KR20150144045A - 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 실시예에 따른 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 은, (a) 조현병 의심 환자를 피실험자로 모집하고, PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)나 BPRS(Brief Psychotic Rating Scale)의 정신병적 증상을 측정하는 설문지검사를 이용하여 정신적 증상을 평가하는 단계(S110); (b) 모집된 상기 피실험자들에게 복수의 감정이 실린 인간 얼굴을 포함하는 그림들을 설정된 간격으로 보여주고, 근육과 눈의 깜박임을 포함하여 뇌파의 반응을 측정하는 단계(S120); (c) 얼굴자극에 반응한 감마밴드파워의 상대적 크기 (약 200 내지 300ms)와 이후 비활성 정도 (약 400 내지 600ms)를 측정하는 단계(S130); 및
(d) 기 측정된 표준과 피실험자의 측정 정보를 비교하여 피실험자의 진단 및 증상 평가를 시행하는 단계(S140);를 포함하는 것을 특징으로 한다.
여기서, 상기 피실험자들은 PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)를 사용하여 정신적 증상이 평가된다.

Description

조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법{METHOD FOR SCHIZOPHRENIA OF DIAGNOSIS AND EVALUATION USING DYSFUNCTION PATTERNS OF GAMMA BAND ACTIVITY FOR SCHIZOPHRENIA SOCIALLY STIMULI IN PATIENT WITH SUSPECTED DISEASE IN RESPONSE}

본 발명은 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 조현병을 갖는 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 활성도와 비활성도의 기능장애 패턴을 평가하는 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 에 관한 것이다.

감마 주파수는 통상적으로 감지처리, 선택적 고려, 작동 메모리, 롱텀 메모리 및 모터 제어에 내포된 20Hz 또는 30Hz 보다 큰 고주파를 말한다. 일반적으로 20 ~ 30Hz 대역은 하이 베타 범위로 받아들여지며, 30Hz 보다 큰 범위는 감마 범위이다.

인간의 얼굴을 인식하는 능력은 성공적인 사회적 행위를 인도하는 사회적 인식 개발을 위해 필수적이다. 몇몇 연구들은 EEG(Electroencephalogram)를 이용하여 GBA(Gamma-Band Activity)가 건강한 개인들에게서 얼굴 및 감성적 얼굴 처리를 하는데 관련된다는 것을 지적하여 왔다. 더 높이 유도된 GBA는 얼굴 처리 동안 정충선 영역에서 약 150 ~ 250 ms 및 약 300 ms 관찰된다.

조현병을 갖는 환자는 얼굴 처리에서의 결함으로 대인관계 및 사회적 기능이 빈약할 수 있다. 건강한 통제자와 달리, 조현병 의심 환자들은 신경 생리학적 연결을 갖는 GBA 및 감마 대역 동기화에서의 감소를 보인다. 이러한 환자들에게서 게스탈트(Gestalt) 지각이 빈약하게 수행되는 동안 베타 밴드(20 ~ 30 Hz)에서의 감소된 위상 동기화가 보고되었다. 더욱이, 건장한 통제자와 비교하여 조현병 의심 환자들은 인간의 얼굴에 응답하는 감소된 GBA 및 감마 동기화를 보인다.

사회적으로 관련된 자극은 고유 감마활동에 관련되는 것으로 알려져 있다. 원숭이 얼굴, 인간의 손, 빌딩 및 시계와 같은 자극에 비하여, 인간의 얼굴은 건장한 통제자에서 더 크고 빠르며 더 시한적인 신경 동기화를 유발하였다. 인간의 얼굴에 대한 그와 같은 고유 감마 응답은 사회적으로 관련된 자극에 대해 더 강한 GBA가 적응적 일상생활을 위해서는 비평적일 수 있음을 나타낸다. 심지어 건강한 통제자에 비교하여, 조현병을 갖는 환자는 인간 얼굴의 자극에 대해 감소된 GBA 및 감마 동기화를 보이며, 다른 레벨의 사회적 관련성을 갖는 다중 자극을 사용하여 이와 같은 환자들에게서 차별적인 GBA의 패턴을 실험하는 연구는 없었다.

특허문헌 출원번호 10-2003-0029201

본 발명은 조현병을 갖는 환자에게서 감마 밴드 선호가 일어나는지, 그리고 감마밴드의 활성화 이후 비활성화가 충분히 일어나는지의 여부를 판단하는, 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 실시예에 따른 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 은, (a) 조현병 의심 환자를 피실험자로 모집하고, PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)나 BPRS(Brief Psychotic Rating Scale)의 정신병적 증상을 측정하는 설문지검사를 이용하여 정신적 증상을 평가하는 단계(S110); (b) 모집된 상기 피실험자들에게 복수의 감정이 실린 인간 얼굴을 포함하는 그림들을 설정된 간격으로 보여주고, 근육과 눈의 깜박임을 포함하여 뇌파의 반응을 측정하는 단계(S120); (c) 얼굴자극에 반응한 감마밴드파워의 상대적 크기 (약 200 내지 300ms)와 이후 비활성 정도 (약 400 내지 600ms)를 측정하는 단계(S130); 및

(d) 기 측정된 표준과 피실험자의 측정 정보를 비교하여 피실험자의 진단 및 증상 평가를 시행하는 단계(S140);를 포함하는 것을 특징으로 한다.

여기서, 상기 피실험자들은 PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)를 사용하여 정신적 증상이 평가된다.

본 발명에 따르면, (1) 감마 밴드 스팩트럼 파워는 정상성인에서 사회적 관련 자극에 대한 우세 패턴을 가지며, 그것은 조현병을 갖는 환자에게서 관찰되지 않고, (2) 조현병 의심 환자들에게서 우세 감마밴드 파워의 비활성화 실패는 사회적으로 관련되지 않은 자극에 과응답하는 원인이 됨을 알 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 을 나타낸 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 해석된 세 개의 중간선 피질영역을 나타낸 도면이다.
도 3은 모든 피실험자 및 자극에 대한 ERSP 수치에서 위쪽 왼쪽의 패널이 묘사하는 WOI를 나타낸 도면이다.
도 4는 ESRP 시간 과정을 나타낸 도면이다.
도 5는 얼굴, 의자 및 경관 자극에 대해 반구 왼쪽(P7, PO7) 및 오른쪽(P8, PO8)에 이벤트 관련 포텐셜 N170 파를 나타낸 도면이다.
도 6A는 감마 WOI 3에 대한 후방 중심선 영역에서 조현병을 갖는 환자가 HCs에 비하여 3 자극에 대해 감마 밴드 활동성이 더 강한 대역임을 보여주는 도면이며, 도 6B는 감마 WOI 8 중앙의 중심선 영역에서 조현병을 갖는 환자가 HCs에 비하여 3 자극에 대해 상당히 약한 감마 밴드 대역임을 보여주는 도면이다.
도 7은 우세 해석을 나타낸 도면으로서, 도 7A는 왼쪽 패널이 감마 WOI 2에 대한 감마 밴드 활동성을 보여주는 도면이며, 도 7B는 오른쪽 패널이 감마 WOI 3에 대한 감마밴드 활동성을 보여주는 도면이다.
도 8은 피실험자의 얼굴, 의자, 및 경관 처리에 대한 위상 동기화 정밀사진을 나타낸 도면이다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세하게 설명한다. 이하의 설명에 있어서, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다.

또한, 본 발명의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 동일한 명칭의 구성 요소에 대하여 도면에 따라 다른 참조부호를 부여할 수도 있으며, 서로 다른 도면임에도 불구하고 동일한 참조부호를 부여할 수도 있다. 그러나, 이와 같은 경우라 하더라도 해당 구성 요소가 실시예에 따라 서로 다른 기능을 갖는다는 것을 의미하거나, 서로 다른 실시예에서 동일한 기능을 갖는다는 것을 의미하는 것은 아니며, 각각의 구성 요소의 기능은 해당 실시예에서의 각각의 구성요소에 대한 설명에 기초하여 판단하여야 할 것이다.

또한, 본 발명의 실시예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략할 수 있다.

또한, 본 발명의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 을 나타낸 흐름도이다. 본 발명의 실시예에 따른 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 은 컴퓨터 및 측정센서들을 이용하여 수행될 수 있다.

도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 은, (a) 조현병 의심 환자를 피실험자로 모집하고, PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)나 BPRS(Brief Psychotic Rating Scale)의 정신병적 증상을 측정하는 설문지검사를 이용하여 정신적 증상을 평가하는 단계; (b) 모집된 상기 피실험자들에게 복수의 감정이 실린 인간 얼굴, 의자, 자연 경관 및 나비를 포함하는 그림들을 설정된 간격으로 보여주고, 근육과 눈의 깜박임을 포함하여 뇌파의 반응을 측정하는 단계; (c) 얼굴자극에 반응한 감마밴드파워의 상대적 크기 (약 200 내지 300ms)와 이후 비활성 정도 (약 400 내지 600ms)를 측정하는 단계(S130); 및 (d) 기 측정된 표준과 피실험자의 측정 정보를 비교하여 피실험자의 진단 및 증상 평가를 시행하는 단계(S140);를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 실시예에서는 사회적으로 관련된 얼굴이 나타나고 사회적으로 관련된 자극이 없으며 조현병 의심 환자들에게서 높은 베타 및 감마 주파수의 스펙트럼 전력 및 동기화 패턴을 시험하였다.

이를 위해, (1) 조현병 의심 환자들에게는 건장한 통제자에서 관찰되는 사회적 관련된 자극에 대한 높은 베타 및 감마 대역 스펙트럼 전력 및 위상 동기화에 대한 선택적 패턴이 나타나지 않으며, (2) 높은 베타 및 감마 주파수의 선택적 패턴에서의 결함은 사회적으로 관련된 자극에 대한 감소된 응답에 의해 유발되지만 사회적으로 관련된 자극이 적은 것은 아니며, 이러한 환자들에게 보존된다고 가정하였다.

그렇기 때문에, 조현병 의심 환자 24명을 모집하였으며, PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)나 BPRS(Brief Psychotic Rating Scale)의 정신병적 증상을 측정하는 설문지검사를 이용하여 정신적 증상을 평가하였다. 그들의 정신적 증상은 PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)를 사용하여 평가되었다. 중추 신경계 질병, 알코올 및 약물 남용, 전기충격요법, 정신지체, 의식상실이 있는 머리부상의 병력이 있는 환자는 없었다. 모든 환자들은 테스트 시간에 비정형 항정신병 약물을 수용하였다(리스페리돈, n = 15; 오란자핀, n = 7; 및 퀘티아핀, n = 2).

조현병 의심 환자인 피실험자들에게는 인간의 얼굴, 의자, 자연경관 및 나비에 대한 4가지 유형의 그림들이 보여졌다. 50개의 중립 얼굴 사진들이 고려대학교 얼굴표정 컬렉션으로부터 선별되었으며, 의자, 자연경관 및 나비의 그립들은 인터넷을 통해 심도있게 선택되었다. 얼굴 그림은 머리를 포함한 전체얼굴을 구성하며, 50개의 의자 그림, 50개의 자연경관 그림, 및 1개의 나비 그림이 본 발명의 실시예에 사용되었다. 휘도 및 콘트라스트는 모든 그림들에 대해 일관되게 수정되었다.

피실험자들은 어둡게 조명된 방에 최대 시각이 4°x 4°인 스크린으로부터 머리가 1m 떨어지도록 배치되어 근육 및 눈 운동의 깜박임을 최소화하면서 스크린의 중상을 보면서 조용히 앉아 있도록 지시되었다. 자극적인 프리젠테이션 및 EEG를 갖는 데이터 동기화가 E-프라임을 사용하여 수행되었으며, 동일한 주파수를 갖지만 무질서한 순서로 100개의 얼굴, 100개의 의자, 100개의 자연경관 및 50개의 나비를 포함하는 350개의 그림들이 표시되었다. 참가자들은 나비 그림이 나타날 때에만 그들의 오른쪽 엄지손가락으로 조이스틱 버튼을 누르도록 요구되었다. 100ms 동안 고정 십자가의 프리젠테이션으로 실험이 시작되었으며, 다음에 500ms 동안 검은 화면이 이어졌고, 자극이 500ms 동안 표시되었으며, 950 ~ 1,050ms 동안 표시된 검은 화면이 이어졌다. 이벤트의 전체 시간은 2,050 ~ 2,150ms이었으며, 각 피실험자에 대한 전체 기록 세션은 약 13분 동안 지속되었다.

EEG 기록은 프리젠테이션 시작을 자극하기 위해 동기화되었다. EEG 활동은 NeuroScan SynAmps 증폭기를 사용하여 기록되고 증폭되었으며, 수정된 10 ~ 20 배치계획을 사용하여 Quick Cap 위에 64 Ag-AgCl 전극이 장착되었다. 수직 EOG(Electrooculogram)는 각각 오른쪽 눈의 위 아래에 배치된 2전극을 사용하여 기록되었다. 수평 EOG는 각각의 눈의 바깥쪽 구석에 기록되었다. EEG 데이터는 0.1 ~ 100Hz 대역필터 및 60Hz 노치필터를 사용하여 1,000Hz의 샘플링 비율로 기록되었다. 접지전극은 이마에 놓여졌으며, 참조는 전극 Cz에 위치시켰다.

EEG 데이터는 스캔 4.3을 사용하여 처리되었으며, 총 움직임 깜박임은 육안검사에 의해 제거되었고, 눈깜박임은 설정된 수학적 절차를 이용하여 제거되었다. 전처리된 EEG 데이터가 평균 참조로 참조되었다. 데이터는 300 ms 전자극 시기 및 1000 ms 후자극 시기에 있었으며, 전자극 시기를 이용하여 기준선 수정이 수행되었다. M1 및 M2를 제외한 모든 전극 사이트에 임의의 사이트에서의 중요한 생리학적 깜박임(±70㎶를 초과하는 진폭)이 있다면 그 시기는 거부되었다.

피실험자들은 얼굴, 의자, 경관에 대하여 허용된 ERP(Event-Related Potential)의 충분한 수를 나타냈으며, 그룹들 사이에 평균 허용율은 동일하였다(조현병 환자, 허용된 시기의 수: 얼굴 = 84.32, 의자 = 85.64, 경관 = 85.04; 건강한 통제자, 허용된 시기의 수: 얼굴 = 84.61, 의자 = 84.04, 경관 = 85.57; p = 0.23).

최근의 연구들은 시각적 자극개시 후에 200 ~ 350 ms 지나서 머리 두피 EEG로부터 기록된 iGBA(induced Gamma-Band Acitvity)는 모형의 단속적 운동에 기인한 EOG에 의해 부분적으로 영향받을 수 있는 것으로 나타났다. 이 연구에서, 소형의 단속운동물은 동일한 목적을 위해 사용되어왔던 ICA(Independent Component Analysis)를 사용하여 제거되었다. 이를 위해, MATLAB 툴박스 EEGLAB에서 제공된 infomax ICA 알고리즘이 사용될 수 있다. 먼저, 소형 단속모형의 중요한 전두엽 우세부로 잘 알려진 정면 영역에 부착된 14 전극들(FP1, FPZ, FP2, AF3, AF4, F7, F5, F3, F1, FZ, F2, F4, F6, 및 F8)로부터 기록된 EEG 신호에 ICA 알고리즘을 적용하였다. ICA에 익숙하지만 데이터는 모르는 잘 훈련된 연구자는 각 참가자들의 모든 EEG 주기를 실험하였으며, 200 및 350ms 사이에서 중요한 전두엽 우성을 가지며 전형적인 뾰족한 스파이크가 있는 ICs를 시각적으로 탐색함으로써 소형 단속모형의 아티팩트를 포함하는 독립요소들(ICs: Independent Components)을 제거하였다(도 1 참조).

전처리된 EEG 데이터는 평균 레퍼런스로 참조되었다. 데이터는 300ms 전처리자극 및 1,000ms 후처리자극, 및 전처리 자극 주기 데이터를 사용하여 수행된 베이스라인 교정이다.

중간선 전극은 얼굴 관련의 처리에서의 GBA가 중간선 대뇌피질의 영역에서 더 높다는 이전의 연구결과를 기반으로 GBA 해석을 위해 선택되었다. 세 개의 중간선 대뇌피질 영역은 정면(FPz, Fz), 중앙(Cz, CPz), 및 후방(Pz, POz, Oz) 중간선으로 평가되었다. 주파수 범위는 이전의 연구들(Anaki et al., 2007; Zion-Golumbic et al., 2010)에 따라 높은 베타 및 감마 주파수 범위들로 나누어졌다. 대부분의 이전 연구들에서, WOI(Windows Of Interest)는 그룹들 사이에서 대조적인 스펙트럼 전력을 시각적으로 조사하여 선택되었다. 그러나, 본 발명의 실시예에서는, 시간 범위를 높은 베타 및 감마 주파수 범위에서 자극 시작에 기초하여 0부터 900ms 까지 100ms 간격으로 9 WOI로 나누었다.

스펙트럼 전력을 측정하기 위하여, 기록된 EEG 신호들에 ERSP(Event-Related Spectral Perturbation) 해석이 적용되었다. ERSP는 EEGLAB(Delorme and Makeig, 2004)에서 시행된 기능들을 사용하여 계산되었다. 스펙트럼 전력은 매 시도 동안 250ms의 윈도우 크기를 갖는 매 5ms 마다 단시간 푸리에 변환을 사용하여 계산되었다. 매 시도의 전력 스펙트럼은 자극 개시 전후의 스펙트럼 전력에서의 변화를 조사하기 위해 -200에서 -100ms까지의 부분적인 베이스라인 시기의 평균 전력에 대해 평균화하였다. 평균화된 스펙트럼 전력은 실험들에 대해 평균화되었으며, 각 개별에 대한 베이스라인 평균화된 ESRP 지도로 나타났다. 이러한 과정들이 모든 중건선 채널(FCz, Fz, Cz, CPz, Pz, POz, 및 Oz)에 대해 반복되었으며, 각 개별 ESRP 지도가 모든 피실험자들에 대하여 평균화되었다.

베타 및 감마에서 보여진 ESRP 활동성이 유도되거나 재현된 자연인지를 결정하기 위해 ITC(Inter-Trial Coherence) 측정이 적용되었다. 얼굴 자극에 대한 ESRP 활동성은 WOI 1에서 0.0894, WOI 4에서 0.127, 및 WOI 6에서 0.1268 이었다. 이들은 유도된 활동성으로 고려될 수 있다.

다른 위치들 사이의 기능적 연결가능성에서의 차이를 조사하기 위해, PLVs(Phase-Locking Values)는 다른 위치에서 기록된 EEG 신호들 사이에서 평가되었다. PLVs는 다른 2개의 신호들이 상호 간에 어떻게 서로 상호작용을 하는지를 측정하는데 사용될 수 있다. PLVs는 수학식 1과 같이 계산될 수 있다.

[수학식 1]

여기서, Δφ(t)는 2 신호들(Hilbert 변환을 이용하여 평가될 수 있다) 사이의 순시적인 위상을 나타내며, <·>는 통계적인 기대치를 나타낸다. PLV 값은 위상차가 시간에 대하여 랜덤하게 변화하면서 2 신호의 위상차가 시간을 초과하지 않을 때 0부터 1까지의 범위를 갖는다. 19개의 전극들(Fp1, Fp2, Fz, F3, F7, F4, F8, Cz, C3, T7, C4, T8, Pz, P3, P7, P4, P8, O1, 및 O2)이 PLVs를 계산하기 위해 사용되었다. 2개의 테일드 t-테스트(two-tailed t-test)(p < 0.0003)를 사용하는 베이스라인 PLV에 대조적으로 각 전극들의 쌍들 사이에 계산된 PLVs의 중요한 증가 또는 감소가 사용되었다. 또한, 중요한 연결 가능성은 각각이 중요한 증가 또는 감소를 나타내는 붉은 선 또는 파란 선을 사용하여 시각화되었다.

각 WOI의 스펙트럼 전력을 평가하기 위하여, 데이터는 피실험자 요소로 그룹(조현병 의심 환자들)에서 자극 타입(얼굴, 의자 및 자연경관)과 영역(정면, 중앙 및 뒤쪽)을 사용하는 가변성의 반복적 측정 해석(AVOVA)을 사용하여 해석되었다. 또한, 구체 가정을 평가하기 위해 Mauchly의 테스트가 사용되었다. 자유도(degrees of freedom)는 Greenhouse-Geisser 과정을 사용하여 수정되었다. Post hoc 비교는 t 테스트를 사용하여 수행되었다.

영역 및 그룹에 의한 중요한 상호작용이 존재하는 경우에 영역에 의한 효과 및 영역 관련된 상호작용이 있는 것으로 해석되었다. 평균값 및 표준편차는 모든 해석들에서 나타낸다.

도 3은 조현병을 갖는 환자들의 3 영역들의 ERSP 시간-주파수 플롯(plot)을 나타내며, 도 4는 3개의 자극에 대한 높은 베타 및 감마 주파수의 스펙트럼 전력 활동성의 시간경과를 나타낸다. 높은 베타 주파수에 대하여, ERS(Event-Related Synchronization) 및 ERD(Event-Related Desynchronization) 기간이 각 스펙트럼 전력의 활동성 및 비활동성을 위해 사용되었다. ERS 및 ERD 기간은 통상적으로 알파 및 베타 활동성에 적용되었지만, 감마 활동성에는 적용되지 않는다.

먼저 조현병 의심 환자들과 비교대상이 될 수 있는, 정상 정신인 건강한 대조표준들(HCs)의 측정 된 수집정보를 통해, 건강한 대조표준들에게서 관찰된 사회적 자극에 대한 감마 밴드 우선 패턴이 조현병을 갖는 환자에게서 나타나는지를 결정하기 위하여, 조현병 의심 환자들 및 HCs에게서 3자극 상태에 따른 중앙 영역에서의 스펙트럼 전력을 위해 ANOVA 방법이 실행되었다. 또한, t 테스트를 사용하여 Post hoc 비교를 실행하였다. 증상의 심한정도, 병의 지속기간, 및 약의 투약과 스펙트럼 전력 사이에 Pearson의 상호관계가 수행되었다. 또한, 다중 관계에 기인한 오류 확실을 피하기 위하여 부트스트랩(bootstrap) 해석(n = 5,000)이 실행되었다.

결과

인구통계상의 정보 및 행동 데이터

도 4는 인구통계상의 데이터를 나타낸다. EEG 패러다임과 관련하여, 조현병 의심 환자들 및 HCs 사이에 타격 비율 및 응답 시간은 크게 다르지 않는다. N170파는 도 5에 나타낸 바와 같다.

스펙트럼 전력 해석

높은 베타주파수 (20 ~ 30 Hz)

WOI 1(0 ~ 100ms): 영역(F = 13.106, df = 2, P < 0.001)에 대한 중요한 주 효과가 있었다

WOI 2(100 ~ 200ms): 주 효과 또는 상호 작용은 없었다.

WOI 3(200 ~ 300ms): 그룹(F = 4.29, df = 1, P = 0.044) 및 영역(F = 40.15, df = 2 , P < 0.001) 에 대한 중요한 주 효과가 있었다. 조현병 환자는 건강한 대조군(P = 0.02 )에 비해 상당히 감소된 ERD를 보여 주었다.

WOI 4(300 ~ 400ms): 그룹(F = 4.65, df = 1, P = 0.036) 및 영역(F = 33.70, df = 2 , P < 0.001 )에 대한 중요한 주 효과가 있었다. 조현병 환자는 건강한 대조군(p = 0.036)에 비해 상당히 감소된 ERD를 보여 주었다.

WOI 5(400 ~ 500ms): 영역(F = 37.50, df = 2, P < 0.001)에 대한 중요한 주요 효과가 있었다.

WOI 6(500 ~ 600ms): 자극(F = 4.21, df = 2, P = 0.018) 및 영역(F = 32.68 , df = 2, P < 0.001)에 대한 중요한 주 효과가 있었다. 얼굴 자극의 ERD는 의자 및 경관 자극에 비하여 확장되었다. 특히, 얼굴 및 경관 자극 사이의 ERD는 크게 달랐다(p = 0.025로 수정됨).

WOI 7(600 ~ 700ms): 자극(F = 6.43, df = 2 , P = 0.002) 및 영역(F = 3.824, df = 2, p = 0.025)에 대한 중요한 주 효과가 있었다. ERD/ERS 는 얼굴, 의자 및 경관 자극에 대해 부분적으로 중첩되었다(각각 - 0.25 ± 0.72 vs. - 0.06 ± 0.79 vs. 0.04 ± 0.69). 얼굴과 경관 자극 사이의 스펙트럼 전력에 큰 차이가 있었다(P = 0.002로 수정됨).

WOI 8(700 ~ 800ms): 자극(F = 3.174, df = 2 , P = 0.047)에 대한 중요한 주요 효과가 있었다. 얼굴 자극의 ERS 크게 경관 자극의 ERS에 비해 상당히 감소되었다(P = 0.032로 수정됨).

WOI 9(800 ~ 900ms): 영역(F = 8.93, df = 2 , P = 0.000)에 대한 중요한 주요 효과가 있었다.

감마 주파수(30 ~ 80 Hz)

WOI 1(0 ~ 100ms): 영역(F = 15.45, df = 2 , P < 0.000)의 중요한 주요 효과가 있었다. 더욱이, 상당한 자극별 영역별 그룹(F = 4.317, df = 4 , P = 0.002) 의 상호 작용이 있었다. 추가 분석은 정신 분열증이 있는 환자가 HCs에 비하여 얼굴 자극에 대한 정면 영역 및 경관 자극에 대한 중앙 영역에서 상당히 강한 GBA을 나타내는 것으로 드러났다(P = 0.003으로 수정됨).

WOI 2(100 ~ 200ms): 자극(F = 13.21, df = 2 , P < 0.001) 및 영역(F = 12.01, df = 2 , P < 0.001)에 대한 중요한 주 효과가 있었다. 얼굴 자극의 GBA는 의자(P = 0.001로 수정됨) 및 경관(P < 0.000로 수정됨) 자극의 GBA보다 더 컸다. 더욱이, 자극별 영역별 그룹의 상호 작용(F = 2.81, df = 4, p = 0.012)이 있었다. 추가 분석은 정신 분열증을 갖는 환자는 HCs에 비하여 경관 자극(p = 0.017로 수정됨)에 대한 중앙 영역에서 GBA가 상당히 강하게 드러나는 것으로 나타났다.

WOI 3(200 ~ 300ms): 자극(F = 7.31, df = 2 , P = 0.001) 및 영역(F = 9.41, df = 2 , P < 0.001)에 대한 중요한 주 효과가 있었다. 얼굴 자극의 GBA는 의자(p = 0.23으로 수정됨) 및 경관(p = 0.001로 수정됨) 자극의 GBA보다 강하였다. 더욱이, 자극별 영역별 그룹(F = 3.82, df = 4 , P = 0.005)의 상호 작용이 있었다. 추가 분석은 정신 분열증을 갖는 환자가 HCs에 비하여 의자 자극(p = 0.048로 수정됨)에 대한 후두엽 영역에서 상당히 강한 GBA를 드러내는 것으로 나타났다.

WOI 4(300 ~ 400ms), WOI 5(400 ~ 500ms), WOI 6(500 ~ 600ms), 및 WOI 7(600 ~ 700ms): 이들 네 개의 WOI에서, 영역의 중요한 주 효과가 있었다. 정면 영역에서의 GBA는 중앙 및 후방 영역의 GBA에 비하여 약했다.

WOI 8(700 ~ 800ms): 그룹(F = 4.29, df = 1 , P = 0.044)에 대한 중요한 주요 효과가 있었다. 정신 분열증을 갖는 환자의 GBA는 HCs(p = 0.044)의 GBA에 비하여 상당히 약했다. 더욱이, 자극별 영역별 그룹(F = 3.40, df = 4 , P = 0.010)의 상호 작용이 있었다. 추가 분석은 정신 분열증을 갖는 환자가 HCs에 비하여 얼굴(p = 0.007로 수정됨), 의자(p = 0.048로 수정됨) 및 경관(p = 0.047로 수정됨) 자극에 대한 중앙 영역에서 상당히 약한 GBA를 드러내는 것으로 나타났다.

WOI 9(800 ~ 900ms): 주 효과 또는 상호 작용은 없었다.

도 5는 얼굴, 의자 및 경관 자극에 대해 반구 왼쪽(P7, PO7) 및 오른쪽(P8, PO8)에 이벤트 관련 포텐셜 N170 파를 나타낸 도면이다.

도 6A는 감마 WOI 3에 대한 후방 중심선 영역에서 조현병을 갖는 환자가 HCs에 비하여 3 자극에 대해 감마 밴드 활동성이 더 강한 대역임을 보여주는 도면이며, 도 6B는 감마 WOI 8 중앙의 중심선 영역에서 조현병을 갖는 환자가 HCs에 비하여 3 자극에 대해 상당히 약한 감마 밴드 대역임을 보여주는 도면이다.

도 7은 우세 해석을 나타낸 도면으로서, 도 7A는 왼쪽 패널이 감마 WOI 2에 대한 감마 밴드 활동성을 보여주는 도면이며, 도 7B는 오른쪽 패널이 감마 WOI 3에 대한 감마밴드 활동성을 보여주는 도면이다.

도 8은 피실험자의 얼굴, 의자, 및 경관 처리에 대한 위상 동기화 정밀사진을 나타낸 도면이다.

하기 에서는 도 5 내지 도 8을 살펴보기로 한다.

우선 패턴 해석

ANOVA는 HCs에서 WOI 2(F = 11.36, df = 2, p < 0.001) 및 WOI 3(F = 5.65, df = 2, p = 0.005)에 대해 상당히 높은 효과가 있음을 보여주었다. 추가 해석은 HCs에서 얼굴 자극에 대한 WOI 2의 GBA가 의자(p = 0.023으로 수정됨) 및 경관(p < 0.001로 수정됨) 자극에 대해 관찰된 GBA에 비하여 증가되었음을 보여주었다. 더욱이, HCs에서, 얼굴 자극에 대한 WOI 3의 GBA는 경관 자극(p = 0.005로 수정됨)의 GBA에 비하여 증가되었다. 그러나, 조현병을 갖는 환자는 WOIs에 대해 어떠한 중요한 효과도 보여주지 않았다.

높은 베타 및 감마 주파수의 위상 동기화

HCs에 비하여, 조현병을 갖는 환자는 모든 세 개의 자극에 대하여 전극들 가운데 주요한 동기선이 적은 것으로 드러났다. 동기선은 얼굴, 의자 및 경관 자극으로 점차적으로 줄어들었다. 위상 동기화에 관한 그룹 비교들은 각각의 타임 빈(time bin)에 대한 키스케어드 테스트(chi-squared test)를 사용하여 실행되었는데, 그것은 위상 동기화 분배가 높은 베타 주파수[얼굴: x²(3) = 7, p = 0.079; 의자: x²(2) = 4, p = 0.135; 경관: x²(7) = 8, p = 0.333] 및 감마 주파수[얼굴: x²(4) = 5.143, p = 0.273; 의자: x²(2) = 4, p = 0.135; 경관: x²(1) = 3, p = 0.083]에서의 타임 빈에 대한 그룹들 사이에서 크게 다르지 않음을 증명하였다.

상관관계 해석

PANSS 음성증상은 의자(r = 0.523, p = 0.009), 및 경관(r = 0.549, p = 0.005) 자극에 대한 정면 영역의 WOI 2에서의 GBA와 강한 양성 상관관계를 나타내었다. 약물 투여량과 질병 지속시간은 스펙트럼 전력과 별다른 상관관계가 없었다.

본 발명의 실시예에 따른 실험은 조현병을 갖는 환자 및 HCs는 사회적으로 관련 및 비관련된 자극을 처리할 때 높은 베타 및 감마 주파수에서의 스펙트럼 전력 및 위상 동기화에서 패턴이 다른 것을 보여주었다. 이러한 그룹 차이는 높은 베타 주파수에 대하여 조현병을 갖는 환자에게서는 비특정 감소로 이루어진 반면, 자극 운영그룹 차이는 특정 그룹차이의 대부분이 얼굴 처리에 관련된 높은 감마밴드 주파수에서만 발견되었다.

높은 베타 주파수 범위에서, 조현병을 갖는 환자 및 HCs에서 3 자극에 대하여 초기 ERS, 중간 ERD 및 후반 ERS의 유사한 스팩트럼 패턴이 발견되었다. 초기의 두드러진 ERS는 약 200ms에서 ERD로 변환되었으며, 약 700ms에서 ERS로 다시 변환되었다. 조현병을 갖는 환자는 감소된 ERD를 나타내었는데, 그것은 HCs와 비교하여 비활동성 실패를 나타낼 수 있으며, 반면에 HCs는 200 ~ 600ms 시기에 두드러진 ERD를 보여주었다. 이것은 ERD가 감각 또는 인지정보의 처리 또는 운동행동의 생산에 포함된 피질 영역의 전기 생리학적 상관관계를 제안한다. 증가되었으며 더욱 만연된 ERD는 더큰 신경 네트워크의 참여 결과일 수 있다. 비록 시각처리에서 높은 베타 주파수 범위의 ERD 패턴의 역할에 대해 알려진 것은 거의 없지만, 조현병을 갖는 환자에게서 관찰된 ERD의 결핍은 중요한 병태 생리학적 메커니즘을 지적할 수 있다. 높은 베타 주파수 범위에서의 이러한 비활동성 패턴이 추가로 연구되어야 할 필요가 있다.

GBA는 HCs에서 경관 자극에 비하여 얼굴에 대한 더 강한 활동성을 나타내는, 처리의 초기단계(0 ~ 400ms)에 증가되었다. 흥미롭게도, 조현병을 갖는 환자들은 의자 및 경관 자극에 대하여 정도를 벗어나는 높은 GBA를 보여주었으며, 반면에 HCs는 이러한 초기 시기 동안 상대적으로 낮은 GBA를 보여주었다. 우선패턴 해석은 이러한 초기 위상에서 GBA의 독특한 패턴을 나타내며, 그것은 얼굴에 대해 가장 높고, 의자에 대해 중간이며, 경관에 대해 가장 낮았다. 그러나, 조현병을 갖는 환자는 의자 및 경관 자극에 대하여 의사적으로 높은 GBA를 보여주었고, 모든 3개의 자극에 대하여 거의 평평한 응답을 나타내었다. 더욱이, 조현병을 갖는 환자는 의자 및 경관 자극에 대한 정면 영역에서 음성 증상 및 GBA 사이의 상당한 상관관계를 보여주었다. 이러한 발견들은 사회적 자극의 다양한 정도에 대해 유연하면서 결정적인 GBA가 적절한 정신처리의 비판적인 메커니즘이 될 수 있다는 것을 제안한다. 기능적으로, 사회적으로 상관있는 자극에 대한 GBA의 감소된 우선패턴은 조현병을 갖는 환자에게서 감소된 사회적 기능의 기본 신경 메커니즘으로 나타날 수 있다.

HCs에서, 시각적 처리의 중간단계(400 ~ 600ms) 동안 얼굴 자극에 대한 GBA의 갑작스러운 비활성이 있었다. 대조적으로, 조현병을 갖는 환자는 이러한 비활성 패턴을 나타내지 않았다. 이것이 조현병을 갖는 환자들이 HCs에 비하여 GBA의 범위의 폭이 좁다는 것을 나타내는 것은 아니다. 조현병을 갖는 환자는 양극성 장애를 갖는 환자들 및 HCs에 비하여 배면의 전두엽 피질에서 감마진동의 피질 억제에 상당한 결함이 있었다. 배면 전두엽 피질에서의 감마 진동 억제의 결핍은 조현병의 중요한 전면 신경생리학적 결함을 나타낼 수 있다. 조현병을 갖는 환자들에게서 디폴트 모드 네트워크는 휴식 상태 동안에 비정삭적으로 높은 활동성을 보여왔다. 이러한 비정상적 형태, 반대로 신경 활성화 패턴은 조현병을 갖는 환자들이 얼글 자극에 대한 GBA의 약한 신경 생성을 가지며 또한, 자극이 반복될 때 비활성화 GBA에 실패하고, 이전의 중요한 자극의 처리에 자원들을 집중할 필요가 있을 수 있다.

시각 처리의 후반 단계(600 ~ 900ms) 동안, 조현병을 갖는 환자의 GBA는 모든 세 자극들에 대한 HCs의 GBA보다 약하였다. 이러한 현상은 뒤쪽 영역보다 정면중심에서 더욱 두드려졌다. 이러한 후반 시기에서의 우수한 GBA는 얼굴 처리의 전체적인 영역과 관련된다. 후반 700 ~ 800ms 시기에서의 정면영역에서 얼굴 자극에 대한 감소된 GBA는 조현병이 있는 환자의 입원 수와 상당히 관련되었음이 증명되었으며, 이러한 환자들의 감소된 후반단계 활동성은 전체적인 처리에 대한 원인이 되고, 그것은 지각 처리의 동화에 포함될 수 있다.

얼굴 또는 비얼굴 자극에 대한 위상 동기화에서 그룹 상호간에는 별다른 차이가 없었다. 오염된 자연은 위상 동기화의 효과를 흐리게 할 수 있기 때문에, 현재 소스 밀도를 평가하기 위해 표면 라플라스 변환에 의해 데이터를 다시 해석하였으며 그때의 위상 동기화를 계산하였다. 그러나, 그 결과는 변하지 않았다. 아마도, 다른 연구 패러다임 및 적용된 자극이 상대적으로 작은 것이 이전의 결과로부터 이러한 차이에 대한 주요 원인일 것이다.

본 발명의 실시예에서는 모든 환자들이 항정신병 약물을 복용하고 있는 한계를 가지고 있으며, 이러한 약물 효과를 제외할 수 없다. 그러나, 전술한 두 그룹들은 이러한 실험을 제대로 수행할 수 있었다. 더욱이, 항정신병 약물투여는 높은 베타 활동성 및 GBA에 크게 상관되지 않았다.

요약하면, HCs에 비하여 조현병을 갖는 환자들은 (1) 모든 3 자극에 대하여 비정상적으로 증가된 초기 단계 GBA(0 ~ 400ms); (2) 얼굴, 의자 및 경관 자극에 대한 높은 베타 주파수(즉, 비활성화 실패)의 감소된 중간단계 ERD 활동성(200 ~ 600ms); (3) 비판적인 병태 생리학적 발견일 수 있는, 시각처리(400 ~ 700ms)의 중간단계에서 GBA의 비활성화 결핍(즉, 비활성화 실패); (4) 얼굴 자극 대 비얼굴 자극에 대한 초기단계 GBA(600 ~ 900ms) 우세 패턴의 부재; 및 (5) 이러한 환자들에게서 정교한 처리의 감소를 반영할 수 있는, 낮은 후반 단계 GBA(600 ~ 900ms)를 보였다.

전술한 과정으로부터 (1) 감마 밴드 스팩트럼 전력은 HCs에서 사회적 관련 자극에 대한 우세 패턴을 가지며, 그것은 조현병을 갖는 환자에게서 관찰되지 않고, (2) 조현병을 갖는 환자들에게서 우세 GBA 패턴의 결핍은 주로 사회적 관련 자극이 없는 것에 과응답하는 원인이 되었다.

이상에서, 본 발명의 실시예를 구성하는 모든 구성 요소들이 하나로 결합하거나 결합하여 동작하는 것으로 기재되어 있다고 해서, 본 발명이 반드시 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 목적 범위 안에서라면, 그 모든 구성 요소들이 하나 이상으로 선택적으로 결합하여 동작할 수도 있다. 또한, 그 모든 구성 요소들이 각각 하나의 독립적인 하드웨어로 구현될 수 있지만, 각 구성 요소들의 그 일부 또는 전부가 선택적으로 조합되어 하나 또는 복수 개의 하드웨어에서 조합된 일부 또는 전부의 기능을 수행하는 프로그램 모듈을 갖는 컴퓨터 프로그램으로서 구현될 수도 있다. 또한, 이와 같은 컴퓨터 프로그램은 USB 메모리, CD 디스크, 플래쉬 메모리 등과 같은 컴퓨터가 읽을 수 있는 저장매체(Computer Readable Media)에 저장되어 컴퓨터에 의하여 읽혀지고 실행됨으로써, 본 발명의 실시예를 구현할 수 있다. 컴퓨터 프로그램의 저장매체로서는 자기 기록매체, 광 기록매체, 캐리어 웨이브 매체 등이 포함될 수 있다.

또한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함한 모든 용어들은, 상세한 설명에서 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 사전에 정의된 용어와 같이 일반적으로 사용되는 용어들은 관련 기술의 문맥상의 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 또한, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이며, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 균등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (1)

1. (a) 조현병 의심 환자를 피실험자로 모집하고, PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)나 BPRS(Brief Psychotic Rating Scale)의 정신병적 증상을 측정하는 설문지검사를 이용하여 정신적 증상을 평가하는 단계;
   (b) 모집된 상기 피실험자들에게 복수의 인간 얼굴을 포함하는 그림들을 설정된 간격으로 보여주고, 뇌파의 반응을 측정하는 단계;
   (c) 얼굴자극에 반응한 감마밴드파워의 상대적 크기 (약 200 내지 300ms)와 이후 비활성 정도 (약 400 내지 600ms)를 측정하는 단계; 및
   (d) 기 측정된 표준과 피실험자의 측정 정보를 비교하여 피실험자의 진단 및 증상 평가를 시행하는 단계;
   를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조현병 의심 환자에게서 사회적으로 관련된 자극에 대한 응답에서의 감마 밴드 활동성의 기능장애 패턴을 이용한 조현병의 진단 및 평가방법 .
   

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