 촉매량으로 미량을 사용하며, 구체적으로는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기준으로 0.01 내지 0.2 몰비 범위로 사용될 수 있다.In the cyclization reaction according to the present invention, the organic catalyst may be used in a small amount in a catalytic amount, and specifically in a range of 0.01 to 0.2 molar ratio based on the compound represented by the formula (3).

또한, 본 발명에 따른 고리화 반응은 하이드록시아민(NH2OH)과 염기 존재 하에서 -70℃ 내지 -10℃의 온도 범위에서 수행된다.In addition, the cyclization reaction according to the present invention is carried out in the temperature range of -70 ° C to -10 ° C in the presence of hydroxyamine (NH 2 OH) and a base.

상기 하이드록시아민(NH2OH)은 물에 희석시킨 수용액 형태로 사용되며, 본 발명의 실시예에서는 시중에서 시판되고 있는 50% 하이드록시아민 수용액을 사용하였다. 상기 하이드록시아민(NH2OH)의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량비 범위, 바람직하기로는 2 내지 4 당량비 범위로 사용될 수 있다.The hydroxyamine (NH 2 OH) is used in the form of an aqueous solution diluted with water. In the examples of the present invention, a commercially available 50% aqueous solution of hydroxyamine was used. The amount of the hydroxyamine (NH 2 OH) to be used may be in the range of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, based on the compound represented by the formula (3).

상기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 및 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 무기 염기를 사용할 수 있다. 상기 염기를 구체적으로 예시하면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다. 바람직하기로는 염기로서 알칼리금속 탄산염을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용할 수 있다. 상기 염기의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량비 범위, 바람직하기로는 2 내지 4 당량비 범위로 사용될 수 있다.The base may be at least one inorganic base selected from the group consisting of hydroxides and carbonates of an alkali metal or an alkaline earth metal. Specific examples of the base include at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate, and calcium carbonate. Preferably, an alkali metal carbonate is used as a base, and cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) is particularly preferably used. The amount of the base to be used may be in the range of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, based on the compound of formula (3).

또한, 본 발명에 따른 고리화 반응은 유기용매를 사용하여 수행되며, 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매라면 모두 사용될 수 있다. 상기 용매를 구체적으로 예시하면, 다이에틸에테르, 메틸(tert-부틸)에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 다이클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 노말헥산, 시클로헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴과 같은 나이트릴류; 아세톤과 같은 케톤류; 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트류; 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 아마이드류; 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용할 수 있다. 상기 용매로서 바람직하기로는 에테르류를 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 메틸(tert-부틸)에테르 (이하, 'MTBE'로 약칭함)를 사용할 수 있다.In addition, the cyclization reaction according to the present invention is carried out using an organic solvent, and any organic solvent which does not adversely affect the reaction can be used. Specific examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, methyl ( tert -butyl) ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and dimethoxyethane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as normal hexane, cyclohexane, and heptane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Ketones such as acetone; Acetates such as ethyl acetate; Amides such as dimethylformamide (DMF); And the like can be used. As the solvent, ethers are preferably used, and particularly preferably methyl ( tert -butyl) ether (hereinafter abbreviated as 'MTBE') may be used.

상기 고리화 반응온도는 -70℃ 내지 -10℃를 유지하도록 하며, 바람직하기로는 -30℃ 내지 -10℃의 온도범위를 유지하도록 한다.The cyclization reaction temperature is maintained at -70 ° C to -10 ° C, preferably -30 ° C to -10 ° C.

상기한 바와 같은 반응조건을 유지하면서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응을 수행하게 되면, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 높은 수율 및 높은 광학순도로 수득할 수 있게 된다.
When the cyclization reaction of the compound of Formula 3 is performed while maintaining the reaction conditions as described above, the optically active (S) - (4,5-dihydroisoquin 5-yl) carboxylate compound with high yield and high optical purity.

상기 반응식 2에 따른 고리화 반응을 수행하여 합성할 수 있는 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물에 있어, 바람직하기로는In the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by Formula 2, which can be synthesized by carrying out the cyclization reaction according to Reaction Scheme 2,

상기 Ar은 페닐기; 할로, 시아노, 아미노, 나이트로, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알콕시, 및 직쇄 또는 측쇄 C1-C4할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환기로 치환된 페닐기; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자가 포함된 5∼6각 헤테로아릴기; 또는 할로, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4할로알킬, 및 C5-C7아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 싸이오펜일, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 또는 티아디아졸릴이고, 상기 헤테로아릴기에 치환되는 아릴은 클로로, 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 에톡시카보닐 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,Ar represents a phenyl group; And at least one member selected from the group consisting of halo, cyano, amino, nitro, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, straight or branched C 1 -C 4 alkoxy, and straight or branched C 1 -C 4 haloalkyl A phenyl group substituted with a substituent; 5 to 6 membered heteroaryl groups containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; Or 5 to 6 heteroaryls substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, straight or branched C 1 -C 4 haloalkyl, and C 5 -C 7 aryl. Wherein said heteroaryl group is thiophenyl, furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, or thiadiazolyl, and said aryl substituted on said heteroaryl group is selected from the group consisting of chloro, fluoro, nitro, trifluoromethyl, May be substituted or unsubstituted with at least one substituent selected from the group consisting of methyl, methoxy, ethoxycarbonyl and trifluoromethoxy,

상기 R1은 수소원자; 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 시아노, 벤질옥시, 벤질싸이오 및 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C2-C7알케닐기; 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4할로알킬기를 나타내고,R 1 is a hydrogen atom; A linear or branched C 1 -C 10 alkyl group; A straight or branched C 1 -C 10 alkyl group substituted by at least one substituent selected from the group consisting of cyano, benzyloxy, benzylthio and amine; A C 3 -C 20 cycloalkyl group; A C 2 -C 7 alkenyl group; Or a linear or branched C 1 -C 4 haloalkyl group,

상기 R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 벤질기를 나타낼 수 있다.
R 2 is a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group; Or a benzyl group.

상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물에 있어, 보다 바람직하기로는In the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by Formula 2,

상기 Ar은 페닐기; 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 싸이오펜일기; 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 싸이오펜일기; 퓨라닐기; 또는 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 퓨라닐기를 나타내고, Ar represents a phenyl group; A phenyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of halo and methyl; Thiophene; A thiophenyi group substituted with a substituent selected from the group consisting of halo and methyl; A furanyl group; Or a furanyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of halo and methyl,

상기 R1은 메틸기; 에틸기; 프로필기; 4-시아노부틸기; 3-벤질옥시프로필기; 3-벤질싸이오프로필기; 또는 4-아미노부틸기를 나타내고,R 1 is a methyl group; An ethyl group; Propyl group; A 4-cyanobutyl group; A 3-benzyloxypropyl group; A 3-benzyl thioether writing group; Or a 4-aminobutyl group,

상기 R2는 메틸기; 에틸기; 또는 tert-부틸기를 나타낼 수 있다.
R 2 is a methyl group; An ethyl group; Or a tert -butyl group.

상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물에 있어, 특히 바람직하기로는In the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the above formula (2), particularly preferably

1) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;1) (S) -tert- butyl 5-methyl-3- (3-methylthiophen-2-yl) -4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

2) (S)-tert-부틸 3-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;2) (S) -tert - butyl 3- (furan-3-yl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

3) (S)-tert-부틸 3-(4-아이오도페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;3) (S) -tert - butyl 3- (4-iodophenyl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

4) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-p-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;4) (S) -tert - butyl 5-methyl-3- p -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

5) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;5) (S) -tert - butyl 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

6) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-o-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;6) (S) -tert - butyl 5-methyl-3- o -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

7) (S)-tert-부틸 3-페닐-5-프로필-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;7) (S) -tert - butyl 3-phenyl-5-propyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

8) (S)-tert-부틸 5-알릴-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;8) (S) -tert - butyl 5-allyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

9) (S)-tert-부틸 5-(4-시아노부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;9) (S) -tert- butyl 5- (4-cyanobutyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

10) (S)-tert-부틸 5-(3-(벤질옥시)프로필)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;10) (S) -tert- butyl 5- (3- (benzyloxy) propyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;

11) (S)-tert-부틸 5-(3-(벤질싸이오)프로필)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트; 및11) (S) -tert- butyl 5- (3- (benzylthio) propyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate; And

12) (S)-tert-부틸 5-(4-((벤질옥시카보닐)(tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트; 로부터 선택될 수 있다.
12) Synthesis of (S) -tert- butyl 5- (4 - ((benzyloxycarbonyl) ( tert- butoxycarbonyl) amino) butyl) -3-phenyl-4,5- dihydroisooxazole- Rate; Lt; / RTI >

또한, 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물에 있어, 하기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물은 신규 화합물에 해당된다. 따라서 본 발명은 신규 화합물로서 하기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물을 권리범위로 포함한다.Further, in the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the above formula (2), the compound represented by the following formula (2a) or (2b) corresponds to a novel compound. Accordingly, the present invention includes the compounds represented by the following general formula (2a) or (2b) as new compounds.

[화학식 2a](2a)

Figure pat00009
Figure pat00009

[화학식 2b](2b)

Figure pat00010
Figure pat00010

(상기 화학식 2a 또는 2b에 있어서, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기를 나타내고, R3은 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기를 나타낸다)
(In the above formula (2a) or (2b), R 1 and R 2 are the same or different from each other and represent a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group )

구체적으로, 상기 화학식 2a로 표시되는 화합물은 (S)-tert-부틸 3-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트가 포함될 수 있다.Specifically, the compound represented by Formula 2a may include (S) -tert - butyl 3- (furan-3-yl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate.

구체적으로, 상기 화학식 2b로 표시되는 화합물은 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트가 포함될 수 있다.
Specifically, the compound represented by Formula 2b can be obtained by reacting (S) -tert- butyl 5-methyl-3- (3-methylthiophen-2-yl) -4,5-dihydroisooxazole- .

또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 중간체로 경유하여, (S)-이소옥사졸(isoxazole)계 제초제 화합물을 제조하는 방법에도 특징이 있다.(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the above formula (2) is reacted with (S) -isoxazole The method for producing the herbicidal compound is also characterized.

하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 (S)-이소옥사졸계 제초제 화합물의 제조방법은 하기의 ⅰ단계), ⅱ단계) 및 ⅲ단계) 과정을 포함한다.As shown in the following Reaction Scheme 3, the process for preparing the (S) -isoxazole-based herbicide compound according to the present invention includes the following steps i), ii) and iii).

ⅰ단계) 하기 화학식 4로 표시되는 유기 촉매, 하이드록시아민 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 제조하는 단계;(I) carrying out cyclization of an organic catalyst represented by the following formula (4), a hydroxyamine and a 4-oxobut-2-enoate compound represented by the following formula (3) in the presence of a base to obtain an optically active S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound;

ⅱ단계) 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 환원반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 화합물을 제조하는 단계; 및(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the following formula (2) to obtain an optically active (S) - 4,5-dihydroisooxazol-5-yl) methanol compound; And

ⅲ단계) 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 벤질 클로라이드 화합물을 치환반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물을 제조하는 단계.Iii) Substitution reaction of an optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) methanol compound represented by the following formula (5) with a benzyl chloride compound represented by the following formula To produce the (S) -4,5-dihydroisooxazole-based compound to be displayed.

[반응식 3][Reaction Scheme 3]

Figure pat00011
Figure pat00011

(상기 반응식 3에서, Ar, R1 및 R2는 각각 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠원자를 나타내고; m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다)
(Wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined in the above Reaction Scheme 2, R represents a halogen atom, and m represents an integer of 0 to 3)

상기 반응식 3에서 ⅰ)단계의 고리화 반응은 상기 반응식 2의 설명에서 설명한 바와 같은 조건하에서 수행된다.The cyclization reaction of step (i) in Scheme 3 is carried out under the conditions as described in the description of Scheme 2 above.

또한, 상기 반응식 3에서 ⅱ)단계의 환원반응은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 카복실레이트 그룹(-COOR2)을 메탄올 그룹(-CH2OH)으로 전환하는 반응이다. 구체적으로 상기 환원반응은 환원제 존재 하에서 상온 주변의 온도(10℃ 내지 30℃) 조건에서 수행된다. In the reaction scheme 3, the reduction reaction in the step ii) is a reaction for converting a carboxylate group (-COOR 2 ) of the compound represented by the formula 2 into a methanol group (-CH 2 OH). Specifically, the reduction reaction is carried out at a temperature around room temperature (10 to 30 DEG C) in the presence of a reducing agent.

상기 환원제로는 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등이 가능하며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 2 내지 10 당량 정도이며 바람직하기로는 2 내지 3 당량 사용한다. 상기 환원반응은 통상의 유기용매를 사용하여 수행되며, 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매라면 모두 사용될 수 있다. 상기 용매는 구체적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 다이에틸에테르, 메틸(tert-부틸)에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 다이클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 등이 사용될 수 있다. 반응 시간은 3 내지 24 시간 정도이다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 추적할 수 있다. NaBH 4 , NaBH (OAc) 3 , NaBH 3 CN, and the like can be used as the reducing agent. The amount of the reducing agent used varies depending on the reactivity, and is about 2 to 10 equivalents, preferably about 2 to 3 equivalents. The reduction reaction is carried out using a conventional organic solvent, and any organic solvent that does not adversely affect the reaction can be used. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Ethers such as diethyl ether, methyl ( tert -butyl) ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene; Etc. may be used. The reaction time is about 3 to 24 hours. The progress of the reaction can be traced using thin layer chromatography (TLC).

또한, 상기 반응식 3에서 ⅲ)단계의 치환 반응은, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 메탄올 그룹을 벤질 그룹으로 치환하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-이소옥사졸계 제초제 화합물을 제조하는 반응이다. 구체적으로 상기 치환반응은 염기 존재 하에서 10 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 수행된다.The substitution reaction of step (iii) in the above Reaction Scheme 3 may be carried out by replacing the methanol group of the compound of Formula 5 with a benzyl group to prepare the desired (S) -isoxazole-based herbicide compound of Formula 1 Reaction. Specifically, the substitution reaction is carried out in the temperature range of 10 ° C to 80 ° C in the presence of a base.

상기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 및 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 무기 염기를 사용할 수 있다. 상기 염기를 구체적으로 예시하면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다. 바람직하기로는 염기로서 알칼리금속 수산화물을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 수산화나트륨(NaOH)을 사용할 수 있다. 상기 염기의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량비 범위, 바람직하기로는 2 내지 4 당량비 범위로 사용될 수 있다.The base may be at least one inorganic base selected from the group consisting of hydroxides and carbonates of an alkali metal or an alkaline earth metal. Specific examples of the base include at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate, and calcium carbonate. Preferably, an alkali metal hydroxide is used as a base, and sodium hydroxide (NaOH) is particularly preferably used. The amount of the base to be used may be in the range of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, based on the compound of formula (2).

또한, 본 발명에 따른 치환 반응은 유기용매를 사용하여 수행되며, 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매라면 모두 사용될 수 있다. 상기 용매를 구체적으로 예시하면, 다이에틸에테르, 메틸(tert-부틸)에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 다이클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 노말헥산, 시클로헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴과 같은 나이트릴류; 아세톤과 같은 케톤류; 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트류; 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 아마이드류; 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용할 수 있다. 상기 용매로서 바람직하기로는 에테르류를 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 테트라히드로푸란(THF)을 사용할 수 있다.
Further, the substitution reaction according to the present invention is carried out using an organic solvent, and any organic solvent which does not adversely affect the reaction can be used. Specific examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, methyl ( tert -butyl) ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and dimethoxyethane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as normal hexane, cyclohexane, and heptane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Ketones such as acetone; Acetates such as ethyl acetate; Amides such as dimethylformamide (DMF); And the like can be used. As the solvent, ethers are preferably used, and tetrahydrofuran (THF) may be particularly preferably used.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
The present invention will now be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.

[실시예]
[Example]

실시예 1 : (S)-tert-부틸 5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 1: Synthesis of (S) -tert- butyl 5-methyl-3- (3-methylthiophen-2-yl) -4,5-dihydroisooxazole-

(E)-tert-부틸 2-메틸-4-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4-옥소부트-2-엔오에이트 (53 mg, 0.2 mmol)를 메틸(tert-부틸)에테르 (2 mL) 용매에 녹인 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 유기촉매 (12.6 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (215 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응용액의 온도를 -20℃로 조절한 상태에서, 50% 하이드록실아민 수용액 (0.04 mL, 0.6 mmol)을 천천히 첨가한 후에 24 시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압 농축하였다. 반응혼합물을 컬럼크로마토그래피 (5% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 무색의 표제화합물 51 mg (수율 91%, 93% ee)을 얻었다.(E) - tert- butyl 2-methyl-4- (3-methyl-thiophen-2-yl) -4-oxo-2-boot enoh methyl benzoate (tert - butyl), a (53 mg, 0.2 mmol), ether ( 2 mL), and then the organic catalyst (12.6 mg, 0.02 mmol) and cesium carbonate (215 mg, 0.66 mmol). A 50% hydroxylamine aqueous solution (0.04 mL, 0.6 mmol) was added slowly while the temperature of the reaction solution was adjusted to -20 째 C, followed by stirring for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was purified by column chromatography (5% ethyl acetate / hexane) to give 51 mg (yield 91%, 93% ee) of the title compound as colorless.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.16 (d , J = 16.8 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)

상기 실시예 1에 나타낸 대표실시예에 의거하여, 합성된 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 구체적으로 예시하면 하기 표 1과 같다. 통상의 당업자라면 하기 표 1에 예시된 화합물들은 상기 실시예 1로 구체화되어 있는 합성법을 이용하거나 응용하여 쉽게 합성할 수 있다.Specifically, the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the above-described formula (2) synthesized based on the representative embodiment shown in the above- Table 1 shows. Those skilled in the art can easily synthesize the compounds exemplified in Table 1 by using or applying the synthesis method embodied in Example 1 above.

Figure pat00012
Figure pat00012
실시예
번호Example
number ArAr R1 R 1 R2 R 2 수율
(%)yield
(%) 광학순도
(%ee)Optical purity
(% ee) 1One
Figure pat00013
Figure pat00013
 CH3 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 9191 9393 22
Figure pat00014
Figure pat00014
 CH3 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 8282 9191 33
Figure pat00015
Figure pat00015
 CH3 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 7575 9292 44
Figure pat00016
Figure pat00016
 CH3 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 9595 9292 55
Figure pat00017
Figure pat00017
 CH3 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 9292 9393 66
Figure pat00018
Figure pat00018
 CH3 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 9393 8888 77
Figure pat00019
Figure pat00019
 CH2CH2CH3 CH 2 CH 2 CH 3 tert-부틸 tert -butyl 8181 9292 88
Figure pat00020
Figure pat00020
 CH2CH=CH2 CH 2 CH = CH 2 tert-부틸 tert -butyl 8585 9191 99
Figure pat00021
Figure pat00021
 CH2CH2CH2CH2CNCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CN tert-부틸 tert -butyl 7979 9393 1010
Figure pat00022
Figure pat00022
 CH2CH2CH2OBnCH 2 CH 2 CH 2 OBn tert-부틸 tert -butyl 8181 9494 1111
Figure pat00023
Figure pat00023
 CH2CH2CH2SBnCH 2 CH 2 CH 2 SBn tert-부틸 tert -butyl 8686 9292 1212
Figure pat00024
Figure pat00024
 CH2CH2CH2CH2N(Cbz)(Boc)CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N (Cbz) (Boc) tert-부틸 tert -butyl 8080 9393 * 상기 치환기 R1에서, 'Bn'은 벤질을 약칭한 것이고, 'Cbz'는 벤질옥시카보닐을 약칭한 것이고, 'Boc'는 tert -부톡시카보닐을 약칭한 것이다.In the substituent R 1 , 'Bn' is abbreviated benzyl, 'Cbz' is abbreviated benzyloxycarbonyl, and 'Boc' is abbreviated tert - butoxycarbonyl.

실시예 2: (S)-tert-부틸 3-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 2: Synthesis of (S) -tert - butyl 3- (furan-3-yl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 17.0 Hz,

실시예 3: (S)-tert-부틸 3-(4-아이오도페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 3: Synthesis of (S) -tert - butyl 3- (4-iodophenyl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.10 (d , J = 16.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)

실시예 4: (S)-tert-부틸 5-메틸-3-p-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 4: (S) -tert - butyl 5-methyl-3- p -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.14 (d , J = 16.8 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)

실시예 5: (S)-tert-부틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 5: (S) -tert - Butyl 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 3.84 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 3.84 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)

실시예 6: (S)-tert-부틸 5-메틸-3-o-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 6: (S) -tert - Butyl 5-methyl-3- o -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 4H), 3.86 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.21 (m, 4H), 3.86 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H) , 1.66 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H)

실시예 7: (S)-tert-부틸 3-페닐-5-프로필-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 7: (S) -tert - Butyl 3-phenyl-5-propyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 3.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47-1.32 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 3.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47-1.32 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

실시예 8: (S)-tert-부틸 5-알릴-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 8: (S) -tert - Butyl 5-allyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.22-5.16 (m, 2H), 3.76 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.22-5.16 (m, 2H), 3.76 (d , J = 17.0 Hz, 1H) , 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)

실시예 9: (S)-tert-부틸 5-(4-시아노부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 9: Synthesis of (S) -tert- butyl 5- (4-cyanobutyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.65 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 3.77 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.66-7.65 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 3.77 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.65-1.55

실시예 10: (S)-tert-부틸 5-(3-(벤질옥시)프로필)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 10: Synthesis of (S) -tert- butyl 5- (3- (benzyloxy) propyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 )? 7.66-7.63 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.30-7.24 , 2H), 3.77 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.77 -1.66 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)

실시예 11: (S)-tert-부틸 5-(3-(벤질싸이오)프로필)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 11: Synthesis of (S) -tert- butyl 5- (3- (benzylthio) propyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.74 (d , J = 17.0 Hz, 1H) , 3.69 (s, 2H), 3.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.72 -1.59 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)

실시예 12 : (S)-tert-부틸 5-(4-((벤질옥시카보닐)(tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트Example 12: (S) - tert- butyl 5- (4 - ((benzyloxycarbonyl) (tert- butoxycarbonyl) amino) butyl) -3-phenyl-4,5-Hydro sook Sasol -5 - carboxylate

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 2H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.20 (s , 2H), 3.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.65 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 - 1.32 (m, 2H)

또한, 하기 실시예 13 내지 14에는 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 이용하여 환원반응 및 벤질 클로라이드 화합물과의 치환반응을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물을 제조하는 방법을 구체적으로 예시하였다.
In the following Examples 13 to 14, reduction reaction and substitution with a benzyl chloride compound were carried out using the optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) (S) -4,5-dihydroisooxazole compound represented by the formula (1) is specifically exemplified.

실시예 13: ((S)-4,5-디하이드로-5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)이소옥사졸-5-일)메탄올Example 13: ((S) -4,5-Dihydro-5-methyl-3- (3- methylthiophen-2- yl) isoxazol-

(S)-tert-부틸 5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트 (1.03 g, 3.7 mmol)를 에탄올 (12.3 mL)에 녹인 다음, 수소화붕소나트륨 (420 mg, 11.1 mmol)을 첨가하여 24시간 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한 유기층을 소금물로 씻어내었다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 감압농축 하였다. 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (40% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색의 고체 화합물 (S)-(5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 738 mg (수율 95%)을 얻었다.Carboxylate (1.03 g, 3.7 mmol) was dissolved in ethanol (12.3 mL, 1.20 mmol), and the solution was added dropwise to a solution of (S) -tert- butyl 5-methyl-3- (3-methylthiophen- ), Sodium borohydride (420 mg, 11.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction was completed, the organic layer extracted with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was purified by column chromatography (40% ethyl acetate / hexane) to give a colorless solid (S) - (5-methyl- 3- (3-methylthiophen- 5-yl) methanol (738 mg, yield 95%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)

실시예 14 : (S)-5-((2,6-디플루오로벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로-5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)이소옥사졸Example 14: Synthesis of (S) -5 - ((2,6-difluorobenzyloxy) methyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3- Oxazole

((S)-4,5-디하이드로-5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)이소옥사졸-5-일)메탄올 (106 mg, 0.5 mmol)을 THF (2.5 mL)에 녹이고 수산화나트륨 (44 mg, 1.1 mmol)을 40 ℃에서 천천히 넣어준 후, 상온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2,6-디플루오로벤질 클로라이드 (97 mg, 0.6 mmol)를 첨가한 뒤 4시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 상온으로 식히고 얼음물을 넣어 에틸아세테이트와 추출하였다. 추출한 유기층을 1N 염화수소 수용액과 소금물로 다시 한번 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (7% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색의 표제 화합물 136 mg (수율 81%)을 얻었다. Yl) methanol (106 mg, 0.5 mmol) was dissolved in THF (2.5 mL, 0.5 mmol) and a solution of (S) -4,5-dihydro-5-methyl-3- (3- methylthiophen- ) And sodium hydroxide (44 mg, 1.1 mmol) was slowly added thereto at 40 ° C, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. To this mixture was added 2,6-difluorobenzyl chloride (97 mg, 0.6 mmol) followed by stirring at 70 ° C for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, ice water was added thereto, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed once with 1N aqueous hydrogen chloride solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was purified by column chromatography (7% ethyl acetate / hexane) to obtain 136 mg (yield 81%) of the title compound as white.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)
 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 ( d, J = 10.0 Hz, 1H ), 3.43 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)

또한, 도 1과 도 2에는 합성된 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-o-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트의 거울상 이성질체 비율을 규명한 키랄팩 AD-H 스팩트럼을 첨부하였다. 도 1은 유기 촉매를 사용하지 않는 조건에서 합성한 것으로 (S)- 및 (R)- 이성질체가 거의 동일 몰비로 혼재되어 있음을 알 수 있고, 도 2는 화학식 4로 표시되는 유기 촉매 존재 하에서 합성한 것으로 (S)-이성질체의 함량이 현격이 증가하였음을 알 수 있다.
1 and 2 show the chiral packing AD (S) -tert - butyl 5-methyl-3- o -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate -H spectrum was attached. FIG. 1 shows that the (S) - and (R) -isomers are synthesized at almost the same molar ratio as synthesized under the condition that an organic catalyst is not used. FIG. It can be seen that the (S) -isomer content was significantly increased.

[참고예][Reference Example]

본 참고예에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물을 출발물질로 사용하여, 비대칭합성법 (asymmetric synthesis)으로 상기 화학식 2로 표시되는 거울상 이성질체를 제조하는 방법에 있어서의 촉매, 염기 및 용매의 선택 효과를 확인하였다.
In this Reference Example, a catalyst in the method for producing an enantiomer represented by Formula 2 by asymmetric synthesis using the 4-oxobut-2-enoate compound represented by Formula 3 as a starting material , Base and solvent.

참고예 1. Reference Example 1.

본 참고예 1에서는 상기 화학식 2로 표시되는 거울상 이성질체를 비대칭합성법으로 제조하기 위해 선택되는 신코나 알칼로이드 촉매 (cinchona alkaloid catalyst)의 N-치환그룹의 효과를 확인하기 위한 것이다.In this Reference Example 1, the effect of the N- substituted group of the cinchona alkaloid catalyst selected to produce the enantiomer represented by the above formula (2) by the asymmetric synthesis method is confirmed.

즉, 하기 표 2에 나타낸 바대로 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물 (0.2 mmol)을 유기용매 (2 mL)에 녹인 다음, 유기촉매 (0.02 mmol) 및 염기 (0.66 mmol)를 첨가하였다. 그리고 -30℃로 반응온도를 조절한 상태에서, 50% 하이드록실아민 수용액 (0.6 mmol)을 천천히 첨가한 후에 24 시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압 농축하고, 컬럼크로마토그래피 (5% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 합성하였다.
That is, as shown in the following Table 2, the 4-oxobut-2-enoate compound (0.2 mmol) was dissolved in an organic solvent (2 mL) and then an organic catalyst (0.02 mmol) and a base (0.66 mmol) were added. Then, 50% hydroxylamine aqueous solution (0.6 mmol) was added slowly while the reaction temperature was adjusted to -30 ° C, and then the mixture was stirred for 24 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (5% ethyl acetate / Dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound was synthesized.

하기 표 2에는 상기 참고예 1의 비대칭합성법에 의해 합성된 거울상 이성질체의 수율 및 순도를 확인한 결과를 나타내었다.Table 2 shows the yield and purity of the enantiomers synthesized by the asymmetric synthetic method of Reference Example 1.

Figure pat00025
Figure pat00025
구분division XX 유기촉매Organic catalyst 염기base 용매menstruum 생성물product 수율(%)yield(%) 순도(%ee)Purity (% ee) 본원germinal HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH 톨루엔toluene 6868 7373

비교

compare HH AA KOHKOH 톨루엔toluene 7575 2828 HH BB KOHKOH 톨루엔toluene 6767 5454 HH CC KOHKOH 톨루엔toluene 6161 4646 HH DD KOHKOH 톨루엔toluene 7171 4444 HH EE KOHKOH 톨루엔toluene 7777 2525
Figure pat00026
Figure pat00026

상기 표 2의 결과에 의하면, 신코나 알칼로이드 촉매(cinchona alkaloid catalyst)의 N-치환그룹의 종류에 따라 생성되는 거울상 이성질체의 수율 및 순도는 현격한 차이를 나타낸다는 것을 알 수 있으며, N-치환그룹으로서 2,5-다이(트리플루오로메틸)벤질이 치환된 유기촉매(화학식 4)를 사용할 때 가장 우수한 촉매활성을 나타냄을 알 수 있다.
According to the results of Table 2, the new nose of the alkaloid catalyst N (cinchona alkaloid catalyst) - it can be seen that the yield and purity of the enantiomer that is generated according to the type of the substituted group represents a remarkable difference, N- substituted group (4) substituted with 2,5-di (trifluoromethyl) benzyl is used as the organic catalyst.

참고예 2. Referential Example 2.

상기 참고예 1에서 최적의 촉매로 선택된 화학식 4의 유기촉매 하에서, 비대칭합성법으로 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트를 제조하였다. 하기 표 3에는 사용된 용매의 종류별로 비대칭합성법에 의해 합성된 거울상 이성질체의 수율 및 순도를 확인한 결과를 나타내었다.Preparation of (S) -tert - butyl 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate by the asymmetric synthetic method under the organic catalyst of the formula 4 selected as the optimum catalyst in Reference Example 1 Respectively. Table 3 shows the results of confirming the yield and purity of the enantiomers synthesized by the asymmetric synthetic method for each type of solvent used.

Figure pat00027
Figure pat00027
참고예2Reference Example 2 XX 유기촉매Organic catalyst 염기base 용매menstruum 생성물product 수율(%)yield(%) 순도(%ee)Purity (% ee) 2-12-1 HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH MTBEMTBE 9494 8383 2-22-2 HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH THFTHF 7878 7676 2-32-3 HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH CH2Cl2 CH 2 Cl 2 7878 7171 2-42-4 HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH CHCl3 CHCl 3 6565 7171 2-52-5 HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH 톨루엔toluene 6868 7373

상기 표 3의 결과에 의하면, 용매에 종류에 따라 생성되는 거울상 이성질체의 수율 및 순도에 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 대체로 에테르류 용매를 사용하는 반응에서 거울상 이성질체의 수율이 우수하였으며, 그 중에서도 메틸(tert-부틸)에테르 용매를 사용하는 반응에서 거울상 이성질체의 수율 및 순도가 특히 우수하였음을 알 수 있다.
The results of Table 3 above show that the yield and purity of the enantiomers produced depending on the type of solvent are affected. Generally, the yield of enantiomers was excellent in the reaction using an ether solvent. Especially, the yield and purity of the enantiomer were excellent in the reaction using the methyl ( tert - butyl) ether solvent.

참고예 3. Referential Example 3.

상기 참고예 1에서 최적의 촉매로 선택된 화학식 4의 유기촉매 하에서, 비대칭합성법으로 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트를 제조하였다. 하기 표 4에는 사용된 염기의 종류별로 비대칭합성법에 의해 합성된 거울상 이성질체의 수율 및 순도를 확인한 결과를 나타내었다.Preparation of (S) -tert - butyl 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate by the asymmetric synthetic method under the organic catalyst of the formula 4 selected as the optimum catalyst in Reference Example 1 Respectively. Table 4 shows the results of confirming the yield and purity of the enantiomers synthesized by the asymmetric synthetic method for each type of base used.

Figure pat00028
Figure pat00028
참고예3Reference Example 3 XX 유기촉매Organic catalyst 염기base 용매menstruum 생성물product 수율(%)yield(%) 순도(%ee)Purity (% ee) 3-13-1 HH 화학식 4Formula 4 Cs2CO3 Cs 2 CO 3 MTBEMTBE 9292 9393 3-23-2 HH 화학식 4Formula 4 Rb2CO3 Rb 2 CO 3 MTBEMTBE 6363 9393 3-33-3 HH 화학식 4Formula 4 KOHKOH MTBEMTBE 9494 8383

상기 표 4의 결과에 의하면, 염기의 종류에 따라 생성되는 거울상 이성질체의 수율 및 순도에 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 대체로 알칼리금속 탄산염의 염기를 사용하는 반응에서 거울상 이성질체의 순도가 우수하였으며, 그 중에서도 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용하는 반응에서 거울상 이성질체의 수율 및 순도가 특히 우수하였음을 알 수 있다.
The results in Table 4 indicate that the yield and purity of the enantiomers are affected by the type of base. In general, the purity of the enantiomer was excellent in the reaction using a base of an alkali metal carbonate. In particular, the yield and purity of the enantiomer were excellent in the reaction using cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ).

참고예 4. Reference Example 4.

상기 참고예 1 내지 3을 통해 최적화된 반응조건하에서 비대칭합성법으로 (S)-tert-부틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트를 제조하였다. (S) -tert - butyl 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate was prepared by asymmetric synthesis under optimized reaction conditions from Reference Examples 1 to 3 above.

하기 표 5에는 본원발명이 제안하는 화학식 4의 유기촉매와 비교촉매B 존재 하에서 비대칭합성법에 의해 합성된 거울상 이성질체의 수율 및 순도를 확인한 결과를 나타내었다.Table 5 shows the results of confirming the yield and purity of the enantiomers synthesized by the asymmetric synthesis method in the presence of the organic catalyst of Formula 4 and the comparative catalyst B proposed by the present invention.

Figure pat00029
Figure pat00029
구분division XX 유기촉매Organic catalyst 염기base 용매 menstruum 생성물product 수율(%)yield(%) 순도(%ee)Purity (% ee) 본원germinal HH 화학식 4Formula 4 Cs2CO3 Cs 2 CO 3 MTBEMTBE 9292 9393 MeMe 화학식 4Formula 4 Cs2CO3 Cs 2 CO 3 MTBEMTBE 9393 8888 비교compare HH BB CsOHCsOH CHCl3 CHCl 3 9090 5959 MeMe BB CsOHCsOH CHCl3 CHCl 3 6464 3939
Figure pat00030
Figure pat00030

Claims (18)

ⅰ단계) 하기 화학식 4로 표시되는 유기 촉매, 하이드록시아민 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물의 제조방법:
Figure pat00031

(상기 반응식에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 또는 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, R1은 수소원자; 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C1-C10할로알킬기; 또는 C2-C7알케닐기를 나타내고, R2는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타낸다)
(I) carrying out cyclization of an organic catalyst represented by the following formula (4), a hydroxyamine and a 4-oxobut-2-enoate compound represented by the following formula (3) in the presence of a base to obtain an optically active S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound;
(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound comprising the formula:
Figure pat00031

(In the above scheme, Ar is a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl or 5 to 6 each represents a heteroaryl group, R 1 represents a hydrogen atom; a substituted or unsubstituted straight or branched chain C 1 -C 10 alkyl group; A C 1 -C 10 alkyl group, a C 3 -C 20 cycloalkyl group, a C 1 -C 10 haloalkyl group, or a C 2 -C 7 alkenyl group, R 2 represents a substituted or unsubstituted straight or branched C 1 -C 10 alkyl group, Lt; / RTI >
ⅰ단계) 하기 화학식 4로 표시되는 유기 촉매, 하이드록시아민 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 4-옥소부트-2-엔오에이트 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure pat00032

(상기 반응식에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 또는 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, R1은 수소원자; 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C1-C10할로알킬기; 또는 C2-C7알케닐기를 나타내고, R2는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타낸다)
ⅱ단계) 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물을 환원반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure pat00033

(상기 반응식에서, Ar, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
ⅲ단계) 하기 화학식 5로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)메탄올 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 벤질 클로라이드 화합물을 치환반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물을 제조하는 단계;
Figure pat00034

(상기 반응식에서, Ar 및 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R은 할로젠원자를 나타내고; m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다)
를 포함하는 (S)-4,5-디하이드로이소옥사졸계 화합물의 제조방법.
(I) carrying out cyclization of an organic catalyst represented by the following formula (4), a hydroxyamine and a 4-oxobut-2-enoate compound represented by the following formula (3) in the presence of a base to obtain an optically active S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound; And
Figure pat00032

(In the above scheme, Ar is a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl or 5 to 6 each represents a heteroaryl group, R 1 represents a hydrogen atom; a substituted or unsubstituted straight or branched chain C 1 -C 10 alkyl group; A C 1 -C 10 alkyl group, a C 3 -C 20 cycloalkyl group, a C 1 -C 10 haloalkyl group, or a C 2 -C 7 alkenyl group, R 2 represents a substituted or unsubstituted straight or branched C 1 -C 10 alkyl group, Lt; / RTI >
(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the following formula (2) to obtain an optically active (S) - 4,5-dihydroisooxazol-5-yl) methanol compound; And
Figure pat00033

(Wherein Ar, R < 1 > and R < 2 > are each as defined above)
Iii) Substitution reaction of an optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) methanol compound represented by the following formula (5) with a benzyl chloride compound represented by the following formula Preparing a (S) -4,5-dihydroisooxazole-based compound to be displayed;
Figure pat00034

(Wherein Ar and R 1 are each as defined above, R represents a halogen atom, and m represents an integer of 0 to 3)
(S) -4,5-dihydroisooxazole-based compound.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 ⅰ단계)의 고리화 반응에 사용되는 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 및 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the base used in the cyclization reaction of step (i) is at least one selected from the group consisting of hydroxides and carbonates of an alkali metal or an alkaline earth metal.
제 3 항에 있어서,
상기 염기는 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
The method of claim 3,
Wherein the base is at least one selected from the group consisting of potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate, and calcium carbonate.
제 4 항에 있어서,
상기 염기는 탄산세슘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. The method of claim 4,
Wherein the base is cesium carbonate.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 ⅰ단계)의 고리화 반응에 사용되는 용매는 다이에틸에테르, 메틸(tert-부틸)에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자이렌, 벤젠, 클로로벤젠 및 다이메틸포름아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method according to claim 1 or 2,
The solvent used in the cyclization reaction of step (i) is selected from the group consisting of diethyl ether, methyl ( tert -butyl) ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, benzene, chlorobenzene and dimethylformamide ≪ / RTI > and at least one member selected from the group consisting of:
제 6 항에 있어서,
상기 용매는 메틸(tert-부틸)에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
The method according to claim 6,
Wherein the solvent is methyl ( tert- butyl) ether.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 ⅰ단계)의 고리화 반응 온도범위는 -70℃ 내지 -10℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the cyclization reaction temperature range of step (i) is -70 ° C to -10 ° C.
제 2 항에 있어서,
상기 ⅱ단계)의 환원반응에 사용되는 환원제는 NaBH4, NaBH(OAc)3 및 NaBH3CN로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method of claim 2,
Wherein the reducing agent used in the reduction reaction in the step ii) is at least one selected from the group consisting of NaBH 4 , NaBH (OAc) 3 and NaBH 3 CN.
제 2 항에 있어서,
상기 ⅲ단계)의 치환반응에 사용되는 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method of claim 2,
Wherein the base used in the substitution reaction in step iii) is at least one selected from the group consisting of hydroxides of an alkali metal or an alkaline earth metal.
제 10 항에 있어서,
상기 염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
11. The method of claim 10,
Wherein the base is sodium hydroxide.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 Ar은 페닐기; 할로, 시아노, 아미노, 나이트로, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알콕시, 및 직쇄 또는 측쇄 C1-C4할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환기로 치환된 페닐기; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자가 포함된 5∼6각 헤테로아릴기; 또는 할로, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4할로알킬, 및 C5-C7아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 5∼6각 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 싸이오펜일, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 또는 티아디아졸릴이고, 상기 헤테로아릴기에 치환되는 아릴은 클로로, 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 에톡시카보닐 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
상기 R1은 수소원자; 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 시아노, 벤질옥시, 벤질싸이오 및 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; C3-C20시클로알킬기; C2-C7알케닐기; 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4할로알킬기를 나타내고,
상기 R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기; 또는 벤질기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method according to claim 1 or 2,
Ar represents a phenyl group; And at least one member selected from the group consisting of halo, cyano, amino, nitro, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, straight or branched C 1 -C 4 alkoxy, and straight or branched C 1 -C 4 haloalkyl A phenyl group substituted with a substituent; 5 to 6 membered heteroaryl groups containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; Or 5 to 6 heteroaryls substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, straight or branched C 1 -C 4 haloalkyl, and C 5 -C 7 aryl. Wherein said heteroaryl group is thiophenyl, furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, or thiadiazolyl, and said aryl substituted on said heteroaryl group is selected from the group consisting of chloro, fluoro, nitro, trifluoromethyl, May be substituted or unsubstituted with at least one substituent selected from the group consisting of methyl, methoxy, ethoxycarbonyl and trifluoromethoxy,
R 1 is a hydrogen atom; A linear or branched C 1 -C 10 alkyl group; A straight or branched C 1 -C 10 alkyl group substituted by at least one substituent selected from the group consisting of cyano, benzyloxy, benzylthio and amine; A C 3 -C 20 cycloalkyl group; A C 2 -C 7 alkenyl group; Or a linear or branched C 1 -C 4 haloalkyl group,
R 2 is a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group; Or a benzyl group.
제 12 항에 있어서,
상기 Ar은 페닐기; 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 싸이오펜일기; 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 싸이오펜일기; 퓨라닐기; 또는 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 퓨라닐기를 나타내고,
상기 R1은 메틸기; 에틸기; 프로필기; 4-시아노부틸기; 3-벤질옥시프로필기; 3-벤질싸이오프로필기; 또는 4-아미노부틸기를 나타내고,
상기 R2는 메틸기; 에틸기; 또는 tert-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
13. The method of claim 12,
Ar represents a phenyl group; A phenyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of halo and methyl; Thiophene; A thiophenyi group substituted with a substituent selected from the group consisting of halo and methyl; A furanyl group; Or a furanyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of halo and methyl,
R 1 is a methyl group; An ethyl group; Propyl group; A 4-cyanobutyl group; A 3-benzyloxypropyl group; A 3-benzyl thioether writing group; Or a 4-aminobutyl group,
R 2 is a methyl group; An ethyl group; Or a tert -butyl group.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물은,
1) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
2) (S)-tert-부틸 3-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
3) (S)-tert-부틸 3-(4-아이오도페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
4) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-p-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
5) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
6) (S)-tert-부틸 5-메틸-3-o-톨릴-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
7) (S)-tert-부틸 3-페닐-5-프로필-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
8) (S)-tert-부틸 5-알릴-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
9) (S)-tert-부틸 5-(4-시아노부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
10) (S)-tert-부틸 5-(3-(벤질옥시)프로필)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
11) (S)-tert-부틸 5-(3-(벤질싸이오)프로필)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트; 및
12) (S)-tert-부틸 5-(4-((벤질옥시카보닐)(tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. The method according to claim 1 or 2,
The optically active (S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the above formula (2)
1) (S) -tert- butyl 5-methyl-3- (3-methylthiophen-2-yl) -4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
2) (S) -tert - butyl 3- (furan-3-yl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
3) (S) -tert - butyl 3- (4-iodophenyl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
4) (S) -tert - butyl 5-methyl-3- p -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
5) (S) -tert - butyl 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
6) (S) -tert - butyl 5-methyl-3- o -tolyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
7) (S) -tert - butyl 3-phenyl-5-propyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
8) (S) -tert - butyl 5-allyl-3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
9) (S) -tert- butyl 5- (4-cyanobutyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
10) (S) -tert- butyl 5- (3- (benzyloxy) propyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate;
11) (S) -tert- butyl 5- (3- (benzylthio) propyl) -3-phenyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate; And
12) Synthesis of (S) -tert- butyl 5- (4 - ((benzyloxycarbonyl) ( tert- butoxycarbonyl) amino) butyl) -3-phenyl-4,5- dihydroisooxazole- Rate;
≪ / RTI >
하기 화학식 2a로 표시되는 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물.
[화학식 2a]
Figure pat00035

(상기 화학식 2a에 있어서, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기를 나타내고, R3은 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기를 나타낸다)
(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the following formula (2a).
(2a)
Figure pat00035

(Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group and R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group)
제 15 항에 있어서,
(S)-tert-부틸 3-(퓨란-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
16. The method of claim 15,
(S) -tert- butyl 3- (furan-3-yl) -5-methyl-4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate.
하기 화학식 2b로 표시되는 (S)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물.
[화학식 2b]
Figure pat00036

(상기 화학식 2b에 있어서, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기를 나타내고, R3은 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬기를 나타낸다)
(S) - (4,5-dihydroisooxazol-5-yl) carboxylate compound represented by the following formula 2b.
(2b)
Figure pat00036

(Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group and R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group)
제 17 항에 있어서,
(S)-tert-부틸 5-메틸-3-(3-메틸싸이오펜-2-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카복실레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.18. The method of claim 17,
(S) -tert- butyl 5-methyl-3- (3-methylthiophen-2-yl) -4,5-dihydroisooxazole-5-carboxylate.
KR1020160046934A 2015-05-29 2016-04-18 Chiral (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate derivatives and asymmetric synthesis thereof KR101708208B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150076115 2015-05-29
KR20150076115 2015-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160140367A true KR20160140367A (en) 2016-12-07
KR101708208B1 KR101708208B1 (en) 2017-02-21

Family

ID=57573670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160046934A KR101708208B1 (en) 2015-05-29 2016-04-18 Chiral (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate derivatives and asymmetric synthesis thereof

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101708208B1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983210A (en) 1988-03-23 1991-01-08 Basf Aktiengesellschaft Isoxazolines, their preparation and their use
US20040023808A1 (en) 2000-09-07 2004-02-05 Eung-Kul Ryu Herbicidal 5-benzyloxymethyl-1,2-isoxazoline derivatives
US20140256553A1 (en) 2011-10-04 2014-09-11 Moghu Research Center Ltd. Phenylisoxazoline-based compound having herbicidal activity and use thereof
US9126995B2 (en) * 2011-11-08 2015-09-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983210A (en) 1988-03-23 1991-01-08 Basf Aktiengesellschaft Isoxazolines, their preparation and their use
US20040023808A1 (en) 2000-09-07 2004-02-05 Eung-Kul Ryu Herbicidal 5-benzyloxymethyl-1,2-isoxazoline derivatives
US20140256553A1 (en) 2011-10-04 2014-09-11 Moghu Research Center Ltd. Phenylisoxazoline-based compound having herbicidal activity and use thereof
US9126995B2 (en) * 2011-11-08 2015-09-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33(1), 297-300
Nam Jun-Ho et al. Synthesis and Herbicidal Activities of Enantiopure Methiozolins. Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33(1), pp. 297-300* *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101708208B1 (en) 2017-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2371047A (en) Process for preparing imidacloprid
KR101708208B1 (en) Chiral (S)-(4,5-dihydroisoxazole-5-yl)carboxylate derivatives and asymmetric synthesis thereof
KR101430116B1 (en) METHOD FOR PREPARING CHIRAL α-AMINO NITRILE USING CATALYST FOR STRECKER REACTION
US6320057B1 (en) Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones
JP3831954B2 (en) Process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
EP1182199B1 (en) Process for preparing amic acid esters
EP2076485B1 (en) Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor
JP4214220B2 (en) Novel N-sulfenylpyrrole compound and method for producing the same
KR20150042736A (en) Method for preparation of 3-alkylthio-2-bromopyridine
JP4427266B2 (en) β-alanine derivative and method for producing the same
CN116041354A (en) Palladium catalyzed decarboxylation [5+3] cycloaddition reaction
US5266701A (en) Process for production of 2-iminothiazolidines and oxazolidines
AU2017258665A1 (en) Process for the preparation of herbicidal compounds
JP4929717B2 (en) Process for producing N, N'-dialkoxy-N, N'-dialkyloxamide
Paulvannan et al. Asymmetric Synthesis of Mercaptoalcohols-Matrix Metalloproteinase Inhibitors
KR100927242B1 (en) Allyl allene derivatives and preparation methods thereof
CN116063216A (en) Palladium catalyzed decarboxylation [3+2] cycloaddition reaction
KR19990083379A (en) Metal salt catalyzed process to oxazolines and subsequent formation of chloroketones
US20070276145A1 (en) Method of Preparing a Ring Compound Having Two Adjacent Chiral Centers
KR930005625B1 (en) Process for producing amino-ketones
US8507715B2 (en) Method for producing β-aminocarbonyl compound
KR101003822B1 (en) A method for preparing docetaxel and new intermediates for preparing the same
JP4968602B2 (en) Method for producing benzamide derivative
KR101003820B1 (en) A method for preparing docetaxel and new intermediates for preparing the same
JP5344287B2 (en) Process for producing α-difluorohalomethylcarbonyl compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200203

Year of fee payment: 4