KR20160110258A - 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 함유하는 항바이러스용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 함유하는 항바이러스용 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20160110258A
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황병훈
안태환
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부광약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 기존의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 함유하는 정제보다 용출율이 개선되어 생체이용율이 우수하고, 제조과정 중 장비에 대한 부착 특성이 개선되어 생산 수율이 높으며, 안정성이 뛰어나다.

Description

테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 함유하는 항바이러스용 조성물 및 이의 제조방법{Antiviral composition comprising Tenofovir Disoproxil Succinate and methods for preparing the same}
본 발명은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·푸마르산(1:1)은 그 일반명이 '테노포비어 디소프록실 푸마레이트'이며, 비스(POC)PMPA 푸마레이트 또는 BPPF로도 약칭된다(미국등록특허 제5935946호). 상기 화합물은 신속하고 지속적인 항바이러스 효과를 나타내며, 항바이러스제로 널리 사용되어 온 아데포비어 디피복실보다 신독성이 개선되었다는 장점이 있다. 테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 만성 B형 간염 및 HIV-1 감염 치료제로 사용되며 전세계적으로 다양한 상품명으로 판매되고 있는데, 후천성면역결핍증 치료제로 트루바다(Truvada), 아트리플라(Atripla) 등이 판매되고 있고, 또한 B형 간염 치료제로서 비리어드(Viread)가 판매되고 있다.
그러나 테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 열안정성과 광안정성이 떨어지므로 완제품 제조시 또는 원료 보관시 세심한 주의를 요하며, 또한 흡습성이 있어 공정상 관리가 어렵고 번거로운 단점이 있다.
이러한 단점을 극복하기 위해 테노포비어 디소프록실 유리 염기의 다른 염들이 개발되었다. 미국 특허 공개번호 제2011/0009368호는 테노포비어 디소프록실 숙시네이트, 옥살레이트, 사카레이트, L-타트레이트, 시트레이트 염들의 고체 형태들과 그들의 물리학적 성질들을 개시하고 있다. 그러나 상기 문헌들은 상기 염들을 포함하는 이화학적 특성이 개선된 조성물에 대해서는 개시하지 않았다.
미국 등록 특허 제5935946호 미국 특허 공개번호 제2011/0009368호
본 발명은 용출율이 우수하여 생체이용률이 높고 제조과정 중 장비에 대한 부착특성이 개선되어 생산 수율이 높으며, 안정성이 우수한 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하고, 유당수화물 및 붕해제를 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하고, 과립 제조 공정 중 유당 및 붕해제를 함유하며, 본 발명에 따른 조성물 100중량부에 대하여 과립부의 비율이 70 중량부 이상인 항바이러스용 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 숙시네이트의 화학명은 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·숙신산(1:1)이며, 하기 화학식 I로 표시된다.
<화학식 I>
Figure pat00001
본 발명의 테노포비어 디소프록실 숙시네이트는 흰색 내지 미백색의 결정성 분말로서 융점은 약 110℃~114℃ 이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 시판되고 있는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 유효성분으로 함유하는 정제보다 용출율이 현저히 개선되어 우수한 생체이용률을 나타낸다. 또한 본 발명의 조성물은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트의 낮은 융점으로 인해 발생하는 장비에 대한 부착특성을 개선하여 안정한 제품을 생산할 수 있게 하며, 약학적 안정성이 우수하여 항산화제 등을 안정화제로 첨가할 필요가 없다.
본 발명에 있어서, 상기 유당은 무수유당 또는 임의의 유당 수화물이 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 첨가제로는 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨 등의 부형제, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산나트륨, 폴라크릴린레진, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 알긴산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 붕해제, 윤활제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 전호화전분, 포비돈, 폴리비닐알코올 등의 결합제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 상기 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 30 내지 60 중량부, 바람직하게는 30 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 40 내지 50 중량부 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 상기 조성물 100 중량부에 대하여 유당 또는 유당수화물을 15 내지 45 중량부, 바람직하게는 15 내지 30 중량부, 보다 바람직하게는 18 내지 30 중량부 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 상기 조성물 100 중량부에 대하여 붕해제를 4 내지 10 중량부 함유할 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산나트륨, 폴라크릴린레진, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산 칼슘 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 상기 조성물 100 중량부에 대하여 전호화전분을 3 내지 15 중량부, 바람직하게는 3 내지 8 중량부 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 상기 조성물 100 중량부에 대하여 미결정셀룰로오스를 8 내지 30 중량부, 바람직하게는 8 내지 25 중량부, 보다 바람직하게는 8 내지 20 중량부 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 제제는 상기 조성물 100 중량부에 대하여 스테아르산마그네슘을 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 1 내지 8 중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량부 함유할 수 있다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하고, 유당 또는 유당수화물, 붕해제, 전호화전분, 미결정셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 함유하는, 항바이러스용 약학적 조성물 또는 제제로서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트 30 내지 60 중량부, 유당수화물 15 내지 45 중량부, 붕해제 4 내지 10 중량부, 전호화전분 3 내지 15 중량부, 미결정셀룰로오스 8 내지 30 중량부, 및 스테아르산마그네슘 1 내지 10 중량부를 함유하는 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 조성물 또는 제제는 전체 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트 30 내지 50 중량부, 유당 15 내지 30 중량부, 붕해제 4 내지 10 중량부, 전호화전분 3 내지 8 중량부, 미결정셀룰로오스 8 내지 25 중량부, 및 스테아르산마그네슘 1 내지 8 중량부를 함유할 수 있다.
또한 본 발명의 일 구현예로서, 상기 조성물 또는 제제는 전체 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트 20 내지 50 중량부, 유당 또는 유당수화물 15 내지 30 중량부, 붕해제 4 내지 10 중량부, 전호화전분 3 내지 8 중량부, 미결정셀룰로오스 8 내지 25 중량부 및 스테아르산마그네슘 1 내지 8 중량부를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 또한 본 발명의 일 구현예로서, 상기 조성물 또는 제제는 전체 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트 40 내지 50 중량부, 유당 또는 유당수화물 18 내지 30 중량부, 붕해제4 내지 10 중량부, 전호화전분 3 내지 8 중량부, 미결정셀룰로오스 8 내지 20 중량부 및 스테아르산마그네슘 1 내지 5 중량부를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 제제의 제형은 정제, 캡슐제 등의 고형의 제형일 수 있으며, 바람직하게는 정제의 형태 일 수 있다.
본 발명은 상기 약학적 조성물 또는 제제의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법은 당업계에 알려진 다양한 방법, 예컨대 직접타정법, 건식과립법 또는 습식과립법 등이 될 수 있으며, 제조방법은 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예로서,
(a) 테노포비어 디소프록실 숙시네이트, 유당 또는 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 붕해제를 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 결합액에 분산된 전호화전분에 유동시켜 과립을 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻어진 과립물을 건조하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 얻어진 건조 과립을 붕해제 및 스테아르산마그네슘과 혼합하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 단계 (a)에서 혼합을 위해 허용가능한 통상의 혼합기, 예를 들어 double-cone mixer 등이 사용될 수 있다.
단계 (b)는 유동층과립기나 고속혼합기등의 통상의 과립기를 사용하여 수행할 수 있다. 또한 단계 (b)에서 사용되는 결합액은 정제수, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합액을 사용할 수 있으며, 결합액의 양은 테노포비어 디소프록실 숙시네이트, 유당 또는 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 붕해제를 전호화전분에 유동 및 분산 시키는데에 충분한 양을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 상기 방법으로 제조되는 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 제제 100 중량부에 대하여 10 내지 60 중량부, 바람직하게는 30 내지 60 중량부의 결합액을 사용할 수 있다. 그러나 결합액의 사용량은 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물 또는 제제 100중량부에 대하여 과립부의 비율이 70 중량부 이상인 것이 바람직하며, 70 중량부 미만일 경우 연합 및 타정 과정 중 조성물이 장비에 부착하여 생산 수율이 낮고 불량률이 높아지는 단점이 있다.
상기 단계 (c)는 가온 조건 (예를 들어 약 50℃)에서 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어 건조물을 건조기 내부에 얇게 펼친 다음 약 50℃ 에서 약 2시간 동안 건조함으로써 수행할 수 있다.
단계 (d)에서 혼합을 위해 허용가능한 통상의 혼합기, 예를 들어 double-cone mixer 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 방법은 단계 (d) 다음에,
(e) 단계 (d)에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 방법은 단계 (e) 다음에
(f) 단계 (e)에서 얻어진 정제를 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
단계 (f)에서 사용되는 코팅 기제는 당업계에 알려진 적절한 코팅 기제가 될 수 있으며, 예를 들어 오파드라이가 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 기존의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 함유하는 정제보다 용출율이 개선되어 우수한 생체이용률을 가지며, 제조 과정 중 장비에 대한 부착특성이 개선되어 안정성이 뛰어나다.
도 1 은 실시예 1 내지 5에 대하여 물에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 2 는 실시예 1 내지 5에 대하여 pH 1.2에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 3 은 실시예 1 내지 5에 대하여 pH 4.0에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 4 는 실시예 1 내지 5에 대하여 pH 6.8에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 5는 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 물에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 6은 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 pH 1.2에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 7은 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 pH 4.0에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 8은 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 pH 6.8에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 9는 실시예 14 및 15, 및 비리어드정에 대하여 물에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 10은 실시예 14 및 15, 및 비리어드정에 대하여 pH 1.2에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 11은 실시예 14 및 15, 및 비리어드정에 대하여 pH 4.0에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 12는 실시예 14 및 15, 및 비리어드정에 pH 6.8에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 13은 실시예 14 및 15, 및 비교예 3에 대하여 pH 1.2에서 수행한 용출시험 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1의 정제를 제조하였다.
테노포비어 디소프록실 숙시네이트, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 전호화전분을 30 mesh 체로 체과하여 혼합한 다음, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨과 활택제인 스테아르산마그네슘을 30 mesh 체로 체과한 후 혼합하여 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
[표 1]
Figure pat00002
실시예 2.
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 실시예 2의 정제를 제조하였다.
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당수화물 (250㎛), 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하고 30 mesh 체로 체과한 후 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다. 얻어진 정립물에 유당수화물(Flowlac100), 미결정셀룰로오스(vivapur12), 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
[표 2]
Figure pat00003
실시예 3.
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 실시예 3의 정제를 제조하였다.
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 미결정셀룰로오스(PH101) 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하고 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다. 얻어진 정립물에 크로스카르멜로오스나트륨, 이산화규소(sylysia350), 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00004
실시예 4.
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 실시예 4의 정제를 제조하였다.
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당수화물(250㎛), 크로스포비돈을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다. 얻어진 정립물에 유당수화물(Flowlac100), 미결정셀룰로오스(vivapur12), 크로스포비돈, 이산화규소(sylysia350), 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
[표 4]
Figure pat00005
실시예 5.
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 실시예 5의 정제를 제조하였다.
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당수화물(250㎛), 크로스포비돈을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다. 얻어진 정립물에 유당수화물(Flowlac100), 미결정셀룰로오스(vivapur12), 크로스포비돈, 이산화규소(sylysia350), 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
[표 5]
Figure pat00006
실시예 6.
하기 표 6의 성분 및 함량의 코팅액으로 실시예 5의 정제를 코팅하여 실시예 6의 정제를 제조하였다.
[표 6]
Figure pat00007
실험예 1. 용출 시험
실시예 1 내지 6 에서 제조한 정제를 대상으로 다음의 조건으로 용출시험을 실시하였다. 비교예로는 시판 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 정제(비리어드정, 1정당 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 300.0 mg 함유, 길리어드 사이언시즈 제품)(이하 비교예 1)를 사용하였다.
(1) 용출시험 조건
- 검체 : 12정
- 용출법: 대한약전 제10개정 용출시험법 제2법 (패들법)
- 용출액 : pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물 용출액 각각 900mL
- 온도 : 37±0.5℃
- 회전속도 : 50rpm
(2) 검액의 조제
용출 개시 5, 10, 15분에 각 용출액 5mL씩을 취하여 여과한 후 이 액 1.0mL과 정제를 용출시키지 않은 용출액 9.0mL를 잘 섞음으로써 이 액을 1/10으로 희석하여 검액으로 하였다.
(3) 표준액의 조제
테노포비어 디소프록실 숙시네이트 16.7mg을 용출액 50mL에 녹여 표준원액으로 하였다. 이 액 1.0mL와 용출액 9.0mL를 잘 섞어 표준액으로 하였다.
(4) 분석조건
- 분석기기 : UV/VIS spectrophotometer (HP)
- 측정파장 : 260nm
- 대조액 : 각 용출액
(5) 용출 시험 결과
용출 시험 결과는 도 1 내지 8에 나타내었다.
도 1은 실시예 1 내지 5에 대하여 물에서 수행한 제제, 도 2는 실시예 1 내지 5에 대하여 pH 1.2에서 수행한 제제, 도 3은 실시예 1 내지 5에 대하여 pH 4.0에서 수행한 제제, 도 4는 실시예 1 내지 5에 대하여 pH 6.8에서 수행한 제제, 도 5는 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 물에서 수행한 제제, 도 6은 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 pH 1.2에서 수행한 제제, 도 7은 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 pH 4.0에서 수행한 제제, 그리고 도 8은 비교예 1 및 실시예 6에 대하여 pH 6.8에서 수행한 제제의 용출시험 결과이다.
실시예 7.
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 실시예 7의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 크로스카멜로오스 나트륨을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
실시예 8.
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 실시예 8의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
실시예 9.
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 실시예 9의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
실시예 10.
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 실시예 10의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
실시예 11.
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 실시예 11의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 전분글리콘산나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
[표 7]
Figure pat00008
실시예 12~17.
하기 표 8의 성분 및 함량의 코팅액으로 실시예 7 내지 실시예 11의 정제를 코팅기 (SFC-30, 세종, 한국)를 이용하여 코팅하여 실시예 12 내지 16의 코팅정을 제조하였다.
[표 8]
Figure pat00009
비교예 2.
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 비교예 2의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 크로스카멜로오스 나트륨을 혼합한 다음 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
비교예 3.
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 비교예 3의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하고 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
비교예 4.
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 비교예 4의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하고 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
비교예 5.
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 비교예 5의 정제를 제조하였다.
(1) 과립
정제수에 전호화전분을 분산시켜 결합액을 제조한 다음, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트와 유당, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 30 mesh 체로 체과하여 상기에서 얻어진 결합액을 가하여 고속혼합기로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh 체로 체과하여 제립하였다. 상기 제립물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 건조한 다음 25 mesh 체로 체과하여 정립하였다.
(2) 혼합
과립 공정에서 얻어진 정립물에 스테아르산마그네슘을 혼합하였다.
(3) 타정
혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 100~120N기준으로 타정하였다.
[표 9]
Figure pat00010
실험예 2. 부착특성 평가
표 7의 성분 및 함량에 따라 실시예 13의 정제와, 표 9의 성분 및 함량에 따라 비교예 2의 정제를 각각 10,000정씩 제조하여 제조 과정 중 과립 및 혼합물이 제조장비에 부착되는 특성을 평가하였다.
(1) 제조 단위
-실시예 13: 10,000정/batch
-비교예 2: 10,000정/batch
(2) 평가 항목
-연합과정 중 고속혼합기에 부착하는 과립 성상 평가 (육안)
-타정과정 중 회전판 및 펀치의 상, 하면에 부착하는 과립 평가 (육안)
(3) 결과
-제조과정 중 조성물의 부착특성은 표 10에 나타내었다. 비교예 2와 같이 과립부의 비율이 70% 이하의 조건에서는 연합과정 중 고속혼합기에 부착되는 현상이 발생하며, 타정 과정 중에도 회전판 및 타정 펀치에 부착되어 생산결과를 나타내었으나, 본 발명에 따른 실시예 13의 조성물은 부착 현상이 발생되지 않아 생산이 용이하였다.
[표 10]
Figure pat00011
실험예 3. 용출 시험 (1)
실시예 14 및 15에서 제조한 정제를 대상으로 다음의 조건으로 용출시험을 실시하였다. 용출 결과는 시판 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 정제(비리어드정, 1정당 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 300.0 mg 함유, 길리어드 사이언시즈 제품)와 비교하였다.
(1) 용출시험 조건
- 검체 : 12정
- 용출법: 대한약전 제10개정 용출시험법 제2법 (패들법)
- 용출액 : pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물 용출액 각각 900mL
- 온도 : 37±0.5℃
- 회전속도 : 50rpm
(2) 검액의 조제
용출 개시 5, 10, 15분에 각 용출액 5mL씩을 취하여 여과한 후 이 액 1.0mL과 정제를 용출시키지 않은 용출액 9.0mL를 잘 섞음으로써 이 액을 1/10으로 희석하여 검액으로 하였다.
(3) 표준액의 조제
테노포비어 디소프록실 숙시네이트 16.7mg을 용출액 50mL에 녹여 표준원액으로 하였다. 이 액 1.0mL와 용출액 9.0mL를 잘 섞어 표준액으로 하였다.
(4) 분석조건
- 분석기기 : UV/VIS spectrophotometer (HP)
- 측정파장 : 260nm
- 대조액 : 각 용출액
(5) 용출 시험 결과
용출 시험 결과는 도 9 내지 12에 나타내었다.
도 9는 실시예 14 및 15에 대하여 물에서 수행한 제제, 도 10은 실시예 14 및 15에 대하여 pH 1.2에서 수행한 제제, 도 11은 실시예 14 및 15에 대하여 pH 4.0에서 수행한 제제, 도 12는 실시예 14 및 15에 대하여 pH 6.8에서 수행한 제제의 용출시험결과이다.
도 9 내지 12에서 본 발명의 약학적 조성물 정제가 시판되는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 정제보다 용출율이 개선되었음을 확인할 수 있다.
실험예 4. 용출 시험 (2)
실시예 14에서 제조한 정제를 대상으로 다음의 조건으로 용출시험을 실시하였다. 용출 결과는 비교예 3과 비교하였다.
(1) 용출시험 조건
- 검체 : 12정
- 용출법: 대한약전 제10개정 용출시험법 제2법 (패들법)
- 용출액 : pH 1.2, 900mL
- 온도 : 37±0.5℃
- 회전속도 : 50rpm
(2) 검액의 조제
용출 개시 5, 10, 15분에 각 용출액 5mL씩을 취하여 여과한 후 이 액 1.0mL과 정제를 용출시키지 않은 용출액 9.0mL를 잘 섞음으로써 이 액을 1/10으로 희석하여 검액으로 하였다.
(3) 표준액의 조제
테노포비어 디소프록실 숙시네이트 16.7mg을 용출액 50mL에 녹여 표준원액으로 하였다. 이 액 1.0mL와 용출액 9.0mL를 잘 섞어 표준액으로 하였다.
(4) 분석조건
- 분석기기 : UV/VIS spectrophotometer (HP)
- 측정파장 : 260nm
- 대조액 : 각 용출액
(5) 용출 시험 결과
용출 시험 결과는 도 13에 나타내었다.
도 13은 실시예 14 및 비교예 3에 대하여 pH 1.2에서 수행한 제제의 용출시험결과로서, 본 발명의 약학적 조성물 정제가 유당 및 붕해제를 동시에 포함하지 않는 정제보다 용출율이 우수하게 나타났다.

Claims (14)

  1. 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하고, 유당수화물 및 붕해제를 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 30 내지 60 중량부 함유하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 유당수화물을 15 내지 45 중량부 함유하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 붕해제를 4 내지 10 중량부 함유하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 과립부는 70 중량부 이상인 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산나트륨, 폴라크릴린레진, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 알긴산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 약학적 조성물.
  7. 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하고, 유당수화물, 붕해제, 전호화전분, 미결정셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘을 함유하는, 항바이러스용 약학적 조성물로서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트 30 내지 60 중량부, 유당수화물 15 내지 45 중량부, 붕해제 4 내지 10 중량부, 전호화전분 3 내지 15 중량부, 미결정셀룰로오스 8 내지 30 중량부, 및 스테아르산마그네슘 1 내지 10 중량부를 함유하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 숙시네이트 30 내지 50 중량부, 유당수화물 15 내지 30 중량부, 붕해제 4 내지 10 중량부, 전호화전분 3 내지 8 중량부, 미결정셀룰로오스 8 내지 25 중량부, 및 스테아르산마그네슘 1 내지 8 중량부를 함유하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 제형이 정제인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정제는 코팅 정제인 조성물.
  11. (a) 테노포비어 디소프록실 숙시네이트, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 결합액에 분산된 전호화전분에 유동시켜 과립을 형성하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 얻어진 과립물을 건조하는 단계;및
    (d) 단계 (c)에서 얻어진 건조 과립을 붕해제 및 스테아르산마그네슘과 혼합하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 제11항의 제조방법에 의해 제조되는 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 100 중량부에 대하여, 단계 (b)에서 사용되는 결합액이 10 내지 60 중량부인 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 결합액은 정제수, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 1 이상인 제조방법
  14. 제 11항 또는 제12항에 있어서, 단계 (d) 다음에,
    (e) 단계 (d)에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 얻는 단계를 더 포함하는, 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물의 제조방법.
KR1020160029733A 2015-03-13 2016-03-11 테노포비어 디소프록실 숙시네이트를 함유하는 항바이러스용 조성물 및 이의 제조방법 KR20160110258A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110009368A (ko) 2009-07-22 2011-01-28 현대자동차주식회사 엔진의 피씨브이 밸브

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