KR20160082169A - Oral sustained-release combined formulation comprising NSAIDs and a proton pump inhibitor - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to an oral sustained-release combined formulation comprising: a core containing a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and pharmaceutically acceptable additives; a sustained-release coating layer formed on the core and containing a sustained-release coating base; and a proton pump inhibitor layer formed on the sustained-release coating layer and containing a proton pump inhibitor and a basic additive. In the formulation, the sustained-release coating layer shows a dissolution ratio less than 5 wt% of the non-steroidal anti-inflammatory drug in an aqueous buffer solution having a pH of 1.2 for 120 minutes, when the combined formulation is subjected to a dissolution test in 900 mL of an aqueous buffer solution at 37 ± 0.5°C and pH 1.2 for 120 minutes under 50 rpm and continuously to a dissolution test in 900 mL of an aqueous buffer solution at 37 ± 0.5°C and pH 6.8 for 60 minutes under 50 rpm, according to the second paddle method as defined in USP. The present invention also relates to a method for preparing the oral sustained-release combined formulation.

Description

비스테로이드성 항염증제 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 서방성 복합제제{Oral sustained-release combined formulation comprising NSAIDs and a proton pump inhibitor}[0001] The present invention relates to an oral sustained-release combined preparation comprising NSAIDs and a proton pump inhibitor comprising a non-steroidal anti-inflammatory agent and a proton pump inhibitor.

본 발명은 비스테로이드성 항염증제 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 서방성 복합제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 비스테로이드성 항염제의 방출을 조절하여 1일 2회 투여가 가능하고, 프로톤 펌프 저해제를 함께 포함함으로써 비스테로이드성 항염증제에 의한 위장관계 부작용을 현저하게 줄일 수 있는 비스테로이드성 항염증제 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 서방성 복합제제를 제공한다. The present invention relates to an oral sustained release combination preparation comprising a nonsteroidal antiinflammatory agent and a proton pump inhibitor, more specifically, it can be administered twice a day by controlling the release of a nonsteroidal antiinflammatory agent, and a proton pump inhibitor Steroidal antiinflammatory agent and proton pump inhibitor which can significantly reduce gastrointestinal side effects caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs by including them together.

방출조절제제(controlled release formulation)는 환자의 순응도 및 혈중약물농도조절 측면에서 중요한 이점을 제공한다. Controlled release formulations provide significant benefits in terms of patient compliance and blood drug concentration control.

방출조절제제는 약물의 방출 조절에 의해, 원하는 효과을 나타내기 위해 복용해야 하는 약제의 투약 횟수를 줄일 수 있으므로, 환자의 순응도(patient compliance)를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 종래 1 일 3 회 투약하던 제제를 효과적인 방출조절제제로 할 경우, 약물이 지속적으로 방출되어 체내에 오랜 시간동안 유효혈중농도 이상으로 남아 있을 수 있기 때문에 1 일 2 회 투약하여도 원하는 약물의 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 방출조절제제는 투여빈도를 낮춤으로써 환자의 불편함을 덜어 줄 수 있다.Controlled release of a drug by the controlled release of the drug may reduce the number of doses of the drug that should be taken to achieve the desired effect, thereby improving patient compliance. For example, when a drug that has been used three times a day as an effective release regulator is used, since the drug is continuously released and may remain in the body for more than an effective blood concentration for a long time, Can be obtained. Thus, the controlled-release formulation can alleviate the inconvenience of the patient by reducing the frequency of administration.

방출조절제제의 또 다른 이점은 혈중약물농도 조절이다. 모든 약물은 치료학적 관점에서 보면 일정 혈중농도값 이상을 유지해야 하는데, 다중투여되는 약물의 경우는 치료학적 혈중농도를 유지하는 시간이 일반적으로 방출조절제제보다 짧은 경향이 있다. 또한 다중투여되는 약물의 혈중농도는 방출조절제제에 비해 최소유효혈중농도(MEC, Minimum effective concentration) 및 최소독성혈중농도(MTC, Minimum toxicity concentration)의 범위를 이탈하거나 유지하는 시간이 짧은 경향이 있다. Another benefit of controlled-release formulations is the modulation of blood drug concentrations. All drugs should be maintained above a certain blood concentration level from a therapeutic point of view. In the case of multiple administered drugs, the time to maintain therapeutic blood levels generally tends to be shorter than the release-controlling agent. In addition, the plasma concentration of the multiple-administered drug tends to be short in the time to deviate or maintain the range of the minimum effective concentration (MEC) and the minimum toxicity concentration (MTC) compared to the release-controlling agent .

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 위출혈 및 신장 손상을 포함하는 부작용를 일으킨다고 알려져 있다. 미국에서는, 1300만을 넘는 정기적인 NSAID 사용자가 있고, 7000 만 건의 매년 작성되는 NSAID 처방전이 있으며, 매년 판매되는 300 억개의 일반의약품인 NSAIDs 정제가 있다. NSAIDs-유도 질병은 1 년당 130,000 일의 입원기간과 매년 16,500명의 예상 사망자의 원인이 된다. 모든 NSAIDs 복용자의 20%는 소화궤양이 발병하며, NSAIDs 복용자는 상부 위장관 출혈에 대하여 3 내지 4배 더 높은 큰 위험을 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 60세 이상의 사람은 NSAIDs 경구 투여와 관련된 합병증을 경험할 가능성이 현저히 더 높다. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are known to cause side effects including gastrointestinal bleeding and kidney damage. In the United States, there are over 13 million regular NSAID users, 70 million NSAID prescriptions each year, and NSAIDs tablets, 30 billion common drugs sold each year. NSAIDs-induced diseases cause hospitalization of 130,000 days per year and 16,500 estimated deaths per year. It is known that 20% of all NSAID users have digestive ulcers, and those taking NSAIDs have a 3 to 4 times greater risk of upper gastrointestinal bleeding. Also, people aged 60 years or older are significantly more likely to experience complications associated with oral NSAIDs.

나프록센(naproxen, (S)-6-메톡시-알파-메틸-2-나프탈렌아세트산)은 비스테로이드성 항염증제의 일종으로 염증, 통증 및 발열을 수반하는 감염증, 외상, 수술 후 부종 또는 염증, 류마티스 질환 등에 탁월한 효능을 나타내는 소염진통제이다. 나프록센은 일반적으로 하루에 8-12 시간 간격으로 500 - 1000 mg 투여하는 것으로 알려져 있다. 나프록센 또한 비스테로이드성 항염증제의 부작용 문제를 피할 수는 없다. Naproxen (S) -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid) is a non-steroidal anti-inflammatory agent and is used as an antiinflammatory agent for inflammation, pain and fever associated with infection, trauma, postoperative edema or inflammation, It is an anti-inflammatory analgesic which shows excellent efficacy on the back. Naproxen is generally known to administer 500-1000 mg every 8-12 hours a day. Naproxen also can not avoid the side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

이러한 비스테로이드성 항염증제의 위장관계 부작용을 제어하기 위한 방법으로 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole) 등의 프로톤 펌프 저해제와 같은 항궤양제를 NSIADs와 동시에 또는 미리 복용하도록 함으로써 위장관계 부작용 고위험군의 환자들의 증상을 개선시키고자 하는 연구가 진행되어 왔다. Methods for controlling the gastrointestinal side effects of these non-steroidal anti-inflammatory drugs include Dexlansoprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, Rabeprazole Studies have been conducted to improve the symptoms of high-risk patients with gastrointestinal side effects by administering an anti-ulcer agent such as rabeprazole and tenatoprazole simultaneously or in advance with NSIADs.

에소메프라졸((S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 소화성 궤양, 위, 식도 역류성 질환 등에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제로서, 강력한 위산분비억제작용에 따른 임상적 유용성에도 불구하고 산성 내지 중성 조건 하에서 매우 불안정하여 제제화에는 상당한 제약이 있다. 실제로 에소메프라졸은 pH 4 이하의 산성조건에서는 반감기가 10분 미만이며 분해되어 생성되는 물질 또한 산성을 나타내므로 산성조건에서 에소프라졸의 분해는 시간의 경과에 따라 급격히 가속화된다. 이러한 안정성 문제를 개선하기 위하여 에소메프라졸 마그네슘염과 같은 알칼리염으로 전환시켜 사용하는 방법이 연구되었으나, 에소메프라졸 알칼리염 또한 충분한 안정성을 확보하지 못한 실정이다.(S) -5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl] -3H-benzoimidazole) is a peptic ulcer, , And esophageal reflux disease. Despite its clinical usefulness due to its strong gastric acid secretion inhibitory action, it is very unstable under acidic to neutral conditions, and therefore there are significant limitations in formulation. In fact, esomeprazole has a half-life of less than 10 minutes under an acidic condition of pH 4 or lower, and a substance produced by decomposition also exhibits acidity, so that decomposition of epoprazole in acidic conditions rapidly accelerates over time. In order to solve this stability problem, a method of using an alkaline salt such as an esomeprazole magnesium salt has been studied. However, the esomeprazole alkaline salt has not been sufficiently stabilized.

본 발명의 목적은 음식물의 섭취 또는 내용에 따라 NSAIDs의 방출 양상의 편차가 적으면서, 프로톤 펌프 억제제의 보관 안정성 및 복용 시 위장 내에서의 안정성이 현저히 개선된, NSAIDs 및 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 경구용 서방성 복합제제를 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide an oral dosage form containing NSAIDs and a proton pump inhibitor which has significantly reduced variations in the release pattern of NSAIDs depending on the ingestion or contents of food or drink and has significantly improved storage stability of the proton pump inhibitor and stability in the stomach upon administration And to provide a sustained release combination preparation.

본 발명의 일 양상은 One aspect of the present invention is

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어; A core containing non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and a pharmaceutically acceptable additive;

상기 코어 상에 형성되며 서방성 코팅 기제를 함유하는 서방성 코팅층; 및A sustained release coating layer formed on the core and containing a sustained release coating agent; And

상기 서방성 코팅층 상에 형성되고, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 포함하는 경구용 서방성 복합제제로서,A proton pump inhibitor layer formed on the slow release coating layer and containing a proton pump inhibitor and a basic additive,

상기 서방성 코팅층은 The sustained release coating layer

상기 복합제제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시,The combination preparation was subjected to a dissolution test at 37 賊 0.5 째 C, pH 1.2, 900 mL aqueous buffer solution at 50 rpm for 120 minutes in accordance with the second method paddle method according to USP, Upon elution at 50 rpm for 60 min in aqueous buffer at pH 6.8,

상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120분 동안 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 5 중량% 미만이고, The dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the pH 1.2 aqueous buffer solution is less than 5% by weight for 120 minutes,

상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 80 % 이상이 되게 나타내도록 하는 것인 경구용 서방성 복합제제를 제공한다. Wherein the dissolution rate of the nonsteroidal antiinflammatory agent is 80% or more within 60 minutes in the pH 6.8 and aqueous buffer solution.

본 발명의 다른 일 양상은In another aspect of the present invention,

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어를 제조하는 단계; Preparing a core containing non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and a pharmaceutically acceptable additive;

상기 코어 상에, 서방성 코팅 기제를 함유하는 서방성 코팅층을 형성시키는 단계; 및Forming a sustained-release coating layer on the core, the sustained release coating layer containing a sustained release coating agent; And

상기 서방성 코팅층 상에, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 형성시키는 단계를 포함하고,And forming a proton pump inhibitor layer containing a proton pump inhibitor and a basic additive on the sustained-release coating layer,

상기 서방성 코팅층은 The sustained release coating layer

상기 복합제제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시,The combination preparation was subjected to a dissolution test at 37 賊 0.5 째 C, pH 1.2, 900 mL aqueous buffer solution at 50 rpm for 120 minutes in accordance with the second method paddle method according to USP, Upon elution at 50 rpm for 60 min in aqueous buffer at pH 6.8,

상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120분 동안 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 5 중량% 미만이고, The dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the pH 1.2 aqueous buffer solution is less than 5% by weight for 120 minutes,

상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 80 % 이상이 되게 나타내도록 하는 것인 경구용 서방성 복합제제의 제조방법을 제공한다. Wherein the dissolution rate of the nonsteroidal antiinflammatory agent is 80% or more within 60 minutes in the pH 6.8 and aqueous buffer solution.

본 발명에 따른 경구용 서방성 복합제제는 비스테로이드성 항염증제의 서방성을 획득할 수 있어 1 일 2 회 투여만으로도 충분한 약효를 발휘할 수 있으며, 장용성 코팅을 도입하는 경우에 비해 식사 여부를 비롯한 식사내용, 병용약물, 또는 환자의 자세 등에 따른 비스테로이드성 항염증제의 약물 용출 프로파일의 편차가 적어 안정적인 혈중농도를 나타낼 수 있으므로, 비스테로이드성 항염증제의 안정적인 약효 및 부작용 감소를 획득할 수 있다. 특히, 식사 후 투여 시에는 장용성 코팅을 도입할 경우에 비해, 소장 상부에서의 약물의 흡수가 빨라, 장용성 코팅제에 비해 비스테로이드성 항염증제의 신속한 약효 발현이 가능하다. The oral sustained-release combination preparation according to the present invention can obtain the sustained release of the non-steroidal anti-inflammatory drug and can exhibit sufficient drug efficacy even if administered twice a day. As compared with the case of introducing an enteric coating, Steroidal antiinflammatory drug may exhibit a stable blood concentration because the deviation of the drug elution profile of the nonsteroidal antiinflammatory drug according to the patient's attitude or the like is low and thus the stable drug efficacy and the side effect reduction of the nonsteroidal antiinflammatory agent can be obtained. In particular, when administered after meals, absorption of the drug at the upper part of the small intestine is faster than in the case of introducing an enteric coating, and rapid non-steroidal anti-inflammatory drug can be expressed more rapidly than an enteric coating agent.

또한, 본 발명에 따른 경구용 서방성 복합제제는 프로톤 펌프 저해제층을 함께 포함하므로, 상기 비스테로이드성 항염증제에 의해 유발되는 위장관 출혈, 궤양 등의 부작용의 예방 또는 치료 효과를 동시에 획득할 수 있다. 또한, 프로톤 펌프 저해제층에 염기성 첨가제를 함입시킴으로써, 프로톤 펌프 저해제의 보관 안정성 및 위장에서 방출 시 낮은 pH 환경에 대한 약물의 안정성을 향상시킬 수 있어 바람직하다. In addition, since the oral sustained-release preparation for oral administration of the present invention includes the proton pump inhibitor layer, it is possible to simultaneously prevent the side effects such as gastrointestinal bleeding and ulcer caused by the non-steroidal anti-inflammatory drug, or to obtain therapeutic effect. Further, by incorporating a basic additive into the proton pump inhibitor layer, stability of the proton pump inhibitor can be improved, and stability of the drug against a low pH environment upon release from the stomach can be improved.

따라서, 본 발명에 따르면, 식사여부에 관계 없이 1 일 2 회 투여가 가능하고, 비스테로이드성 항염증제의 안정적이면서도 신속한 효과를 획득하면서, 비스테로이드성 항염증제에 의한 위장관 부작용의 가능성이 낮으며, 보관 안정성이 우수한 비스테로이드성 항염증제 및 프로톤 펌프 저해제의 복합제제를 제공할 수 있다. Therefore, according to the present invention, it is possible to administer twice a day irrespective of whether or not a meal, and to obtain a stable and rapid effect of a non-steroidal anti-inflammatory drug while reducing the possibility of adverse gastrointestinal side effects caused by non-steroidal anti- A combination preparation of this excellent non-steroidal anti-inflammatory agent and a proton pump inhibitor can be provided.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 코팅층 함유 코어에 대해, 서방성 코팅 기제의 분량의 변화에 따른 pH 6.8, 완충액에서의 나프록센의 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 코팅층 함유 코어에 대해, 서방성 코팅 기제의 종류의 변화에 따른 pH 6.8, 완충액에서의 나프록센의 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 코팅층이 도입된 복합정제를 종래의 장용성 코팅층이 도입된 복합정제와 함께, pH 6.8, 완충액에서의 나프록센의 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본원발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합제제 및 장용성 복합제제에 대해 약물동태학적 비교시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5a는 인간 남성을 대상으로 종래 장용성 복합정제의 식전 및 식후 투여 각각의 경우에 대한 나프록센의 약물동태학적 비교시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5b는 인간 남성을 대상으로 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제의 식전 및 식후 투여 각각의 경우에 대한 나프록센의 약물동태학적 비교시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6a는 식사 전 환경에 따른 pH 이동용해법에 의한 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제 및 장용성 복합정제의 나프록센 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6b는 식사 후 환경에 따른 pH 이동용해법에 의한 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제 및 장용성 복합정제의 나프록센 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. FIG. 1 is a graph showing the results of measuring the dissolution rate of naproxen in a buffer solution at a pH of 6.8 according to a change in the amount of a sustained release coating agent, with respect to a sustained-release coating layer-containing core according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a graph showing the results of measurement of the dissolution rate of naproxen in a buffer solution, pH 6.8 according to the type of the sustained-release coating agent, with respect to the sustained-release coating layer-containing core according to an embodiment of the present invention.
FIG. 3 is a graph showing the results of measurement of the dissolution rate of naproxen in a buffer solution, pH 6.8, together with a complex tablet in which a conventional sustained-release coating layer was introduced, in which the sustained-release coating layer was introduced according to an embodiment of the present invention.
FIG. 4 is a graph showing the results of a pharmacokinetic comparison test on a sustained-release combination preparation and an enteric-combination preparation according to an embodiment of the present invention.
FIG. 5A is a graph showing the results of a pharmacokinetic comparison test of naproxen administered to both men before and after the administration of conventional enteric complex tablets for human males.
FIG. 5B is a graph showing the results of a pharmacokinetic comparison test of naproxen administered to both male and female male rats according to one embodiment of the present invention.
FIG. 6A is a graph showing the results of measurement of the dissolution rate of naproxen in a sustained-release complex tablet and an enteric-coated combination tablet according to an embodiment of the present invention by a pH transfer solution according to a pre-meal environment.
FIG. 6B is a graph showing the results of measurement of the dissolution rate of naproxen in a sustained-release complex tablet and an enteric composite tablet according to an embodiment of the present invention by a pH transfer solution according to a post-meal environment.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.All technical terms used in the present invention are used in the sense that they are generally understood by those of ordinary skill in the relevant field of the present invention unless otherwise defined. In addition, preferred methods or samples are described in this specification, but similar or equivalent ones are also included in the scope of the present invention. The contents of all publications referred to in this specification are incorporated herein by reference in their entirety.

본 발명의 일 양상은One aspect of the present invention is

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어; A core containing non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and a pharmaceutically acceptable additive;

상기 코어 상에 형성되며 서방성 코팅 기제를 함유하는 서방성 코팅층; 및A sustained release coating layer formed on the core and containing a sustained release coating agent; And

상기 서방성 코팅층 상에 형성되고, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 포함하는 경구용 서방성 복합제제로서,A proton pump inhibitor layer formed on the slow release coating layer and containing a proton pump inhibitor and a basic additive,

상기 서방성 코팅층은 The sustained release coating layer

상기 복합제제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시,The combination preparation was subjected to a dissolution test at 37 賊 0.5 째 C, pH 1.2, 900 mL aqueous buffer solution at 50 rpm for 120 minutes in accordance with the second method paddle method according to USP, Upon elution at 50 rpm for 60 min in aqueous buffer at pH 6.8,

상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120분 동안 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 5 중량% 미만이고, The dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the pH 1.2 aqueous buffer solution is less than 5% by weight for 120 minutes,

상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 80 % 이상이 되게 나타내도록 하는 것인 경구용 서방성 복합제제를 제공한다. Wherein the dissolution rate of the nonsteroidal antiinflammatory agent is 80% or more within 60 minutes in the pH 6.8 and aqueous buffer solution.

상기 서방성 코팅층은 상기 코어에 함유된 비스테로이드성 항염증제의 방출을 조절하는 역할을 한다. 구체적으로는, 상기 서방성 코팅층은 상기 서방성 코팅층이 구비된 코어를 미국약전(USP)에 따른 제2법 패들법에 따라 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시, 상기 pH 1.2 수성 완충액 120분 동안 비스테로이드성 항염증제 5 중량% 미만의 용출율을 나타내고, 상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 비스테로이드성 항염증제 80 % 이상의 용출율을 나타내는 서방성 코팅층이다. The sustained release coating layer serves to regulate the release of the non-steroidal anti-inflammatory agent contained in the core. Specifically, the sustained-release coating layer is formed by coating the core having the sustained-release coating layer with 50% by weight of the core in an aqueous buffer solution at 37 占 0.5 占 폚, pH 1.2, and 900 ml according to a second method paddle method according to the USP (USP) After elution test at rpm, the dissolution rate of non-steroidal anti-inflammatory agent was less than 5% by weight in the pH 1.2 aqueous buffer solution for 120 minutes at 37 ± 0.5 ° C, 60 minutes at 50 rpm in aqueous buffer at pH 6.8, The pH is 6.8, and the dissolution rate of non-steroidal anti-inflammatory agent is 80% or more within 60 minutes in aqueous buffer.

상기 연속적으로 pH 6.8의 수성 완충액에서 용출시험이란 의미는 pH 이동용해법에 의해 pH 6.8에서 용출시험을 수행한다는 것을 의미하며, 구체적으로는 이전에 용출시험을 수행하고 있는 수성 완충액에 추가적으로 염기성화제를 부가하여 pH 6.8로 조정하여 계속해서 용출시험을 수행하는 것을 의미한다. The above-mentioned dissolution test in the aqueous buffer solution of pH 6.8 continuously means that the dissolution test is carried out at pH 6.8 by the pH shift solution method. Specifically, the addition of the basic agent to the aqueous buffer previously subjected to the dissolution test To adjust the pH to 6.8 to continue the dissolution test.

상기 프로톤 펌프 저해제층은 서방성을 나타내는 층이 아니며, 따라서, 상기 서방성 코팅층이 상기 코어에 함유된 비스테로이드성 항염증제의 용출율을 결정한다.The proton pump inhibitor layer is not a layer exhibiting slow release properties, and therefore the sustained release coating layer determines the dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent contained in the core.

상기 서방성 코팅층은 서방성 코팅 기제의 종류 및 서방성 코팅 기제의 함량에 따라 상기 조건의 비스테로이드성 항염증제의 용출율을 나타낼 수 있다. The sustained-release coating layer may exhibit the dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent under the above conditions depending on the kind of the sustained-release coating agent and the content of the sustained-release coating agent.

상기 서방성 코팅 기제는 상기 조건의 비스테로이드성 항염증제의 용출율을 만족하는 임의의 서방성 코팅 기제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 친수성 고분자, 소수성 고분자 및 이들의 조합을 포함하며, 구체적인 일 실시예로는, 친수성 고분자 및 소수성 고분자의 조합을 포함한다. The sustained-release coating system may include any sustained release coating agent that satisfies the dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent under the above conditions, and includes, for example, a hydrophilic polymer, a hydrophobic polymer and a combination thereof, Includes a combination of a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer.

상기 친수성 고분자는 예를 들어, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 소수성 고분자는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 비제한적인 예시로서, 상기 셀룰로오스 에테르는 에틸셀룰로오스 또는 부틸셀룰로오스, 상기 셀룰로오스 에스테르는 셀룰로오스 아세테이트 또는 셀룰로오스 프로피오네이트, 상기 폴리비닐 에스테르는 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리비닐 부티레이트를 포함한다. The hydrophilic polymer may be selected from the group consisting of, for example, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and combinations thereof But is not limited thereto. The hydrophobic polymer may be selected from the group consisting of cellulose ether, cellulose ester, polyvinyl ester, and combinations thereof, but is not limited thereto. As a non-limiting example, the cellulose ethers include ethyl cellulose or butyl cellulose, the cellulose esters include cellulose acetate or cellulose propionate, and the polyvinyl esters include polyvinyl acetate or polyvinyl butyrate.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 서방성 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합을 포함한다. 구체적으로, 상기 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 약 1 : 0.5-2 의 중량비로 사용될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 약 1:1 중량비로 사용될 수 있다. In one embodiment of the invention, the sustained release coating layer comprises a combination of ethyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose. Specifically, the ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose may be used in a weight ratio of about 1: 0.5-2, and more specifically about 1: 1.

상기 서방성 코팅층은 서방성 코팅 기제의 종류에 달라질 수 있으며, 예를 들어 서방성 코팅 기제는 코어 100 중량부에 대해 약 1 - 10 중량부의 비율로 존재할 수 있다. 더 구체적으로는, 상기 서방성 코팅기제는 상기 코어 100 중량부에 대해 약 5 - 10 중량부의 비율로 존재할 수 있다. 상기 서방성 코팅 기제의 중량비율이 상기 범위에 미치지 못할 경우, 상기 원하는 방출제어의 효과를 획득하기 어렵고, 상기 범위를 초과할 경우에는 서방성 코팅층의 두께가 두꺼워져 용출속도가 과도하게 느려지거나 약물의 방출이 전혀 이루어지지 않을 수 있다.The sustained-release coating layer may vary depending on the kind of the sustained-release coating. For example, the sustained-release coating may be present in a proportion of about 1 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the core. More specifically, the sustained release coating agent may be present in a proportion of about 5 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the core. If the weight ratio of the sustained release coating agent is less than the above range, it is difficult to obtain the effect of the desired release control. If the weight ratio exceeds the above range, the thickness of the sustained release coating layer becomes thick and the release rate excessively slows down, May not be emitted at all.

일 구체예에서 상기 복합제제는 소장에 도달하기 전에 비스테로이드성 항염증제의 붕해가 서서히 이루어지고, 소장 상부에 도달 시 이미 붕해된 항염증제가 신속히 용해되어 약물의 흡수가 신속하게 이루어질 수 있으므로, 속효성이 요구되는 비스테로이드성 항염증제의 특성의 측면에 있어서도 소장에 도달해서야 비로소 코어 내의 약물 붕해가 이루어지는 장용코팅층을 포함할 경우에 비해 상대적으로 바람직하다. In one embodiment, the combination preparation slowly disintegrates the non-steroidal anti-inflammatory drug before reaching the small intestine, and upon reaching the small intestine, the anti-inflammatory drug that has already disintegrated rapidly dissolves to rapidly absorb the drug, In terms of the characteristics of the nonsteroidal antiinflammatory agent, is relatively preferable as compared with the case of including an enteric coating layer in which drug disintegration occurs in the core only after reaching the small intestine.

본 발명에 따른 복합제제는 서방성 코팅층의 도입으로 인해, 장용성 코팅층을 포함할 경우에 비해 약물혈중농도 프로파일에 대한 식사의 영향이 현저히 적다. 식사를 섭취 후에, 위내용배출속도(gastric empting time and rate: G.E.R.)가 느려지며, 따라서, 소장으로 도달되는 시간이 지연되므로, 소장에 도달되어야 비로소 약물의 붕해를 가능하게 하는 장용성 코팅층을 도입할 경우에는 식사 여부에 따른 약물의 용출 프로파일의 편차가 커질 수 있다. 이에 반해, 본 발명의 복합제제는 위내용배출속도가 느려진다고 하더라도 서방성 코팅층을 함유하므로, 위장 내에서도 약물의 붕해가 서서히 이루어질 수 있고 그로 인해 소장 상부에 도달 시 이미 붕해된 약물의 용해가 더 빨리 이루어질 수 있으므로, 식사 여부에 따른 비스테로이드성 항염증제의 용출 프로파일의 영향이 장용성 코팅층의 경우에 비해 현저히 적다 (시험예 6, 도 5a 및 도 5b, 시험예 7, 도 6a 및 도 6b 참조 참조). Due to the introduction of the sustained-release coating layer, the combined preparation according to the present invention has significantly less effect on the drug blood concentration profile than when the enteric coating layer is included. After ingesting the meal, the gastric emptying time and rate (GER) is slowed and therefore the time to reach the small intestine is delayed, so that an enteric coating layer is introduced which enables disintegration of the drug only after reaching the small intestine The deviation of the dissolution profile of the drug depending on whether or not it is eaten can be large. In contrast, the combined preparation of the present invention contains a sustained-release coating layer even when the rate of gastric contents is slow, so that the disintegration of the drug can be made gradually even in the stomach, so that the dissolution of the already disintegrated drug The influence of the dissolution profile of the non-steroidal anti-inflammatory drug depending on whether or not to eat is remarkably small as compared with the case of the enteric coating layer (see Test Example 6, Figs. 5A and 5B, Test Example 7, Figs. 6A and 6B).

따라서, 본 발명의 복합제제는 장용성 코팅이 도입된 경우에 비해 식사 여부에 상관없이 안정적인 혈중 약물 농도를 얻을 수 있으므로, 안정적인 약효를 기대할 수 있으며, 식사 후 투여 시 장용성 코팅이 도입된 경우에 비해 신속한 약효를 기대할 수 있다. 또한, 위내용배출속도는 식사 여부뿐만 아니라, 식사내용, 병용약물, 환자의 자세 등에 의해서도 영향을 받으므로, 본 발명의 복합제제는 이러한 다양한 요소에 의한 혈중약물농도 프로파일의 편차 발생 가능성을 낮출 수 있으므로, 안정적인 약효를 기대할 수 있다. Therefore, the combined preparation of the present invention can obtain a stable drug concentration in blood regardless of whether or not the enteric coating is introduced, so that it can expect a stable drug efficacy, The effect can be expected. In addition, since the above-described rate of release is affected not only by eating, but also by the contents of food, the concomitant drug, and the attitude of the patient, the combination preparation of the present invention lowers the possibility of deviation of blood drug concentration profile Therefore, stable drug efficacy can be expected.

일 구체예에서, 상기 서방성 코팅층은 pH 1.2 수성 완충액에서 지연된 방식으로(delayed manner) 코팅층의 침식 등이 서서히 이루어져 약 120분 동안 코어 내의 비스테로이드성 항염증제의 붕해를 가능하게 하는 코팅층이고, 상기 비스테로이드성 항염증제는 pH 약 1.2의 조건에서 난용성이고, pH 약 6.8 조건에서 가용성인 약물이다. 상기 비스테로이드성 항염증제의 붕해는 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상, 또는 100%일 수 있다. 상기 서방성 코팅층의 일 구체예는 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합이고, 상기 비스테로이드성 항염증제는 나프록센이다. 이러한 경우, 생체에 경구 투여 시, 식사 등에 의해 위장배출시간이 약 2 시간일 경우, 위장에서의 2 시간 동안 서방성 코팅층의 침식 등에 의해 비스테로이드성 항염증제의 붕해가 서서히 이루어지고, 이후 소장 상부에 도달 시 이미 붕해된 약물의 용해가 신속히 이루어져 소장 상부에서의 약물의 흡수가 신속히 이루어질 수 있다.In one embodiment, the sustained release coating layer is a coating layer that allows the disintegration of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the core for a period of about 120 minutes, such as erosion of the coating layer in a delayed manner in a pH 1.2 aqueous buffer, Steroidal anti-inflammatory drugs are poorly soluble at a pH of about 1.2 and are soluble at a pH of about 6.8. The disruption of the non-steroidal anti-inflammatory agent may be, for example, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% or 100%. One embodiment of the sustained release coating layer is a combination of ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, and the nonsteroidal anti-inflammatory agent is naproxen. In such cases, when oral administration to a living body occurs, the disintegration of the non-steroidal anti-inflammatory drug is gradually caused by erosion of the sustained-release coating layer for 2 hours in the gastrointestinal tract, Upon reaching, the dissolution of the already disintegrated drug can be rapidly carried out and the absorption of the drug in the upper part of the small intestine can be accelerated.

상기 서방성 코팅층 내부에 존재하는 상기 코어는 비스테로이드성 항염증제 및 약제적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다. The core present within the sustained release coating layer comprises a non-steroidal anti-inflammatory agent and a pharmaceutically acceptable additive.

상기 코어에 함유되는 비스테로이드성 항염증제는 코어 전체 중량을 기준으로 약 50-90 중량%, 보다 구체적으로는 70-90 중량%로 존재할 수 있다. 코어에 함유되는 비스테로이드성 항염증제가 상기 범위에 미치지 못하면 복합제제의 크기가 커지게 되어 경구 복용이 불편해지는 단점이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우 비스테로이드성 항염증제의 방출을 조절하기 어려운 문제가 있다. The non-steroidal anti-inflammatory agent contained in the core may be present at about 50-90% by weight, more particularly 70-90% by weight, based on the total weight of the core. If the nonsteroidal antiinflammatory agent contained in the core is less than the above range, the size of the combined preparation becomes large, which makes it inconvenient for oral administration. When the amount exceeds the above range, it is difficult to control the release of the nonsteroidal antiinflammatory agent .

상기 코어에 함유되는 비스테로이드성 항염증제는 종래 비스테로이드성 항염증제로서 공지된 임의의 약물일 수 있으며, 예를 들어, 나프록센(Naproxen), 덱시부프로펜(Dexibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 미로피로펜(Miroprofen), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 록소프로펜(Loxoprofen), 인도메타신(Indometacin), 에토돌락(Etodolac), 아스피린(Aspirin), 설린닥(Sulindac), 디클로페낙(Diclofenac), 아세클로페낙(Aceclofenac), 멜록시캄(Meloxicam), 드록시캄(Droxicam), 로녹시캄(Lornoxicam), 피록시캄(Piroxicam), 메페남산(Mefenamic acid), 플루페남산(Flufenamic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 전구체 (Prodrug), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 나프록센 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다. The non-steroidal anti-inflammatory agent contained in the core may be any drug known as a non-steroidal anti-inflammatory agent and may be, for example, Naproxen, Dexibuprofen, Fenoprofen, (Such as Miroprofen, Flurbiprofen, Dexketoprofen, Loxoprofen, Indometacin, Etodolac, Aspirin, But are not limited to, Sulindac, Diclofenac, Aceclofenac, Meloxicam, Droxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Mefenamic acid, But are not limited to, Flufenamic acid, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or prodrugs thereof, and any combination thereof. In a preferred embodiment of the present invention, the non-steroidal anti-inflammatory agent is naproxen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 비스테로이드성 항염증제는 약물의 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 단위제형 당 100 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 100 mg 내지 500 mg 양으로 함유할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. The non-steroidal anti-inflammatory agent may vary depending on the specific kind of drug, but may be, for example, in an amount of 100 mg to 1000 mg, preferably 100 mg to 500 mg, per unit dosage form, but is not limited thereto.

상기 코어에 포함되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함한다. 상기 코어에 포함되는 첨가제의 선택에 의해, 상기 복합제제의 비스테로이드성 항염증제의 방출을 추가적으로 조절할 수 있다. The pharmaceutically acceptable additive contained in the core comprises at least one additive selected from the group consisting of a disintegrant, a binder and a glidant. The release of the non-steroidal anti-inflammatory agent of the combined preparation can be additionally controlled by the choice of the additives included in the core.

상기 붕해제는 소화액 중에서 약물의 방출을 촉진하는 역할을 수행하며, 붕해제의 구체적인 종류에 따라 약물의 용출률이 달라질 수 있다. 상기 붕해제는 예를 들어, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 알긴산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 코어 전체 중량에 대해 약 2 - 30 중량%, 구체적으로는 약 5 - 20 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 과량의 붕해제를 사용하는 경우에는 적절한 경도를 유지하기 어려우며, 소량의 붕해제를 사용하는 경우에는 약물의 방출이 잘 이루어지지 않는 문제가 있다. The disintegrant serves to promote the release of the drug in the digestive juice, and the dissolution rate of the drug may vary depending on the specific type of disintegrant. The disintegrant may be selected from the group consisting of, for example, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, starch, alginic acid, and any combination thereof, but is not limited thereto. The disintegrant may be used in an amount of about 2 - 30 wt.%, Specifically about 5 - 20 wt.%, Based on the total weight of the core. When an excessive amount of the disintegrant is used, it is difficult to maintain proper hardness, and when a small amount of the disintegrant is used, the drug is not easily released.

상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 이들의 임의의 조합로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 결합제는 코어 전체 중량에 대해 약 1-10 중량%, 구체적으로는 약 2-5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. The binder may be selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, and any combination thereof. The binder may be used in an amount of about 1-10% by weight, specifically about 2-5% by weight, based on the total weight of the core.

상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 활택제는 코어 전체 중량에 대해 약 0.1 - 5 중량%, 구체적으로는 0.5 - 2 중량%의 양으로 사용될 수 있다. The lubricant may be selected from the group consisting of stearic acid, stearic acid metal salts, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehenate, have. The lubricant may be used in an amount of about 0.1 to 5% by weight, specifically 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the core.

상기 본 발명에 따른 복합제제는 상기 코어 및 서방성 코팅층 사이에 1차 필름 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.The composite preparation according to the present invention may further include a primary film coating layer between the core and the sustained release coating layer.

상기 1차 필름 코팅층은 상기 코어와 서방성 코팅층 사이에서 서방성 코팅층의 부착률을 개선시키고, 서방성 코팅층의 코팅 기제와 코어 중에 함유된 비스테로이드성 항염증제의 접촉으로 인한 약물의 불안정성을 개선하는 역할을 할 수 있다. The primary film coating layer improves the deposition rate of the sustained release coating layer between the core and the sustained release coating layer and improves the drug instability due to the contact of the coating agent of the sustained release coating layer with the nonsteroidal antiinflammatory agent contained in the core can do.

상기 1 차 필름 코팅층은 상기 코어 100 중량부에 대해 약 1 - 5 중량부, 구체적으로는 2 - 3 중량부의 함량으로 존재할 수 있다. 1 차 필름 코팅층의 중량이 상기 범위에 미치지 못하면 필름 코팅층이 너무 얇아 서방성 코팅층과 코어 중의 약물의 접촉 부위가 넓어지고, 상기 범위를 초과하게 되면 나프록센의 방출이 느려지는 의도하지 않는 결과가 나타날 수 있다. 상기 1 차 필름 코팅층은 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 필름 코팅 기제로 제조할 수 있으며, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 탈크, 산화티탄, 폴리비닐알코올 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 1 차 필름 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 포비돈의 조합이다. The primary film coating layer may be present in an amount of about 1 to 5 parts by weight, specifically about 2 to 3 parts by weight, based on 100 parts by weight of the core. If the weight of the first film coating layer is less than the above range, the film coating layer is too thin, so that the contact area of the drug in the sustained-release coating layer and the core is widened. If the weight exceeds the above range, the release of naproxen may be unintended have. The primary film coating layer may be prepared using a film coating base conventionally used in the art, and examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose, povidone, hydroxypropylcellulose, talc, titanium oxide, polyvinyl alcohol, May be selected from the group consisting of any combination. In one embodiment of the present invention, the primary film coating layer is a combination of hydroxypropyl methylcellulose and povidone.

상기 프로톤 펌프 저해제층은 상기 서방성 코팅층 상에 형성되고, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유한다. The proton pump inhibitor layer is formed on the sustained-release coating layer, and contains a proton pump inhibitor and a basic additive.

상기 프로톤 펌프 저해제층은 상기 코어 100 중량부에 대해 약 5 - 30 중량부, 구체적으로는 10 - 20 중량부의 함량으로 존재할 수 있다.The proton pump inhibitor layer may be present in an amount of about 5 to 30 parts by weight, specifically about 10 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the core.

상기 프로톤 펌프 저해제는 NSAIDs 약물을 투여 시 나타날 수 있는 부작용인 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양의 예방 및 치료를 목적으로 사용되며, 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양에 효과적인 것으로 알려져 있는 임의의 프로톤 펌프 저해제가 사용될 수 있다. The proton pump inhibitor is used for the prevention and treatment of upper gastrointestinal bleeding and / or gastrointestinal ulcer, which is a side effect that may occur upon administration of NSAID drugs, and is useful for the treatment of any gastrointestinal bleeding and / or digestive tract ulcer. Inhibitors may be used.

프로톤 펌프 저해제는 위벽세포(parietal cell)의 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시킴으로써 약효를 나타낸다. 상기 프로톤 펌프 저해제에는 예를 들어, 덱스란소프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 전구체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에소메프라졸 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다. Proton pump inhibitors are effective by inhibiting proton pump (H + / K + -ATPase) in parietal cells, inhibiting the production of hydrochloric acid and weakening the acidity of the digestive organs. The proton pump inhibitors include, for example, dexranprazole, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or precursors, , But is not limited thereto. In a preferred embodiment of the present invention, the proton pump inhibitor is esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 프로톤 펌프 저해제는 구체적인 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 단위제형 당 약 5 - 50mg, 구체적으로는 7 - 45 mg, 보다 구체적으로는 약 10 - 40mg의 양으로 함유할 수 있다. The proton pump inhibitor may vary depending on the kind of the drug, but may be contained in an amount of, for example, about 5 to 50 mg, more specifically about 7 to 45 mg, and more specifically about 10 to 40 mg per unit dosage form.

상기 염기성 첨가제는 프로톤 펌프 저해제와 동일층에 존재하므로 프로톤 펌프 저해제의 보관 안정성을 향상시키고, 생체 내에서는 위장 내에서 프로톤 펌프 제해제의 방출 시에 염기성 미세 환경조건을 제공함으로써 프로톤 펌프 저해제의 산에 대한 불안정성을 감소시켜 생체이용률을 증가시킬 수 있다.The basic additive is present in the same layer as the proton pump inhibitor and thus improves the storage stability of the proton pump inhibitor and provides basic microenvironmental conditions in vivo during release of the proton pump release in the stomach, The bioavailability can be increased by reducing the instability.

상기 염기성 첨가제는 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘 (CaCO3), 탄산마그네슘 (MgCO3), 인산이수소칼륨 (KH2PO4), 인산수소칼륨 (K2HPO3), 수산화칼슘 (Ca(OH)2), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 인산수소나트륨 (Na2HPO4), 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산나트륨 (Na3PO4), 삼염화인산칼슘 등과 같은 염기성 무기물, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트, 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기성 첨가제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 인산이수소칼륨, 인산수소칼륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. The basic additive is selected from the group consisting of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 ), calcium carbonate (CaCO 3 ), magnesium carbonate (MgCO 3 ), potassium dihydrogenphosphate (KH 2 PO 4 ), potassium hydrogenphosphate (K 2 HPO 3 ) (OH) 2 ), magnesium hydroxide (Mg (OH) 2 ), sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), sodium dihydrogen phosphate (NaH 2 PO 4 ), sodium phosphate (Na 3 PO 4 ) And may be selected from the group consisting of the same basic inorganic substances, arginine, lysine, histidine, meglumine, aluminum magnesium silicate, aluminum magnesium metasilicate, salts, and any combination thereof. Preferably, the basic additive may be selected from the group consisting of sodium hydrogencarbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, potassium dihydrogenphosphate, potassium hydrogenphosphate, and any combination thereof, May be selected from the group consisting of sodium bicarbonate, calcium carbonate, magnesium hydroxide, and any combination thereof.

상기 염기성 첨가제는 프로톤 펌프 저해제 100 중량부를 기준으로 0.5 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 10 중량부의 양으로 포함될 수 있다. The basic additive may be contained in an amount of 0.5 to 20 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the proton pump inhibitor.

상기 프로톤 펌프 저해제층은 추가적으로 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적 첨가제는 결합제, 계면활성제, 또는 이들의 조합 등을 포함한다. 또한, 상기 약제학적 첨가제는 상기 본 발명의 복합제제의 비스테로이드성 항염증제의 약물의 용출 조건을 저해하지 않는 임의의 첨가제이다. 상기 결합제는 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제 중에서 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 예를 들면 포비돈, 코포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 계면활성제는 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제 중에서 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 계면활성제로는 음이온 활성제, 양이온 활성제, 비이온 활성제, 양성 활성제가 있으며, 이들로 분류되지 않는 플루론(Pluron)계나 폴록사머(Poloxamer)계의 고분자 활성제가 있다. 상기 양이온 활성제로는 예를 들어 라우릴황산나트륨(Sodium lauryl sulfate) 등의 황산화물이 사용될 수 있다. 상기 비이온 활성제로는 솔비탄에스테르류(Sorbitanester)나 폴리솔베이트류(polysorbate)가 사용될 수 있다. 상기 폴리솔베이트류(polysorbate) 중에서는 폴리솔베이트 80이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 상기 약제학적 첨가제는 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리소르베이트 80의 조합이다. 상기 약제학적 첨가제는 프로폰 펌프 저해제층 총중량에 대해 약 20-80 중량%, 바람직하게는 약 30-60 중량%의 함량으로 존재할 수 있다. The proton pump inhibitor layer may further comprise a pharmaceutically acceptable additive. The pharmaceutical additive includes a binder, a surfactant, or a combination thereof. In addition, the above-mentioned pharmaceutical additive is an optional additive which does not inhibit the elution condition of the drug of the non-steroidal anti-inflammatory drug of the combination preparation of the present invention. The binder may be appropriately selected from binders commonly used in the pharmaceutical field, and may be selected from the group consisting of, for example, celluloses such as povidone, copovidone, hydroxypropyl methylcellulose, and any combination thereof But are not limited thereto. The surfactant may be appropriately selected from the surfactants commonly used in the pharmaceutical field. Surfactants include anionic surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants, and amphoteric surfactants. Pluron, And Poloxamer-based polymer active agents. As the cationic activator, for example, sulfur oxides such as sodium lauryl sulfate may be used. As the non-ionic activator, a sorbitan ester or a polysorbate may be used. Among the above polysorbates, polysorbate 80 may be used. In one preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical additive is a combination of povidone, hydroxypropylmethylcellulose, and polysorbate 80. The pharmaceutical additive may be present in an amount of about 20-80% by weight, preferably about 30-60% by weight, based on the total weight of the propone pump inhibitor layer.

상기 본 발명에 따른 복합제제는 상기 프로톤 펌프 저해제층 및 서방성 코팅층 사이에 2차 필름 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. The combined preparation according to the present invention may further include a secondary film coating layer between the proton pump inhibitor layer and the sustained release coating layer.

상기 2차 필름 코팅층은 상기 프로톤 펌프 저해제층과 서방성 코팅층 사이에서 발생 가능한 프로톤 펌프 제해제의 유연물질의 생성을 억제하여, 프로톤 펌프 제해제의 보관 안정성을 향상시킬 수 있다. The secondary film coating layer suppresses the generation of a proton pump-releasing softening substance that can occur between the proton pump inhibitor layer and the sustained-release coating layer, thereby improving the storage stability of release of the proton pump.

상기 2 차 필름 코팅층은 상기 코어 100 중량부에 대해 약 5 - 15 중량부의 함량으로 존재할 수 있다. 2 차 필름 코팅층의 중량이 상기 범위에 미치지 못하면 2차 필름 코팅층이 얇아 서방성 코팅층과 프로톤 펌프 제해제의 약물의 접촉 부위가 넓어지고, 상기 범위를 초과하게 되면 나프록센의 방출이 느려지는 의도하지 않는 결과가 나타날 수 있다. 상기 2 차 필름 코팅층은 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 필름 코팅일 수 있으며, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 탈크, 산화티탄, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 상기 2 차 필름 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 포비돈의 조합이다. The secondary film coating layer may be present in an amount of about 5 to 15 parts by weight based on 100 parts by weight of the core. If the weight of the secondary film coating layer is less than the above range, the contact area between the sustained-release coating layer and the releasing drug released by the proton pump is widened. If the weight of the secondary film coating layer is exceeded, the release of naproxen is not intended to be slowed Results may appear. The secondary film coating layer may be a film coating commonly used in the art, and may be a film coating made of, for example, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, hydroxypropylcellulose, talc, titanium oxide, polyvinyl alcohol, Can be selected from the group. In one preferred embodiment of the present invention, the secondary film coating layer is a combination of hydroxypropyl methylcellulose and povidone.

상기 본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 In one embodiment of the present invention, the combination preparation comprises

나프록센 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어; A core comprising naproxen and a pharmaceutically acceptable additive;

상기 코어 표면에 형성된 1차 필름 코팅층; A primary film coating layer formed on the core surface;

상기 1차 필름 코팅층 표면에 형성되며, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 서방성 코팅층; A sustained-release coating layer formed on the surface of the primary film coating layer and containing ethyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose;

상기 서방성 코팅층 표면에 형성된 2차 필름 코팅층;A secondary film coating layer formed on the surface of the sustained-release coating layer;

상기 2차 필름 코팅층 표면에 형성되고, 에소메프라졸 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 포함하는 경구용 서방성 복합제제이다. And a proton pump inhibitor layer formed on the surface of the secondary film coating layer and containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a basic additive.

상기 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 상기 서방성 복합제제는 정제이다. In one preferred embodiment of the present invention, the sustained release combination preparation is a tablet.

상기 본 발명에 따른 서방성 복합제제는 식사 전, 후와 관계없이 1 일 2 회 투여할 수 있다. The sustained-release combination preparation according to the present invention can be administered twice a day before and after the meal.

본 발명의 다른 일 양상은 In another aspect of the present invention,

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어를 제조하는 단계; Preparing a core containing non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and a pharmaceutically acceptable additive;

상기 코어 상에, 서방성 코팅 기제를 함유하는 서방성 코팅층을 형성시키는 단계; 및Forming a sustained-release coating layer on the core, the sustained release coating layer containing a sustained release coating agent; And

상기 서방성 코팅층 상에, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 형성시키는 단계를 포함하고,And forming a proton pump inhibitor layer containing a proton pump inhibitor and a basic additive on the sustained-release coating layer,

상기 서방성 코팅층은 The sustained release coating layer

상기 복합제제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시,The combination preparation was subjected to a dissolution test at 37 賊 0.5 째 C, pH 1.2, 900 mL aqueous buffer solution at 50 rpm for 120 minutes in accordance with the second method paddle method according to USP, Upon elution at 50 rpm for 60 min in aqueous buffer at pH 6.8,

상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120분 동안 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 5 중량% 미만이고, The dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the pH 1.2 aqueous buffer solution is less than 5% by weight for 120 minutes,

상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 80 % 이상이 되게 나타내도록 하는 것인 경구용 서방성 복합제제의 제조방법을 제공한다.Wherein the dissolution rate of the nonsteroidal antiinflammatory agent is 80% or more within 60 minutes in the pH 6.8 and aqueous buffer solution.

상기 복합제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다. The details of the method for preparing the combined preparation may be applied to the combined preparation according to one aspect of the present invention.

상기 제조방법은 상기 코어를 제조하는 단계 및 상기 서방성 코팅층을 형성시키는 단계 사이, 또는 상기 서방성 코팅층을 형성시키는 단계 및 프로톤 펌프 저해제층을 형성시키는 단계 사이에, 필름 코팅층을 형성시키는 단계를 추가로 더 포함할 수 있다. The method may further comprise the step of forming a film coating layer between the step of forming the core and the step of forming the sustained release coating layer, or the step of forming the sustained release coating layer and the step of forming the proton pump inhibitor layer As shown in FIG.

상기 본 발명에 따른 경구용 서방성 복합제제의 제조방법은, 코어 제조방법, 필름 코팅법, 서방성 코팅층의 제조방법, 및 약물 함유 코팅층의 제조방법에 대해 당해 기술분야에 공지된 임의의 수단 및 방법을 이용하여 제조할 수 있다.The method for producing a sustained release combination preparation for oral use according to the present invention may be carried out by any means known in the art for a core production method, a film coating method, a method for producing a sustained release coating layer, and a method for producing a drug- Method. ≪ / RTI >

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 코어는 비스테로이드성 항염증제, 붕해제, 결합제, 및 활택제 등을 혼합하고, 일정한 타정압을 가하여 코어를 제조할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the core can be produced by mixing a non-steroidal anti-inflammatory agent, a disintegrant, a binder, a lubricant, and the like, and applying a constant pressure to the core.

상기 서방성 코팅층은 상기 서방성 코팅 기제를 가소제와 함께 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매, 일 구체예에서는 물과 에탄올의 혼합 용매에 분산 또는 용해시켜 제조한 서방성 코팅 기제 코팅액을 상기 코어 상에 도포 및 건조함으로써 형성시킬 수 있다.The sustained-release coating layer is formed by applying a sustained-release coating solution prepared by dispersing or dissolving the sustained-release coating agent together with a plasticizer in water, ethanol or a mixed solvent thereof, in one embodiment, a mixed solvent of water and ethanol, And drying it.

상기 프로톤 펌프 저해제층은 프로톤 펌프 저해제, 염기성 첨가제, 및 결합제을 안정화제와 함께 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매, 일 구체예에서는 물에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 서방성 코팅층 상에 도포하고 건조함으로써 형성시킬 수 있다.The proton pump inhibitor layer is formed by applying a coating liquid prepared by dispersing or dissolving a proton pump inhibitor, a basic additive, and a binder together with a stabilizer in water, ethanol or a mixed solvent thereof, in one embodiment, water, .

상기 필름 코팅층을 형성시키는 단계는 상기 코어의 표면에 또는 상기 서방성 코팅층 표면에 필름 코팅용 기제의 용액을 도포하고 건조시킴으로써 형성시킬 수 있다.
The step of forming the film coating layer may be performed by applying a solution of a film-coating base agent to the surface of the core or the surface of the sustained-release coating layer and drying the coating.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail based on the following examples. However, the following examples are intended to illustrate the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.

실시예 1 및 비교예 1-3: 서방성 코팅층 함유 코어의 제조Example 1 and Comparative Examples 1-3: Preparation of a Core Containing a Sustained Coating Layer

하기 표 1에 나타낸 조성에 따라, 실시예 1, 및 비교예 1-3의 서방성 코팅층이 형성된 코어를 제조하였다. According to the compositions shown in the following Table 1, cores having the sustained-release coating layers of Example 1 and Comparative Example 1-3 were produced.

구체적으로는 나프록센과 붕해제인 크로스카멜로오스소디움을 혼합한 후 물과 포비돈으로 이루어진 결합액을 투여하여 연합, 건조 및 정립을 하였다. 이에 경질무수규산과 스테아르산 마그네슘을 혼합한 후 정제화 하여 나정을 제조하였다. 그런 다음, 코팅 기제를 물과 에탄올의 혼합용매에 녹여 코팅액을 준비한 후 상기 제조된 나정을 코팅기 팬에 넣고 하기와 같은 조건으로 1차 필름코팅을 수행 후 서방성 코팅을 수행하였다. Concretely, naproxen and disintegrant croscarmellose sodium were mixed, and then a binding liquid composed of water and povidone was administered, followed by association, drying and sizing. The mixture was mixed with dilute silicic anhydride and magnesium stearate, and the mixture was refined to prepare a nail. Then, the coating agent was dissolved in a mixed solvent of water and ethanol to prepare a coating solution, and the thus obtained coated tablets were placed in a coater pan, subjected to a primary film coating under the following conditions, and then subjected to a sustained-release coating.

- 1차 필름코팅 조건 - Primary film coating conditions

급기온도 : 74 ℃Supply air temperature: 74 ℃

배기온도 : 41 ℃Exhaust temperature: 41 ℃

Atomizer air : 3 kgf/cm2 Atomizer air: 3 kgf / cm 2

코팅액 분사량 : 450g/분
Coating liquid injection amount: 450 g / min

- 서방성 코팅 조건 - Sustained coating conditions

급기온도 : 54 ℃Supply air temperature: 54 ℃

배기온도 : 32 ℃Exhaust temperature: 32 ℃

Atomizer air : 3 kgf/cm2 Atomizer air: 3 kgf / cm 2

코팅액 분사량 : 300g/분
Spray amount of coating liquid: 300 g / min

[표 1] [Table 1]

Figure pat00001

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시험예 1: 서방성 코팅 기제의 분량에 따른 나프록센의 방출 평가Test Example 1: Evaluation of release of naproxen according to the amount of sustained release coating agent

상기 실시예 1 및 비교예 1-3에서 제조된 서방성 코팅층 함유 코어에 대해 하기 조건에서 용출율을 평가하였다. The dissolution rate of the core containing the sustained-release coating layer prepared in Example 1 and Comparative Example 1-3 was evaluated under the following conditions.

[ 용출조건 ] [Dissolution condition]

용출액 : pH 6.8 인산완충액, 900 mL Eluent: pH 6.8 phosphate buffer, 900 mL

장치 : USP method II (패들법), 50 rpm Apparatus: USP method II (paddle method), 50 rpm

온도 : 37 ± 0.5 ℃
Temperature: 37 ± 0.5 ° C

시간의 경과에 따른 용출율을 도 1에 나타내었다. The dissolution rate over time is shown in Fig.

도 1에 따르면, 인공장액에서 서방성 코팅층의 중량이 코어 100 중량부에 대해 약 5 중량부 이하가 되면 (비교예 1) 서방성 코팅층이 형성되지 않은 나프록센 일반정 (비교예 3)과 유사한 용출양상을 나타내고, 코어 100 중량부에 대해 약 10 중량부 이상이 되면 서방화 능력이 너무 강하여 나프록센이 방출이 과도하게 지연되는 것으로 나타났다. 1, when the weight of the slow release coating layer in the artificial intestinal fluid was less than about 5 parts by weight based on 100 parts by weight of the core (Comparative Example 1), elution similar to that of the naproxen general tablet (Comparative Example 3) And when the amount of the core is more than about 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the core, the sustained-release ability is too strong and the release of naproxen is excessively delayed.

실시예 1의 경우처럼 서방성 코팅층을 코어 100 중량부에 대해 약 5 - 10 중량부 범위 내로 조절하면 코어내 활성성분인 나프록센의 방출이 30 분동안 약 60% 이내를 나타내어 적절한 서방화 효과를 나타냄을 알 수 있다.
When the sustained-release coating layer is adjusted to about 5 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the core as in the case of Example 1, the release of the active ingredient naproxen in the core is within about 60% for 30 minutes, .

시험예 2: 서방성 코팅 기제의 종류에 따른 나프록센의 방출 평가Test Example 2: Assessment of release of naproxen according to kind of sustained release coating

하기 표 2에 기재된 조성을 이용하여 나프록센 코어에 서방성 코팅층을 도입한 다음, 서방성 코팅층이 구비된 코어를 하기 조건에서 용출율을 평가하였다. After the sustained release coating layer was introduced into the naproxen core using the composition shown in Table 2 below, the dissolution rate of the core with the sustained release coating layer was evaluated under the following conditions.

[ 용출조건 ] [Dissolution condition]

용출액 : pH 6.8 인산완충액, 900 mL Eluent: pH 6.8 phosphate buffer, 900 mL

장치 : USP method II (패들법), 50 rpm Apparatus: USP method II (paddle method), 50 rpm

온도 : 37 ± 0.5 ℃ Temperature: 37 ± 0.5 ° C

시간의 경과에 따른 용출율을 도 2에 나타내었다. The dissolution rate over time is shown in Fig.

[표 2] [Table 2]

Figure pat00002
Figure pat00002

도 2에 나타난 바와 같이, 인공장액에서 용출을 진행한 결과, 비교예 4 및 6 은 서방성 기제가 뚜렷한 서방화 능력을 나타내지 못하였으며, 비교예 3은 서방성 코팅을 하지 않아 서방성을 나타내지 못하였다. 또한, 비교예 5는 서방화 능력이 너무 강하여 방출이 얼어나지 않았다. 이에 반해, 실시예 1의 서방성 코팅층이 구비된 코어는 30분 이내에 60% 이하의 나프록센 서방성을 나타내었다. 따라서, 서방성 코팅 기제의 선택에 따라, 코어 내의 활성성분의 서방성이 달라질 수 있음을 알 수 있다.
As shown in FIG. 2, elution of artificial intestinal fluids resulted in no sustained release ability in Comparative Examples 4 and 6, and no sustained release ability in Comparative Example 3, Respectively. In addition, in Comparative Example 5, the release ability was not frozen because the sustaining ability was too strong. In contrast, the core with the sustained release coating layer of Example 1 exhibited less than 60% of naproxen sustained release within 30 minutes. Thus, it can be seen that the sustained release of the active ingredient in the core can vary depending on the choice of sustained release coating base.

실시예 2-6 및 비교예 7: 경구용 서방성 복합제제의 제조Example 2-6 and Comparative Example 7: Preparation of oral sustained release combination preparation

상기 실시예 1에서 제조된 서방성 코팅층이 구비된 코어를 하기 표 3에 기재된 조성에 따라, 에소메프라졸 마그네슘 이수화물-함유층을 코팅하였다. The core provided with the sustained-release coating layer prepared in Example 1 was coated with the magnesium-dihydrate-containing layer of esomeprazole according to the composition shown in Table 3 below.

구체적으로는 물에 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트80 및 염기성 첨가제를 하기 표 3의 실시예 2-6 및 비교예 7과 같은 비율로 녹인 후 활성성분인 에소메프라졸 마그네슘염 이수화물을 투입하여 약물 코팅액을 제조한 후, 하기 조건에 따라 코팅하였다.Specifically, povidone, hydroxypropylmethylcellulose, polysorbate 80 and basic additives were dissolved in water in the same proportions as in Example 2-6 and Comparative Example 7 shown in Table 3 below, and then the active ingredient, esomeprazole magnesium salt dihydrate Water was added to prepare a drug coating solution, which was then coated according to the following conditions.

- 코팅 조건 - Coating conditions

급기온도 : 40 ℃Supply air temperature: 40 ℃

배기온도 : 32 ℃Exhaust temperature: 32 ℃

Atomozer air : 1.5 barAtomizer air: 1.5 bar

코팅액 분사량 : 650 g/minCoating liquid injection amount: 650 g / min

[표 3] [Table 3]

Figure pat00003

Figure pat00003

시험예 3: 프로톤 펌프 저해제층의 염기성 첨가제의 종류에 따른 에소메프라졸의 안정성 평가Test Example 3: Evaluation of stability of esomeprazole according to kinds of basic additives of the proton pump inhibitor layer

상기 실시예 2-6 및 비교예 7의 경구용 서방성 복합제제에서의 에소메프라졸의 안정성을 평가하였다. 60℃에서 4 주간 보관한 후 하기 분석조건으로 유연물질의 함량을 측정하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
The stability of esomeprazole in the oral sustained release combination preparation of Example 2-6 and Comparative Example 7 was evaluated. After storage at 60 DEG C for 4 weeks, the content of the flexible substance was measured under the following analysis conditions, and the results are shown in Table 4 below.

[ 분석조건 ] [Analysis conditions]

컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼 Column: A column packed with octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography having a particle diameter of 5 mu m and having a diameter of about 4.6 mm and a length of 15 cm was charged into a column

이동상 : A - 아세토니트릴 : 인산염완충액(pH7.6) : 물 Mobile: A-acetonitrile: phosphate buffer (pH 7.6): water

= 100 : 100 : 800 = 100: 100: 800

B - 아세토니트릴 : 인산염완충액 (pH7.3) : 물   B-acetonitrile: phosphate buffer (pH 7.3): water

= 800 : 10 : 190 = 800: 10: 190

검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 302 nm) Detector: Ultraviolet absorptiometer (measuring wavelength 302 nm)

유속 : 1.0 mL/분 Flow rate: 1.0 mL / min

주입량 : 10 ㎕ Injection volume: 10 μl

[표 4][Table 4]

Figure pat00004
Figure pat00004

상기 표 4의 결과에 따르면, 염기성 첨가제의 종류에 따른 에소메프라졸 안정성 차이가 두드러지게 나타나는 것을 확인할 수 있다. 비교예 7에 따르면 에소메프라졸 약물코팅에 염기성 첨가제가 부재 상태여서 유연물질의 증가세가 매우 뚜렷하고, 실시예 2 - 6의 경우는 가혹한 조건에서도 유연물질의 생성량이 비교예 7에 비해 현저히 낮아, 에소메프라졸의 안정성이 우수한 것으로 나타났다. 또한, 실시예 2-4가 실시예 5-6에 비해 상대적으로 유연물질의 생성량이 낮아 염기성 첨가제 종류에 따라 에소메프라졸 안정성이 더욱 증가될 수 있음을 알 수 있다.
According to the results shown in Table 4, it can be seen that the difference of the esomeprazole stability according to the kind of the basic additive is remarkably appeared. According to Comparative Example 7, the increase in the amount of the flexible substance was remarkable because the basic additive was absent in the esomeprazole drug coating, and in Example 2 to 6, the amount of the flexible substance was remarkably lower than that in Comparative Example 7 even under severe conditions, And the stability of esomeprazole was excellent. Also, it can be seen that the esomeprazole stability can be further increased depending on the kind of the basic additive, because the amount of the substance produced in Example 2-4 is relatively low as compared with Example 5-6.

실시예 7 및 비교예 8 : 복합정제의 제조Example 7 and Comparative Example 8: Preparation of complex tablet

상기 실시예 1에서 제조된 서방성 코팅층이 구비된 코어를 하기 표 5에 기재된 조성에 따라, 2차 필름 코팅층을 형성시키고, 에소메프라졸 마그네슘염 이수화물-함유층을 코팅한 다음, 외피 코팅층을 형성하여, 나프록센 및 에소메프라졸 마그네슘염 이수화물의 복합정제를 제조하였다. The core having the sustained-release coating layer prepared in Example 1 was formed into a secondary film coating layer according to the composition shown in Table 5 below, coated with an esomeprazole magnesium salt dihydrate-containing layer, To prepare a complex tablet of naproxen and esomeprazole magnesium salt dihydrate.

상기 실시예 7과 비교용출시험을 실시하기 위해 장용코팅으로 이루어진 비교예 8을 제조하였다. 구체적인 제조방법은 다음과 같다.In order to carry out the comparative dissolution test with Example 7, Comparative Example 8 made of intestinal coating was prepared. The specific manufacturing method is as follows.

물과 에탄올의 혼합용매(물:에탄올 = 3:1 V/V)에 Eudragit L30D-55 및 폴리소르베이트 80을 용해시킨 후 하기 조건에 따라, 상기 실시예 1의 1 차 필름코팅된 정제에 장용성 코팅층을 코팅하였다.Eudragit L30D-55 and polysorbate 80 were dissolved in a mixed solvent of water and ethanol (water: ethanol = 3: 1 V / V), and then the solution was applied to the primary film-coated tablets of Example 1, The coating layer was coated.

- 코팅 조건 - Coating conditions

급기온도 : 54 ℃Supply air temperature: 54 ℃

배기온도 : 32 ℃Exhaust temperature: 32 ℃

Atomozer air : 2.0 barAtomizer air: 2.0 bar

코팅액 분사량 : 300 g/minCoating liquid injection amount: 300 g / min

[표 5] [Table 5]

Figure pat00005

Figure pat00005

시험예Test Example 4: 비교용출시험 4: Comparative dissolution test

상기 실시예 7의 서방성 코팅층이 도입된 복합제제 (이하, 서방성 복합정제) 및 비교예 8의 장용성 코팅층이 도입된 복합제제(이하, 장용성 복합정제)에 대해, 하기 조건에서 비교용출시험을 수행하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
A comparative dissolution test was conducted on the combined preparation (hereinafter, referred to as the slow-release complex tablet) into which the sustained-release coating layer of Example 7 was introduced and the combined preparation into which the enteric coating layer of Comparative Example 8 was introduced Respectively. The results are shown in Fig.

[ 용출조건 ] [Dissolution condition]

용출액 : pH 6.8 인산완충액, 900 mL Eluent: pH 6.8 phosphate buffer, 900 mL

장치 : USP method II (패들법), 50rpm Apparatus: USP method II (paddle method), 50 rpm

온도 : 37 ± 0.5℃
Temperature: 37 ± 0.5 ° C

도 3의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 서방성 복합정제는 인공장액 중에서 장용성 복합정제와 유사한 양상의 용출 프로파일을 나타내는 것으로 확인되었다.
According to the results shown in FIG. 3, the sustained-release complex tablet according to the present invention was found to exhibit a dissolution profile similar to that of enteric complex tablets in artificial intestinal fluid.

시험예 5: 약물동태학적(pharmacokinetic) 비교시험Test Example 5: Pharmacokinetic Comparative Test

상기 실시예 7의 서방성 복합정제 및 비교예 8의 장용성 복합정제에 대해, 24명의 인간 남성을 대상으로, 식전(pre meal)에, 이중맹검, 교차시험의 조건으로 약물동태학적 비교시험을 수행하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. For the slow-release complex tablets of Example 7 and the enteric-coated combination tablets of Comparative Example 8, a pharmacokinetic comparison test was performed on 24 human males under the conditions of a double meal, Respectively. The results are shown in Fig.

도 4는 본원발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제 및 종래의 장용성 복합정제에 대해 약물동태학적 비교시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다. FIG. 4 is a graph showing the result of a pharmacokinetic comparison test for a sustained-release complex tablet and a conventional enterically complex tablet according to an embodiment of the present invention.

도 4의 결과에 따르면, 실제 생체에 투여 결과, 장용성 복합정제는 나프록센의 흡수가 투약 후 약 1.5 시간 까지 미미하게 이루어지다가, 1.5 시간 이후 약물의 혈중농도가 매우 급격히 증가하는 양상을 나타내었다. 이에 반해, 본 발명에 따른 서방성 복합정제는 장용성 복합정제에 비해 나프록센의 혈중농도가 증가가 더 빨리 이루어졌으며, 최대혈중농도 도달 이후에는 장용성 복합정제와 거의 동일한 양상의 혈중 농도를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 서방성 복합정제의 경우 장용성 복합정제에 비해 비스테로이드성 항염증제의 흡수가 더 빨리 이루어져 상대적으로 더 빠른 약물의 효과가 나타나면서도, 장용성 복합정제와 거의 동일한 시간까지 약효가 지속되는 것을 확인할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 복합제제는 상대적으로 빠른 약효 및 효과의 지속성을 동시에 만족한다는 점에 있어서, 환자의 순응도를 현저히 개선시킬 수 있어 바람직하다.
According to the results shown in FIG. 4, naproxen absorption of the enterically complexed tablets was insignificant until about 1.5 hours after administration, and the blood concentration of the drug rapidly increased after 1.5 hours. On the other hand, the sustained-release complex tablet according to the present invention showed a higher blood concentration of naproxen than that of the enteral complex tablet and showed almost the same blood plasma concentration as that of the enteric complex tablet after reaching the maximum blood concentration. Therefore, the sustained-release complex tablet according to the present invention exhibits a relatively faster drug effect due to the faster absorption of the non-steroidal anti-inflammatory drug as compared to the enteric complex tablet, . Therefore, the combination preparation according to the present invention is preferable because it can remarkably improve the compliance of the patient in that it simultaneously satisfies the relatively fast drug efficacy and long-lasting effects.

시험예 6: 식사 전후에 따른 약물동태학적(pharmacokinetic) 비교시험Test Example 6: Pharmacokinetic comparison test before and after a meal

상기 실시예 7의 서방성 복합정제 및 비교예 8의 장용성 복합정제에 대해, 24명의 남성을 대상으로, 식전(pre meal) 및 식후(post meal) 각각의 경우에 대해, 이중맹검, 교차시험의 조건으로 약물동태학적 비교시험을 수행하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. For the sustained-release complex tablet of Example 7 and the enteric composite tablet of Comparative Example 8, 24 male subjects were divided into two groups: a double-blind, a cross-over test for premeal and post meal respectively Pharmacokinetic comparison tests were performed under the same conditions. The results are shown in Fig.

도 5a는 인간 남성을 대상으로 종래 장용성 복합정제의 식전 및 식후 투여 각각의 경우에 대한 나프록센의 약물동태학적 비교시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다. FIG. 5A is a graph showing the results of a pharmacokinetic comparison test of naproxen administered to both men before and after the administration of conventional enteric complex tablets for human males.

도 5b는 인간 남성을 대상으로 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제의 식전 및 식후 투여 각각의 경우에 대한 나프록센의 약물동태학적 비교시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.FIG. 5B is a graph showing the results of a pharmacokinetic comparison test of naproxen administered to both male and female male rats according to one embodiment of the present invention.

도 5a의 결과에 따르면, 장용성 복합제는 식후 투여가 식전 투여에 비해 약물의 혈중농도 상승 속도가 급격히 저하되는 것으로 나타나, 약물의 생체 내로의 흡수가 매우 지연되는 양상을 나타내었다. 이에 반해, 도 5b의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 서방성 복합제는, 식전 투여에 비해 식후 투여 시 투여 후 8시간까지 약물의 혈중 농도가 저하되기는 하지만, 그 감소 정도가 장용성 코팅제에 비해 현저히 낮은 것으로 나타났다. 또한, 식후 투여가 식전 투여에 비해 약물의 혈중농도 상승 속도가 저하되기는 하였으나, 마찬가지로 그 저하 정도가 장용성 복합제에 비해 현저히 낮은 것으로 나타났다. The result of FIG. 5A shows that the rate of increase of the drug concentration in the blood of the enteric-coated combination drug is significantly lowered compared to that of the pre-meal administration, and the absorption of the drug into the living body is very delayed. On the other hand, according to the results of FIG. 5B, the sustained-release combination preparation of the present invention showed a decrease in blood plasma concentration of the drug up to 8 hours after administration, Respectively. In addition, although the postprandial administration rate of the drug was lowered in comparison with the pre-meal administration, the degree of the decrease was significantly lower than that of the enterotoxic agent.

이와 같이, 식후 투여시, 약물의 혈중농도 상승속도가 낮아지는 것은 위내용배출시간이 증가되어, 의약품이 소장에 도달하는 시간이 지연되어 약물의 흡수가 지연되기 때문인 것으로 보인다. 그러나, 본원발명에 따른 서방성 복합제는 위장에서 오래 체류 시 위장에서 코어 내의 약물의 붕해를 가능하게 하므로 이러한 식사에 의한 약물의 흡수 지연의 정도가 장용성 복합제에 비해 현저히 낮다. 따라서, 식사 여부와 관계 없이 비스테로이드성 항염증제의 신속한 흡수, 충분한 생체 이용율 및 지속시간을 획득할 수 있어, 약물의 효과를 안정적으로 획득할 수 있다.
Thus, the lowering rate of the drug concentration in the blood during post-meal administration seems to be due to an increase in gastric emptying time, a delay in the time taken for the drug to reach the small intestine, and a delay in the absorption of the drug. However, since the sustained-release combination preparation according to the present invention enables the disintegration of the drug in the stomach when the stomach is kept for a long time, the absorption delay of the drug due to such a meal is significantly lower than that of the enteric combination preparation. Therefore, irrespective of whether or not the food is eaten, rapid absorption of the non-steroidal anti-inflammatory drug, sufficient bioavailability and duration can be obtained, and the effect of the drug can be stably obtained.

시험예 7: pH 이동용해법에 따른 비교용출시험Test Example 7: Comparative dissolution test according to pH transfer solution

상기 실시예 7의 서방성 코팅층이 도입된 복합제제 (이하, 서방성 복합정제) 및 비교예 8의 장용성 코팅층이 도입된 복합제제(이하, 장용성 복합정제)에 대해, 하기 조건에서 pH 이동용해법에 따른 비교용출시험을 수행하였다. pH 이동용해법은 약물이 체내에서 소화기관을 따라 이동할 때 소환기관의 pH에 따른 방출을 예상할 수 있는 방법으로, 일반적으로 pH 1.2 액에서 완충액을 추가하여 pH를 6.8로 조절하고 연속적으로 용출을 진행하는 방법을 사용한다. pH 이동용해법에 따른 나프록센의 방출패턴을 식사 전 환경(pH 1.2액 30분 후 pH 6.8액 120분), 식사 후 환경(pH 1.2액 120분 후 pH 6.8액 120분)로 나누어 평가하고 그 결과를 각각 도 6a 및 6b에 나타내었다.
(Hereinafter, simply referred to as a sustained-release complex tablet) in which the sustained-release coating layer of Example 7 was introduced (hereinafter referred to as sustained-release complex tablet) and a combined preparation to which an enteric coating layer of Comparative Example 8 was introduced Was carried out. The pH transfer solution is a method that can predict the release of pH depending on the pH of the sub-organs when the drug moves along the digestive organs in the body. Usually, the pH is adjusted to 6.8 by adding a buffer at pH 1.2, . The release pattern of naproxen according to the pH transfer solution was evaluated by dividing it into the pre-meal environment (pH 1.2 solution 30 minutes later pH 6.8 solution 120 minutes) and post-meal environment (pH 1.2 solution 120 minutes, pH 6.8 solution 120 minutes) 6A and 6B, respectively.

[ 용출조건 ] [Dissolution condition]

용출액 : pH 1.2액 미국약전(USP) 붕해시험법 제 1액Eluent: pH 1.2 solution First solution of USP Disintegration Test Method

pH 6.8 이동액 2.5M KH2PO4/16.72%(w/v) NaOH 용액 10 mLpH 6.8 Migration solution 2.5M KH 2 PO 4 / 16.72% (w / v) NaOH solution 10 mL

장치 : USP method II (패들법), 50rpm Apparatus: USP method II (paddle method), 50 rpm

온도 : 37 ± 0.5℃
Temperature: 37 ± 0.5 ° C

도 6a는 식사 전 환경에 따른 pH 이동용해법에 의한 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제 및 장용성 복합정제의 나프록센 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. FIG. 6A is a graph showing the results of measurement of the dissolution rate of naproxen in a sustained-release complex tablet and an enteric-coated combination tablet according to an embodiment of the present invention by a pH transfer solution according to a pre-meal environment.

도 6b는 식사 후 환경에 따른 pH 이동용해법에 의한 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 복합정제 및 장용성 복합정제의 나프록센 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. FIG. 6B is a graph showing the results of measurement of the dissolution rate of naproxen in a sustained-release complex tablet and an enteric composite tablet according to an embodiment of the present invention by a pH transfer solution according to a post-meal environment.

도 6a의 결과에 따르면, 서방성 복합정제와 장용성 복합정제 모두가 pH 1.2 30분 및 pH 6.8 150 분동안 (즉, 2 시간 동안) 100 중량%에 가까운 나프록센 용출율을 갖는 것으로 나타나, 서방성 복합정제와 장용성 복합정제가 유사한 나프록센 용출 패턴을 나타내었다. 6A, both the slow-release complex tablets and the enteric-coated complex tablets showed a naproxen dissolution rate close to 100% by weight at pH 1.2 for 30 minutes and pH 6.8 for 150 minutes (i.e., for 2 hours) And the enteric complex tablet showed similar naproxen dissolution patterns.

도 6b의 결과에 따르면, 식사 후 환경에 해당하는 pH 1.2, 120분 및 pH 6.8, 1 시간 동안(즉, 총 3 시간동안), 서방성 정제의 경우 100 중량%에 가까운 나프록센 용출율을 나타내었으나, 장용성 복합정제의 경우는 80 중량%에도 미치지 못하는 나프록센 용출율을 나타내었다. 따라서, 상기 서방성 복합정제는 실제 생체에 투여 시 식사 전후의 투여에 따른 약물의 용출율 및 그로 인한 생체이용율의 편차가 상기 장용성 복합정제에 비해 현저히 낮을 것으로 보인다. According to the results of FIG. 6B, the dissolution rate of naproxen was close to 100% by weight in the case of the sustained-release tablet at pH 1.2, 120 minutes and pH 6.8 corresponding to the post-meal environment (i.e., for 3 hours in total) In the case of the enteric composite tablet, the naproxen dissolution rate was less than 80% by weight. Therefore, in the case of the sustained-release complex tablets, the dissolution rate of the drug and the resulting bioavailability after administration of the drug before and after the administration are significantly lower than those of the enterically complex tablet.

이러한 결과는, 서방성 코팅층은 코팅층이 파괴되는 정도가 pH에 의해 영향을 적게 받으므로, pH 1.2의 조건에서 오래 머문다고 하더라도 서방성 코팅층이 파괴되어 코어 약물의 붕해가 이루어지고, 이후 pH 6.8 조건에 도달 시에는 이미 붕해된 약물의 용출이 신속히 이루어질 수 있기 때문인 것으로 해석된다. These results indicate that the sustained-release coating layer is less affected by pH than the coating layer, and even if the sustained-release coating layer remains at pH 1.2, the sustained-release coating layer is destroyed and the core drug disintegrates. It is interpreted that the dissolution of the already disintegrated drug can be performed quickly.

이에 반해, 장용성 코팅층은 코팅층의 용해 정도가 pH에 의존적이므로, pH 1.2의 조건에서 오래 머물 경우 코팅층이 용해되지 않고 유지되며, 이후 pH 6.8 조건에 도달 시에야 비로소 코팅층의 용해가 이루어지기 때문에 pH 6.8 조건에서 코팅층의 용해, 그리고 코어 약물의 붕해 및 용해가 모두 이루어지게 되므로, 코어 약물의 용출이 상기 서방성 복합정제에 비해 현저히 지연되는 것으로 이해된다. On the other hand, since the dissolution degree of the coating layer depends on the pH of the coating layer, the coating layer does not dissolve in the case of staying for a long time under the condition of pH 1.2, and the coating layer is dissolved only after reaching pH 6.8, It is understood that elution of the core drug is significantly delayed as compared with the sustained-release complex tablet because both the dissolution of the coating layer and the disintegration and dissolution of the core drug are performed under the conditions.

따라서, 식사 후에 투여 시, 장용성 복합정제에 비해 본 발명에 따른 서방성 복합정제가 소장 상부에서의 약물의 흡수가 빨리 진행될 수 있으며, 식사 및 다른 약물 섭취에 따른 약효의 편차를 최소화할 수 있다.
Therefore, when administered after a meal, the sustained-release complex tablet according to the present invention can rapidly absorb the drug at the upper part of the small intestine as compared to the enteric complex tablet, and the variation of the medicinal effect due to the ingestion of food and other medicines can be minimized.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
The present invention has been described with reference to the preferred embodiments. It will be understood by those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. Therefore, the above-described embodiments should be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is defined by the appended claims rather than by the foregoing description, and all differences within the scope of equivalents thereof should be construed as being included in the present invention.

Claims (17)

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어;
상기 코어 상에 형성되며 서방성 코팅 기제를 함유하는 서방성 코팅층; 및
상기 서방성 코팅층 상에 형성되고, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 포함하는 경구용 서방성 복합제제로서,
상기 서방성 코팅층은
상기 복합제제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시,
상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120분 동안 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 5 중량% 미만이고,
상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 80 % 이상이 되게 나타내도록 하는 것인 경구용 서방성 복합제제.A core containing non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and a pharmaceutically acceptable additive;
A sustained release coating layer formed on the core and containing a sustained release coating agent; And
A proton pump inhibitor layer formed on the slow release coating layer and containing a proton pump inhibitor and a basic additive,
The sustained release coating layer
The combination preparation was subjected to a dissolution test at 37 賊 0.5 째 C, pH 1.2, 900 mL aqueous buffer solution at 50 rpm for 120 minutes in accordance with the second method paddle method according to USP, Upon elution at 50 rpm for 60 min in aqueous buffer at pH 6.8,
The dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the pH 1.2 aqueous buffer solution is less than 5% by weight for 120 minutes,
Wherein the dissolution rate of the nonsteroidal antiinflammatory agent is 80% or more within 60 minutes in the pH 6.8 aqueous buffer solution. 제1항에 있어서, 상기 서방성 코팅 기제는 친수성 고분자 및 소수성 고분자의 조합인 것인 복합제제. The combined preparation according to claim 1, wherein the sustained-release coating agent is a combination of a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer. 제2항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 복합제제.[Claim 3] The method according to claim 2, wherein the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, Wherein the compound is selected from the group consisting of 제2항에 있어서, 상기 소수성 고분자는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 에스테르, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 복합제제.3. The combination preparation according to claim 2, wherein the hydrophobic polymer is selected from the group consisting of ethylcellulose, cellulose ether, cellulose ester, polyvinyl ester, and any combination thereof. 제4항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 에틸셀룰로오스 또는 부틸셀룰로오스이고, 상기 셀룰로오스 에스테르는 셀룰로오스 아세테이트 또는 셀룰로오스 프로피오네이트이고, 상기 폴리비닐 에스테르는 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리비닐 부티레이트인 복합제제.The combined preparation according to claim 4, wherein the cellulose ether is ethyl cellulose or butyl cellulose, the cellulose ester is cellulose acetate or cellulose propionate, and the polyvinyl ester is polyvinyl acetate or polyvinyl butyrate. 제1항에 있어서, 상기 서방성 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합을 포함하는 것인 복합제제. The combined preparation according to claim 1, wherein the sustained-release coating layer comprises a combination of ethyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose. 제1항에 있어서, 상기 서방성 코팅기제는 상기 코어 100 중량부에 대해 5-10 중량부의 함량으로 존재하는 것인 복합제제.2. The combination preparation according to claim 1, wherein the sustained release coating agent is present in an amount of 5-10 parts by weight based on 100 parts by weight of the core. 제1항에 있어서, 상기 코어 중의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제인 것인 복합제제.The combined preparation according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable additive in the core is at least one additive selected from the group consisting of a disintegrant, a binder and a glidant. 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 전분 글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 알긴산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고, 상기 결합제는 하드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것인 복합제제.9. The composition of claim 8, wherein the disintegrant is at least one selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, starch, alginic acid, and any combination thereof, Wherein the lubricant is at least one selected from the group consisting of cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, povidone, and any combination thereof, and the lubricant is selected from the group consisting of stearic acid, metal stearate, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, Wax, glyceryl fatty acid ester, glycerol dibehenate, and any combination thereof. 제1항에 있어서, 상기 코어 및 서방성 코팅층 사이, 또는 상기 서방성 코팅층 및 프로톤 펌프 저해제층 사이에 필름 코팅층을 추가로 더 포함하는 것인 복합제제.The combination formulation according to claim 1, further comprising a film coating layer between the core and the sustained release coating layer, or between the sustained release coating layer and the proton pump inhibitor layer. 제10항에 있어서, 상기 필름 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필셀룰롤오스, 탈크, 산화티탄, 폴리비닐알코올, 및 이들의 조합에서 선택된 필름 코팅용 기제를 포함하는 것인 복합제제. 11. The composition of claim 10, wherein the film coating layer comprises a film coating base selected from hydroxypropylmethylcellulose, povidone, hydroxypropylcellulose, talc, titanium oxide, polyvinyl alcohol, and combinations thereof. Formulation. 제1항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 나프록센(Naproxen), 덱시부프로펜(Dexibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 미로피로펜(Miroprofen), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 록소프로펜(Loxoprofen), 인도메타신(Indometacin), 에토돌락(Etodolac), 아스피린(Aspirin), 설린닥(Sulindac), 디클로페낙(Diclofenac), 아세클로페낙(Aceclofenac), 멜록시캄(Meloxicam), 드록시캄(Droxicam), 로녹시캄(Lornoxicam), 피록시캄(Piroxicam), 메페남산(Mefenamic acid), 플루페남산(Flufenamic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 전구체 (Prodrug), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 복합제제.The method according to claim 1, wherein the non-steroidal anti-inflammatory agent is selected from the group consisting of Naproxen, Dexibuprofen, Fenoprofen, Miroprofen, Flurbiprofen, The compounds of the present invention may be selected from the group consisting of Dexketoprofen, Loxoprofen, Indometacin, Etodolac, Aspirin, Sulindac, Diclofenac, Aceclofenac, Wherein the compound is selected from the group consisting of Meloxicam, Droxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Mefenamic acid, Flufenamic acid, Hydrates, or prodrugs thereof, and any combination thereof. 제1항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 전구체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 복합제제. The method of claim 1, wherein the proton pump inhibitor is selected from the group consisting of lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, esomeprazole, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or precursors thereof, and any combination thereof Lt; / RTI > 제1항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 나프록센이고, 상기 상기 프로톤 펌프 저해제는 에소메프라졸 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염인 것인 복합제제. 2. The combination preparation of claim 1, wherein the non-steroidal anti-inflammatory agent is naproxen, and the proton pump inhibitor is esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 상기 나프록센 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 단위 제형 당 100 mg 내지 1000 mg의 양으로 포함하고, 상기 에소메프라졸 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 5 mg 내지 50 mg의 양으로 포함하는 것인 복합제제. The pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the naproxen or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in an amount of 100 mg to 1000 mg per unit dosage form, and the esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 5 mg to 50 mg By weight of the composition. 제1항에 있어서, 상기 염기성 첨가제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 인산이수소칼륨, 인산수소칼륨, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 복합제제.The composition of claim 1, wherein the basic additive is selected from the group consisting of sodium bicarbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, potassium dihydrogenphosphate, potassium hydrogenphosphate, pharmaceutically acceptable salts thereof, Lt; RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI > 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 코어를 제조하는 단계;
상기 코어 상에, 서방성 코팅 기제를 함유하는 서방성 코팅층을 형성시키는 단계; 및
상기 서방성 코팅층 상에, 프로톤 펌프 저해제 및 염기성 첨가제를 함유하는 프로톤 펌프 저해제층을 형성시키는 단계를 포함하고,
상기 서방성 코팅층은
상기 복합제제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 900 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 50 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 60분 동안 50 rpm으로 용출시험 시,
상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 120분 동안 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 5 중량% 미만이고,
상기 pH 6.8, 수성 완충액에서 60분 이내에 상기 비스테로이드성 항염증제의 용출률이 80 % 이상이 되게 나타내도록 하는 것인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 경구용 서방성 복합제제의 제조방법.Preparing a core containing non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and a pharmaceutically acceptable additive;
Forming a sustained-release coating layer on the core, the sustained release coating layer containing a sustained release coating agent; And
And forming a proton pump inhibitor layer containing a proton pump inhibitor and a basic additive on the sustained-release coating layer,
The sustained release coating layer
The combination preparation was subjected to a dissolution test at 37 賊 0.5 째 C, pH 1.2, 900 mL aqueous buffer solution at 50 rpm for 120 minutes in accordance with the second method paddle method according to USP, Upon elution at 50 rpm for 60 min in aqueous buffer at pH 6.8,
The dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the pH 1.2 aqueous buffer solution is less than 5% by weight for 120 minutes,
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 16, wherein the dissolution rate of the non-steroidal anti-inflammatory drug is at least 80% within 60 minutes in the pH 6.8 aqueous buffer solution Way.
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