KR20160016940A - 인게놀 및 이의 중간체의 합성 방법 - Google Patents

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필립 에스. 배런
라르스 요르겐센
크리스티안 아. 쿠트루프
스티븐 제이. 맥케랄
쳰-훙 예
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Abstract

본 발명은 일반적으로 디테르펜 헤테로사이클릭 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 식 (1)의 화합물로부터 인게놀 (식 (21), CAS 30220-46-3)의 효율적인 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인게놀의 합성 경로를 따라 다양한 유리한 중간체를 제공한다. 인게놀의 효율적인 합성은 관련된 유사체, 예컨대 인게놀-3-안젤레이트의 설계 및 합성에서 중요하다.

Description

인게놀 및 이의 중간체의 합성 방법{METHODS OF SYNTHESIS OF INGENOL AND INTERMEDIATES THEREOF}
발명의 분야
본 분야는 일반적으로 디테르펜 헤테로사이클릭 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 분야는 화합물 1, (+)-3-카렌으로부터 인게놀 (CAS 30220-46-3, 21)의 효율적인 합성 방법에 관한 것이다. 인게놀은 고도로 산소화된 테트라사이클릭 디테르펜이다. 인게놀의 합성 경로를 따라 다양한 유리한 중간체가 또한 제공된다. 인게놀의 합성은, 광선각화증에 대한 FDA-승인된 국소 치료제 중 활성 성분으로, 유포르비아 페플루스(Euphorbia peplus)에서 발견된 화합물인, 인게놀-3-안젤레이트 (29)와 같은 화합물의 효율적인 합성에 유용하다. 인게놀은 하기 나타낸 구조 (탄소 원자 넘버링됨)를 갖는다:
Figure pct00001
.
인게놀은 인게난으로도 불리는 분자의 패밀리에 속하는, 등대풀 패밀리의 식물 (유포르비아세아(Euphorbiacea))에 의해 생성된 테트라사이클릭 디테르펜 천연 생성물이다. 인게난 패밀리의 분자는 "인사이드-아웃사이드(inside-outside)" 브릿징된 BC 고리계를 포함하는 공통의 코어 구조를 갖지만, 코어 구조의 고리에 부착된 다양한 작용성기의 외관은 상이하다. 인게놀은 유포르비아속(genus Euphorbia)의 가장 광범위하게 분포된 디테르펜 핵이다. (참고: Abo 등, Phytochemistry, 1982, 21:725). 처음으로 보고된 인게놀 단리는 1968년 헤커(Hecker)에 의해 이루어졌으며, 해커는 크로톤 티글리움(Croton tiglium) 및 다른 유포르비아세아 기원의 종자 오일의 공-발암원성 특성을 조사했다 (Hecker, E., Cancer Res., 1968, 28:2338-2348). 인게놀은 본래 유포르비아 인겐스(Euphorbia ingens)로부터 단리되지만, 또한 유포르비아 라티리스(Euphorbia lathyris)의 종자로부터 쉽게 단리된다. (참고: Appendino, G. et. al., J. Nat Prod., 1999, 62:76-79). 더욱이, 인게놀은, 예를 들면, LC 래보러토리즈 (미국 매사추세츠주 01801 워번 뉴 보스턴 스트리트 165)로부터 상업적으로 이용가능하다.
그와 같은 종자 오일은 양서류 및 어류에 독성이며 "급격한 하제"(Id.)인 것으로 공지되었다. 오늘날, 인게놀은 종양-촉진, 항-백혈성 및 항-인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 활성을 포함하는, 유망한 생물활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 인게놀은 인게놀 메부테이트 (또한 소위 인게놀 -3-안젤레이트, 상표명 PICATO®, 화합물 29)를 토대로 하는 코어 구조이다. 인게놀-3-안젤레이트는 또한 유포르비아 식물, 예를 들면, 유포르비아 페플루스에 의해 생성되고 세포사 유발제로 공지되어 있다. PICATO®는 U.S. 식품의약품안전청에 의해 광선각화증의 국소 치료제로 승인되었다. 포르볼 및 인게놀의 구조와 포르볼 (크로톤 오일에서 발견되는 타이글리안 패밀리의 디테르펜으로서, 이의 에스테르는 단백질 키나아제 C (PKC)의 활성화를 통해 수행되는 종양 촉진 활성을 가짐)의 공지된 생화학적 특성간의 밀접한 관계에 기인하여, 하슬러(Hasler) 등은 PKC에 특이적으로 결합하는 인게놀의 능력을 조사하였고 K i가 30 μM인 것으로 보고했다. (참고: "Specific binding to protein kinase C by ingenol and its induction of biological responses," Hasler 등, Cancer Res., 1992, 52:202-208).
인게놀은 합성하기에 가장 매력적인 테트라사이클릭 테르페노이드 화합물 중 하나이다. (또한 참고: Chen 등, "Total synthesis of eudesmane terpenes by site-selective C-H oxidations," Nature, 459:824-828, 2009; 및 Shi 등, "Scalable Synthesis of Cortistatin A and Related Structures," J. Am. Chem . Soc ., 133:8014-8027, 2011). 인게놀의 전체 합성에 대한 이전의 보고에서는 테트라사이클릭 디테르펜을 얻는데 37 이상의 독립적인 단계 (화학적 반응)를 필요로 했다 (D.F. Taber, "Total Synthesis of Ingenol," Org . Chem . Highlights, March 1, 2004; Winkler 등, "The First Total Synthesis of (±)-Ingenol," J. Am. Chem. Soc ., 2002, 124:9726-9728; Nickel 등, "Total Synthesis of Ingenol," J. Am. Chem . Soc ., 2004, 126:16300-16301; Tanino 등, J. Am. Chem . Soc., 2003, 125:1498-1500; Watanabe 등, J. Org . Chem., 2004, 69:7802-7808). 니켈(Nickel) 등은 루테늄 촉매를 사용한 폐환을 통해 인게놀 코어 구조를 추구했다. 다른 조사자는 과시된(vaunted) "인,아웃(in,out)" 트랜스-[4.4.1]바이사이클로도데칸 코어 구조를 합성하려는 다양한 시도를 보고하였다. (참고: Funk 등, J. Org . Chem ., "Stereoselective construction of the complete ingenane ring system," 1993, 58(22):5873-5875; Tang 등, Org . Lett., 2001, 3:1563-1566; Rigby 등, Org . Lett., 2002, 4:799-801). 인게놀 (21)은 하기 도시된 바와 같은 인,아웃 입체화학을 갖는, 흔치않은, 매우 변형된 그리고 합성하기 어려운 트랜스-[4.4.1]바이사이클로도데칸 고리계로 구성된다:
Figure pct00002
(참고: Winkler 등, "Inside-outside stereoisomerism. VII. Methodology for the Synthesis of 3-Oxygenated Ingenanes. The First Ingenol Analogs with High Affinity for Protein Kinase C," J. Org . Chem ., 60:1381, 1995; 및 Paquette 등, J. Am. Chem . Soc ., 1984, 106:1446). 2004년에, 올레그(Oleg) 등은 TBS-보호된 에폭시 알코올의 피나콜-타입 재배열을 사용하여 인게놀 21의 "인,아웃" 테트라사이클릭 코어를 합성하는 능력을 보고했다 (참고: Oleg 등, "Rapid Access to the 'in,out'-Tetracyclic Core of Ingenol," Angew . Chem . Int . Ed., 2004, 44(1):121-123).
1993년에, 릭비(Rigby)는 다양한 종양-촉진 디테르펜을 합성하려는 최근 진보의 개요를 보고했다. (참고: Rigby, J.H., "Recent Advances in the Synthesis of Tumor-Promoting Diterpenes," Atta-ur-Rahman (Ed.) Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 12, pages 233-274, 1993, Elsevier). 김(Kim) 등은 문헌 (참고: "Approaches to the synthesis of ingenol," Chem . Soc . Rev., 1997, 26:387)에서 분자내 디옥세논 광고리화부가를 사용한 인게놀의 합성에 대한 접근법을 기술한다. 3-카렌 (1)으로 개시되는 본 접근법과 어느 정도 유사하게, 펑크(Funk) 등은 개시점으로서 이 분자를 사용한 접근법을 보고했으며, 이로써 "C-8 및 C-10 (인게놀 넘버링)의 결정적인 trans 관계가 (+)-3-카렌으로부터 수득된 키랄 호모카렌 에논-에스테르의 입체선택적 알킬화에 의해 배열에서 조기에 설정되었다. (Id., and Funk 등, J. Am. Chem . Soc ., 1988, 110(10):3298-3300). 더 최근 접근법이 보고되었지만, 여전히 상당한 단계를 필요로 하며 다양한 어려운 난관을 극복해야 한다 (Tanino 등, J. Am. Chem . Soc., 2003, 125:1498-1500; 및 Kuwajima 등, "Total Synthesis of Ingenol," Chem. Rev., 2005, 105:4661-4670).
이후, 2006년에, 차(Cha) 등은 시도되었던 다양한 접근법을 요약하고 더 최신의 더 유망한 접근법이 여전히 조사되고 있음을 암시하는 리뷰 논문을 Tetrahedron에서 발행했다. (Cha 등, "Synthetic approaches to ingenol," Tetrahedron, 2006, 62:1329-1343). 차 등은 또한 (+)-3-카렌으로 개시되는 합성 접근법을 개시하고 있다. (Id. 페이지 1335). 더욱 최근인 2012년에, 문로(Munro) 등은 입체특이적 및 화학선택적 1,5-알킬리덴 카르벤 C-H 삽입 반응을 수반하는 인게놀에 대한 합성 접근법을 제안했다. (K.R. Munro 등, "Selective alkylidene carbene insertion reactions: Studies towards the synthesis of ingenol," presentation given August 20, 2012, 244th Am. Chem. Soc. National Meeting & Exposition, Philadelphia, PA).
인게놀은 단백질 키나아제 C (PKC) 활성제이다. 윈클러(Winkler) 등은 1993년에 생물학적 활성, 즉 단백질 키나아제 C에 대한 측정가능한 친화도를 갖는 인게놀 유도체의 합성을 보고했다. (참고: Winkler 등, "Synthesis of ingenol analogs with affinity for protein kinase C," Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1993, 3(4):577-580). 인게놀은 세포자멸사를 유도하고 항암 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 인게놀 유도체는 그것의 보고된 생물학적 활성의 다면발현 패턴, 예컨대 단백질 키나아제 C (PKC)의 활성화, 종양-촉진, 항암 활성, 항-HIV 특성 때문에 지속적이고 여러 전문 분야에 걸쳐 주목을 받았다. 예를 들면, 어떤 인게놀 에스테르는 강력한 항암 활성을 나타내며, 그것의 세포자멸적 및 비-세포자멸적 특성 사이를 식별하는 구조-활성 관계 모델이 개발되었다. (참 고: Hasler 등, Cancer Res., 1992, 52:202-208; Armstrong 등, Cardiovasc . Res., 1994, 28:1700-1706; Kuwajima 등, Chem. Rev., 2005, 105:4661-4670).
인게놀의 다양한 유도체 및 그것의 생물학적 활성이 보고되어 있다. 예를 들면, 인게놀 3,20-디벤조에이트 (CAS 59086-90-7, C34H36O7)는 세포자멸사를 유도하고 항암 활성 및 항백혈병 활성을 갖는 PKC 활성제이다. (참고: "Antileukemic principles isolated from euphorbiaceae plants," Kupchan 등, Science, 1976, 191:571; "Zur Chemie des Ingenols, II. Ester des Ingenols, und des A'-'-Isoingenols," Sorg 등, Z. Naturforsch ., 1982, 37b:748; "Induction of thymocyte apoptosis by Ca2 +-independent protein kinase C (nPKC) activation and its regulation by calcineurin activation," Asada 등, J. Biol . Chem ., 1998, 273:28392; "Ingenol esters induce apoptosis in Jurkat cells through an AP-1 and NF-kappaB independent pathway," Blanco-Molina 등, Chem . Biol . Interact., 8:767, 2001).
비곤(Vigone) 등은 또한 플루오로-인게놀, 인게놀-20-데옥시-20-프탈이미도, 인게놀-3-벤조에이트-20-데옥시-20-벤즈아미드, 인게놀-3-벤조에이트, 인게놀-3,5-디벤조에이트, 인게놀-3,20-디벤조에이트, 20-데옥시-20-베닐우레이도인게놀-3-벤조에이트, 인게놀-20-데옥시-20-플루오로-3-벤조에이트, 인게놀-20-데옥시-20-플루오로-3,5-디벤조에이트, 인게놀-20-페닐카바메이트, 인게놀-20-벤조에이트, 인게놀-3-벤조에이트-20-페닐카바메이트를 포함하는 다양한 인게놀 유도체의 생물학적 활성의 연구에 대해 보고한다. (참고: Vigone 등, Eur . J. Gynaecol . Oncol ., 2005, 26(5):526-530). 유방암 세포주 T47D 및 MDA-MB-231에 대한 인게놀 유도체의 비곤 등에 의한 시험으로, 인게놀-20-벤조에이트가 p53-매개된 경로를 수반하는 세포자멸적 세포사 및 세포 성장의 억제를 특징으로 하는 항종양 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다. (Id.). 게다가, 인게놀의 3-헥사데카노일 천연 생성물 유도체는 림프아구 세포에서 가장 강력한 엡슈타인-바르 바이러스 유발제인 것으로 알려져 있다. (참고: Keller 등, Exp . Cell. Biol ., 1982, 50:121). 물론, 인게놀은 생물학적 활성이 공지된 유일한 테르페노이드 화합물이 아니다. 사실상 대부분은 아니지만 많은 테르펜 화합물은 놀랍고 특이적인 생물학적 활성을 갖는다. (참고: 예를 들면, Dixon 등, "Scalable, Divergent Synthesis of Meroterenoids via 'Borono-sclareolide'," J. Am. Chem . Soc ., 134:8432-8435, 2012; Foo 등, "Scalable, Enantioselective Synthesis of Germacrenes and Related Sesquiterpenes Inspired by Terpene Cyclase Phase Logic," Angew . Chem . Int . Ed., 51:11491-11495, 2012; 및 Renata 등, "Strategic Redox Relay Enables A Scalable Synthesis of Ouabagenin, A Bioactive Cardenolide," Science, 339:59-63, 2013).
인게놀-3-안젤레이트 (29)는 또한 미국 특허 번호 7,449,492에 기재된 바와 같이 다양한 유포르비아 종, 특히 유포르비아 페플루스 및 유포르비아 드루몬 디(Euphorbia drummondii)로부터 추출에 이어서 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. (또한 참고: Sayed et.al., Experienta, 1980, 36:1206-1207; 및 Hohmann 등, Planta Med ., 2000, 66:291-294). WO 2012/010172에서 이전에 보고된 바와 같이, 17 kg의 신선한 유포르비아 페플루스를 추출하여 7 g의 원유를 수득하고, 이것은 차후에 순수한 인게놀-3-안젤레이트를 산출하도록 HPLC로 정제되어야 한다. 상기 정제 방법은, 동시 이동하는 클로로필의 제거가 어려워 실질적으로 식물 추출에 의한 인게놀-3-안젤레이트의 산출량을 제한하기 때문에 대규모 생성에 어려움이 있다. (참고: "The skin cancer chemotherapeutic agent ingenol-3-angelate (PEP005) is a substrate for the epidermal multidrug transporter (ABCB1) and targets tumor vasculature," Li 등, Cancer Res., 2010, 70(11):4509-4519). 인게놀-3-안젤레이트는 또한 PCT/EP2013/051431에 개시된 바와 같이 효소에 의한 절차를 사용하여 세미-합성으로 합성될 수 있다.
이 화합물의 수많은 용도에 충분한 인게놀의 양을 합성하는데도 여전히 어려움이 남아있다. 더욱이, 인게놀 유도체는 산의 존재 하에 분해하는 것으로 알려져 있다 (Appendino et. al., "Synthesis of Modified Ingenol Esters," Eur . J. Org . Chem., 1999, 12:3413-3420). 본원의 목표는 대단히 매력적인 구조의 인게놀을 합성하는데 있어서 신규하고 매우 효율적인 접근법을 제공하고, 또한 상기 개시된 합성 경로를 따라 놀랍고 유리한 다양한 중간체를 제공하는 것이다.
발명의 요약
화합물 (1)로부터 출발하여 인게놀 (21)을 합성하기 위한 확장가능한 방법이 현재 개시되어 있다:
Figure pct00003
개시된 방법은 인게놀의 합성 경로를 따라서 인게놀 및 중간체에 대한 독특한 합성 경로를 제공한다. 이들 합성 경로는 또한 추가로 인게놀을 인게놀-3-안젤레이트(대안적으로 본원 전체에 걸쳐서 인게놀 메부테이트, PEP005, 29로 지칭됨)로 전환시키는데 사용될 수 있다.
Figure pct00004
이들 합성 경로는 WO2012/083953에 기재된 바와 같이 인게놀을 인게놀 3-(N-메틸-N-페닐-카바메이트), 인게놀 3-(N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트), 인게놀 3-(3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실레이트), 인게놀 3-(2,4-디메틸푸란-3-카복실레이트), 인게놀 3-(3,5-디에틸이속사졸-4-카복실레이트), 인게놀 3-(2,4,5-트리메틸푸란-3-카복실레이트), 인게놀 3-(2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카복실레이트), 인게놀 3-(3-메틸티오펜-2-카복실레이트), 인게놀 3-(인돌린-1-카복실레이트), 인게놀 3-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카복실레이트) 또는 인게놀 3-(피롤리딘-1-카복실레이트)로 추가로 전환시키는데 사용될 수도 있다.
일 측면에서 개시된 방법은 개시 물질 (23)로부터 인게놀 (21)을 합성하는 능력이다. 식 23의 개시 물질은 이하에서 도시된 바와 같이 2R 에피머 또는 2S 에피머 (30) 중 어느 하나로 존재할 수 있다:
Figure pct00005
23 30
본원에 기재된 합성 절차는 하기에서 추가로 상세히 기재된, 단계 4에서의 이들 2가지 에피머, (23) 또는 (30) 중 어느 하나에 의해 개시될 수 있다.
본 방법에서, 인게놀 합성의 중간체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 중 어느 하나 이상일 수 있다: 식 4의 화합물, 식 33의 화합물, 식 34의 화합물, 식 35의 화합물, 식 37의 화합물 및 식 38의 화합물, 여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기(protecting group)이고, R은 디올 보호기이다:
Figure pct00006
본 방법의 일 구현예에서, 화합물 33의 화합물 34로의 전환은 예를 들면, 클로로디카보닐로듐(I) 이합체 ([RhCl(CO)2]2), [RhCl(COD)]2, [RhCl(dppp)]2, 또는 [Rh(dppp)2]Cl일 수 있는 로듐 (I) 촉매에 의해 촉매된다. 이 구현예에서, 식 33의 화합물을 고비점 용매 중에서 140 ℃ 또는 그 초과의 온도에서 로듐 (I) 촉매와 인큐베이션한다. 고비점 용매는 임의로 방향족 용매, 예를 들면, 자일렌, 톨루엔, 메시틸렌, 디클로로벤젠 또는 다른 용매 예컨대 디부틸 에테르일 수 있다 (참고 도 1).
본 방법의 또 하나의 구현예에서, 식 37의 화합물은 -78 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 피나콜 재배열에 의해 식 38의 화합물로 전환된다. 이 구현예에서, 바이카보네이트 또는 다른 유사한 중화제(들)를, 반응을 켄칭시키기 위해 -78 ℃에서 부가할 수 있다. 식 37의 화합물을 용매 예컨대 디클로로메탄에 용해시킬 수 있다. 화합물 37의 피나콜 재배열의 생성물인, 식 38의 화합물은 산에 대한 노출을 피하도록 중성 용액 중에서 실온으로 가온시킨다. 이 구현예에서, 시약 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 화합물 37에 부가하여 생성물인 화합물 38을 형성할 수 있다. 시약 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 10.0 당량의 양 또는 대략 이에 동등한 양으로 화합물 37에 부가할 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 인게놀의 합성 방법은 도식 1에 도시된 바와 같이 진행될 수 있다 (도 1). 이 방법에서, 화합물 1은 화합물 4로 전환된다:
Figure pct00007
이 구현예에서, 화합물 1의 화합물 4로의 전환은 중간체 2 및/또는 3 중 어느 하나 이상을 거쳐 진행될 수 있다:
Figure pct00008
이 구현예에서, 화합물 1은 화합물 1의 염소화에 의해 화합물 2로 전환되고, 이어서 오존분해 또는 화합물 2의 산화적 절단 (예: Lemieux-Johnson 반응)을 위한 다른 방법에 의해 화합물 2를 화합물 3으로 전환시킨다. 마지막으로, 화합물 3을 화합물 3의 환원 알킬화에 의해 화합물 4로 전환시킨다. 일 구현예에서, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 4는 화합물 1의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 1을 갖는 화합물 4로의 전환을 개시함으로써 임의로 생성될 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 1은 상업적으로 수득된다. 화합물 3을 -78 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 환원시키고, 이어서 -45 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 알킬화시켜 화합물 4를 생성할 수 있다. 환원 단계는, 예를 들면, 환원된 화합물을 형성하도록 리튬-나프탈레나이드 또는 리튬 디-tert-부틸바이페닐 용액 중의 화합물 3의 인큐베이션 후 메틸 아이오다이드에 의한 알킬화를 수반할 수 있지만, 숙련가에게 공지된 다른 환원제 및 알킬화제로 치환할 수 있다.
일반적으로, 인게놀의 합성은 도식 1 및/또는 2의 방법 (각각, 도 1 및 2), 또는 이의 변형, 예컨대 도식 4 및 5 (각각, 도 4 및 5)에 의해 진행될 수 있다. 예를 들면, 도식 2에서는, 도식 1의 몇 개의 단계를 텔레스코우핑 시약을 사용하여 단일 포트 반응으로 압축하였고, 즉, 한 세트의 시약을 우선 부가하고 반응을 완료시까지 지속시키고 이어서 추가 정제 없이 또는 달리 제1 세트 및 제2 세트의 시약의 부가 사이에 반응을 조정하지 않고 제2 세트의 시약을 동일한 포트에 부가한다. 도식 2의 조합된 단계들 모두 또는 일부가 원하는 구현예에 따라서 이용될 수 있거나 도식 2의 조합된 단계들 중 어느 것도 이용되지 않을 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 합성된 인게놀은 인게놀-3-안젤레이트를 생성하도록 추가로 변형될 수 있다 (참고: 예를 들면, WO 2012/010172).
추가의 구현예는, 도식 1 및 2에 기재된 바와 같이, 본 합성 경로를 따라 유리한 중간체에 상응하는 특정 화합물, 예를 들면, 중간체 4, 34, 35, 및 38을 포함한다.
숙련가에게 공지될 수 있는 등가물이 본 합성 방법 및 중간체의 구현예로 또한 고려된다. 예를 들면, 많은 반응에서, 특정 시약 및 조건 세트가 명시되거나 제안되지만, 숙련가는 다를 동등한 시약이 아마 상이한 수율로 유사한 결과를 달성하도록 치환될 수 있음을 알 것이다.
본 명세서에 편입되고 본 명세서의 일부를 형성하는 수반되는 도면들은 본 발명의 구현예를 예시하며, 상세한 설명과 함께, 본 발명을 설명하도록 제공된다:
도 1은 인게놀의 전체 합성의 구현예인 도식 1을 도시한다. 이 프로토콜은 하기 실험 섹션의 실시예 1-21에 추가로 상세히 개시된다.
도 2는 도식 1에 도시된 것보다 더 짧은 인게놀의 전체 합성의 구현예인 도식 2를 도시한다. 이 경로는 실험 섹션의 실시예 22-28에서 추가로 특징지어진다.
도 3은 개시 물질 1로부터의 화합물 4의 합성인 도식 3을 도시한다. 이 경로는 실험 섹션의 실시예 1-3에서 추가로 특징지어진다.
도 4는 화합물 10으로부터의 화합물 26의 합성의 대안적인 경로인 도식 4를 도시한다. 이 경로는 실험 섹션의 실시예 29-30에서 추가로 특징지어진다.
도 5는 화합물 14로부터의 화합물 21의 대안적인 합성 경로인 도식 5를 도시한다. 이 경로는 실험 섹션의 실시예 31-32에서 추가로 특징지어진다.
인게놀의 전체 합성에 대한 보고가 문헌에 제공되지만, 본 발명은 시간 및 자원을 절약하고 확장가능하며 하기에서 추가로 상세히 제공된 바와 같은 다른 이점을 제공하는, 지금까지는 이용할 수 없는 효율적인 합성 경로를 제공한다. 합성 전략은, 비교적 저렴하고 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 상업적으로 이용가능한 사이클릭 모노테르펜 1 (카렌, 델타-3-카렌, 이소디프렌, 델타-카렌, (+)-3-카렌, 카르-3-엔, 3-카르벤, 3,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔, CAS 13466-78-9로 통상적으로 공지되어 있음)(SIGMA ALDRICH, 미국 미주리주 세인트 루이스)의 단순한 개시 물질로 개시된다.
인게놀에 대한 현재 개시된 하나의 합성 경로는 도식 1 (도 1)에 도시된 바와 같이 20 단계만큼 많은 단계를 포함한다. 그러나, 이 합성 경로는 대안적으로 겨우 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 심지어 10 단계 또는 그 미만으로 감소될 수 있다. 더 짧은 합성 경로의 구현예는 도식 2 (도 2)에 도시되며, 여기서 합성 경로는 14 단계 또는 화학적 반응으로 단축된다. 즉, 도식 2는 합성 과정에서 효율화를 달성하도록 어떤 단계를 합하는 방식으로 도식 1보다 인게놀에 대한 더 짧은 합성 경로를 개시한다. 그러나, 도식 2는 화합물 21의 합성에 가능한 최단 경로를 도시하는 것으로 의도되지 않는다. 당해기술의 숙련가는 대안적인 시약 및/또는 보호기 등을 이용하여 도식 2에 도시된 일부 반응을 추가로 압축할 수 있다. 이들 효율화는 대규모 생성에 이용되거나 고려될 때 유익할 수 있다. 대규모 합성은 현재 개시된 방법 및 현재 개시된 중간체에 의한 인게놀의 대규모 생성을 성공적으로 달성하는데 추가의 변형, 독특한 조건 및 다른 예견되지 않고 예측할 수 없는 조정을 필요로 할 수 있다.
도식 2는 단일 포트에서 단계들의 다양한 조합을 수행하여 개시 물질 1 및 23으로부터 인게놀로의 더 짧은 합성 경로를 제공한다. 즉, 한 세트의 시약을 우선 중간체에 부가하고 반응을 다음 중간체로 완료될 때까지 진행시킨 후 추가 정제 없이 또는 달리 제1 세트 및 제2 세트의 시약의 부가 사이에 반응 또는 중간체를 조정하지 않고 제2 시약 세트를 동일한 포트에 부가할 수 있다. 도식 2, 도식 4 및/또는 도식 5의 조합된 단계들 모두 또는 일부가 원하는 결과에 따라서 이용될 수 있거나, 상기 조합된 단계들 중 어느 것도 이용되지 않을 수 있다. 게다가, 추가의 합성 경로 단축이 하기 주지된 바와 같이 가능할 수 있다.
당해기술의 숙련가에게 공지된 바와 같이 다른 효율화가 합성 경로에서 달성될 수 있다. 상세한 설명 전체에 걸쳐서, 다양한 시약이 합성 경로의 각 단계에서 제공된다. 그러나, 합성 유기 화학 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 대안적인 상업적으로 이용가능한 시약이 종종 공지되고 일반적으로 프로토콜 전체에 걸쳐서, 더 구체적으로는 명백하게 기재된 단계에서 치환가능하다. 현재 개시된 프로토콜은 성공을 위한 특정 공정 단계 및 조건을 개시한다. 그러나, 상기 경로 전체에 걸쳐 다양한 단계에서 공지된 동등한 시약 및/또는 방법론을 사용한 추가의 최적화가 본 설명에 포함하는 것으로 의도되며, 숙련가에게 일반적으로 알려져 있다.
상기 합성 단계 1 내지 4는 화합물 1의 구조 4로의 전환을 수반한다 (참고 도 3, 도식 3). 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 4는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 1로 개시하여 달성될 수 있다. 화합물 1은 카렌, 바이사이클릭 모노테르펜에 상응한다. 카렌은 δ3-카렌 또는 3,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔으로도 공지되며, 천연 공급원으로부터 단리될 수 있는 99% 순수한 (1S, 6R) 거울상이성질체, (+)-3-카렌 (CAS 498-15-7)으로 이용가능하다. 추가로, 90% 화학적으로 순수한 (+)-3-카렌 (이것은 여전히 거울상이성질체적으로 순수함)은 더욱 비싼 99% 화학적으로 순수한 물질 대신에 이용될 수 있다. 본원은 추가로 이성질체적으로 순수한 형태의 화합물 4의 편리하고 효율적인 합성을 개시한다. 이 화합물은 본 분야에서 매우 바람직하며 다른 목적에, 즉, 다른 거대 분자의 합성에 접근하는데 유용한 다른 합성 절차에 대한 개시 물질로서 유용할 수 있다.
정의
모든 용어들은 당해기술의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 이해되는 것으로 의도된다.
용어 "하이드록실 보호기(protective group)" 또는 "보호기" 또는 "보호기" (본원의 일부 예에서 "P1", "P2" 및/또는 "P3"으로 표시됨)는 예상된 반응에 안정한 하이드록실기의 유도체를 형성하는 임의의 기를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 상기 하이드록실 보호기는 차후에 임의로 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 하이드록실 유도체는 하이드록실 보호 제제의 하이드록실기과의 선택적 반응에 의해 수득될 수 있다.
용어 "하이드록실 보호기"는 용어 "하이드록실 보호기"와 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 용어 "보호기"는 용어 "보호기"와 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
에테르 유도체, 예컨대 알릴 에테르, 프레닐 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 2-트리메틸실릴에틸 에테르, tert-부틸 에테르, 신나밀 에테르, 프로파르길 에테르, p-메톡시페닐 에테르, 벤질 에테르, 3,4-디메톡시벤질 에테르, 2,6-디메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, p-니트로벤질 에테르, 4--(트리메틸실릴메틸)-벤질 에테르, 2-나프틸메틸 에테르, 디페닐메틸 에테르, (4-메톡시페닐)-페닐메틸 에테르, (4-페닐-페닐)-페닐메틸 에테르, ρ,ρ'-디나이트로벤즈하이드릴 에테르, 5-디벤조수베릴 에테르, 트리스(4-tert-부틸페닐)메틸 에테르, (α-나프틸)-디페닐메틸 에테르, ρ-메톡시페닐디페닐메틸 에테르, 디(ρ-메톡시페닐)페닐메틸 에테르, 트리(ρ-메톡시페닐)메틸 에테르 또는 9-(9-페닐)크산테닐 에테르가 하이드록실 보호기의 비-제한적인 예이다.
에테르 유도된 하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알콕시알킬에테르 (아세탈 및 케탈) 예컨대 1-에톡시에틸 에테르, 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르, [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸 에테르, 구아이아콜메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 테트라하이드로푸라닐 에테르, 메톡시메틸 에테르 벤질옥시메틸 에테르, ρ-메톡시벤질옥시메틸 에테르, ρ-니트로벤질옥시메틸 에테르, o-니트로벤질옥시메틸 에테르, (4-메톡시페녹시)메틸 에테르, tert-부톡시메틸 에테르, 4-펜테닐옥시메틸 에테르, 실록시메틸 에테르, 1-메톡시사이클로헥실 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸 에테르.
에테르 유도된 하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 티오아세탈 및 티오 케탈 예컨대 테트라하이드로티오피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 에테르, 테트라하이드로티오푸라닐 에테르 또는 1,3-벤조디티올란-2-일 에테르.
하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 실릴 에테르 유도체, 예컨대 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 디메틸이소프로필실릴 에테르, 디에틸이소프로필실릴 에테르, 디페닐메틸실릴 에테르, 트리페닐실릴 에테르, 디메틸텍실실릴 에테르, 2-노르보르닐디메틸실릴 에테르, tert-부틸디페닐실릴 에테르, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴 에테르, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴 에테르, tert-부틸메톡시페닐실릴 에테르 또는 tert-부톡시디페닐실릴 에테르.
하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록실기의 에스테르 예컨대 아세테이트 에스테르, 클로로아세테이트 에스테르, 트리플루오로아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 포르메이트 에스테르, 벤조일포르메이트 에스테르, 디클로로아세테이트 에스테르, 트리클로로아세테이트 에스테르, 메톡시아세테이트 에스테르, ρ-클로로페녹시아세테이트 에스테르, 페닐아세테이트 에스테르, 3-페닐프로피오네이트 에스테르, 4-펜테노에이트 에스테르, 4-옥소펜타노에이트 에스테르, 피발로에이트 에스테르, 크로토네이트 에스테르, 4-메톡시크로토네이트 에스테르, 안젤레이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르 또는 ρ-페닐벤조에이트 에스테르.
하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록실기의 카보네이트 예컨대 메톡시메틸 카보네이트, 9-플루오레닐 메틸 카보네이트, 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트 또는 ρ-니트로페닐 카보네이트.
하이드록실 보호기는 또한 하이드록실기의 설페네이트 예컨대 2,4-디나이트로페닐설페네이트를 포함한다.
때때로 본원에 가변기 "R"로 명시된 디하이드록실 보호기는 예상된 반응에 안정한 디올의 유도체를 형성하는 임의의 기이며, 여기서 상기 디하이드록실 보호기는 차후에 임의로 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 디하이드록실 유도체는 디하이드록실 보호 제제의 디올과의 선택적 반응에 의해 수득될 수 있다. 케탈 유도체, 예컨대 이소프로필리덴 케탈 (아세토나이드), 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤조페논 케탈, 1-tert-부틸에틸리덴 케탈 또는 1-페닐에틸리덴 케탈, 3-펜틸리덴 케탈, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴 케탈, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴 케탈, 3,3-디메틸-2-부틸리덴 케탈; 및 아세탈 유도체 예컨대 벤질리덴 아세탈, 2,4-디메톡시벤질리덴 아세탈, 4-니트로벤질리덴 아세탈, 2,4,6-트리메틸벤질리덴 아세탈, 2,2-디메틸-1-프로필리덴 아세탈, 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, ρ-메톡시벤질리덴 아세탈, tert-부틸메틸리덴 아세탈, 3-(벤질옥시)프로필리덴 아세탈, 아크롤레인 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메시틸렌 아세탈 또는 2-나프트알데하이드 아세탈이 디하이드록실 보호기의 비-제한적인 예이다.
다른 디하이드록실 보호기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클릭 오르토 에스테르 또는 오르토 에스테르, 예컨대 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토 에스테르 또는 이소프로폭시메틸렌 아세탈.
다른 디하이드록실 보호기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비스아세탈 유도체 예컨대 부탄 2,3-비스아세탈 또는 사이클로헥산-1,2-디아세탈, 또는 디스피로케탈 예컨대 옥타하이드로-[2,2']-바이피라닐 케탈.
다른 디하이드록실 보호기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 실릴 유도체 예컨대 디-tert-부틸실릴렌, 디알킬실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 1,1,3,3-테트라-tert-부톡시디실록사닐리덴, 메틸렌-비스-(디이소프로필실라노옥사닐리덴 또는 1,1,4,4-테트라페닐-1,4-디실라닐리덴 유도체.
디하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 사이클릭 카보네이트를 포함한다. 다른 디하이드록실 보호기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클릭 보로네이트 예컨대 페닐 보로네이트, 메틸 보로네이트 또는 에틸 보로네이트.
하이드록실 보호기 및 디하이드록실 보호기는 또한, 비제한적으로, 고체상 지지된 보호기를 포함한다. 고체상 지지된 보호기의 도입을 위한 고체상 지지된 시약은, 예를 들면, 고체상 지지된 트리틸 보호기의 도입을 위한 폴리머-결합된 2-클로로트리틸 클로라이드, 또는 고체상 지지된 케탈-보호기의 제조를 위한 아세틸폴리스티렌 수지 또는 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온-기반 수지를 포함할 수 있다.
용어 "알킨 보호기" 또는 "알킨 보호기" (본원의 일부 예에서 "Q"로 표시됨)은 예상된 반응에 안정한 알킨기의 유도체를 형성하는 임의의 기를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 상기 알킨 보호기는 차후에 임의로 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 알킨 유도체는 알킨 보호 제제의 알킨기와의 선택적 반응에 의해 수득될 수 있다. 그와 같은 알킨 보호기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리알킬실릴기 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS) 및 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS).
본 발명의 범위에 포함된 하이드록실 보호기, 디하이드록실 보호기 및 알킨 보호기의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 문헌(참고: "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, page 16-366, and in P.J. Kocienski, "Protecting Groups," 3rd ed. G. Thieme, 2003 (이는 이로써 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있음))에서 확인될 수 있다.
보호기 도입용 시약은 전형적으로 정제 화학물질의 표준 공급자, 예컨대 FLUKA, SIGMA-ALDRICH 및, 예를 들면, Boehringer-Ingelheim, MERCK 및 BASF로부터 상업적으로 이용가능하다.
"하이드록실 활성화기" (때때로 본원에서 가변기 "L"로 명시됨)은 당해기술에서 하이드록실 모이어티의 반응성을 증가시키는 것으로 공지되어 있고 하이드록실 기를 활성화시켜 합성 절차 동안 예컨대 치환 또는 제거 반응에서 이탈할 불안정한 화학적 모이어티를 의미한다. 많은 하이드록실 보호기는 또한 하이드록실 활성화기이다. 하이드록실 활성화기의 예는, 비제한적으로, 예를 들면, 하기를 포함한다: 메실레이트 (메탄설포닐기), 토실레이트 (p-톨루엔설포닐기), 트리플레이트 (트리플루오로메탄설포닐기, Tf), nonflyls (노나플로오로부탄설포닐기), p-니트로벤조에이트 (예컨대 3-니트로벤젠설포닐기), 포스포네이트 등. 하이드록실 활성화기는 또한, 비제한적으로, 트리페닐포스핀 및 알킬 또는 아릴 설포네이트를 포함할 수 있다. 하이드록실 활성화기의 도입을 위한 시약은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메탄 설폰산 무수물, 메탄 설폰 클로라이드, 톨루엔 설폰 클로라이드 및 트리플루오로아세트산 클로라이드.
용어 "활성화된 하이드록실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트 및 포스포네이트 기를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하이드록실 활성화기에 의해 활성화된 하이드록시 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단일 포트(single pot)" 공정은, 합성 반응 순서에서 상기 순서의 마지막에 생성물이 합성될 때까지 반응 용기에서 일어나는 각각의 화학적 반응 단계에 의해 수득된 중간체의 단리 및 정제 (심지어 부분 정제)에 대한 필요성이 없음을 의미한다. 즉, "단일 포트"는, 반응(들)이 제2 반응 용기로 중간체를 이동시킬 필요가 없거나 달리 반응물 및/또는 생성물을 정제하거나 단리할 필요가 없이 단일 반응 용기 중에서 수행됨을 의미한다. "원 포트(one pot)" 반응은, 반응물이 단일 포트 또는 단일 반응 용기 중에서 텔레스코우핑 시약의 부가에 의한 연속적인 화학 반응에 적용되기 때문에 화학적 합성의 효율을 개선시킨다. 그럼에도 불구하고, 원한다면, 합성 반응의 순서에서 각 중간 생성물은 임의로 단리되고 정제될 수 있으며, 이에 따라 다른 목적을 위해 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 용어 "단일 포트"는 용기에서 다중 단계를 거쳐 수행될 수 있음을 나타내지만, 바람직한 방법이 세미-배치식 공정으로서 단일 용기에서 수행되는 것을 나타내지는 않는다.
본원에 사용되는 경우 용어 "텔레스코우핑(telescoping) 반응"은 종종 대안적으로 다른 곳에서 텔레스코우핑 합성으로 언급되는 공정 또는 방법론을 나타내며, 이로써 한 세트의 시약이 우선 반응 용기에 부가되고 반응을 완료시까지 또는 거의 완료시까지 지속시키고 이어서 중간 생성물의 추가 정제 없이 또는 달리 제1 세트의 시약 및 제2 세트의 시약의 부가 사이에 반응을 조정하지 않고, 제2 세트의 시약을 동일한 반응 용기 (또는 "포트")에 부가한다. 예를 들면, 단계 1 시약을 하나의 반응 용기에 부가하여 반응을 완료되게 진행시키거나 거의 완료되게 진행시킬 수 있다. 이러한 중간 생성물을 워크업하는 대신에, 다음 세트의 단계 2 시약을 이어서 부가하고 반응을 다시 완료되게 진행시킨다. 그와 같은 텔레스코우핑 합성 또는 텔레스코우핑 반응은 또한 더 통상적으로 "단일 포트" 또는 "원 포트" 반응으로 불릴 수 있다. 그와 같은 반응은, 각각의 반응 단들 사이에 중간체를 단리하는데 필요할 수 있는 어쩌면 너무 긴 정제 공정에 대한 필요성을 효율적으로 회피하기 때문에 화학자에게 전통적으로 가장 선호된다.
화합물 인게놀-3-안젤레이트가 대안적으로 본원 전체에 걸쳐서 지칭될 수 있으며 당해 분야의 다양한 문헌 공보에 인게놀 메부테이트, PEP005, PICATO®, 29, 및 CAS 75567-37-2로 공지될 수 있다.
화합물 인게놀은 본원 전체를 통해 대안적으로 언급될 수 있고, 하기와 같은 분야의 다양한 문헌 공보에서 공지될 수 있다: CAS 30220-46-3, C20H28O5, 21, (1aR,2S,5R,5aR,6S,8aS,9R,10aR)-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-5,5a,6-트리하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파-[e]사이클로데센-11-온.
용어 "방향족"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 헥켈 규칙에 따라 접합된 파이 전자계를 갖는 적어도 하나의 고리를 갖는 방향족 기, 즉, 4n+2 비국재화된 전자를 갖는 방향족 탄소 분자를 의미하고, 카보사이클릭 아릴, 예를 들면, 페닐, 및 헤테로사이클릭 아릴 기, 예를 들면, 피리딘 둘 모두를 포함한다. 용어는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭, 즉, 인접한 쌍의 탄소 원자, 기를 공유하는 고리를 포함한다.
용어 "방향족"은, 본 개시내용에서 사용되는 바와 같이 "방향족 용매"의 맥락에서 사용될 때, 공지된 및/또는 상업적으로 이용가능한 방향족 용매, 예컨대, 비제한적으로, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 중 임의의 것, Kesol, 및/또는 GaroSOL 중 임의의 것, 및 이들의 유도체 및 혼합물을 의미한다.
용어 "알킬"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 다르게 언급되지 않으면, 직쇄형 또는 분지형 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이것들은 완전 포화된, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 2- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있고, 즉 C1-C10은 사슬 중 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다. 포화된 탄화수소 라디칼의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 동족체 및 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등과 같은 기들. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체. 용어 "알킬"은, 다르게 지적되지 않으면, 하기에서 더 상세히 정의된 알킬의 유도체들, 예컨대 "헤테로알킬"을 포함하는 것을 또한 의미한다
용어 "알킬렌"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 비제한적으로, --CH2CH2CH2CH2--에 의해 예시된 바와 같이 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, "헤테로알킬렌"으로서 이하에서 기재된 기들을 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24 개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 기들이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이고, 이 기는 일반적으로 8 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알키닐"은 1-3개의 삼중 C-C 결합 및 2-10 개의 탄소 원자, 전형적으로 2-6 개의 탄소 원자, 특히 2-4 개의 탄소 원자, 예컨대 2-3개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 나타내는 것으로 의되된다.
용어들 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)은 그것의 종래의 의미로 사용되고, 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자, 각각을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기들을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은, 그것만으로 또는 또 하나의 용어와 함께, 다르게 언급되지 않으면, 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자의 상태수로 구성된, 안정한 직쇄형 또는 분지형 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 또는 알킬기의 분자의 나머지에 부착된 위치에 있을 수 있다. 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH2, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CHCH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CHN-OCH3, 및 -CHCH-N(CH3)-CH3. 최대 2개의 헤테로원자는 연속적인, 예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3일 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 비제한적으로, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로서 예시된 바와 같이, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 사슬 말단의 하나 또는 둘 모두를 또한 차지할 수 있고, 그 예는, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등이다. 한층 더, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기에 대해, 연결 기의 방향은 연결 기의 식이 쓰여진 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다.
용어들 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 다르게 언급되지 않으면, "알킬" 및 "헤테로알킬"은, 각각의 사이클릭 버전을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬에 대해, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 등. 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모폴리닐, 3-모폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 등.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 다르게 언급되지 않으면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, 용어들 예컨대 "할로알킬"은, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 비제한적으로, 하기를 포함하는 것을 의미한다: 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등.
용어 "아릴"은, 다르게 언급되지 않으면, 다중불포화된, 방향족, 치환체를 의미하고, 이 치환체는 함께 융합되거나 공유결합된 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 5 개의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 의미하고, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사원화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 테트라졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 6-퀴놀릴. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환체는 아래에서 기재된 허용가능한 치환체의 그룹으로부터 선택된다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은, 다른 용어들, 예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬과 조합하여 사용될 때, 상기에서 정의된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은, 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼들, 예를 들면, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등을 포함하는 것을 의미하고, 탄소 원자가 예를 들면 산소 원자에 의해 치환된 알킬기, 예를 들면, 메틸렌 기, 예를 들면, 예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등을 포함한다.
각각의 상기 용어들, 예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴"은 치환된 및 비치환된 형태 둘 모두의 명시된 라디칼을 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체는 아래에서 제공된다.
알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 종종 불리는 기들을 포함하는 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환체는, "알킬기 치환체"로 포괄적으로 불리고, y는 비제한적으로 제로 내지 (2M'+1) 범위의 수로 하기로부터 선택된 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다: --OR', =O, =NR', =N--OR', --NR'R'', --SR', -할로겐, --SiR'R''R''', --OC(O)R', --C(O)R', --CO2R', --CONR'R'', --OC(O)NR'R'', --NR''C(O)R', --NR'--C(O)NR''R''', --NR''C(O)2R', --NR--C(NR'R''R''')=NR'''', --NR--C(NR'R'')=NR''', --S(O)R', --S(O) 2R', --S(O) 2NR'R'', --NRSO2R', --CN 및 --NO2, 여기서 M'은 그와 같은 라디칼 중 탄소 원자의 총수이다. R', R'', R''' 및 R'''' 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 예를 들면, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 의미한다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R기는, 이들 기 중 1개 초과가 존재할 때 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기에서와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 질소 원자와 조합하여 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, --NR'R''는, 비제한적으로, 하기를 포함하는 것을 의미한다: 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐. 치환체의 상기 논의에 대해, 당해분야의 숙련가는, 용어 "알킬"이 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬, 예를 들면, --CF3 및 --CH2CF3) 및 아실, 예를 들면, --C(O)CH3, --C(O)CF3, --C(O)CH2OCH3, 등)을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 "아릴 기 치환체"로 포괄적으로 불린다. 치환체는 방향족 고리계에 대한 개방 원자가의 제로 내지 총수 범위의 수로 예를 들면 하기로부터 선택된다: 할로겐, --OR', =O, =NR', =N--OR', --NR'R'', --SR', -할로겐, --SiR'R''R''', --OC(O)R', --C(O)R', --CO2R', --CONR'R'', --OC(O)NR'R'', --NR''C(O)R', --NR'--C(O)NR''R''', --NR''C(O)2R', --NR--C(NR'R''R''')=NR''', --NR--C(NR'R'')=NR''', --S(O)R', --S(O)2R', --S(O)2NR'R'', --NRSO2R', --CN 및 --NO2, --R', --N3, --CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬, 여기서 R', R'', R''' 및 R''''는 바람직하게는, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R기는, 이들 기의 1개 초과가 존재할 때 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기에서와 같이 독립적으로 선택된다. 뒤따르는 도식에서, 기호 X는 상기에서 기재된 바와 같이 "R"을 나타낸다.
용어 '촉매량'은 변형될 반응물에 대해 화학양론 양 미만인 촉매의 양을 나타내는 것으로 의도된다. 따라서 알켄의 디하이드록실화 중 촉매량의 오스뮴 테트라옥사이드는 디하이드록실화될, 몰로 표현된, 알켄의 양 미만인 몰로 표현된 오스뮴 테트라옥사이드의 양을 나타내는 것으로 의도된다. 촉매량의 오스뮴 테트라옥사이드는 디하이드록실화될 알켄-유도체에 대해 예를 들면 0.5-20, 1-10, 2-7, 3-5 또는 5 몰 퍼센트이다.
용어 '효과적인 완충 범위'는 비교적 일정한 pH를 유지하면서도 부가된 산 및 염기를 효과적으로 중화하는 pH 범위를 나타내는 것으로 의도된다.
출원인은 통상 명칭 뿐만 아니라 시스템, 예컨대 IUPAC 시스템을 포함하는, 유기 화합물이 명명될 수 있고 달리 기재되는 많은 규약 및 시스템이 있다는 것을 알고 있다. 그와 같은 시스템 또는 명칭에 구속되지 않지만, 출원인은 본원에서 개시된 각각의 중간체에 대한 화학명의 하나의 가능한 세트를 아래에서 제공한다. 이들 명칭은 어떤 식의 제한을 의미하지는 않고, 의심 또는 모순이 아래에서 제공된 명칭과 본원에서 묘사된 구조 사이에서 생기는 모든 경우에, 상기 구조는 우선권을 얻고 출원인의 의미를 전달하는 것으로 항상 의도된다.
1: (1S,6R)-3,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔
2: (1R,3R,6S)-3-클로로-7,7-디메틸-4-메틸렌바이사이클로[4.1.0]헵탄
3: (1S,4R,6R)-4-클로로-7,7-디메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
4: (1S,4R,6R)-4,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
5: (1R,2R,4R,6R)-2-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-펜타-3,4-디엔-1-일)-4,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
6: (1R,2R,3R,4R,6R)-2-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-펜타-3,4-디엔-1-일)-4,7,7-트리메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-올7: (1R,2R,3R,4R,6R)-3-에티닐-2-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-펜타-3,4-디엔-1-일)-4,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-올
8: (1R,2R,3R,4R,6R)-2-((1R,2R)-1-((tert - 부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸-펜타-3,4-디엔-1-일)-3-에티닐-4,7,7-트리메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-올9: tert-부틸(((1R,2R)-1-((1R,2R,3R,4R,6R)-3-에티닐-4,7,7-트리메틸-3-((트리메틸실릴)옥시) 바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)-2-메틸-펜타-3,4-디엔-1-일)옥시)디메틸실란
10: (1aR,1bR,2R,3R,7bR,8R,9aR)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1,3,8-테트라메틸-7b-((트리메틸실릴)옥시)-1,1a,1b,2,3,5,7b,8,9,9a-데카하이드로-6H-사이클로프로파[3,4]벤조[1,2-e]아줄렌-6-온
11: (1aR,1bR,2R,3R,6S,7bR,8R,9aR)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1,3,6,8-펜타메틸-7b-((트리메틸실릴)옥시)-1a,1b,2,3,5,6,7b,8,9,9a-데카하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]벤조[1,2-e] 아줄렌-6-올
12: (1aR,1bR,2R,3R,4R,4aS,6S,7bR,8R,9aR)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1,3,6,8-펜타-메틸-7b-((트리메틸실릴)옥시)-1,1a,1b,2,3,4,5,6,7b,8,9,9a-도데카하이드로-4aH-사이클로프로파[3,4] 벤조[1,2-e]아줄렌-4,4a,6-아릴트리올
13: (2S,3aS,6aR,7R,8R,8aR,8bR,9aR,11R,11aR)-8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시-2,7,9,9,11-펜타메틸-11a-((트리메틸실릴)옥시)-2,3,6a,7,8,8a,8b,9,9a,10,11,11a-도데카하이드로-사이클로프로파[5',6']벤조[1',2':7,8]아줄렌o[3a,4-d][1,3]디옥솔-5-온
14: (3aS,6aR,7R,8R,9R,9aR,10aR,12R,12aS)-8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,7,10,10,12-펜타메틸-6a,7,9,9a,10,10a,11,12-옥타하이드로-3H,8H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로-프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-5,13-디온
15: (3S,3aR,6aR,7R,8R,9R,9aR,10aR,12R,12aS)-8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-하이드록시-2,7,10,10,12-펜타메틸-6a,7,9,9a,10,10a,11,12-옥타하이드로-3H,8H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-5,13-디온
16: (3S,3aS,6aR,7R,8R,9R,9aR,10aR,12R,12aS)-8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,7,10,10,12-펜타메틸-5,13-디옥소-6a,7,9,9a,10,10a,11,12-옥타하이드로-3H,8H-9,12a-메타노사이클로펜타 [1,10]사이클로프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-3-일 아세테이트
17: (3S,3aS,6aR,7S,8R,9R,9aR,10aR,12R,12aS)-8-하이드록시-2,7,10,10,12-펜타메틸-5,13-디옥소-6a,7,9,9a,10,10a,11,12-옥타하이드로-3H,8H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로프로파[6,7] 사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-3-일 아세테이트
18: (3S,3aS,6aR,7R,8R,9R,9aR,10aR,12R,12aS)-2,7,10,10,12-펜타메틸-5,13-디옥소-8-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6a,7,9,9a,10,10a,11,12-옥타하이드로-3H,8H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-3-일 아세테이트
19: (3S,3aR,6aR,9S,9aR,10aR,12R,12aS)-2,7,10,10,12-펜타메틸-5,13-디옥소-6a,9,9a,10a,11,12-헥사하이드로-3H,10H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-3-일 아세테이트
20: (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a,6-트리하이드록시-1,1,4,7,9-펜타메틸-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e][10]아눌렌-11-온
21: (1aR,2S,5R,5aR,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a,6-트리하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라-메틸-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e][10] 아눌렌-11-온
22: (R)-2-메틸펜타-3,4-디엔-1-올
23: (R)-2-메틸펜타-3,4-디엔-1-알
24: (1aR,1bR,2R,3R,4R,4aS,7bR,8R,9aR)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4a-디하이드록시-1,1,3,8-테트라메틸-7b-((트리메틸실릴)옥시)-1,1a,1b,2,3,4,4a,5,7b,8,9,9a-도데카하이드로-6H-사이클로프로파[3,4]벤조[1,2-e]아줄렌-6-온
27: (3aS,6aR,7S,8R,9R,9aR,10aR,12R,12aS)-8-하이드록시-2,7,10,10,12-펜타메틸-6a,7,9,9a,10,10a,11,12-옥타하이드로-3H,8H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-5,13-디온
28: (3aS,6aR,9S,9aR,10aR,12R,12aS)-2,7,10,10,12-펜타메틸-6a,9,9a,10a,11,12-헥사하이드로-3H,10H-9,12a-메타노사이클로펜타[1,10]사이클로프로파[6,7]사이클로데카[1,2-d][1,3]디옥솔-5,13-디온
29: (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e][10]아눌렌-6-일 (Z)-2-메틸부트-2-에노에이트
약어
본원 전체에 사용된 약어는 아래에서 제공된 의미를 갖는다. 아래에서 제공된 의미는 제한되는 것으로 의미되지 않지만, 당해분야의 숙련가에 의해 이해된 임의의 동등 공통의 또는 체계적인 명칭을 또한 포함하는 것을 의미한다. 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해된 의미는 아래에서 열거되지 않은 임의의 다른 단축된 명칭으로 기재되어야 한다.
Ac: 아실
Ac2O: 아세트산 무수물, 에타노산 무수물
BF3: 붕소 트리플루오라이드
CDI: 카보닐디이미다졸
CeCl3: 세륨 (III) 클로라이드, 3가세륨 클로라이드, 세륨 트리클로라이드
CH3CN: 아세토니트릴
CO: 일산화탄소
DABCO: 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DBB: 디-tert-부틸-바이페닐
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 디아자바이사이클로운데센
DCM: 디클로로메탄, CH2Cl2
DMAP: 디메틸아미노피리딘
DMS: 디메틸설파이드
Et2O: 디에틸 에테르, 에틸 에테르, 에테르
Et3N: 트리에틸아민
EtOAc: 에틸 아세테이트
HF: 플루오르화수소
HMPA: 헥사메틸포스포르아미드
IBX: 2-아이오독시벤조산, O-아이오도벤조산
K2CO3: 탄산칼륨
KHMDS: 칼륨 헥사메틸포스포르아미드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드, [(CH3)2CH]2NLi
LiDBB: 리튬 디-tert-부틸-바이페닐
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LN: 리튬-나프탈레나이드
MeI: 메틸아이오다이드
MeLi: 메틸 리튬
MeOH: 메탄올
NH4Cl: 염화암모늄
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸포스포르아미드 ((CH3)3Si)2NNa
Na2SO3: 아황산나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
n-BuLi: n-부틸 리튬
NCS: N-클로로석신이미드
NMO: N-메틸모폴린-N-옥사이드
O3: 오존
OsO4: 오스뮴 테트라옥사이드
PhMe: 톨루엔, 페닐메틸
Py: 피리딘
[RhCl(CO)2]2: 클로로디카보닐로듐(I) 이합체
[RhCl(COD)]2: 사이클로옥타디엔 로듐 클로라이드 이합체[RhCl(Dppp)2]Cl: 비스[1,3-비스(디페닐 포스핀)프로판] 로듐 클로라이드
SeO2: 셀레늄 디옥사이드
SiO2: 실리콘 디옥사이드
TBAF: 테트라-n--부틸암모늄 플루오라이드, (CH3CH2CH2CH2)4N+F-
TBHP: Tert-부틸 하이드로퍼옥사이드
TBS: tert - 부틸디메틸실릴 에테르, TBDMS
TBSOTf: 트리플루오로메탄설폰산 tert - 부틸디메틸실릴에스테르, TBDMS 트리플레이트
TES: 트리에틸실릴 에테르
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트, 트리플레이트
Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
THF: 테트라하이드로푸란
TIPS: 트리이소프로필 실릴 에테르
TMANO: 트리메틸아민-N-옥사이드
TMS: 트리메틸실릴아세틸렌
TMSOTf: 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴에스테르, TMS 트리플레이트
추가로, 넘버링된 화합물은 일반적으로, 화합물의 수에 상응하는 "식"으로 지칭되며, 즉, 넘버링된 화합물 1은, 예를 들면, 식 1, 화합물 1, 또는 단지 1과 동일하고 이와 상호교환적으로 지칭될 것이다.
합성 방법
일반적으로, 하기 제공된 방법은 도식 1 (도 1)의 더 긴 합성 경로 및 도식 2 (도 2)의 더 짧은 합성 경로에서 반영된다. 그러나, 다른 합성 경로 선택을 나타내는, 이들 두 경로의 약간의 변형은 도식 4 및 도식 5에서도 제공된다. 도식 1은 본원의 절차의 특정 구현예를 나타내지만 당해기술의 숙련가가 아는 바와 같이, 하기 임의적으로 명시된 바와 같은 다양한 대안적인 세트의 시약이 다양한 단계에서 이용될 수 있다. 또한, 최종 생성물인 인게놀은, 예를 들면, 인게놀-3-안젤레이트 (29)를 포함하는 상기에서 문헌에 보고되고 요약된 바와 같이 다른 유도체를 생성하는 추가의 합성 단계에 사용될 수 있음이 고려된다.
합성 방법의 크기 및 규모는 원하는 최종 생성물의 양에 따라 가변적일 것이다. 최종 생성물의 고려되는 양은, 비제한적으로, 1 마이크로그램 이상, 1 밀리그램 이상, 1 그램 이상 및/또는 1 킬로그램 이상의 인게놀을 포함한다.
본 방법에 중요한 중간체는 하기 강조된다. 그러나 강조되는 중간체 이외의 다른 중간체도 또한 다른 최종 생성물에 대한 다양한 합성 경로를 단축시키는 그것의 능력에 대해 다른 합성 화학 프로토콜에서 유리하게 사용될 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 개시된 모든 중간체는 다양한 목적에 독특한, 유리한 및 유용한 것으로 여겨진다.
더욱이, 하기 단계 1에서 인게놀의 합성을 개시하고 인게놀의 최종 생성물로 진행될 수 있더라도, 또한, 예를 들면 34, 35 또는 38과 같은 하나 이상의 주요 중간체의 합성을 달성하는 것을 단순히 바랄 수 있다. 이들 예에서, 상기 공정은 원하는 중간체가 달성될 때까지만 일어날 것으로 고려된다. 따라서, 개시된 합성 방법은 마치 각 중간체가 원하는 최종 생성물로 고려되는 것과 같이 본원에 개시된 모든 중간체의 합성을 포함한다. 즉, 상기 방법은, 마치 각각이 그 자체로 원하는, 유용한 및 유리한 최종 생성물인 것처럼 본원에 개시된 각각의 및 모든 중간체의 효율적인 합성의 개시를 고려한다. 따라서, 본원에 고려된 방법은 모든 개시된 단계, 개시된 단계 중 일부, 개시된 단계 중 하나 이상 또는 임의의 이들의 조합을 수반하는 합성 방법을 포함한다. 개시된 방법은, 예를 들면, 하기 기재된 단계 1-9만을 수반하는 34의 합성, 또는 도식 1의 단계 1-15만을 수반하는 40의 합성 등을 포함한다.
건조제가 사용되는 모든 경우에, 고려되는 건조제는 문헌에 보고되고 숙련가에게 공지된 모든 건조제, 예컨대, 비제한적으로, 황산마그네슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 수산화칼륨, 황산, 생석회, 오산화인, 탄산칼륨, 나트륨, 실리카겔, 산화알루미늄, 수소화칼슘, 수소화알루미늄리튬(LAH), 수산화칼륨 등을 포함한다. (참고: Burfield 등, "Dessicant Efficiency in Solvent Drying. A Reappraisal by Application of a Novel Method for Solvent Water Assay," J. Org . Chem ., 42(18):3060-3065, 1977). 각각의 워크업에 부가되는 건조제의 양은 당해기술의 숙련가에 의해 최적화될 수 있으며 특별히 제한되지 않는다. 게다가, 각 단계에서 중간체의 워크업을 위한 일반적인 안내가 제공되지만, 일반적으로는 다른 임의의 용매 및 시약이 워크업 단계 동안 동등하게 치환될 수 있음이 숙련가에게 이해된다. 그러나, 일부 예외적인 예에서, 매우 특수한 워크업 조건이 불안정한 중간체를 유지하는데 필요함이 확인되었다. 이들 예는 불안정한 중간체가 발생하는 하기 단계에서 명시된다.
하기 많은 단계는 반응 종료 후 다양한 워크업을 명시한다. 워크업은 일반적으로 임의의 남아있는 촉매적 활성 및 개시 시약을 종료시키도록 반응의 켄칭을 수반한다. 이것은 일반적으로 유기 용매의 부가 및 유기 층으로부터 수성 층의 분리로 이어진다. 생성물은 전형적으로 유기 층으로부터 수득되고 미사용된 반응물 및 다른 허위(spurious) 부산물 및 원치않는 화학물질은 일반적으로 수성 층에서 포획되며 폐기된다. 문헌 전체에 걸쳐서 발견되는 표준 유기 합성 절차에서의 워크업은 일반적으로 생성물을 건조제에 노출시켜 건조하여 임의의 과잉의 물 또는 유기 층에 부분적으로 용해된 남아있는 수성 부산물의 제거 및 남아있는 유기 층의 농축으로 이어진다. 용매에 용해된 생성물의 농축은 임의의 공지된 수단, 예컨대 가압하 증발, 상승 온도 및 압력 하 증발 등에 의해 달성될 수 있다. 그와 같은 농축은 표준 실험실 장비 예컨대 회전식-증발기 증류 등을 사용하여 달성될 수 있다. 이것은 임의로, 비제한적으로, 플래시 칼럼 크로마토그래피, 다양한 매체에 의한 여과 및/또는 당해기술에서 공지된 다른 분취 방법 및/또는 결정화/재결정화를 포함할 수 있는 하나 이상의 정제 단계로 이어진다 (참고: 예를 들면, Addison Ault, "Techniques and Experiments for Organic Chemistry," 6th Ed., University Science Books, Sausalito, CA, 1998, Ann B. McGuire, Ed., pp. 45-59). 어떤 유기 보조용매 및 켄칭제가 하기 기재된 단계에 명시될 수 있지만, 숙련가에게 공지된 다른 동등한 유기 용매 및 켄칭제도 동등하게 이용될 수 있으며 본원에 완전히 고려된다. 게다가, 대부분의 단계에서의 대부분의 워크업은 선호 및 원하는 최종 용도 또는 최종 생성물에 따라 추가로 변경될 수 있다. 유기 합성 화학자 작업대에서의 일상적인 단계인 건조 및 증발은 모든 단계에서 이용될 필요가 없으며 모든 단계에서 임의적인 것으로 여겨질 수 있다. 유기 용매에 의한 추출 횟수는 원하는 결과 및 반응 규모에 따라 1, 2, 3, 4, 5 또는 10회 이상만큼 많을 수 있다. 구체적으로 지시된 경우를 제외하고는, 켄칭제의 용적, 양, 및 워크업에 사용된 유기 용매의 용적은 특수한 반응 조건에 따라 변할 수 있으며 최상의 결과를 산출하도록 최적화될 수 있다.
추가로, 불활성 가스 또는 비활성 가스가 명시된 경우, 당해기술에 통상적으로 사용되는 임의의 불활성 가스는 명시된 불활성 가스, 예컨대 아르곤, 질소, 헬륨, 네온 등으로 치환될 수 있다.
단계 1: 2 를 생성하는 1 의 염소화
Figure pct00009
식 1의 화합물 (SIGMA-ALDRICH, Inc., St. Louis, MO)을 용매에서 용해시킨다. 일 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다. 디클로로메탄 (CH2Cl2, DCM) 중 1의 용액에 염소화 시약 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 부가한다. 다양한 다른 염소화/산화 시약은 공지되어 있고 이 반계에서 치환되어 유사한 결과물, 예컨대 N-클로로석신이미드 (NCS), 표백제 (NaOCl) 및 CeCl3, tBuOCl, 트리클로로이소시아누르산을 얻을 수 있다. 교반은 반응의 규모, 즉, 개시 물질의 양에 따라 약 3 시간 이상의 기간 동안일 수 있다. 반응은 모니터링될 수 있고 원하는 양의 생성물이 달성될 때까지 교반하면서 실온 (r.t.)에서 계속될 수 있다. 다양한 양의 개시 물질은 가변 수율을 얻을 수 있고 반응을 가속하고 수율을 증가시키기 위해 고온이 사용될 필요가 있다. 따라서, 반응 시간 및 시약의 조정은 개시 물질의 양의 기반으로 하는 원하는 수율을 최적화하기 위해 필요할 수 있다. 광학 활성 2- 및 3-카렌 시스템의 더 많은 형성에 대해, 참고 Paquette 등, "Regioselective Routes to Nucleophilic Optically Active 2- and 3-Carene Systems", J. Org . Chem ., 55:1589-1598, 1990, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있다.
반응의 종료 시, 펜탄을 부가하고 용액이 서스펜션으로 변할 때까지 교반을 계속한다. 수득한 서스펜션을 SiO2의 패드를 통해 여과할 수 있다. 대안적으로, 펜탄은 회피될 수 있고 반응은 간단히 완료되고, 그 후 수용액, 예컨대 물을 부가하고 유기 층을 분리하고 포화된 수성 염 용액, 바람직하게는 염화나트륨 (NaCl)로 세정하고, 적절한 건조제, 예컨대, 비제한적으로, 황산나트륨 (Na2SO4), 또는 본원에서 이전에 개시된 다른 건조제 중 임의의 것 상에서 건조시키고. 그 다음 생성물을 여과할 수 있고 감압 하에서 농축한다. 그 결과로 생긴 잔류물을 추가로 정제하여 과잉의 석신이미드을, 예를 들면 플래시 칼럼 크로마토그래피 (분취 박-층 크로마토그래피 (TLC), 실리카겔, 펜탄 또는 헥산)로 제거하여 생성물 2를 무색 액체로서 얻을 수 있다.
단계 2: 3 을 생성하는 2 의 오존분해
Figure pct00010
단계 1로부터 수득된 중간체 2 (조 또는 추가 정제된)는 용매, 예컨대 디클로로메탄:메탄올 (CH2Cl2:MeOH)의 2:1 혼합물 (또는 다른 비, 예컨대, 비제한적으로, 3:1, 4:1, 5:1, 등) 또는 임의의 다른 적절한 용매, 예컨대 클로로포름, 디에틸 에테르, 또는 에틸 아세테이트에서 용해될 수 있다. 그러나, 메탄올의 사용은 이러한 단계에서 적어도 하나의 용매로서 사용될 수 있는 것에 주의한다. 용액을 그 다음 적어도 -78 ℃ 또는 그 미만으로 냉각한다. 용액을 암-청색으로 변할 때까지 오존처리한다. 오존은 코로나 방전, 자외선, 또는 전기분해에 의한 오존 (O3)의 발생을 비제한적으롤 포함하는 오존분해를 야기하는 공지된 수단 중 임의의 것에 의해 생성될 수 있다. 오존에의 노출은 용액의 색상이 암청색으로 변할 때까지 권고된다. 이것은 개시 물질의 양, 선택된 용매 및 다른 조건 변수에 따라 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 또는 임의의 시간 동안 사이에 인큐베이션을 필요로 할 수 있다. 생성물 형성은 공지된 수단으로 실시간 또한 모니터링될 수 있다. 과잉의 오존은, 용액이 무색으로 되돌아갈 때까지 공기 또는 O2으로 용액으로부터 제거될 수 있다. 티오우레아 및 임의로 디메틸 설파이드 (DMS, (CH3)2S) (또는 다른 환원제)을 부가하고 반응 혼합물을, 바람직하게는 실온으로 따뜻하게 하고, 교반을 기간, 예컨대 몇 시간 동안, 또는, 예를 들면, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 또는 4 시간 또는 그 초과만큼 많이 계속할 수 있다.
단계 1에서와 같이, 워크업은 수성 매질, 예컨대 물 및 염수의 부가, 유기 층의 분리 및 수성 층의 추출에 의한다. 추출은, 예를 들면, 디클로로메탄, 또는 다른 적절한 추출제, 예컨대 클로로포름, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트로 달성될 수 있다. 추출된 유기 층을, 그 다음 조합하고 적절한 건조제, 예컨대 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고 진공에서 농축할 수 있다.
임의로, 생성물 3을, 생성물 3의 물리적 분리를 개시 물질 2로부터 허용하는 다양한 공지된 및 적절한 전개 용매 조합, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 유사한 용매, 그 다음 펜탄/Et2O = 20:1 → 10:1로 충전된 실리카 겔을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 클로로-케톤 3을 무색 액체로서 얻을 수 있다.
1에서 3으로의 전환이 단일 포트로 진행될 수 있는 것에 주목한다. 즉, 단계 1 및 2는 도식 2 (도 2)에서 묘사된 바와 같이 원 포트로 수행될 수 있다. 이것은 "텔레스코우핑" 시약의 부가로 통상적으로 불리는 것에 의해 달성된다. 예를 들면, 단계 1 시약은 하나의 반응 용기에 부가될 수 있고, 반응이 진행되어 완료된다. 이러한 중간 생성물을 워크업하는 대신에, 그 다음 단계 2의 시약의 다음 세트를 부가하고 반응은 다시 진행되어 완료되었다. 그 다음 최종 생성물 3을 단계 3에 대해 필요에 따라 명시 및/또는 추가 정제된 바와 같이 워크업한다.
많은 중간체의 안정성이 변한다는 것을 발견했지만, 식 3의 화합물은 약 -20 ℃ 또는 그 미만에서 차가운 온도에서 유지될 수 있는 한, 오히려 안정된다는 것을 발견한다.
단계 3: 3 의 환원 알킬화
Figure pct00011
3 목 유리 플라스크에 건조 THF 중 환원제, 예컨대 나프탈렌 또는 디-tert-부틸바이페닐 (DBB) 및 리튬 금속을 부가한다. 바람직하게는, 리튬 금속은 새롭게 절단되었다. 다른 환원제는 이러한 단계에서 사용될 수 있고, 그 예는 나트륨, 칼륨, SmI2이다. 그 다음 서스펜션을 초음파처리한다. 초음파처리는 몇 시간 동안, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 시간 동안 또는 암녹색 용액을 얻는데 필요한 많은 시간만큼일 수 있다. 대안적으로, 혼합물을, 실온에서 반응물 규모에 따라 3 시간 또는 그 초과 동안 교반한다. 고온은, 필요하면 반응 빠르게 하기 위해 이용될 수 있다.
별도의 플라스크에서, 식 3의 화합물은 적절한 용매에서 용해된다. 이러한 단계에서 사용될 수 있는 용매는, 예를 들면, THF 또는 다른 비양성자성, 극성 용매를 포함한다. 3의 용액을 -78 ℃로 냉각한다. 3의 용액의 온도는 약 -78 ℃로 낮아져야 한다. 바람직하게는, 온도는 반응 전체를 통해 가능한 한 -78 ℃에 가깝게 유지된다. 고온은 일부 조건 하에서 비논리적인 부산물을 생성할 수 있다. 따라서, 심지어 -50 ℃에서, 원치않는 생성물이 생성되거나, 전혀 생성되지 않는다. 따라서, 온도는 -50 ℃ 이상이어서는 안된다. 온도는 -78 ℃에 가깝게 유지되어야 한다.
리튬-나프탈레나이드 또는 리튬 디-tert-부틸바이페닐 (LiDBB) 용액을 예를 들면 적가를 허용하는 캐뉼라 또는 다른 수단의 사용에 의해, 일정 기간에 걸쳐 3의 용액에 부가한다. 바람직하게는 환원제를 충분히 긴 시간에 걸쳐 부가되어 -78 ℃ 온도의 충분한 냉각 및 유지를 보장한다. 바람직하게는 적가는 개시 물질의 양에 따라 20 분, 30 분, 45 분, 60 분, 또는 몇 시간 걸릴 수 있다. 상기 반응은 녹색이 용액에서 지속될 때까지-78 ℃에서 진행되도록 한다.
냉각된 용액에, 메틸 아이오다이드를 서서히 부가하고 적어도 -45 ℃ (또는 그 미만)만큼 낮은 온도에서 교반을 계속한다. 메틸 아이오다이드는 개시 물질의 양에 따라 충분한 시간 동안 반응되도록 한다. 바람직하게는 반응은 2 시간 정도 오래 진행되지만, 1 내지 6 시간, 예컨대 3 시간, 4 시간, 5 시간, 또는 6 시간 또는 그 초과일 수 있다. HMPA의 사용은 더 짧은 반응 시간을 허용할 수 있고 고온에 견딘다 (아래 참조). 이 단계에서의 반응은 가능한 한 -45 ℃에 가깝게 주의깊에 유지된다. 포화된 수성 염화암모늄 (NH4Cl), 수성 HCl, 포화된 중탄산나트륨, 또는 물을 부가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 한다.
워크업은 유기 층 및 수성 층의 분리, 및 Et2O 또는 다른 적절한 추출 시약에 의한 다중 수성 층의 추출을 수반한다. 조합된 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 조 생성물은, 예를 들면 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 펜탄/Et2O = 100:1 → 40:1 → 20:1 → 10:1)로 추가로 임의로 정제하여 메틸 케톤 생성물 4를 밝은 황색 오일로서 얻을 수 있다.
단계 4: 중간체 5 를 제조하는 4 의 알돌 반응
Figure pct00012
적절한 비양성자성 극성 용매, 예컨대 THF 중 4의 용액에, 아르곤 또는 다른 불활성 (비활성) 가스 하에서, -78 ℃에서 적절한 용매, 예를 들면, THF에서 또한 용해된 LiHMDS를 부가한다. 바람직하게는, 이러한 단계에서 사용된 LiHMDS, 또는 임의의 다른 유사한 리튬 염기는 최상의 수율을 얻도록 신선하다. 다른 강한 아민 염기가 또한 이러한 단계에서 사용될 수 있고, 그 예는 LDA, NaHMDS, 및 KHMDS이다. 혼합물을, 이용된 개시 물질의 양에 따라 4의 완료된 탈양성자첨가를 허용하는데 충분한 기간, 바람직하게는 1 시간 또는 그 초과 동안-78 ℃에서 교반한다. 그 다음, 용매, 바람직하게는 THF 중 23의 용액을, 다른 용매가 사용될지라도, 몇 분에 걸쳐 서서히 부가한다. 그 다음 혼합물을, 반응의 용적 및 반응물의 양에 따라, 반응이 완료되도록 하는 충분한 시간 동안, 예를 들면 몇 시간 또는 그 초과 동안, 아마 3 시간, 또는 4 시간, 또는 심지어 5 시간 정도 많이 -78 ℃에서 교반한다.
그 다음 상기 반응을 충분한 양의 적절한 켄쳐, 예컨대 포화된 수성 NH4Cl 용액, 더 바람직하게는 NH4Cl 및 EtOAc의 부가로 켄칭한다. 반응 혼합물을 분리할 수 있고 수성 층을, 예를 들면 EtOAc으로 추출한다. 워크업에서, 조합된 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 예를 들면 5% EtOAc:Hex 시스템의 사용 (예를 들면, 임의의 적합한 용매계가 이용될 수 있고, 그 예는 헥산/EtOAc = 20:1 → 15:1이다)으로 칼럼 크로마토그래피로 임의로 추가로 정제하여 5를 무색 오일로서 제공한다.
식 22의 화합물로부터 23의 제조는 하기와 같이 o-아이오독시벤조산에 의한 알코올의 산화에 대한 공지된 절차의 변형에 의해 진행한다 (참고, More 등, "A Simple and Advantageous Protocol for the oxidation of alcohols with o-Iodoxybenzoic Acid (IBX)," Org. Lett., 4(17):3001-3003, 2002):
Figure pct00013
플라스크에 용매, 예컨대 THF 중 22의 용액을 충전한다. 화합물 22는 공지된 방법으로 수득될 수 있다. (참고, 예를 들면, Konegawa 등, "Enzyme-mediated optical resolution of 2-methyl-3,4-pentadien-1-ol, a chiral building block possessing terminal allenyl group," Synlett, 1997(11):1297-1299, 1997). 시약 2-아이오독시벤조산 (IBX)를 플라스크에 부가하고 그 다음 이것을 단단히 밀봉하고 수득한 서스펜션을 가열한다. 플라스크는 시약의 생성물로의 효율적인 전환을 허용하기 위해 단단히 밀봉되어야 한다. 가열은, 반응이 완료되는데 충분한 시간 동안 80 ℃만큼 높이 계속될 수 있다. 그 다음 서스펜션 냉각된다.
워크업은 여과를 수반한다. 여과는, 예를 들면, 면 또는 유사한 여과 매체의 사용에 의해 달성될 수 있다. 잔류물은, 예를 들면 THF 또는 다른 비양성자성 극성 용매로 세정되고, 23을 함유하는 여과물은 추가 정제없이 상기 알돌 반응에서 사용될 수 있다. 식 23의 화합물은 바람직하게는, 5의 최상의 수율을 얻기 위해 사용 직전에 신선하게 제조된다.
3에서 5로의 전환은 단일 포트로 진행될 수 있고, 그렇게 함으로써 단계 3 및 4를 단일 단계로 결합한다. 많은 노력 및 실험과정이 이러한 효율을 달성하기 위해 쏟았다. 놀랍게도, 4-메틸 케톤은 단리하는데 어려웠고, 이것은, 분명하게 단순한 반응이 적절한 수율을 제공하는 방식으로 달성하는 것을 꽤 도전적으로 만든다는 것을 발견했다. 간단히, 나프탈렌, 새롭게 증류된 THF 및 새롭게 절단된 리튬이 충전된 플라스크는 상기에서 기재된 바와 같이 초음파처리될 수 있다. 그 다음 별도의 플라스크에는 3 및 새롭게 증류된 THF가 충전될 수 있고 적어도 -78 ℃로 냉각한다. 그 다음 리튬 나프탈렌 용액은, 암녹색이 지속될 때까지 3의 용액에 경시적으로 서서히 부가될 수 있다. 그 다음, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA) 및 메틸 아이오다이드의 용액은 온도를 -78 ℃에서 유지하면서 암녹색 착색된 용액에 경시적으로 부가될 수 있다. 그 다음 이러한 반응은 1 시간 또는 그 초과 동안 교반되어 완료된 반응을 허용한다. 그 다음 반응 플라스크는 실온에서 수조로 이동될 수 있고 과잉의 메틸 아이오다이드는 진공으로 제거된다. -78 ℃로 다시 냉각 시, LiHMDS를 경시적으로 적가하고, 온도를 -78 ℃에서 다시 유지하면서 환원이 완료될 때까지 교반되도록 한다. 그 다음 알데하이드 23의 새롭게 제조된 용액을 -78 ℃에서 교반하면서 부가할 수 있다. 몇 시간 후 반응은 켄칭될 수 있다. 켄칭은, 상기에서와 같이, 포화된 NH4Cl의 부가를 포함할 수 있다. 생성물의 추출 및 워크업으로 상기와 같이 5를 얻을 수 있다. 추출은 편리한 및 적절한 용매, 예컨대 EtOAc를 이용할 수 있다. 조합된 유기 층을 건조시키고, 여과하고 상기와 같이 농축할 수 있다
단계 5: 31 을 얻기 위한 5 에 대한 아세틸라이드 부가
Figure pct00014
예를 들면, THF 중 트리메틸실릴아세틸렌 (TMS)의 용액을, 아르곤 가스 (또는 다른 불활성 가스) 하에서 -78 ℃에서 헥산, 또는 무수 조건을 달성하는데 필요한 다른 적절한 용매 중 n-부틸 리튬 (n-BuLi)을 부가한다. TMS 이외의 다른 알킨 보호기 (Q)는, 이러한 단계에서 이용될 수 있다. 많은 대안적인 알킨 보호기는 당해기술에 공지되어 있고 이러한 단계에서 TMS에 대해 치환될 수 있고, 이것은, 적절한 조건 하에서 유사한 또는 가능하게는 동일한 결과를 얻는다. 용액을 -78 ℃에서 완료시까지 교반하고, 그 다음 THF 중 CeCl3의 서스펜션에 아르곤 하에서 -78 ℃에서 부가한다. THF은 다른 적절한 에테르 용매에 의해 치환될 수 있고, CeCl3은 이러한 프리델-크래프츠 아실화 기술에 대한 루이스산으로서 사용될 수 있다. 다른 접근법은 하기에서 추가로 상세히 설명한 바와 같이 화합물 7을 얻기 위해 사용될 수 있고, 여기서 단계 5 및 6은 임의로 조합된다. 수득한 서스펜션은 -78 ℃에서 격렬하게 교반된다. THF에서 용해된 5의 용액을 상기 용액에 적가한다. 그 다음 이러한 서스펜션을 반응이 완료될 때까지 -78 ℃에서 교반한다.
워크업에서, 상기 반응을 물 및 EtOAc의 부가로 켄칭한다. 층을 분리하고 수성 층을 적절한 추출 용매, 예컨대 EtOAc로 몇 번 추출한다. 조합된 추출물을 건조시키고 증발시켜 31을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻고, 이것을 추가 정제없이 용해 또는 사용할 수 있다.
TMS가 이러한 단계에서 사용될 수 있는 보호기 중 하나로서 명시되지만, 다른 유사한 보호기 예컨대 TBS, TES, 및 TIPS가 유사한 결과로 또한 이용될 수 있는 것을 이해해야 한다.
단계 6: 7 을 얻기 위한 31 의 탈실릴화
Figure pct00015
THF 또는 다른 적절한 용매에서 용해된 31의 용액에 THF에서 용해된 테트라-n--부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 상업적으로 이용가능한)을 0 ℃에서 불활성 가스 하에서 부가한다. TBAF 대 31의 화학양론은 실릴 보호기 (Q)를 제거하는데 필요한 적절한 수준의 플루오라이드를 유지하는 것이 중요하다. 바람직하게는 31 대 TBAF의 비는 1 몰 당량 내지 1 몰 당량이다. 너무 많은 플루오라이드가 반응에서 사용되면, 수율은 악화될 것이다. 이러한 단계에서 사용될 수 있는 하나의 시약은 TBAF이다. 다른 시약은 잘 작용할 것 같지 않고 따라서 이러한 단계에서 TBAF를 사용하는 것이 중요하다. 그러나, 다른 보호기는, 이전 단계에서 TMS 이외의 것이 사용될 수 있다. 대안적인 보호기가 이전 단계에서 사용되면, 당업자는 이전 단계에서 사용된 보호기를 제거하기 의해 당해기술에서 공지된 적절한 탈보호 제제를 이용한다. 인큐베이션 후, 표준 워크업으로 생성물을 얻는다. 예를 들면, EtOAc 및 H2O의 용액을 부가하고 유기 층을 물로 몇 번 세정하여 탈보호된 생성물로부터 반응물을 추출할 수 있다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 7을 백색 고형물로서 제공할 수 있다. 대부분의 아민 염, 또는 가능하면 많은 양의 제거는 일부 조건 하에서 도움이 될 수 있다.
5에서 7로의 전환은 단일 포트로 진행될 수 있다는 것에 주목한다. 즉, 단계 5-7은, 도식 2에서 묘사된 바와 같이 원 포트로 수행될 수 있다 (도 2). 상기에서와 같이, 이것은 중간체 31을 추가로 정제할 필요 없이 단일 반응 용기에서 텔레스코우핑 시약을 부가하여 달성될 수 있다. -78 ℃로 냉각된 THF 중 케톤 5의 용액을 THF 중 그리냐드 시약, 예컨대 에티닐 마그네슘 브로마이드에 적가할 수 있다. 다른 유기리튬 시약은 일부 조건 하에서 이러한 단계에 또한 유용할 수 있다. 그러나, 당업자는 리튬 아세틸라이드를 사용할 수 있고, 시약처럼, 리튬 아세틸라이드가 덜 바람직할지라도 상업적으로 이용가능하지 않기 때문이다. 그 다음 반응 혼합물을 -10 ℃로 따뜻하게 하고 완료시까지 교반을 계속할 수 있다. 포화된 수성 NH4Cl (10 mL), 또는 다른 수성 염기를, 켄칭제로서 부가하고 혼합물을 유기 용매, 예컨대 EtOAc, Et2O, 또는 DCM으로 몇 번 추출한다. 조합된 유기 층을 건조시키고 예를 들면 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc = 10:1 → 5:1)로 임의로 추가로 정제하여 알코올 7을 무색 오일로서 제공한다.
단계 7: 7 의 보호
Figure pct00016
이러한 단계의 요점은 결국 인케놀의 7-원 고리로 되는 것에 대해 7-하이드록실 기를 보호하는 것이다. TBS가 이러한 단계에서 이용될 수 있는 하나의 하이드록실 보호기이지만, 다른 유사한 보호기 (P 2 ) 예컨대 TMS, TES, TBDPS, 및 TIPS가 유사한 결과로 또한 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
디클로로메탄 (DCM) 중 7 및 트리에틸 아민 (Et3N)의 용액에 불활성 가스 하에서 0 ℃에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TBSOTf), 또는 다른 보호기 시약을 부가한다. 상이한 보호기가 이용된다면, 다른 공지된 조건은 선택된 보호기를 이용하기 위해 필요할 것이다. 임의의 다른 비-친핵성 염기는 이러한 반응에서 또한 치환될 수 있다. 반응이 완료로 진행되도록 한 후, 반응은 포화된 수성 NaHCO3 또는 다른 적절한 켄칭제의 부가로 켄칭될 수 있다. DCM을 부가하여 불순물을 추출하고 층들을 분리한다. 수성 층은, 필요에 따라 유기 용매로 여러 번 추출될 수 있다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 32를 무색 오일로서 얻는다.
단계 8: 33 을 얻기 위한 32 의 추가 보호
Figure pct00017
이러한 단계의 요점은 결국 인게놀의 7-원 고리로 될 것에 대해 10-하이드록실 기를 보호하는 것이다. TMS가 이러한 단계에서 이용될 수 있는 하나의 하이드록실 보호기이지만, 다른 유사한 보호기 (P 1 ) 예컨대 TBS, TES, 또는 Ac가 유사한 결과로 또한 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, P1은 TMS일 수 있고 P2은 TBS일 수 있다.
효과적인 양의 Et3N 및 DCM에서 용해된 32를 함유하는 용액을 불활성 가스 하에서 0 ℃에서 하이드록실 보호 제제, 예컨대 TMSOTf과 함께 인큐베이션했다. 다른 아민 염기은 동등, 또는 유사한, 결과물, 예컨대 (iPr)2Net (휘니그 염기), 2,6-루티딘, 또는 피리딘, 등으로 이러한 단계에서 치환될 수 있다. 상기 반응이 완료 진행되도록 한 후, 상기 반응을 수용액, 예컨대 포화된 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 생성물 9를 전형적인 방식으로 워크업했다. 예를 들면, 유기 용매, 예컨대 DCM을 부가하고 층들을 분리할 수 있다. 수성 층을 DCM으로 여러 번 추출하고 조합할 수 있다. 조합된 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 9 생성물을, 예를 들면 용매, 예컨대 헥산 중 칼럼 크로마토그래피로 임의로 추가로 정제하여, 33을 무색 오일로서 얻을 수 있다.
7에서 33으로의 전환은 단일 포트로 진행될 수 있다는 것에 주목한다. 즉, 단계 7 및 8은 도식 2 (도 2)에서 묘사된 바와 같이 원포트로 수행될 수 있다. 또, 상기에서와 같이, 시약은 텔레스코우핑 방식으로 부가될 수 있고, 이로써 단계 7 및 8은 단계들 사이에서 중간체 32를 단리할 필요없이 단일 반응 용기에서 수행된다. 예를 들면, CH2Cl2 중 7의 용액에 트리에틸아민 그 다음 TBSOTf을 0 ℃에서 적가한다. 반응 종료 시에, 트리에틸아민, 그 다음 TMSOTf을 적가한다. 종료점을, 샘플링 반응을 샘플링하고 TLC 또는 다른 분석적 분리 수단으로 반응물 및 생성물을 시각화하여 모니터링할 수 있다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃에서 일정 기간 동안 교반한 후, 포화된 수성 염기, 예컨대 NaHCO3로 켄칭한다. 그 다음 혼합물을 표준 유기 용매, 예컨대 EtOAc로 몇 번 추출할 수 있고 조합된 유기 층을 임의로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 펜탄)에 의한 조 생성물의 임의의 정제가 또한 이용될 수 있다.
단계 9: 34 를 생성하는 포오슨 - Kh및 반응
Figure pct00018
이러한 단계에서, 인케놀의 코어 테트라사이클릭 고리 구조가 수득된 놀라운 방식으로으로 수득된다. 보호기는 상기에서 정의된 바와 같을 수 있다. 예를 들면, P1은 TMS일 수 있고 P2은 TBS일 수 있다. 많은 측면의 이러한 전환은, 반응이 34의 유의미한 수율을 달성했다는 기본적 사실로부터 희석 조건이 34의 수율을 실질적으로 개선했다는 많은 반복 및 시도 후에 얻는 발견까지 놀라운 것이다. 아래의 실시예에서 제공되는 바와 같이, 희석된 반응물이 반응에 더 많으면 많을수록, 더 나은 수율이 시험된 규모에서 관측되었다는 것을 놀랍게도 발견했다. 사실상, 반응이 약 0.005 M로 희석되면 수율이 ~30%까지 개선된다. 수율이 사용된 용매의 품질에 대해 크게 민감했다는 것을 추가로 발견했다. 단지 규칙적 자일렌 또는 증류된 자일렌으로부터 무수 파라-자일렌으로 용매를 변화시키면, 당업자가 실질적으로 충격 반응을 통상적으로 예측하지 못하는 작은 변화는, 시험된 규모로 10의 수율을 실제로 급격하게 증가시켰다. 반응 용기에 무수 p-자일렌 중 33이 충전되고, 예를 들면 초음파처리와 함께 일산화탄소를 사용하여 탈기된다. 다른 자일렌-기반 용매가 이용될 수 있지만, 최상의 수율은 무수 p-자일렌을 사용하여 관측되었다. 촉매량의 로듐 (I) 복합물, 예컨대 [RhCl(CO)2]2가 반응에 부가된다. 이러한 단계에서 유용한 로듐 (I) 촉매는 로듐(I) 복합물, 예를 들면, [RhCl(CO)2]2, [RhCl(COD)]2, [RhCl(CO)(dppp)]2, 및 [Rh(dppp)2]Cl이다. (참고, 예를 들면, Jeong 등, "Pauson-Khand-type reaction mediated by Rh(I) catalysts," Pure Appl . Chem., 74(1):85-91, 2002; 및 Brummond, Kay M., "Rh(I)-catalyzed intramolecular [2 + 2 + 1] cycloaddition of allenenes: Construction of bicyclo[4.3.0]nonenones with an angular methyl group and tricyclo[6.4.0.01,5]dodecenone,", Beilstein J. Org . Chem., 7:404-409, 2011, 이 둘 모두, 특히 본원에서 개시된 모든 Rh(I) 복합체가, 다목적으로 그 전체가 참고로 편입되어 있다). 다른 촉매는 금속 예컨대, 비제한적으로, 로듐, 몰리브데늄, 지르코늄, 철, 코발트 및 이리듐을 포함하는 이러한 반응에서 또한 사용될 수 있다. 이들 금속 촉매는 리간드 유무와 함께 사용될 수 있다. 본 반응에서 사용될 수 있는 당해기술에서 공지된 일부 통상적으로 이용된 금속 리간드는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 이좌배위자 포스핀 리간드 및 다른 것들, 예컨대 트리페닐포스핀, 등. 예를 들면, 특정 금속 촉매는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: Mo(CO)6, Fe(CO)4(NMe3), [Cp2ZrCl]2, IrCl(CO)(PPh3)2, [Ir(COD))Cl]2, [Co2(CO)8], [Co2(CO)8(P(OPh)3)], 뿐만 아니라 상기에서 이미 언급된 로듐 촉매, 등. (참고, 예를 들면, Alcaide 등, "The Allenic Pauson-Khand Reaction in Synthesis," Euro. J. Org . Chem ., 2004(16):3377-3383, 2004, 및 본원에서 개시된 다양한 촉매). 이들 촉매는 상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 공급원으로부터 쉽게 제조된다.
용기를, 1 기압 CO 하에서 몇 시간 동안 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 바람직하게는 배쓰, 예컨대 예비가열된 오일 배쓰로 이동시켜 140 ℃로 따뜻하게 한다. 다른 적절한 용매는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 고비점을 갖는 것들, 예컨대 방향족 및 비-방향족 용매, 및 디부틸 에테르, 톨루엔, 메시틸렌, 나프탈렌, 및 디클로로벤젠. 용매의 비점은 바람직하게는 적어도 140 ℃이다. 반응은 일부 조건 하에서 적절한 수율을 유지하기 위해 이러한 온도로 가열되어야 한다. 상기 반응은 대략 1 기압일 수 있는 CO 하에서, 예를 들면, 완료시까지140 ℃로 가열된다. 반응을 냉각하고 추가의 로듐 (I) 촉매를 필요하면 부가할 수 있다. 상기 반응을 추가의 촉매가 필요하면 CO 대기 하에서 140 ℃로 재차 가열한다. 완료 시, 반응 혼합물을 직접적으로 칼럼 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피로 빠르게 정제하여 34를 백색 폼으로서 제공한다. 필수적이지는 않지만, 이러한 중간체가, 20이 달성될 때까지 실질적인 정제없이 다음 단계, 아래에 기재된 단계 10, 및 계속되는 단계에서 사용되어 중재 화합물의 불안정을 피하는 것이 권고된다.
단계 10: 35 를 얻기 위한 34 의 메틸 부가
Figure pct00019
용매를 사용하여 34를 불활성 가스 하에서 현탁시키고 -78 ℃로 냉각한다. 용매는, 예를 들면, THF일 수 있다. 그러나, 다른 용매는 이러한 단계에서도 동등하게 작용할 수 있고, 그 예는 비제한적으로, 다른 에테르성 용매이다. 이 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (MeMgBr)를 부가한다. 다른 유기금속 시약, 또는 그리냐드 시약은, 유사한 결과로 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 메틸 리튬 및 CeCl3이 또한 사용되어 동일한 생성물 11을 얻을 수 있다. 그러나, 일부가 MeMgBr의 사용이 바람직한 것은, 더 편리하기 때문이고 CeCl3은, 다른 프로토콜에서 시약을 건조 상태로 유지할 것을 요구할 수 있다. 적절하게 건조되지 않으면, CeCl3은 분해되고 반응에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 완료 후, 혼합물을 단시간, 약 15 분 동안 0 ℃로 따뜻하게 하고; 그러나, 이러한 인큐베이션 시간은 단계에서 사용된 반응물의 규모에 따라 변할 것이다. 그 다음 상기 반응을 -78 ℃로 냉각하고 물의 부가로 주의 깊게 켄칭한다. 그 다음 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 한다.
추출 용매, 예컨대 EtOAc 및 물을 부가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 용매, 예컨대 EtOAc로 추출한다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 35를 무색 오일로서 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용할 수 있다. 이러한 중간체가 그것의 고유한 불안정으로 인해 추가로 정제되는 것은 일반적으로 권고되지 않는다.
단계 11: 36 을 생성하기 위한 35 의 디하이드록실화
Figure pct00020
용매 피리딘을 사용하여 36을 불활성 가스, 예컨대 아르곤 하에서 용해시킬 수 있고, 이것에, 피리딘에서 또한 용해될 수 있는 새롭게 제조된 OsO4을 부가한다. (참고, 예를 들면 하기에서 개시된 Lemieux-Johnson 산화: Pappo 등, "Osmium Tetroxide-Catalyzed Periodate Oxidation of Olefenic Bonds," J. Org . Chem ., 21(4):478-479, 1956). 다른 보조용매, 예컨대 DCM, THF, EtOH, EtOAc, Et2O, 및 THF가, 피리딘과 함께 이용될 수 있고 유사한 결과가 달성된다. 그 다음 이러한 혼합물을 실온에서 약 12 시간 내지 24 시간 또는 그 초과의 기간 동안 교반한다. 대안적으로, 반응은 생성물 형성이 모니터링되는 동안 16 시간 미만 동안 인큐베이션되도록 할 수 있다. 그 다음 상기 반응을, 다른 수성 및 유기 중화 켄칭 용매계가 사용될 수 있지만 예를 들면, 포화된 수성 Na2SO3 및 EtOAc의 부가로 켄칭한다. 그 다음 층을 분리하고 수성 층을 유기 용매, 예컨대 EtOAc로 추가로 추출한다. 조합된 유기 분획을 증발시키고 THF를 부가한다. 그 다음, 포화된 수성 환원제, 예컨대 Na2SO3를 부가하고 그 결과로 생긴 2상 혼합물을 대략 24 시간 동안 격렬하게 교반하여 충분한 혼합 및 추출 뿐만 아니라 층 분해를 허용한다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 몇 번 추가로 추출한다. 이러한 단계에서, EtOAc 또는 THF가 이용되는 이전의 단계에서와 같이, 다른 유기 용매는 당해분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 동등한 수율 및 분해로 치환될 수 있다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 디올 36을 황색 고형물로서 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용할 수 있다.
디올 36의 형성은 알켄, 및 공-산화제 예컨대 TMANO, NMO 또는 TBHP에 대해 촉매량의 OsO4, 예컨대 1-10, 예컨대 2-8, 예컨대 3-5, 예컨대 5 몰 백분율로 또한 달성될 수 있다. 반응은 바람직하게는, 버퍼, 예컨대 산 예컨대 시트르산, 인산, 및 아세트산 및 그것의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하는 수성 버퍼 조성물의 존재에서 수행될 수 있다. 효과적인 버퍼는 pH 1 내지 pH 6, 예컨대 pH 2-5.5, 예컨대 pH 3-5의 범위일 수 있다.
표준 조건 하에서 화합물 35를 아세톤, 아세토니트릴, 및 대략 pH 3의 수성 버퍼의 혼합물에서 용해시키고, 이것에, 화합물 35에 대한 촉매적 양의 OsO4 및 화합물 35에 대한 화학양론 양의 DABCO 및 과잉의 TMANO 공-산화제를 부가한다. 상기 반응은 50 ℃에서 20 내지 50 시간 또는 그 초과 동안 교반된다. 다른 용매 예컨대 THF, EtOH, t-BuOH, 및 H2O는 유사한 결과와 함께 반응에서 이용될 수 있다. 반응은 저온에 필요한 증가된 반응 시간과 함께 20 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 고온 또는 저온에서 또한 수행될 수 있다. 수성 버퍼 조성물은, 비제한적으로 산 예컨대 시트르산, 인산, 및 아세트산 및 그것의 염, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 효과적인 버퍼는 pH 1 내지 pH 6의 범위일 수 있다. DABCO, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 퀴누클리딘에 대한 대안적인 3차 아민 시약이, 또한 이용될 수 있다. 반응은 유사한 결과와 함께 3차 아민의 부가 없이 또한 수행될 수 있다. 다른 공-산화제 예컨대 NMO 및 TBHP가 유사한 결과로 또한 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 상기 반응을 포화된 수성 환원제, 예컨대 Na2SO3의 부가로 켄칭한다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 몇 번 추가로 추출한다. 이러한 단계에서, EtOAc 또는 아세톤이 이용되는 이전의 단계에서와 같이, 다른 유기 용매는 당업자에게 공지된 바와 같이 동등 수율 및 분해로 치환될 수 있다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 디올 36을 황색 고형물로서 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다.
식 36의 화합물은 산 불안정하고 안정성을 유지하기 위해 중성 조건 하에서 보관되어야 한다는 것을 주목한다. 바람직하게는 36이 보관될 수 있지만 실리카 및 다른 유사한 수단에 의한 정제에 대해 불안정하다. 추가 정제는 권고되지 않고 조 생성물을 직접적으로 다음 단계에서 직접적으로 사용할 수 있기 때문에 필요하지 않을 수 있다.
단계 12: 37 을 형성하기 위한 36 의 보호
Figure pct00021
용매 DCM을 사용하여 36을 불활성 가스 하에서 용해시킬 수 있다. 시약 N,N-카보닐디이미다졸 (CDI) 및 임의로 DMAP을 부가하고 용액을 완료시까지 실온에서 교반한다. DMAP을 사용하여 반응을 더 빠르게 진행시킬 수 있지만, 원한다면, 필요한 것은 아니다. CDI가 이러한 단계를 위해 명시되지만, 다른 유사한 시약 예컨대 포스겐 (COCl2) 또는 트리포스겐 (비스(트리클로로메틸) 카보네이트, C3Cl6O3)이 동등하게 이용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다. 반응 진행은 표준 공지된 절차에 의해 모니터링될 수 있다.
특정 보호기 (R)이 이러한 단계의 상기 설명에서 명시되지만, 다른 디올 보호기는 당해기술에 공지되어 있고 동일한 목적, 즉 아래에서 기재된 전술한 단계 동안에 36의 명시된 디올을 보호하는 것을 위해 본 단계에서 상호교환적으로 유용하다는 것을 추가로 주목한다.
그 다음 상기 반응을 포화된 수성 CuSO4, 또는 다른 적합한 중화제의 부가로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 용매, 예컨대 DCM로 몇 번 추출한다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 37을 백색 고형물로서 생성하고, 이것을 이러한 단계에서 최종 생성물로서 정제하거나, 또는 직접적으로 다음 단계에서 사용할 수 있다.
식 37의 화합물은 산 불안정하고 안정성을 유지하기 위해 중성 조건 하에서 보관되어야 하는 것을 주목한다.
임의로, 13은, 도식 4 (도 4)에서 묘사된 바와 같이, 36과, t-BuOH 및 물 중 OsO4, NMO, 시트르산과의 반응으로부터 형성되어 24를 형성할 수 있다. 8-원 고리 상의 2개의 하이드록실의 보호로 25를 형성하는 것은 임의의 표준 및 적절한 보호기, 예컨대, 비제한적으로, TBS, TMS, TMSOTf, Ac, 등을 이용하여 달성될 수 있다. 그 다음, 그리냐드 시약 MeMgBr과의 반응으로, 메틸 부가, 단계 10에서 상기와 같이, 중간체 26을 얻는다. 그 다음 이러한 중간체는, 아래의 피나콜 재배열 단계 13에서 개시하여 도식 1 또는 도식 2에서 개괄된 단계의 나머지에서 사용될 수 있고, 여기서 37은, 다음 단계에서 추가로 상세히 설명된 바와 같이 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 복합물과 함께 인큐베이션된다. 그 다음 26에 의한 37의 치환은 상응하는 보호된 중간체 38을 얻을 것이고, 이것에 따라 보호기가 이러한 대체 경로로 이용되었다.
단계 13: 38 을 제공하기 위한 37 의 피나콜 재배열
Figure pct00022
식 37의 화합물을 DCM, 또는 유사한 용매에서, 불활성 가스 하에서 용해시키고 대략 -50 ℃ 내지 -78 ℃ 또는 그 미만으로 냉각시킨다. 반응은 온도 민감성일 수 있고 명시된 냉각 온도의 편차는 일부 조건 하에서 수율을 실질적으로 감소시킬 수 있다. 루이스산, 예컨대, 비제한적으로, 붕소 트리플루오라이드, 디에틸 에테르 복합물 (BF3ㆍEt2O)을 교반하면서 용해된 37에 적가할 수 있다. (참고, Lockner 등, ""Practical Radical Cyclizations with Arylboronic Acids and Trifluoroborates," Org . Lett ., 13(20):5628-5631, 2011). 그 다음 반응을 몇 분 동안 이 온도에서 교반할 수 있고, 그 다음 -50 ℃로 따뜻하게 한다. 개시 물질의 양에 따라, 더 따뜻한 온도에서, 예를 들면 약 30 분 또는 그 초과 동안 몇 분 후, Et3N/MeOH (3 mL)의 혼합물을 -40 ℃에서 부가하고 용액을 몇 분 동안 교반한다. 그 다음, 포화된 수성 NaHCO3를 부가한다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 DCM으로 몇 번 추출한다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물에 대해 가장 바람직하게는 5% EtOAc:Hex를 포함하는 용매계를 사용하여 임의로 크로마토그래피를 수행하여 38을 맑은 오일로서 제공할 수 있다. 본원에서 기재된 워크업이 뒤따르는 것은 이러한 단계에서 특히 중요하다. 이용된 대부분의 다른 워크업 절차로 디엔 (마찬가지로 열역학적 생성물)에 대한 제거에 의해 생성된 하나 이상의 비논리적인 부산물을 얻는다는 것은 실험적으로 결정되었다.
생성물 38은 본원에서 개시된 다른 중간체와 비교하여 상대적으로 불한정하다는 것을 주목한다. 화합물 38은 산성 환경의 맥락에서 그리고 특히 강산에 노출될 때 특히 불안정하다. 이러한 중간체는 중성 환경에서 유지되어야 하고, 다르게 반응은 산성 조건에서 반전될 것이다. 중간체 38은, 원한다면, 적합한 용매계 예컨대, 비제한적으로, 실리카겔, DCM, 그 다음 헥산/EtOAc = 20:1 → 10:1 → 5:1에서 충전된 칼럼을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 임의로 정제될 수 있다. 14의 정제로 백색 폼을 얻을 것이다.
더욱이, 38을 34로부터 제조하는데 필요한 단계는, 상기 단계가 중재 중간체의 분해를 피하기 위해 정지 또는 중단 없이 빠른 연속적으로 교대로 진행하는 것이 일반적으로 필요하다. 34로부터 38로의 현재 개시된 합성 경로를 따르는 중간체는 상대적으로 불안정하고 임의의 장기간 동안 보관되어서는 안 된다. 따라서, 단계들 사이의 이들 중간체의 정제는 가능하지만, 일반적으로 허용가능한 수율을 유지하기 위해 단념된다.
단계 14: 39 를 얻기 위한 38 의 알릴 산화
Figure pct00023
원하는 양의 화합물 38을 디옥산 (1,4-디옥사사이클로헥산, 1,4-디옥산, [6]-크라운-2) 또는 유사한 비양성자성 용매에서, 불활성 가스, 예컨대 아르곤 가스 하에서 용해시킨다. 이 용액에 SeO2를 부가하고 혼합물을 몇 시간 동안, 예를 들면, 10 내지 14 시간만큼 80 ℃로 가열한다. 가열의 지속시간은 이용된 개시 물질의 양에 따라 변할 수 있다. 그러나, 혼합물이 적어도 대략 80 ℃로 가열되는 것은 필수적이다.
그 결과로 생긴 혼합물을 고형 NaHCO3으로 처리하고, 건조시키고 여과한다. 필터링 매체는 임의의 표준 매체, 예컨대, 비제한적으로, 셀라이트일 수 있다. 셀라이트가 사용되면, 그 다음 용매, 예컨대 EtOAc로 세정하고 조합된 유기 분획을 농축하여 39를 무색 오일로서 얻는다. 대안적인 매체는 여과 목적을 위해 당해기술에 공지되어 있다. 기계적 수단에 의한 여과가 언급될 때는 언제나, 치환은 적절한 조건 하에서 다른 필터링 매체 예컨대, 비제한적으로, 셀라이트, 면, 유리 솜, 알루미나, 규조토, 실리카, 등으로 행해질 수 있는 것으로 이해된다. (참고, 예를 들면, "Handbook of Filter Media," D.B. Purchase and K. Sutherland, Eds., Elsevier Science & Technology Books, 2002; 및 "Filters and Filtration Handbook," K. Sutherland, 5th Ed., Elsevier, Butterworth-Heinemann, 2008, Burlington, MA, 이 둘 모두는 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있다).
단계 15: 40 을 생성하기 위한 39 의 아실화
Figure pct00024
식 39의 화합물을 추가 정제없이 이러한 다음 단계에서 조 생성물로서 사용할 수 있다. 간단히, 39를 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM에서 용해시키지만, 다른 용매가, 불활성 가스 하에서 이용될 수 있다. 그 다음 시약 Ac2O 및 촉매적 (또는 화학양론) 양의 DMAP를 부가하고 혼합물을 상기 반응이 완료될 때까지 교반된 혼합물에 부가하지만, 다른 유사한 염기가 이용될 수 있고, 그 예는 비제한적으로, 피리딘, 루티딘, 및/또는 트리에틸아민이다. 추가로, 다른 아세틸화 시약 예컨대, 비제한적으로, 아세틸 클로라이드가 이용되어 보호기 P 3 을 얻을 수 있다. 전형적으로, 그와 같은 반응에서 통상적으로 사용된 것보다 더 많은 Ac2O의 사용으로 수율을 개선할 수 있다는 것에 주목한다. 따라서, 2 당량, 또는 2.5 당량, 3 당량, 또는 심지어 3.5 또는 4 당량 정도의 Ac2O가 이용되어 이러한 단계에서 수율을 증가시킬 수 있다.
반응의 워크업은 적합한 중화 시약, 예컨대 포화된 수성 CuSO4의 부가에 의한 켄칭, 그 다음 그 결과로 생긴 층의 분리, 및 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM에 의한 수성 층의 몇 번의 세정을 수반한다. 그 다음 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 40을 무색 오일로서 얻는다.
단계 14 및 15를 포함하는 38에서 40으로의 전환은, 상기의 다른 결합가능한 단계의 경우에서 기재된 바와 같이 텔레스코우핑 방식으로 이들 단계를 위해 별도로 명시된 시약의 연속적인 부가에 의해 단일 포트 반응에서 실행될 수 있다는 것을 주목한다. 식 38의 화합물을 상기에서와 같이 디옥산에서 불활성 가스 하에서 용해시키고, SeO2을 부가한다. 혼합물을 주의 깊게 밀봉하고 몇 시간 동안, 예를 들면 10 및 14 시간, 또는 그 초과 동안 오래 약 80 ℃로 가열한다. 그 다음 이러한 반응을 실온으로 냉각하고 Ac2O 및 DMAP을 부가한다. 상기 반응을, 전형적으로 몇 분 내지 시간 또는 그 초과, 완료시까지 인큐베이션하면서 교반한다. 워크업은 상기에서 기재된 동일한 절차, 매체 예컨대 셀라이트, 또는 유사한 매체를 통한 여과, 중화 시약 예컨대 CuSO4에 의한 세정을 뒤따른다. 그 다음, 조합된 유기 층을 건조시키고 농축한다. 생성물 40은 플래시 칼럼 크로마토그래피, 또는 하기를 비제한적으로 포함하는 다른 유사한 수단으로, 원하면, 임의로 추가로 정제될 수 있다: 예를 들면, 실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 20:1 → 10:1 → 5:1으로 충전된 칼럼. 이것으로 16을 오렌지색 오일로서 얻었다.
단계 16: 41 을 제공하기 위한 40 의 탈보호
Figure pct00025
반응 용기, 예를 들면, 플라스틱 바이알에 40 (이것은 조 생성물일 수 있다) 및 아세토니트릴 (CH3CN)를 충전한다. 그 다음 플루오라이드 공급원, 예컨대 47% 수성 HF를 부가하고 혼합물을 주위 대기에서 50 ℃로 가열한다. 다른 플루오라이드 시약이 이러한 단계에서 이용될 수 있지만, HF가 선택되면, 플라스틱 반응 용기가 HF의 위험한 본성으로 인해 사용되는 것이 권고된다. 플루오라이드의 산성 공급원은 일부 조건 하에서 수성 염기성 조건에서 본 중간체의 고유한 불안정으로 인해 염기성 플루오라이드 공급원 대신에 이러한 단계에서 사용될 수 있다.
완료 시, 전형적으로 몇 시간, 또는 심지어 약 10 시간 또는 그 초과만큼 많이, 상기 반응은 실온으로 냉각하고 중성 용액, 예컨대 포화된 수성 NaHCO3 또는 다른 적합한 켄칭제의 느린 부가로 켄칭한다. 유기 용매 EtOAc를 부가하지만, 다른 공지된 유기 용매는 워크업에서 이용될 수 있다. 그 다음 층을 분리할 수 있고, 수성 층을 유기 용매, 예컨대 EtOAc로 몇 번 세정한다. 그 다음, 조합된 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 41을 무색 오일로서 얻는다.
단계 17: 42 를 생성하기 위한 41 의 활성화
Figure pct00026
피리딘, 및/또는 다른 유사한 및 양립가능한 보조용매에서 용해된 화합물 41을, 불활성 가스, 예컨대 아르곤 가스 하에서 두고, 이것에 하이드록실 활성화기 "L", 예컨대 Tf2O의 도입을 위해 제제를 적가하지만, 바람직하게는, 다른 적절한 하이드록실 활성화기는 이러한 단계에서 이용될 수 있다. 혼합물은 80 ℃만큼 높게 임의로 가열될 수 있지만, 이것은 필요한 것은 아니다. 일반적으로, 더 높게 가열하면 반응이 더 빠르게 진행될 수 있지만, 반응은 실온에서 더 느린 속도로 진행될 것이다.
완료 시, 상기 반응은 냉각하고 켄칭제, 예컨대 포화된 수성 NaHCO3의 느린 부가로 켄칭한다. 유기 용매, 예컨대, 비제한적으로, EtOAc를 부가하여 생성물을 추출한다. 유기 층을 예를 들면 포화된 수성 CuSO4로 몇 번 세정한다. 그 다음 유기 층을 건조시키고 증발시켜 42를 얻고, 이것을, 특히 염기의 존재에서 그것의 고유한 불안정으로 인해 다음 단계에서 추가 정제없이 즉시 사용해야 한다.
단계 18: 43 을 얻기 위한 활성화된 42 의 제거
Figure pct00027
조 화합물 42를 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 불활성 가스 하에서 용해시킨다. 이러한 혼합물에 디아자바이사이클로운데센 (DBU)을 부가하지만, 다른 유사한 비-친핵성 염기는 이러한 반응을 위해 또한 치환될 수 있고, 혼합물 110을 ℃로 가열한다. 반응은 110 ℃로 가열되면 어느 정도 더 빨리 진행될 수 있지만, 이러한 온도가 필요한 것은 아니다. 반응은 또한 주위 온도에서, 뿐만 아니라 주위 온도 내지 110 ℃의 온도에서 진행할 것이다.
완료 시, 상기 반응은 임의로 냉각하고 적합한 켄칭제 예컨대 포화된 수성 CuSO4의 부가로 켄칭하지만, 전술한 바와 같이, 당해기술에서 공지된 다른 켄칭제는 그와 같은 워크업에서 유사하게 이용될 수 있다. 층을 분리하고 수성 층을 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM로 몇 번 추출한다. 조합된 유기 분획을 건조하여 43을 무색 오일로서 생성하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 즉시 이용할 수 있다.
알코올의 제거 및 제2 이중 결합의 화합물 43으로의 도입이 다른 합성 방법에 의해 달성될 수 있다는 것을 추가로 주목한다. 예를 들면, 당업자는 마틴 설푸란 (비스[α,α-비스(트리플루오로메틸)벤젠메타노-라토]디페닐황) 반응을 알코올의 제거를 위한 효과적인 시약으로서 또한 사용할 수 있다. 이러한 시약은 화합물 41을 화합물 43으로 직접적으로 변형시킬 것이다. (참고, Martin 등, J. Am. Chem. Soc ., 93(17):4327-4329, 1971). 마틴 설푸란은, 동일한 방식으로 기능하는 알코올 제거를 위한 공통의 시약으로서 당해분야에서 공지되어 있고, (활성화, 그 다음 제거), 단, 활성화 및 제거 모두는 임의의 중간체 단리 없이 진행된다. 추가로, 당업자는 미츠노부 조건을 사용하여 동일한 결과를 달성할 수 있다. (참고, Organic Reactions, Vol. 42, 페이지 335-656, Eds. Leo A Paquette 등, 1992, John Wiley & Sons, Inc.). 미츠노부 조건은 통상적으로, 아조디카복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD), 및 트리페닐포스핀을 이용하고, 알코올 기의 활성화 및 제거를 1 단계로 또한 달성한다.
단계 19: 20 을 제공하기 위한 43 의 탈보호
Figure pct00028
유기 용매, 예컨대 MeOH에서 용해된 화합물을 43을 포함하는 용액에, 주위 대기 하에서, 수성 염기, 예컨대, 비제한적으로, K2CO3을 부가한다. 대안적으로, 다른 수성 염기 예컨대 KOH, NaOH, 또는 DBU 이 사용될 수 있다.
포화된 수성 염기, 예컨대 NaHCO3 및 유기 용매, 예컨대 DCM을 단지 몇 분을 보통 필요로 하는 반응의 완료시 부가하지만, 반응을 필요하면 공지된 방법으로 모니터링할 수 있다. 층을 분리하고 수성 층을 유기 용매, 예컨대 DCM으로 몇 번 추출한다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 조 혼합물을 크로마토그래피, 예컨대 분취 TLC로 임의로 정제하여, 20-데옥시인게놀, 20을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 17 내지 20을 포함하는 화합물 41에서 20로의 전환은, 상기의 다른 결합가능한 단계에서 기재된 바와 같이, 텔레스코우핑 방식으로 이들 단계를 위해 별도로 명시된 시약의 연속적인 부가에 의해 단일 포트 반응에서 실행될 수 있다.
단계 20: 인게놀 ( 21 )를 얻기 위한 20 의 알릴 산화
Figure pct00029
이러한 전환은 문헌에서 보고되었지만, 유의미하게 더 나은 수율은 이러한 절차 하기와 같이 이러한 절차를 변형시켜 수득될 수 있다. (참고, Nickel 켈 등, J. Am. Chem . Soc ., 126:16300-16301, 2004, 도식 5에서 반응 "l"). 용매 혼합물, 예컨대 디옥산 및 포름산에서 용해된 20의 용액에, SeO2을 부가한다. 서스펜션을 몇 시간 동안, 또는 상기 반응이 생성물의 외관을 모니터링하여 완료된 것으로 판단될 때까지80 ℃로 가열할 수 있다. 그 다음 반응을 냉각하고 적합한 중화 용액, 예컨대, 비제한적으로, 포화된 수성 NaHCO3 및 Et2O의 부가로 켄칭할 수 있다. 수성 층을 제거하고 수산화나트륨을 부가한다. 2상 혼합물을 격렬하게 흔들고 유기 층 제거한다. 수성 층을 적합한 용매, 예컨대 Et2O로 추출하고, 조합된 유기 층을 건조시키고 농축한다. 조 생성물을, 예를 들면 적합한 용매계 예를 들면, 1:1 DCM:EtOAc에서 칼럼 크로마토그래피로 임의로 추가로 정제하여, 인게놀 (21)을 백색 필름으로서 얻을 수 있다.
마지막으로, 인게놀 (21)은 공지된 수단에 의해 인게놀-3-안젤레이트 (29)로 추가로 전환될 수 있다. (참고, 예를 들면, WO 2012/010172, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있다). 다양한 하이드록실 보호기 및 상응하는 시약은 상기에서 기재된 바와 같이 이용될 수 있다.
간단히, 인게놀 (21)을 인게놀-3-안젤레이트 (29)로 전환하는 이러한 과정은 하기의 단계를 포함할 수 있다:
(a) 인게놀의 위치 5 및 20에 있는 하나 또는 둘 모두의 하이드록실 기를 동일 또는 상이한 적합한 하이드록실 보호 제제와 반응시키는 단계, 즉 인게놀의 위치 5 및 20에 있는 하나 또는 둘 모두의 하이드록실 기를 보호기로 보호하는 단계,
(b) 21 (여기서 탄소 5 및 20 은 보호된다)에 해당하는 화합물을 에스테르화시켜서, 즉 3-위치에 있는 하이드록실 기를 에스테르화시켜서, 아래에서 묘사된 화합물 중 하나를 얻는 단계:
Figure pct00030
(여기서 R1은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타내고 R2는 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타내고, 또는 R1은 하이드록실 보호기를 나타내고 R2는 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타내고, 또는 여기서 D는 디하이드록실 보호기를 나타낸다), 및
(c) 상기 하이드록실 보호기 R1, 또는 R1 및 R2, 또는 D를 상기 화합물로부터 제거하여 인게놀-3-안젤레이트 (29)를 얻는 단계.
대안적으로, 인게놀 (21)은 에스테르화되어 하기를 얻을 수 있다:
Figure pct00031
여기서 R3은 수소 또는 안젤로일을 나타내고, 즉 3- 및 20-하이드록실기를 에스테르화하고 및 임의로 인게놀 (21)의 5-하이드록실 기를 에스테르화하여 상기-묘사된 화합물을 얻는다. 그 다음 에스테르화는 위치 20에서 또는 위치 5 및 20에서 안젤레이트 에스테르(들)을 절단하여 인게놀-3-안젤레이트를 얻는다.
대안적으로, 인게놀의 3-하이드록시 기는 에스테르화되어 인게놀-3-안젤레이트를 얻을 수 있다.
추가의 대안적인 합성 절차가 고려된다 고려된. 예를 들면, 34에서 21로의 전환은 상기에서 간단히 기재된 바와 같이 도식 4 (도 4)에서 묘사된 경로에 의해 대신 진행할 수 있다. 이러한 대안적인 프로토콜은 반응 규모확대 또는 다른 인자 예컨대 비용, 시간 및/또는 시약의 독성 등에서 다양한 효율성을 제공할 수 있다.
실시예
일반론
본원에서 기재된 실시예 및 구현예는 예증적인 목적을 위한 것이고, 그것에 비추어 다양한 변형 및 변화는 당해분야의 숙련가에게 제안될 것이고, 본원의 사상 및 영역 및 청구항의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 따라서, 하기 예는 청구된 발명을 비제한적으로 설명하기 위해 제공된다.
인게놀의 효율적인 총 합성을 달성하기 위해 2개의 일반적인 합성 접근법이 본원에서 개시되어 있다. 제1 실험적인 절차는 몇 개의 임의의 중간 단계를 포함하지만, 제2 실험적인 절차는 분해로 인해 불안정한 중간체의 가능한 손실을 최소화하기 위해 단일 포트로 다양한 기의 단계의 실행을 이용하는 단축된 및 추가의 최적화된 절차이다.
절차 1: 더 긴 프로토콜 - 도식 1
실시예 1: 1 의 염소화
Figure pct00032
CH2Cl2 (600 mL) 중 (+)-3-카렌 (1) (22.5 g, 165.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-클로로석신이미드 (66.2 g, 495.5 mmol, 3.0 당량) 및 DMAP (2.02 g, 16.5 mmol, 0.1 당량)을 부가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 펜탄 (600 mL)을 부가하고 수득한 서스펜션을 5 분 동안 교반한 후, SiO2의 패드를 통해 여과한다. 용액을 감압 하에서 농축하여 클로로-카렌 2를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 작은 샘플의 조 2를 칼럼 크로마토그래피 (펜탄)로 추가로 정제하여 분석적으로 순수한 2를 얻었다.
2: 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): δ 4.93 - 4.88 (m, 1 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 4.54 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 2.87 (ddt, J = 16.5, 8.1, 2.8 Hz, 1 H), 2.48 (ddd, J = 15.7, 9.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.30 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 1.76 (dt, J = 15.7, 3.7 Hz, 1 H), 1.02 (s, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 1 H), 0.85 (s, 3 H), 0.80 (td, J = 9.2, 3.9 Hz, 1 H).
실시예 2: 2 의 오존분해
Figure pct00033
CH2Cl2 (400 mL) 중 조 클로로-카렌 2의 용액에 MeOH (125 mL)을 아르곤 하에서 부가하고, 용액을 -78 ℃로 냉각했다. 용액을, 용액이 청색으로 변할 때까지 -78 ℃에서 O3으로 거품을 일으켰다. 과잉의 O3를, 다시 무색으로 될 때까지 용액을 통해 거품발생 O2로 제거했다. 티오우레아 (21 g, 276 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 교반을 2 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 물 (2 × 400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세정하고 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 주의 깊게 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2, 그 다음 펜탄/Et2O = 20:1 → 10:1으로 충전된 칼럼)로 정제하여 클로로-케톤 3 (13.8 g, 48%, 2 단계에 걸쳐)를 무색 액체로서 얻는다.
3: 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): δ 3.93 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 18.6, 9.0 Hz, 1 H), 2.62 (dddd, J = 16.5, 9.2, 2.9, 1.1 Hz, 1 H), 2.24 (dt, J = 18.6, 1.4 Hz, 1 H), 2.03 (ddd, J = 16.4, 5.0, 3.1 Hz, 1 H), 1.26 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 0.95 (td, J = 9.2, 5.0 Hz, 1 H), 0.85 (s, 3 H).
실시예 3: 3 의 환원 알킬화
Figure pct00034
3 목 플라스크에 건조 THF (90 mL), 디-tert-부틸-바이페닐 (DBB) (9.2 g, 34.7 mmol, 6.0 당량) 및 새롭게 절단된 리튬 금속 (200 mg, 28.9 mmol, 5.0 당량)을 충전했다. 서스펜션을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 암녹색 용액을 얻었다. 별도의 플라스크에서, 클로로-케톤 3 (1.0 g, 5.79 mmol, 1.0 당량)을 THF (29 mL)에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. LiDBB 용액을, 녹색이 지속될 때까지 캐뉼라를 통해 30분에 걸쳐 3의 용액에 부가했다. 메틸 아이오다이드 (3.6 mL, 57.9 mmol, 10 당량)을 서서히 부가하고 교반을 5 시간 동안 -45 ℃에서 계속했다. 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 Et2O (3 × 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 주의 깊게 감압 하에서 농축한다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 펜탄, 그 다음 펜탄/Et2O = 80:1 → 40:1 → 20:1 → 10:1)로 정제하여 메틸 케톤 4 (353 mg, 40%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
4: 1 H NMR ( 600 MHz , CDCl 3 ): δ 2.58 (dd, J = 18.3, 8.6 Hz, 1 H), 2.23 (qdd, J = 7.3, 5.0, 2.7 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 18.3, 3.4 Hz, 1 H), 2.02 (dddd, J = 15.0, 9.0, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 1.72 (ddd, J = 15.1, 6.1, 4.8 Hz, 1 H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 - 0.78 (m, 2 H).
실시예 4: 4 의 알돌 반응
Figure pct00035
0.8 mL의 THF 중 4 (62 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78 ℃에서 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 101 μL, 0.49 mmol, 1.2 당량)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 7 mL의 THF 중 23 (78 mg, 0.811 mmol, 2.0 당량)의 용액을 15 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 포화된 수성 NH4Cl 용액 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)의 부가로 켄칭했다. 반응 혼합물을 분리하고 수성 층을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 20:1 → 15:1)로 정제하여 5 (76 mg, 75%)을 무색 오일로서 제공했다.
5: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.28 - 5.21 (m, 1 H), 4.73 - 4.62 (m, 2 H), 4.08 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1 H), 3.76 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 2.56 - 2.45 (m, 1 H), 2.26 (qdd, J = 7.3, 5.8, 2.8 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1 H), 1.84 (ddd, J = 14.9, 7.8, 2.9 Hz, 1 H), 1.69 (ddd, J = 14.7, 8.5, 5.9 Hz, 1 H), 1.19 - 1.16 (m, 6 H), 1.15 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 0.86 (q, J = 8.5 Hz, 1 H), 0.40 (dd, J = 9.1, 7.4 Hz, 1 H).
실시예 5: 5 에 대한 아세틸라이드 부가
Figure pct00036
20 mL의 THF 중 트리메틸실릴아세틸렌 (1.06 g, 10.8 mmol, 4.0 당량)의 용액에 아르곤 하에서 -78 ℃에서 헥산 (5.1 mL, 10.8 mmol, 4.0 당량) 중 2.1 M n-BuLi 용액을 부가했다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 그 다음 50 mL의 THF 중 CeCl3 (2.66 g, 10.8 mmol, 4.0 당량)의 서스펜션에 아르곤 하에서 -78 ℃에서 부가했다. 수득한 서스펜션을 격렬하게 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 10 mL의 THF 중 5 (670 mg, 2.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가했다. 서스펜션을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)의 부가로 켄칭했다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (3 × 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 6 (680 mg)을 부분입체이성질체의 6:1 혼합물로서 얻었다.
6: 1 H NMR ( 600 MHz , CDCl 3 ): δ 5.20 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 3.79 (dt, J = 7.2, 4.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.91 (ddq, J = 10.6, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.68 (ddd, J = 14.8, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H), 0.31 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 0.17 (s, 9H).
실시예 6: 6 의 탈실릴화
Figure pct00037
13 mL의 THF 중 6 (450 mg, 1.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아르곤 하에서 0 ℃에서 THF 중 1.0 M TBAF (1.3 mL, 1.30 mmol, 1.0 당량)을 부가했다. 10 분 후 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)을 부가하고 유기 층을 H2O (5 × 20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 7 (326 mg, 90%)을 무색 오일로서 제공했다.
7: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.19 (dt, J = 8.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.79 (dt, J = 7.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.14 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.94 (s, 1 H), 2.92 - 2.84 (m, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 1.73 - 1.64 (m, 1 H), 1.60 - 1.51 (m, 2 H), 1.31 (dq, J = 12.2, 6.6 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.72 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 0.30 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1 H).
실시예 7: 7 의 TBS 보호
Figure pct00038
8 mL의 DCM 중 7 (358 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량) 및 Et3N (2.7 mL, 19.5 mmol, 15 당량)의 용액에 0 ℃에서 TBSOTf (687 mg, 2.6 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 30 분 후 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (8 mL)의 부가로 켄칭했다. DCM (15 mL)을 부가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 8 (384 mg, 76%)을 무색 오일로서 제공했다.
8: 1 H NMR ( 600 MHz , CDCl 3 ): δ 5.35 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 6.6, 1.9, 0.8 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 3.31 (dddt, J = 8.8, 7.0, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.83 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 0.67 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 1H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
실시예 8: 8 의 TMS 보호
Figure pct00039
2 mL의 DCM 중 8 (120 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 Et3N (500 μL)의 용액에 아르곤 하에서 0 ℃에서 TMSOTf (111.13 mg, 0.5 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 30 분 후 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (3 mL)의 부가로 켄칭했다. DCM (3 mL)을 부가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 × 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 9 (120 mg, 85%)을 무색 오일로서 제공했다.
9: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.52 (dt, J = 7.9, 6.8 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 4.44 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.01 - 2.85 (m, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 1.58 - 1.50 (m, 1 H), 1.50 - 1.39 (m, 1 H), 1.36 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1 H), 1.24 - 1.14 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.87 (s, 3 H), 0.56 (ddd, J = 9.3, 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 0.19 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
실시예 9: 9 의 포오슨 - Kh및 반응
Figure pct00040
1L 3-목 플라스크에 무수 p-자일렌 (650 mL) 중 9 (1.5 g, 3.25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 충전하고 용액을 초음파처리 하에서 일산화탄소를 사용하여 탈기했다. [RhCl(CO)2]2 (126.3 mg, 0.325 mmol, 0.1 당량)을 부가하고 반응 혼합물을 예비가열된 오일 배쓰로 이동시키고 140 ℃에서 1 기압의 CO 하에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 그 다음 헥산/Et2O = 40:1 → 30:1 → 20:1 → 10:1)로 정제하여 10 (1.15 g, 72%)을 밝은 갈색 폼으로서 얻었다.
10: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 6.06 (s, 1 H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1 H), 3.19 (d, J = 19.3 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 19.3 Hz, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 1.76 - 1.66 (m, 1 H), 1.63 - 1.51 (m, 3 H), 1.38 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 - 1.03 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.86 (s, 3 H), 0.66 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 0.07 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H).
실시예 10: 10 에 대한 메틸 부가
Figure pct00041
THF 중 (52 mL) 중 10 (1.32 g, 2.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0 M, 2.7 mL, 8.10 mmol, 3.0 당량)을 5 분에 걸쳐 -78 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반한 후 0 ℃로 따뜻하게 했다. 15 분 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고 또 하나의 부분의 MeMgBr (1.0 mL, 3 mmol, 1.11 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 따뜻하게 하고 주의 깊게 15분 후 물 (100 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 10:1 → 5:1에서 충전된 칼럼)로 정제하여 11 (1.08 g, 80%)을 백색 폼으로서 얻었고 10 (240 mg, 18%)을 회수했다.
11: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.66 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.55 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.47 - 2.36 (m, 1 H), 1.66 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1 H), 1.57 - 1.44 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 1.31 - 1.27 (m, 6 H), 1.05 - 1.01 (m, 6 H), 1.00 - 0.95 (m, 1 H), 0.89 (s, 10 H), 0.84 (s, 3 H), 0.63 - 0.56 (m, 1 H), 0.11 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
실시예 11: 11 의 디하이드록실화
Figure pct00042
피리딘 (4 mL) 중 11 (100 mg, 0.198 mmol, 1.0 당량)의 용액에 OsO4 (76 mg, 0.297 mmol, 1.5 당량)을 피리딘 (760 μL의 100mg/1 mL 용액) 중 새롭게 제조된 용액으로서 부가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한 후 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)의 부가로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 오스메이트 에스테르를 THF (20 mL)에서 용해시키고 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)을 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 격렬하게 24 시간 동안 교반한 후 물 (20 mL)을 부가했다. 혼합물을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 디올 12를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 즉시 사용했다.
12: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.79 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 2.82 (pd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.97 - 0.93 (m, 12H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.20 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
실시예 12: 12 의 카보네이트 보호
Figure pct00043
조 12를 DCM (6 mL)에서 용해시키고 N,N-카보닐디이미다졸 (172 mg, 1.06 mmol, 5.0 당량) 및 DMAP (2.6 mg, 21.2 μmol, 0.1 당량)을 부가했다. 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반한 후 포화된 수성 CuSO4 (6 mL)의 부가로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 10:1 → 5:1에서 충전된 칼럼)로 정제하여 13 (72 mg, 64%)을 백색 고형물로서 얻었다.
13: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.79 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 2.82 (pd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.97 - 0.93 (m, 12H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.20 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
실시예 33: 11 의 디하이드록실화 - 촉매량의 OsO 4
Figure pct00044
25 mL 동근 플라스크에 아세톤/CH3CN/0.5 M 완충 용액 (7 mL, 0.05 M, 5:3:2) 중 화합물 11 (174 mg, 0.345 mmol, 1.0 당량), Me3NO.2H2O (383 mg, 3.45 mmol, 10 당량) 및 DABCO (39 mg, 0.345 mmol, 1.0 당량)을 충전했다. 완충 용액을, 시트르산 (840 mg) 및 NaHPO4 (280 mg)을 10 mL 증류된 H2O의 용액에 부가하고 실온에서 1 분 동안 교반하여 제조하고 이로써 용액의 pH 값은 pH 페이퍼 시험을 통해 3이었다. 그 다음, OsO4 용액 (tert-부탄올 중 2.5　wt. %, 0.17 mL, 0.017 mmol, 0.05 당량)을 플라스크에 부가하고 격렬하게 50 ℃에서 22 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 Na2SO3 (10 mL)의 부가로 켄칭했다 (15 시간 동안, 반응을, 반응을 전환하기 위해 멈춘 개시 물질이 켄칭되면 3시간 마다 TLC로 모니터링했다). 반응 혼합물을 에테르 (3 × 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 12 (R f = 0.33 (Hex/EtOAc = 7:3; 아니스알데하이드)를 얻었다.
실시예 34: 12 의 카보네이트 보호
조 11을 헥산 (7 mL, 0.05 M)에서 용해시키고 N,N-카보닐디이미다졸 (280 mg, 1.73 mmol, 5.0 당량)을 부가했다. 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 조 용액을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산, 그 다음 헥산/EtOAc = 20:1 → 5:1로 충전된 칼럼)에 로딩하여 조 생성물을 정제하여 13 (100 mg, 51%)을 백색 폼 11 (19mg, 20% 순도)으로서 얻었다.
실시예 13: 13 의 피나콜 재배열
Figure pct00045
DCM (7 mL) 중 13 (191 mg, 0.338 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BF3 Et2O (420 μL, 3.38 mmol, 10 당량)을 -78 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 분 동안 교반한 후 -50 ℃로 따뜻하게 했다. 30 분 후, Et3N/MeOH (3 mL)의1:1 혼합물을 -40 ℃에서 부가하고, 용액을 2 분 동안 교반하고 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 DCM (3 × 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 20:1 → 10:1 → 5:1으로 충전된 칼럼)로 정제하여 14 (128 mg, 80%)을 백색 폼으로서 얻었다.
14: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.65 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.81 (pd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.68 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 0.10 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
실시예 14: 14 의 알릴 산화
Figure pct00046
14 (9.2 mg, 0.019 mmol, 1.0 당량)을 0.6 mL의 디옥산에서 용해시켰다. SeO2 (10 mg, 0.095 mmol, 5.0 당량)을 부가하고 혼합물을 12 시간 동안 주위 대기 하에서 80 ℃로 가열했다. 냉각 후, 고형 NaHCO3을 반응 혼합물에 부가하고 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 조 15를 얻었다. 물질을 전형적으로 추가 정제없이 사용했다.
15: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 5.90 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.83 (ddq, J = 11.9, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.40 (dq, J = 8.4, 3.8, 3.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 - 0.97 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.83 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 0.70 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 0.11 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
실시예 15: 15 의 아실화
Figure pct00047
조 15를 DCM (500 μL)에서 용해시켰다. Ac2O (20 μL, 0.38 mmol, 20.0 당량) 및 DMAP (5 mg, 0.019 mmol, 1.0 당량)을 부가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 CuSO4 (500 μL)의 부가로 켄칭하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 × 500 μL)로 세정했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 16 (9 mg, 87%, 조물질)을 무색 오일로서 얻었다.
16: 1 H NMR ( 600 MHz , CDCl 3 ): δ 6.14 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1 H), 2.84 (pd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.33 (qt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 2.26 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.85 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 2 H), 1.77 (d, J = 1.9 Hz, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 - 0.95 (m, 1 H), 0.93 (s, 9 H), 0.79 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 0.69 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
실시예 16: 16 의 실릴 탈보호
Figure pct00048
플라스틱 팔콘 튜브에 16 (82 mg, 0.154 mmol, 1.0 당량) 및 CH3CN (4.5 mL). 47% 수성 HF (336 μL, 9.24 mmol, 60.0 당량)을 충전하고 혼합물을 50 ℃로 가열했다. 10 시간 후 반응을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)의 느린 부가로 켄칭했다. EtOAc (10 mL)을 부가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 5:1 → 2:1 → 1:1으로 충전된 칼럼)로 정제하여 17 (58 mg, 90%)을 무색 오일로서 제공했다.
17: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 6.07 (s, 1H), 5.19 - 5.16 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (tt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 1H), 0.81 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 0.72 (q, J = 8.3 Hz, 1H).
실시예 17: 17 의 트리플레이트화
Figure pct00049
17 (2 mg, 0.0047 mmol, 1.0 당량)을 피리딘 (400 μL)에서 용해시켰다. Tf2O (5 μL, 0.0235 mmol, 5.0 당량)을 적가하고 혼합물을 80 ℃로 가열했다. 1 시간 후 반응을 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (1 mL)의 느린 부가로 켄칭했다. EtOAc (1 mL)을 부가하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 수성 CuSO4 (3 × 1 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 18을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 즉시 사용했다.
18: 1 H NMR ( 600 MHz , CDCl 3 ): δ 6.13 (s, 1H), 5.19 - 5.17 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.82 - 1.80 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.96 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
실시예 18: 트리플레이트 18 의 제거
Figure pct00050
조 18을 톨루엔 (500 μL)에서 용해시켰다. DBU (10 μL, 0.047 mmol, 10.0 당량)을 부가하고 혼합물을 110 ℃로 가열했다. 6 시간 후, 반응을 냉각하고 포화된 수성 CuSO4 (1 mL)의 부가로 켄칭했다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM (3 × 1 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 19를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
19: 1 H NMR ( 600 MHz , CDCl 3 ): δ 6.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.97 - 5.93 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.18 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.07 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 1H), 0.71 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H).
실시예 19: 19 의 탈보호
Figure pct00051
조 19를 MeOH (500 μL)에서 주위 대기 하에서 용해시키고 K2CO3 (1 mg, 0.0047 mmol, 10 당량)을 부가했다. 15 분 후, 포화된 수성 NaHCO3 (1 mL) 및 DCM (1 mL)을 부가했다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM (3 × 1 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 혼합물을 분취 TLC (3:1 Et2O:Hex)로 정제하여 20-데옥시인게놀 (20) (0.5 mg, 33%, 3 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 얻었다 (NMR 데이타에 대해, 참고 Uemura 등, "Isolation and structures of 20-deoxyingenol new diterpene, derivatives and ingenol derivative obtained from 'kansui'," Tet . Lett . 29:2527-2528, 1974, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있다).
실시예 20: 20 의 알릴 산화
Figure pct00052
디옥산 (500 μL) 및 포름산 (250 μL) 중 20 (4.9 mg, 0.015 mmol, 1.0 당량)의 용액에 SeO2 (17 mg, 0.15 mmol, 10.0 당량)을 부가했다. 서스펜션을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하고 그 다음 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (4 mL) 및 Et2O (4 mL)의 부가로 켄칭했다. 수성 층을 제거하고 10% 수산화나트륨 (4 mL)을 부가했다. 2상 혼합물을 격렬하게 흔들고 유기 층을 제거했다. 수성 층을 Et2O (2 × 4 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 DCM:EtOAc)로 정제하여 인게놀 (21, 3.6 mg, 70%)을 백색 필름으로서 얻었다 (인게놀 (21)을 기재하는 NMR 데이타에 대해, 참고 Appendio 등, "An Expeditious Procedure for the Isolation of Ingenol from the Seeds of Euphorbia lathyris," J. Nat. Prod., 62:76-79, 1999, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있다).
실시예 21: 22 의 IBX 산화
Figure pct00053
둥근바닥 플라스크에 THF 중 (4 mL) 중 22 (100 mg, 1.02 mmol, 1.0 당량)의 용액을 충전했다. IBX (571 mg, 2.04 mmol, 2.0 당량)을 부가하고, 플라스크를 단단히 황색 캡으로 밀봉하고 수득한 서스펜션을 1 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 서스펜션을 냉각하고 차후에 면의 플러그를 통해 여과했다. 잔류물을 THF (2 mL)로 세정하고 알데하이드 23 (85 mg, 86%) 를 함유하는 여과물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (주석: 반응의 수율은 트리메톡시벤젠을 내부 표준으로서 사용하는 NMR 에 의해 결정된다).
23: 1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.58 (dd, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 6.7, 3.1, 0.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 7.0, 0.5 Hz, 3H).
절차 2: 더 짧은 프로토콜 - 도식 2
화합물 3을 얻기 위한 절차는 실시예 1 및 2에서 상기에서 기재된 바와 같다. 화합물 22의 반응물 화합물 23으로의 전환은 실시예 21에서 상기에서 기재된 바와 같이 실질적으로 진행된다.
실시예 22:
Figure pct00054
1L 3-목 플라스크에 나프탈렌 및 새롭게 증류된 THF (550 mL)을 충전했다. 이 용액에, 새롭게 절단된 리튬 (1.54 g, 222 mmol, 6.0 당량)을 부가했다. 혼합물을 2.5 시간 동안 초음파처리했다. 별도의 1L 3-목 플라스크에 새롭게 증류된 THF (160 mL) 중 3 (6.39 g, 37 mmol, 1.0 당량)의 용액을 충전하고 -78 ℃로 냉각했다. 새롭게 제조된 Li-나프탈렌 용액을, 반응 혼합물의 암녹색이 약 1 분 동안 지속될 때까지 40분에 걸쳐 서서히 부가했다. THF (50 mL) 중 HMPA (38 mL) 및 메틸 아이오다이드 (23 mL, 370 mmol, 10 당량)의 용액을 15 분에 걸쳐 부가하고 수득한 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 수용하는 플라스크를 수조 (r.t.)로 이동시키고 교반을 20 분 동안 계속했다. 그 다음, 과잉의 메틸 아이오다이드를 진공을 적용하여 제거했다 (약 200 torr 15 분 동안).
반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고, LiHMDS (46.3 mL, 46.3 mmol, 1.25 당량)을 15 분에 걸쳐 적가하고 교반을 1 시간 동안 계속했다. 그 다음 알데하이드 23 (2.0 당량, 참고 아래의 23의 제제)의 새롭게 제조된 용액을 30분에 걸쳐 부가하고 교반을 -78 ℃에서 계속했다. 4 시간 후, 반응을 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)의 부가로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 500 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 구배: 헥산, 그 다음 헥산/EtOAc = 40:1 → 30:1 → 20:1 → 10:1)로 정제하여 5 (4.08 g, 44%)를 무색 액체로서 얻는다.
실시예 23
Figure pct00055
THF (120 mL) 중 케톤 5 (3.0 g, 12.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 에티닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액, 121 mL, 60.4 mmol, 5.0 당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 따뜻하게 하고 교반을 2 시간 동안 계속했다. 포화된 수성 NH4Cl (40 mL)을 부가하고 혼합물을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc = 10:1 → 5:1)로 정제하여 알코올 7 (2.69 g, 81%)을 부분입체이성질체 및 무색 오일의 불가분의 10:1 혼합물로서 얻었다.
실시예 24
Figure pct00056
DCM (49 mL) 중 7 (2.69 g, 9.80 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (5.46 mL, 39.2 mmol, 4.0 당량) 그 다음 TBSOTf (4.49 mL, 19.6 mmol, 2.0 당량)을 0 ℃에서 적가했다. 30 분 후, 개시 물질은 TLC에 의해 소비된 것으로 판단되었고, 트리에틸아민 (5.46 mL, 39.2 mmol, 4.0 당량) 그 다음 TMSOTf (3.5 mL, 19.6 mmol, 2.0 당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 × 50 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산)로 정제하여 9 (3.22 g, 71%)을 점성 무색 오일로서 얻었고, 이것은 냉각시 고형화된다.
화합물 9의 화합물 10 으로의 전환 및 그 다음 화합물 11, 12, 13, 및 14로의 전환은 실시예 9 내지 실시예 13, 각각에서 상기에서 기재된 바와 같이 실질적으로 진행된다. 화합물 14의 화합물 16으로의 전환은 다음 실시예에서 기재되어 있다.
실시예 25
Figure pct00057
디옥산 (7.5 mL) 14 (128 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 SeO2 (144 mg, 1.3 mmol, 5.0 당량)을 부가했다. 플라스크를 황색 캡으로 밀봉하고 서스펜션을 14 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 서스펜션을 실온으로 냉각하고 피리딘 (1.05 mL, 13 mmol, 50 당량), Ac2O (614 μL, 6.5 mmol, 25 당량) 및 DMAP (3.2 mg, 0.026 mmol, 0.1 당량)을 부가했다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 포화된 수성 CuSO4 (20 mL)로 세정하고 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 20:1 → 10:1 → 5:1으로 충전된 칼럼)로 정제하여 16 (82 mg, 59%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
실시예 26
Figure pct00058
플라스틱 팔콘 튜브에 16 (82 mg, 0.154 mmol, 1.0 당량) 및 CH3CN (4.5 mL)을 충전했다. 47% 수성 HF (336 μL, 9.24 mmol, 60.0 당량)을 부가하고 혼합물을 50 ℃로 가열했다. 10 시간 후 반응을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)의 느린 부가로 켄칭했다. EtOAc (10 mL)을 부가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM, 그 다음 hex/EtOAc = 5:1 → 2:1 → 1:1으로 충전된 칼럼)로 정제하여 17 (58 mg, 90%)을 무색 오일로서 제공했다.
실시예 27
Figure pct00059
피리딘 (1 mL) 중 17 (9.0 mg, 0.0215 mmol, 1.0 당량) 및 DMAP (0.26 mg, 0.00215 mmol, 0.1 당량)의 용액에, Tf2O (11 μL, 0.0645 mmol, 3.0 당량)을 부가했다. 용액을 30 분 동안 80 ℃로 따뜻하게 했다. 상기 용액에 DBU (19 μL, 0.129 mmol, 6.0 당량)을 부가했다. 용액을 30 분 동안 110 ℃로 가열했다. 혼합물을 냉각하고 10% 수성 수산화나트륨 (200 μL)을 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 그 다음 3 mL의 포화된 수성 NaHCO3 및 3 mL의 EtOAc의 부가로 켄칭했다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 포화된 수성 CuSO4 (2 × 3 mL)로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 조 20을 얻었다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (50:1 DCM/MeOH)로 정제하여 20-데옥시인게놀 (20, 2.0 mg, 28%)를 얻었다.
실시예 28
Figure pct00060
디옥산 (500 μL) 및 포름산 (250 μL) 중 20 (4.9 mg, 0.015 mmol, 1.0 당량)의 용액에 SeO2 (17 mg, 0.15 mmol, 10.0 당량)을 부가했다. 서스펜션을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하고 그 다음 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3 (4 mL) 및 Et2O (4 mL)의 부가로 켄칭했다. 수성 층을 제거하고 10% 수산화나트륨 (4 mL)을 부가했다. 2상 혼합물을 격렬하게 흔들고 유기 층을 제거했다. 수성 층을 Et2O (2 × 4 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 DCM:EtOAc)로 정제하여 인게놀 (21, 3.6 mg, 70%)을 백색 필름으로서 얻었다.
대안적인 절차: 10의 26으로의 전환 - 도식 4
실시예 29
Figure pct00061
10 (30 mg, 0.061 mmol)을 물 (1.0 ml) 및 t-부탄올 (1.0 ml)의 혼합물에서 용해시켰다. t-부탄올 (200 μl, 0.058 M, 0.006 mmol, 0.1 당량) 중 OsO4의 용액을 부가했다. N-메틸모폴린-N-옥사이드 (NMO) (14 mg, 0.123 mmol, 2.0 당량) 및 시트르산 (24 mg, 0.123 mmol, 2.0 당량)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 포화된 수성 Na2SO3 (5 ml)을 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 5 ml)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 대해 플래시 크로마토그래피 (펜탄 내지 3:1 펜탄/EtOAc)를 수행하여 백색 결정의 24 (25 mg, 78%)를 얻었다.
24: 1 H NMR ( 500 MHz , CDCl 3 ): δ 6.19 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.14 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 2.71 (s, 1 H), 2.55 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 1.99 - 1.89 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.72 - 1.65 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 0.75 - 0.72 (m, 2 H), 0.71 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.27 (s, 9 H), 0.16 (s, 3 H), 0.10 (s, 3 H).
실시예 30
Figure pct00062
CH2Cl2 (3 mL) 중 24 (80 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 CDI (50 mg, 0.30 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (2 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)을 부가했다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 추가로 CDI (50 mg, 0.30 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (2 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)을 부가하고 교반을 3 시간 동안 계속했다. 반응을 포화된 수성 CuSO4 (4 mL)의 부가로 켄칭했다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 CH2Cl2 (3 × 4 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (10:1 Hex/EtOAc)로 정제하여 45 (67 mg, 80%)을 백색 폼으로서 얻었다.
45: 1H -NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.31 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 2.90 (pd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1 H), 2.79 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 1.79 -1.72 (m, 1 H), 1.58 - 1.50 (m, 1 H), 1.46 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1 H), 1.42 - 1.33 (m, 1 H), 1.17 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 - 0.93 (m, 12 H), 0.70 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.22 (s, 9 H), 0.13 (s, 3 H), 0.11 (s, 3 H);
유기금속 메틸화 시약, 예컨대 MeMgBr, MeMgCl 또는 MeMgI는 화합물 45 또는 화합물 25의 케톤과 반응하여 삼차 알코올 26을 얻을 수 있다.
대안적인 절차: 14의 21로의 전환 - 도식 5
실시예 31
Figure pct00063
48% 수성 HF (0.33 mL, 9.10 mmol, 140 당량)을 THF (0.66 mL, 0.1 M) 중 화합물 14 (31 mg, 0.065 mmol, 1.0 당량)에 플라스틱 팔콘 튜브에서 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온으로 이동시키고 12 시간 동안 교반하고, 그 다음 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)를 느리게 부가하여 반응을 실온에서 켄칭했다. EtOAc (5 mL)을 부가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산, 그 다음 헥산/EtOAc = 9:1에서 충전된 칼럼 → 8:2 →1:1)로 정제하여 27 (20 mg, 85%)을 갈색 오일로서 얻었다 (R f = 0.44 (Hex/EtOAc = 5:5; 아니스알데하이드)).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 5.53 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.13-4.12 (m, 1 H), 3.13 (d, J = 17.8 Hz, 1 H), 2.95-2.88 (m, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.57 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 1.87 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.71 (q, J = 7.1 Hz, 1 H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3): δ 211.0, 152.9, 135.7, 123.5, 93.5, 92.8, 76.4, 67.9, 53.6, 47.1, 38.6, 37.4, 30.9, 29.7, 28.7, 22.9, 22.1, 17.1, 16.6, 14.9, 10.5.
실시예 32
Figure pct00064
CH2Cl2 (0.10 mL) 중 Tf2O (7.4 μL, 0.0439 mmol, 1.5 당량)을 CH2Cl2 (0.70 mL) 중 화합물 27 (10.5 mg, 0.0292 mmol, 1.0 당량) 및 DMAP (17.8 mg, 0.146 mmol, 5.0 당량)에 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온으로 이동시키고 20 분 동안 교반하여 자주색 용액을 얻었고, 그 다음 빙수 (1 mL)의 부가로 켄칭하고 층들을 분리했다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3 × 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 숏 실리카겔 패드 (용출물로서 헥산/EtOAc = 8:2)로 정제하여 필요한 트리플레이트를 황색 오일로서 얻었다 (R f = 0.44 (Hex/EtOAc = 7:3; 아니스알데하이드)).
톨루엔 (0.7 mL) 중 트리플레이트의 용액에 DMAP (17.8 mg, 0.146 mmol, 5.0 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 교반된 110 ℃에서 3 시간 동안, 그 다음 빙수 (1 mL)을 실온에서 부가하고 층들을 분리했다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3 × 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산, 그 다음 헥산/EtOAc = 9:1에서 충전된 칼럼)로 정제하여 화합물 28 (5.2 mg, 52%)을 황색 오일로서 얻었다 (R f = 0.49 (Hex/EtOAc = 7:3; 아니스알데하이드)).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 5.95 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.71-3.68 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.50-2.48 (m, 1 H), 2.10 (qd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1 H), 1.85-1.81 (m, 1 H), 1.79 (t, J = 1.7 Hz, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3 H),0.72-0.68 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3): δ 203.9, 153.7, 135.3, 133.4, 128.1, 124.8, 93.7, 90.3, 72.2, 49.0, 43.5, 36.7, 30.7, 29.7, 28.5, 24.2, 23.0, 22.1, 17.0, 16.8, 15.3.
상기 설명은 예증적이며 제한되지 않는 것으로 의도됨이 이해되어 야 한다. 본 발명의 많은 변화는 상기 설명을 검토할 때 당해기술의 숙련가에게 분명할 것이다. 본 발명의 범위는 부가된 청구항들을 참조하여 그와 같은 청구항이 자격을 부여하는 상응부의 전체 범위와 함께 결정되어야 한다.
수많은 특허 및 공보는 본 방법 및 화합물, 및 그것이 속한 최신 기술을 더 완전히 기술하고 개시하도록 본원에 인용된다. 배경, 공지된 방법을 설명하는, 특히, 본 방법 및 조성물의 실시에 대한 추가의 세부 사항을 제공하는 본원에 인용된 참조문헌, 공보, 특허들, 서적, 매뉴얼 및 기타 자료 모두는, 마치 각 개별적 참조가 참고에 의해 구체적으로 그리고 개별적으로 편입되는 것으로 지시되는 바와 같은 정도로, 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입되어 있다.
절(clauses)
본 발명의 견해에서, 본 발명자들은 특히 하기를 제공했다:
1. 하기 단계를 포함하는, 인게놀 (21)을 식 5의 화합물로부터 합성하는 방법:
Figure pct00065
상기 식 5의 화합물을 알키닐화 시약과 접촉시켜 식 31의 화합물을 형성하는 단계
화학식 31
Figure pct00066
여기서 Q는 알킨 보호기이고, 그리고
하나 이상의 단계로 상기 화합물 31을 인게놀로 전환하는 단계.
2. 절 1에 따른 방법에 있어서, 인게놀 21의 인게놀 메부테이트 29로의 전환을 추가로 포함한다
Figure pct00067
..
3. 절 1에 따른 방법에 있어서, 상기 알키닐화 시약은 트리메틸실릴아세틸라이드이다.
4. 절 1에 따른 방법에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 중 적어도 하나의 제조를 포함한다: 식 4의 화합물, 식 34의 화합물, 식 35의 화합물, 식 37의 화합물, 및 식 38의 화합물
Figure pct00068
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고, 그리고
여기서 R은 임의의 디올 보호기이다.
5. 절 1에 따른 방법에 있어서, 식 33의 화합물을 식 34의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함한다
Figure pct00069
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
6. 절 5에 따른 방법에 있어서, 상기 식 33의 화합물을 식 34의 화합물로 전환하는 것은 식 33의 화합물을 로듐 (I) 촉매와 함께 인큐베이션하는 것을 포함한다.
7. 절 6에 따른 방법에 있어서, 상기 로듐 (I) 촉매는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클로로디카보닐로듐(I) 이합체이다: ([RhCl(CO)2]2), [RhCl(COD)]2, [RhCl(CO)(dppp)]2, 및 [Rh(dppp)2]Cl.
8. 절 6에 따른 방법에 있어서, 식 33의 화합물의 인큐베이션은 식 33의 화합물을 140 ℃ 초과의 온도로 가열하는 것을 포함한다.
9. 절 8에 따른 방법에 있어서, 식 33의 화합물을 고비점 용매에서 용해시키는 것을 추가로 포함한다.
10. 절 9에 따른 방법에 있어서, 상기 고비점 용매는 방향족이다.
11. 절 10에 따른 방법에 있어서, 상기 고비점 방향족 용매는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 자일렌, 톨루엔, 메시틸렌, 및 파라-디클로로벤젠.
12. 절 4에 따른 방법에 있어서, 식 37의 화합물을 식 38의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함한다.
13. 절 12에 따른 방법에 있어서, 식 37의 화합물을 식 38의 화합물로 전환하는 것은 피나콜 재배열에 의해 일어나고 식 37의 화합물을 적어도 약 -50 ℃ 내지 -78 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 인큐베이션하는 것을 포함한다.
14. 절 12에 따른 방법에 있어서, 반응을 적어도 약 -78 ℃ 또는 그 미만에서 바이카보네이트의 부가에 의해 켄칭하는 것을 추가로 포함한다.
15. 절 12에 따른 방법에 있어서, 식 37의 화합물을 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 용해시키는 것을 추가로 포함한다: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물.
16. 절 12에 따른 방법에 있어서, 식 38의 화합물을 중성 용액에서 실온으로 가열하여 산에 대한 노출을 피하는 단계를 추가로 포함한다.
17. 절 12에 따른 방법에 있어서, 상기 식 37의 화합물을 BF3ㆍEt2O의 복합물과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
18. 절 17에 따른 방법에 있어서, BF3ㆍEt2O는 대략 10.0 몰 당량의 양으로 존재한다.
19. 절 1에 따른 방법에 있어서, (+)-3-카렌 (1)을 식 4의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00070
20. 절 19에 따른 방법에 있어서, 식 1의 화합물의 식 4의 화합물로의 전환은 식 2 및/또는 3의 중간체 중 하나 이상을 통해 진행된다:
Figure pct00071
.
21. 절 20에 따른 방법에 있어서, 식 1의 화합물을 염소화하는 단계를 추가로 포함한다.
22. 절 20에 따른 방법에 있어서, 식 2의 화합물을 오존에 노출시켜 식 3의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
23. 절 20에 따른 방법에 있어서, 식 3의 화합물은 환원 알킬화하여 식 4의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
24. 절 23에 따른 방법에 있어서, 식 3의 화합물을 -78 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 환원시키고, 그 다음 -40 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 알킬화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
25. 절 24에 따른 방법에 있어서, 환원은 식 3의 화합물을 리튬-나프탈레나이드 용액에서 인큐베이션시켜 환원된 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 그리고 상기 알킬화는 상기 환원된 화합물을 메틸 아이오다이드와 함께 인큐베이션하는 단계를 포함한다.
26. 하기 단계를 포함하는, 인게놀 (21)을 합성하는 방법:
(a) 화학식 1의 화합물을 염소화하여 화학식 2의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00072
(b) 화학식 2의 화합물을 오존분해하여 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00073
,
(c) 화학식 3의 화합물을 환원 알킬화하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00074
,
(d) 상기 식 4의 화합물로부터 식 5의 알코올을 형성하는 단계:
Figure pct00075
,
(e) 식 5의 화합물에 대한 아세틸라이드 부가에 의해 식 31의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00076
,
(f) 상기 식 31 (Q가 수소가 아닐 때)의 화합물을 탈보호하여 식 7의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00077
,
(g) 상기 식 7의 화합물을 보호하여 식 32의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00078
,
(h) 상기 식 32의 화합물을 보호하여 식 33의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00079
,
(i) 상기 식 33의 화합물을 고리화하여 식 34의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00080
,
(j) 상기 식 34의 화합물을 메틸화하여 식 35의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00081
,
(k) 상기 식 35의 화합물을 디하이드록실화하여 식 36의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00082
(l) 상기 식 36의 화합물을 보호하여 식 37의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00083
(m) 상기 식 37의 화합물의 피나콜 재배열을 수행하여 식 38의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00084
(n) 상기 식 38의 화합물을 산화시켜 식 39의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00085
(o) 상기 식 39의 화합물을 보호하여 식 40의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00086
(p) 상기 식 40의 화합물을 탈보호하여 식 41의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00087
(q) 상기 식 41의 화합물을 하이드록실 활성화기로 활성화하여 식 42의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00088
(r) 상기 식 42의 화합물의 활성화된 하이드록실 기를 제거하여 식 43의 화합물을 형성하는 단계:
(s) 상기 식 43의 화합물을 탈보호하여 식 20의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00090
, 및
(t) 상기 식 20의 화합물을 산화시켜 식 21의 화합물을 형성하는 단계,
Figure pct00091
여기서 단계 (d)는 식 23의 시약을 식 4의 화합물과 함께 인큐베이션시키는 단계를 포함하고:
Figure pct00092
여기서
P1, P2, 및 P3 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고,
Q는 알킨 보호기이고,
L은 하이드록실 활성화기 유도체이고, 그리고
R은 디올 보호기이다.
27. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (e) 및 (f)은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
28. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (g) 및 (h)은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
29. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (n) 및 (o)은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
30. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (q), (r) 및/또는 (s) 중 하나 이상은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
31. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (k) 및 (l)은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
32. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (a) 및 (b)은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
33. 절 26에 따른 방법에 있어서, 단계 (a), (b), (e), (f), (g), (h), (k), (l), (n), (o), (q), (r) 및/또는 (s) 중 하나 이상은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
34. 절 26에 따른 방법에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함한다:
(u) 상기 식 21의 화합물을 식 29의 화합물로 전환하여 인게놀-3-안젤레이트를 형성하는 단계:
Figure pct00093
35. 절 26에 따른 방법에 있어서, 상기 디올 보호기는 하기의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 케탈, 아세탈, 오르토 에스테르, 비스아세탈, 실릴, 사이클릭 카보네이트 및 사이클릭 보로네이트.
36. 하기 단계를 포함하는, 인게놀 (21)을 합성하는 방법:
보호기를 화합물 43으로부터 제거하여 20-데옥시인게놀 (20)을 얻는 단계:
Figure pct00094
, 및
20-데옥시인게놀 (20)을 산화시켜 인게놀 (21)을 얻는 단계:
Figure pct00095
여기서 R은 디올 보호기이고, 그리고 P3는 하이드록실 보호기이다.
37. 절 36에 따른 방법에 있어서,-OL의 제거에 의해 화합물 42를 전환시켜 화합물 43을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00096
여기서 L은 하이드록실 활성화기이고, 그리고 R은 디올 보호기이다.
38. 하기 단계를 포함하는, 화합물 34를 화합물 7로부터 합성하는 방법:
화합물 7 하이드록실 모이어티를 보호하여 화합물 33을 얻는 단계
Figure pct00097
, 및
화합물 33을, 화합물 33과 하기: ([RhCl(CO)2]2), [RhCl(COD)]2, [RhCl(CO)(dppp)]2, 및 [Rh(dppp)2]Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클로로디카보닐로듐(I) 이합체 와의 인큐베이션에 의해 고리화하여, 화합물 34를 얻는 단계:
Figure pct00098
,
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
39. 하기 단계를 포함하는, 화합물 44를 화합물 34로부터 합성하는 방법:
화합물 34를 그리냐드 시약 XMgBr과 함께 인큐베이션하여 화합물 44를 생성하는 단계
Figure pct00099
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고 그리고 X는 알킬기이다.
40. 하기 단계를 포함하는, 화합물 38을 화합물 37로부터 합성하는 방법:
화합물 37을, 환원 조건 하에서 루이스산과 함께 인큐베이션하여 화합물 38을 얻는 단계
Figure pct00100
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고 그리고 R은 디올 보호기이다.
41. 절 40에 따른 방법에 있어서, 상기 루이스산은 BF3ㆍEt2O이다.
42. 절 37, 38 및 40에 따른 방법을 포함하고 하기 단계를 추가로 포함하는, 인게놀을 합성하는 방법:
화합물 35를 산화 및 보호하여 화합물 37을 얻는 단계,
Figure pct00101
여기서
P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고, 그리고
R은 디올 보호기이다.
43. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00102
Figure pct00103
여기서 P1, P2, 및 P3 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고,
Q는 알킨 보호기이고,
L은 하이드록실 활성화기이고, 그리고
R은 디올 보호기이다.
44. 화합물 5인 절 43에 따른 화합물.
45. 화합물 7인 절 43에 따른 화합물.
46. 화합물 31인 절 43에 따른 화합물.
47. 화합물 32인, 절 43에 따른 화합물.
48. 화합물 33인, 절 43에 따른 화합물.
49. 화합물 34인, 절 43에 따른 화합물.
50. 화합물 35인, 절 43에 따른 화합물.
51. 화합물 36인, 절 43에 따른 화합물.
52. 화합물 37인, 절 43에 따른 화합물.
53. 화합물 38인, 절 43에 따른 화합물.
54. 화합물 39인, 절 43에 따른 화합물.
55. 화합물 40인, 절 43에 따른 화합물.
56. 화합물 41인, 절 43에 따른 화합물.
57. 화합물 42인, 절 43에 따른 화합물.
58. 화합물 43인, 절 43에 따른 화합물.
59. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00104
Figure pct00105
60. 화합물 8인, 절 59에 따른 화합물.
61. 화합물 9인, 절 59에 따른 화합물.
62. 화합물 10인, 절 59에 따른 화합물.
63. 화합물 11인, 절 59에 따른 화합물.
64. 화합물 12인, 절 59에 따른 화합물.
65. 화합물 13인, 절 59에 따른 화합물.
66. 화합물 14인, 절 59에 따른 화합물.
67. 화합물 15인, 절 59에 따른 화합물.
68. 화합물 16인, 절 59에 따른 화합물.
69. 화합물 17인, 절 59에 따른 화합물.
70. 화합물 18인, 절 59에 따른 화합물.
71. 하기 단계를 포함하는, 인게놀 (21)을 식 5의 화합물로부터 합성하는 방법:
Figure pct00106
,
상기 식 5의 화합물을 알키닐화 시약과 접촉시켜 식 31의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00107
(여기서 Q는 알킨 보호기 또는 수소임), 및
하나 이상의 단계로 상기 화합물 31을 인게놀로 전환하는 단계.
72. 절 71에 따른 방법에 있어서, 인게놀 21의 인게놀 메부테이트 29로의 전환을 추가로 포함한다
Figure pct00108
73. 절 71 또는 72에 따른 방법에 있어서, 상기 알키닐화 시약은 트리메틸실릴아세틸라이드이다.
74. 절 71 내지 22 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Q는 수소이다.
75. 절 71 내지 72 또는 74 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 알키닐화 시약은 에티닐 마그네슘 브로마이드이다.
76. 절 71 내지 75 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 중 적어도 하나의 제조를 포함한다: 식 4의 화합물, 식 33의 화합물, 식 34의 화합물, 식 37의 화합물, 및 식 38의 화합물
Figure pct00109
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고, 그리고
여기서 R은 임의의 디올 보호기이다.
77. 절 76에 따른 방법에 있어서, 식 33의 화합물을 식 34의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함한다
Figure pct00110
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
78. 절 77에 따른 방법에 있어서, 상기 식 33의 화합물을 식 34의 화합물로 전환하는 것은 식 33의 화합물을 로듐 (I) 촉매와 함께 인큐베이션하는 것을 포함한다.
79. 절 78에 따른 방법에 있어서, 상기 로듐 (I) 촉매는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클로로디카보닐로듐(I) 이합체이다: ([RhCl(CO)2]2), [RhCl(COD)]2, [RhCl(CO)(dppp)]2, 및 [Rh(dppp)2]Cl.
80. 절 78 또는 79 에 따른 방법에 있어서, 식 33의 화합물의 인큐베이션은 식 33의 화합물을 140 ℃ 초과의 온도로 가열하는 것을 포함한다.
81. 절 76에 따른 방법에 있어서, 식 37의 화합물을 식 38의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함한다.
82. 청구항 81에 따른 방법에 있어서, 식 37의 화합물을 식 38의 화합물로 전환하는 것은 피나콜 재배열에 의해 일어나고 식 37의 화합물을 적어도 약 -50 ℃ 내지 -78 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 인큐베이션하는 것을 포함한다.
83. 절 81 또는 82에 따른 방법에 있어서, 상기 식 37의 화합물을 BF3ㆍEt2O의 복합물과 접촉시키는 추가로 것을 포함한다.
84. 청구항 71 내지 83 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, (+)-3-카렌 (1)을 식 4의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00111
.
85. 청구항 84에 따른 방법에 있어서, 식 1의 화합물의 식 4의 화합물로의 전환은 식 2 및/또는 3의 중간체 중 하나 이상을 통해 진행된다:
Figure pct00112
.
86. 하기 단계를 포함하는, 인게놀 (21)을 합성하는 방법:
(a) 식 1의 화합물을 염소화하여 식 2의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00113
,
(b) 상기 식 2의 화합물을 오존분해하여 식 3의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00114
,
(c) 3을 환원 알킬화하여 식 4의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00115
,
(d) 상기 식 4의 화합물로부터 식 5의 알코올을 형성하는 단계:
Figure pct00116
,
(e) 식 5의 화합물에 대한 아세틸라이드 부가에 의해 식 31의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00117
,
(f) 상기 식 31 (Q가 수소가 아닐 때)의 화합물을 탈보호하여 식 7의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00118
,
(g) 상기 식 7의 화합물을 보호하여 식 32의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00119
,
(h) 상기 식 32의 화합물을 보호하여 식 33의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00120
,
(i) 상기 식 33의 화합물을 고리화하여 식 34의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00121
,
(j) 상기 식 34의 화합물을 메틸화하여 식 35의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00122
,
(k) 상기 식 35의 화합물을 디하이드록실화하여 식 36의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00123
,
(l) 상기 식 36의 화합물을 보호하여 식 37의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00124
,
(m) 상기 식 37의 화합물의 피나콜 재배열을 수행하여 식 38의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00125
,
(n) 상기 식 38의 화합물을 산화시켜 식 39의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00126
,
(o) 상기 식 39의 화합물을 보호하여 식 40의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00127
,
(p) 상기 식 40의 화합물을 탈보호하여 식 41의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00128
,
(q) 상기 식 41의 화합물을 하이드록실 활성화기로 활성화하여 식 42의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00129
,
(r) 상기 식 42의 화합물의 활성화된 하이드록실 기를 제거하여 식 43의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00130
,
(s) 상기 식 43의 화합물을 탈보호하여 식 20의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00131
, 및
(t) 상기 식 20의 화합물을 산화시켜 식 21의 화합물을 형성하는 단계,
Figure pct00132
,
여기서 단계 (d)는 식 23의 시약을 식 4의 화합물과 함께 인큐베이션시키는 단계를 포함하고:
Figure pct00133
여기서
P1, P2, 및 P3 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고,
Q는 알킨 보호기 또는 수소이고,
L은 하이드록실 활성화기 유도체이고, 그리고
R은 디올 보호기이다.
87. 절 86에 따른 방법에 있어서, 단계 (a), (b), (e), (f), (g), (h), (k), (l), (n), (o), (q), (r) 및/또는 (s) 중 하나 이상은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행된다.
88. 절 86 또는 87에 따른 방법에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함한다:
(u) 상기 식 21의 화합물을 식 29의 화합물로 전환하여 인게놀-3-안젤레이트를 형성하는 단계:
Figure pct00134
.
89. 하기 단계를 포함하는, 화합물 36을 화합물 35로부터 합성하는 방법: 화합물 35를 촉매량의 OsO4와 함께 인큐베이션하여 화합물 36을 생성하는 단계.
여기서 P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
90. 절 89에 따른 방법에 있어서, 화합물 35를 촉매량의 OsO4을 산화제의 존재에서 그리고 버퍼의 존재에서 인큐베이션하여 화합물 36을 생성하는 단계를 포함한다.
91. 청구항 89 또는 90에 따른 방법에 있어서, 상기 산화제는 트리메틸아민-N-옥사이드, N-메틸모폴린-N-옥사이드 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
92. 청구항 90 또는 91에 따른 방법에 있어서, 버퍼의 pH는 pH 1 - pH 6 내에 있다.
93. 절 90 내지 92 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 버퍼는 산, 또는 산의 염을 포함하고, 이것들은 시트르산, 인산 및 아세트산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

Claims (27)

  1. 인게놀 (21)을 식 5의 화합물로부터 합성하는 방법으로서,

    Figure pct00136

    상기 식 5의 화합물을 알키닐화 시약과 접촉시켜 하기 식 31의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 31
    Figure pct00137

    (여기서 Q는 알킨 보호기 또는 수소임), 및
    하나 이상의 단계로 상기 화합물 31을 인게놀로 전환하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 인게놀 21의 인게놀 메부테이트 29로의 전환을 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00138
    .
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, Q는 수소인, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 식 4의 화합물, 식 33의 화합물, 식 34의 화합물, 식 37의 화합물, 및 식 38의 화합물
    Figure pct00139

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 중 적어도 하나의 제조를 포함하는, 방법.
    상기 식에서,
    P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고, 그리고
    R은 임의의 디올 보호기이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 식 33의 화합물을 식 34의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00140
    .
    상기 식에서,
    P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 식 33의 화합물을 상기 식 34의 화합물로 전환하는 것은 상기 식 33의 화합물을 로듐 (I) 촉매와 함께 인큐베이션하는 것을 포함하는, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 로듐 (I) 촉매는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클로로디카보닐로듐(I) 이합체인 방법: ([RhCl(CO)2]2), [RhCl(COD)]2, [RhCl(CO)(dppp)]2, 및 [Rh(dppp)2]Cl.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 식 33의 화합물의 인큐베이션은 상기 식 33의 화합물을 140 ℃ 초과의 온도로 가열하는 것을 포함하는, 방법.
  9. 청구항 4에 있어서, 식 37의 화합물을 식 38의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 식 37의 화합물을 상기 식 38의 화합물로 전환하는 것은 피나콜 재배열에 의해 발생하고, 상기 식 37의 화합물을 적어도 약 -50 ℃ 내지 -78 ℃ 또는 그 미만의 온도에서 인큐베이션하는 것을 포함하는, 방법.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 식 37의 화합물을 BF3ㆍEt2O의 복합물과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, (+)-3-카렌 (1)을 식 4의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00141
    .
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 식 1의 화합물의 상기 식 4의 화합물로의 전환은 식 2 및/또는 3의 중간체 중 하나 이상을 통해 진행되는, 방법:
    Figure pct00142
    .
  14. 인게놀 (21)을 합성하는 방법으로서,
    (a) 식 1의 화합물을 염소화하여 식 2의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00143

    (b) 상기 식 2의 화합물을 오존분해(ozonolysing)하여 식 3의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00144

    (c) 3을 환원 알킬화하여 식 4의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00145

    (d) 상기 식 4의 화합물로부터 식 5의 알코올을 형성하는 단계:
    Figure pct00146

    (e) 상기 식 5의 화합물에 대한 아세틸라이드 부가에 의해 식 31의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00147

    (f) 상기 식 31 (Q가 수소가 아닐 때)의 화합물을 탈보호하여 식 7의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00148

    (g) 상기 식 7의 화합물을 보호하여 식 32의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00149

    (h) 상기 식 32의 화합물을 보호하여 식 33의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00150

    (i) 상기 식 33의 화합물을 고리화하여 식 34의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00151

    (j) 상기 식 34의 화합물을 메틸화하여 식 35의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00152

    (k) 상기 식 35의 화합물을 디하이드록실화하여 식 36의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00153

    (l) 상기 식 36의 화합물을 보호하여 식 37의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00154

    (m) 상기 식 37의 화합물의 피나콜 재배열을 수행하여 식 38의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00155

    (n) 상기 식 38의 화합물을 산화시켜 식 39의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00156

    (o) 상기 식 39의 화합물을 보호하여 식 40의 화합물을 형성하는 단계:

    (p) 상기 식 40의 화합물을 탈보호하여 식 41의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00158

    (q) 상기 식 41의 화합물을 하이드록실 활성화기로 활성화하여 식 42의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00159

    (r) 상기 식 42의 화합물의 활성화된 하이드록실 기를 제거하여 식 43의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00160

    (s) 상기 식 43의 화합물을 탈보호하여 식 20의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00161

    (t) 상기 식 20의 화합물을 산화시켜 식 21의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00162

    를 포함하는, 방법.
    상기 단계에서,
    단계 (d)는 식 23의 시약을 상기 식 4의 화합물과 함께 인큐베이션시키는 것을 포함하며:
    Figure pct00163
    ,
    상기 식 중에서,
    P1, P2, 및 P3 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고,
    Q는 알킨 보호기 또는 수소이고,
    L은 하이드록실 활성화기 유도체이고, 그리고
    R은 디올 보호기이다.
  15. 청구항 14에 있어서, 단계 (a), (b), (e), (f), (g), (h), (k), (l), (n), (o), (q), (r) 및/또는 (s) 중 하나 이상은 텔레스코우핑 반응의 사용에 의해 단일 반응 용기에서 수행되는, 방법.
  16. 청구항 14 또는 15에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    (u) 상기 식 21의 화합물을 식 29의 화합물로 전환하여 인게놀-3-안젤레이트를 형성하는 단계:
    Figure pct00164
    .
  17. 화합물 34를 화합물 7로부터 합성하는 방법으로서,
    화합물 7 하이드록실 모이어티를 보호하여 화합물 33을 산출하는 단계
    Figure pct00165
    ; 및
    화합물 33을, 화합물 33과 하기: ([RhCl(CO)2]2), [RhCl(COD)]2, [RhCl(CO)(dppp)]2, 및 [Rh(dppp)2]Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클로로디카보닐로듐(I) 이합체와의 인큐베이션에 의해 고리화하여, 화합물 34를 얻는 단계:
    Figure pct00166
    를 포함하는, 방법.
    상기 식 중에서,
    P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
  18. 화합물 44를 화합물 34로부터 합성하는 방법으로서,
    화합물 34를 그리냐드 시약 XMgBr과 함께 인큐베이션하여 화합물 44를 생성하는 단계
    Figure pct00167

    를 포함하는, 방법.
    상기 식 중에서,
    P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이며, 그리고
    X는 알킬기이다.
  19. 화합물 36을 화합물 35로부터 합성하는 방법으로서,
    화합물 35를 촉매량의 OsO4과 함께 인큐베이션하여 화합물 36을 생성하는 단계
    Figure pct00168
    를 포함하는, 방법.
    상기 식 중에서,
    P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이다.
  20. 청구항 19에 있어서, 화합물 35를 촉매량의 OsO4을 산화제의 존재에서 그리고 버퍼의 존재에서 인큐베이션하여 화합물 36을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 청구항 19 또는 20에 잇어서, 상기 산화제는 트리메틸아민-N-옥사이드, N-메틸모폴린-N-옥사이드 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  22. 청구항 20 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 버퍼의 pH는 pH 1 내지 pH 6인, 방법.
  23. 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 버퍼는 시트르산, 인산 및 아세트산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 산, 또는 산의 염을 포함하는, 방법.
  24. 화합물 38을 화합물 37로부터 합성하는 방법으로서,
    화합물 37을, 환원 조건 하에서 루이스산과 함께 인큐베이션하여 화합물 38을 산출하는 단계
    Figure pct00169

    를 포함하는, 방법.
    상기 식 중에서,
    P1 및 P2 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고, 그리고
    R은 디올 보호기이다.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 루이스산은 BF3ㆍEt2O인, 방법.
  26. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct00170

    Figure pct00171
    .
    상기 식 중에서,
    P1, P2, 및 P3 각각은 개별적으로 하이드록실 보호기이고,
    Q는 알킨 보호기이고,
    L은 하이드록실 활성화기이고, 그리고
    R은 디올 보호기이다.
  27. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00172

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