KR20150120891A - 고출력 비표지 세포 분석 시스템 및 그 구동방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 광대역 레이저를 광원으로 하여, 유리로 이루어진 배지의 하부를 대물렌즈와 갈바노 미러를 이용해 스캔하고, 배지의 하부에서 반사되어 돌아오는 빛을 분광기를 이용하여 분석, 영상화하되, 분광기에서는 배지 유리의 각 계면에서 반사되어 돌아오는 빛이 형성한 간섭 스펙트럼를 측정하고, 측정된 간섭 스펙트럼를 푸리에 변환한 데이터에서 위상을 측정하여 세포의 구조적 변화를 관찰하는, 고출력 비표지 세포 분석 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 비표지 세포 분석 시스템은, 위에 샘플이 놓여 지며, 밑면이 투명한, 투명배지; 투명배지의 밑에 위치되는, 대물렌즈; 대물렌즈의 밑에 위치되며, 2개의 거울을 구비하여, 상기 2개의 거울의 회전에 따라, 광대역 광원으로부터 광섬유 커플러를 통해 입사된 광을 대물렌즈를 통해 투명배지로 출사하며, 투명배지로부터 대물렌즈를 통해 되돌아오는 광을 광커플러로 출사하는, 갈바노 미러; 광대역 광원으로부터 입사된 광을 갈바노 미러로 전송하고, 갈바노 미러로부터 입사된 광을 분광기로 전송하는, 광섬유 커플러; 광섬유 커플러로부터 입사된 광의 스펙트럼을 검출하여 영상을 출력하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼의 영상을 출력하는, 분광기;를 포함하여 이루어지며, 상기 간섭 스펙트럼의 영상은, 대물렌즈를 통해 투명배지로 입사된 광이 샘플에서 반사되되, 샘플과 투명배지의 경계에 의해 간섭을 일으킴에 의해 얻어진 영상인 것을 특징으로 한다.

Description

고출력 비표지 세포 분석 시스템 및 그 구동방법{Methods and appratus for high-throughput label-free cell assay}
본 발명은, 광대역 레이저를 광원으로 하여, 유리로 이루어진 배지의 하부를 대물렌즈와 갈바노 미러를 이용해 스캔하고, 배지의 하부에서 반사되어 돌아오는 빛을 분광기를 이용하여 분석, 영상화하되, 분광기에서는 배지 유리의 각 계면에서 반사되어 돌아오는 빛이 형성한 간섭 스펙트럼를 측정하고, 측정된 간섭 스펙트럼을 푸리에 변환한 데이터에서 위상을 측정하여 세포의 구조적 변화를 관찰하는, 고출력 비표지 세포 분석 시스템에 관한 것이다.
재생 의학이나 세포 치료, 유전자 진단 등의 최첨단의 의학생물학 분야에서의, 세포나 유전자를 기본으로 한 연구나 진단을 실시하려면, 세포를 분석하여 얻는 정보가 대단히 중요하다.
기존의 비표지 세포 분석 기술은 세포 자체에는 표지를 사용하지 않으나, 세포의 구조적 변화를 측정하기 위해 배지에 전극이나 회절 격자, 금속 코팅과 같은 나노 구조물을 형성하여 세포의 구조적 변화가 세포와 나노구조의 상호작용을 일으켜 생기는 광학적 또는 전기적 변화를 관측한다.
비표지 세포 분석장치는 복잡한 구조를 구비하며 상당히 고가이다. 특히, 이와 같은 배지는 특별한 나노 공정이 필요하기에 단가가 올라가며, 오염 문제로 일회용일 수 밖에 없는 배지의 특성상, 많은 비용이 소모된다.
따라서, 특별한 처리를 하지 않은 일반적인 투명한 평면으로 이루어진 저가의 배지 위에 배양한 세포의 구조적 변화를 자세히 관측할 수 있는 기술이 요망된다.
선행기술로, 국내 등록특허공보 제10-0888747호 '비표지형 바이오 칩 분석 시스템 및 이를 이용한 바이오 칩분석 방법'이 있다. 이 발명은 기판 상에 형성되는 특정 패턴(특정 구조)의 수지층을 구비하되, 상기 수지층에는 일정한 간격으로 균일하게 정렬된 다수의 스팟이 형성된 바이오칩을 필요로 하는데, 따라서 이러한 바이오칩은 고가이다.
특히, 상기 바이오 칩은 바이오 칩 상의 패턴에 의해 간섭을 일으킨다. 즉, 다수의 스팟을 각각 나누는 측벽에서 광반사가 일어남에 따라, 스팟의 각 측벽은 페브리-페롯 간섭계 구조를 형성한다. 따라서 다수의 스팟에 공기와 다른 굴절률을 지니고 있는 단백질이 접합될 경우, 측벽 사이에서의 광 경로가 달라지며, 결국 그 단백질의 농도 차이에 따라 간섭 패턴이 달라지게 되고, 그 변화를 감지하여 단백질을 분석할 수 있게 된다. 이러한 패턴을 이용한 분석은 상당히 복잡하며, 이를 위한 분석장비는 고가이다.
그리고, 상부에서 광을 조사함에 의해 바이오칩내에 세포 등의 분석대상물질에 열 등에 의해 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 특별한 처리를 하지 않은 일반적인 투명한 평면으로 이루어진 저가의 배지 위에 배양한 세포의 구조적 변화를 자세히 관측할 수 있으며, 간단한 구조로 이루어지며, 가격도 보다 저렴한, 고출력 비표지 세포 분석 시스템이 요망된다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 광대역 레이저를 광원으로 하여, 유리로 이루어진 배지의 하부를 대물렌즈와 갈바노 미러를 이용해 스캔하고, 배지 하부의 유리에서 반사되어 돌아오는 빛을 분광기를 이용하여 분석, 영상화하되, 분광기에서는 배지 유리의 각 계면에서 반사되어 돌아오는 빛이 형성한 간섭 스펙트럼를 측정하고, 측정된 간섭 스펙트럼를 푸리에 변환한 데이터에서 위상을 측정하여 세포의 구조적 변화를 관찰하는, 고출력 비표지 세포 분석 시스템을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 비표지 세포 분석 시스템은, 위에 샘플이 놓여 지며, 밑면이 투명한, 투명배지; 투명배지의 밑에 위치되는, 대물렌즈; 대물렌즈의 밑에 위치되며, 2개의 거울을 구비하여, 상기 2개의 거울의 회전에 따라, 광대역 광원으로부터 광섬유 커플러를 통해 입사된 광을 대물렌즈를 통해 투명배지로 출사하며, 투명배지로부터 대물렌즈를 통해 되돌아오는 광을 광커플러로 출사하는, 갈바노 미러; 광대역 광원으로부터 입사된 광을 갈바노 미러로 전송하고, 갈바노 미러로부터 입사된 광을 분광기로 전송하는, 광섬유 커플러; 광섬유 커플러로부터 입사된 광의 스펙트럼을 검출하여 영상을 출력하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼의 영상을 출력하는, 분광기;를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 비표지 세포 분석 시스템은, 광대역 광원; 광대역 광원으로부터 입사된 광을 갈바노 미러로 전송하고, 갈바노 미러로부터 입사된 광을 분광기로 전송하는, 광섬유 커플러; 2개의 거울을 구비하여, 상기 2개의 거울의 회전에 따라, 광대역 광원으로부터 광섬유 커플러를 통해 입사된 광을 대물렌즈, 투명배지, 샘플 순으로 전달하며, 샘플로부터 투명배지 및 대물렌즈를 통해 되돌아오는 광을 광커플러로 출사하는, 갈바노 미러; 광섬유 커플러로부터 입사된 광의 스펙트럼을 검출하여 영상을 출력하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼의 영상을 출력하는, 분광기;를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 한다.
본 발명은 분광기로부터 간섭 스펙트럼의 영상을 수신하고, 푸리에 변환하여 위상을 측정하는, 연산처리부;를 더 포함한다.
본 발명은 갈바노 미러와 대물렌즈의 사이에, 볼록렌즈로 이루어진 확대경부를 더 포함한다.
본 발명은 광대역 광원과 광섬유 커플러의 사이에, 광대역 광원으로부터의 광을 필터링하여 소정파장 대역의 광을 출력시키는 필터를 더 포함한다.
본 발명은 필터와 광섬유 커플러의 사이에 제1시준기를 구비하여, 광섬유 커플러에 연결된 광섬유를 통해, 필터로부터 입사된 광을 광섬유 커플러로 전달한다.
본 발명은 광섬유 커플러와 갈바노 미러의 사이에 제2시준기를 구비하여, 광섬유 커플러에 연결된 광섬유를 통해 출사되는 광을 갈바노 미러로 전달한다.
확대경부는 2개의 볼록렌즈인 제1볼록렌즈 및 제2볼록렌즈로 공초점 광학계를 이루며, 제1볼록렌즈의 구경은 제2볼록렌즈의 구경보다 작다.
광섬유 커플러는 빔스플리터, 서큘레이터 중 하나로 대치되어 사용될 수 있다.
광대역광원은 0.4 내지 2.2 마이크로미터의 광대역 파장을 방출하는 레이저일 수 있으며, 투명배지는 글래스 바텀 디쉬(glass bottom dish)일 수 있다.
간섭 스펙트럼의 영상은, 대물렌즈를 통해 투명배지로 입사된 광이 샘플에서 반사되되, 샘플과 투명배지의 경계에 의해 간섭을 일으킴에 의해 얻어진 영상이다.
또한, 본 발명의 비표지 세포 분석 시스템의 구동방법은, 광대역 광원으로 부터 출사된 광을 필터 및 제1시준기를 통해 광섬유 커플러로 전달하는, 제1단계; 광섬유 커플러는, 제1단계에서 전달된 광을, 제2시준기를 통해 갈바노 미러로 전달하는, 제2단계; 갈바노 미러의 거울들의 회전에 따라, 제2단계에서 전달된 광을, 확대경부로 전달하고, 확대경부는 입사된 광을 대물렌즈 및 투명배지를 거쳐, 투명배지 위의 샘플에 전달하는, 제3단계; 제3단계로부터 샘플에 입사된 광이. 샘플로부터 반사되어, 투명배지 및 대물렌즈를 거쳐 확대경부를 통해 갈바노 미러로 전달되는, 제4단계; 갈바노 미러의 거울들의 회전에 따라, 제4단계에서 전달된 광을 제2시준기를 통해 광섬유 커플러로 전달하는, 제5단계; 광섬유 커플러는, 제5단계에서 전달된 광을 분광기로 전달하는, 제6단계; 분광기는 제6단계에서 입사된 광의 스펙트럼을 검출하여 영상을 출력하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼의 영상을 출력하는, 제7단계;를 포함하여 이루어진 것을 특징한다.
또한, 본 발명의 비표지 세포 분석 시스템의 구동방법은, 연산처리부는 제7단계의 간섭 스펙트럼의 영상을 수신하고, 푸리에 변환하여 위상을 측정하는, 제8단계;를 더 포함한다.
광대역 광원은 텅스텐 램프, 텅스텐 할로겐 램프, 제논 램프, 고휘도 다이오드(Superluminescent diode), 티타늄 사파이어 레이저(Ti-Sapphire Laser), 파장 훑음 레이저 (Wavelength Swept laser) 중 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명의 비표지 세포 분석 시스템은, 위에 샘플이 놓여 지며, 밑면이 투명한, 투명배지; 투명배지의 밑에 위치되는, 대물렌즈; 대물렌즈의 밑에 위치되며, 2개의 거울을 구비하여, 상기 2개의 거울의 회전에 따라, 파장 훑음 광원으로부터 광섬유 서큘레이터를 통해 입사된 광을 대물렌즈를 통해 투명배지로 출사하며, 투명배지로부터 대물렌즈를 통해 되돌아오는 광을 광섬유 서큘레이터로 출사하는, 갈바노 미러; 파장 훑음 광원으로부터 입사된 광을 갈바노 미러로 전송하고, 갈바노 미러로부터 입사된 광을 광다이오드로 전송하는, 광섬유 서큘레이터; 광섬유 서큘레이터로부터 입사된 광의 스펙트럼을 검출하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼을 출력하는, 광다이오드;를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
광다이오드로부터 간섭 스펙트럼을 수신하고, 푸리에 변환하여 위상을 측정하는, 연산처리부;를 더 포함하며, 파장 훑음 광원과 광섬유 서큘레이터의 사이에, 파장 훑음 광원으로부터의 광을 필터링하여 소정파장 대역의 광을 출력시키는 필터를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 비표지 세포 분석 시스템은, 위에 샘플이 놓여 지며, 밑면이 투명한, 투명배지; 투명배지의 밑에 위치되는, 대물렌즈; 대물렌즈의 밑에 위치되며, 파장 훑음 광원으로부터 입사된 광을 대물렌즈를 통해 투명배지로 출사하며, 투명배지로부터 대물렌즈를 통해 되돌아오는 광을 CCD 카메라로 출사하는, 빔스플리터; 빔스플리터로부터 입사된 광을 검출하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 광 간섭 무의 영상을 출력하는, CCD 카메라;를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
파장 훑음 광원과 빔스플리터의 사이에, 파장 훑음 광원으로부터의 광을 필터링하여 소정파장 대역의 광을 출력시키는 필터를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템에 따르면, 광대역 레이저를 광원으로 하여, 유리로 이루어진 배지의 하부를 대물렌즈와 갈바노 미러를 이용해 스캔하고, 배지 하부의 유리에서 반사되어 돌아오는 빛을 분광기를 이용하여 분석, 영상화하되, 분광기에서는 배지 유리의 각 계면에서 반사되어 돌아오는 빛이 형성한 간섭 스펙트럼를 측정하고, 측정된 간섭 스펙트럼를 푸리에 변환한 데이터에서 위상을 측정하여 세포의 구조적 변화를 관찰할 수 있다.
본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템은 특별한 처리를 하지 않은 일반적인 투명한 평면으로 이루어진 저가의 배지 위에 배양한 세포의 구조적 변화를 자세히 관측할 수 있으며, 간단한 구조로 이루어지며, 가격도 보다 저렴하다.
본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템은 실세간 세포 모니터링, 실시간 단백질 결합반응 모니터링, photothermal 센서, 삼차원 영상 현미경, 화학 센서에 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면이다.
도 2는 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 투명배지에서의 광을 설명하기 위한 설명도이다.
도 3은 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 분광기에서의 분석을 설명하는 설명도이다.
도 4는 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 투명배지의 밑에서 광간섭 위상차 현미경을 이용해 촬영한 세포 영상의 일예이다.
도 5는 세포에 피콜린산과 히스타민을 농도를 달리하여 각각 투여한 경우, 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템에 시간에 따른 측정값의 일예를 나타낸다.
도 6은 일반적으로 시판되는 글래스 바텀 디쉬의 일예이다.
도 7은 본 발명의 다른 실시예의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면이다.
도 8은 본 발명의 다른 실시예의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면이다.
도 9는 본 발명의 다른 실시예의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면이다.
이하, 본 발명에 의한 고출력 비표지 세포 분석 시스템 및 그 구동방법을 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명에서, 투명배지는 일반적인 세포 배양을 위한 당단백질 코팅 이외의 처리를 하지 않음을 밝혀둔다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면으로, 광대역광원(100), 필터(120), 분광기(400), 광섬유 커플러(200), 갈바노 미러(250), 확대경부(260), 대물렌즈(290), 투명배지(300)을 포함하여 이루어진다.
광대역광원(super-continuum light source )(100)은 단색광원이 아닌 넓은 분광 복사 스팩트럼을 가진 광원으로, 백색 광원, 고휘도 다이오드(Superluminescent diode), 티타늄 사파이어 레이저(Ti-Sapphire Laser) 등의 광대역 레이져 광원이 포함될 수 있다. 또한 광대역광원(100)으로 파장 훑음 레이저 (Wavelength Swept laser)도 사용가능하며, 이 경우, 분광기 대신 광다이오드를 사용할 수 있다. 상기 백색광원으로는 텅스텐 램프, 텅스텐 할로겐 램프, 제논 램프 등이 있다
필터(filter)(120)는 광대역광원(100)의 아래에 위치되며, 광대역광원(100)으로부터 입력된 광을 선택적으로 특정파장 대역의 광을 출력하기 위한 광학필터이다.
본 발명에서 광대역광원(100)으로서, 0.4-2.2 마이크로미터의 광대역 파장을 동시에 방출하는 레이저를 사용할 수 있으며, 분광기(400)가 해당 파장을 모두 탐지할 수 없기에 필요한 영역만 걸러내 사용하기 위해 필터(120)를 사용한다.
제1 시준기(collimator)(140)는 필터(120)의 아래에 위치되며, 광대역광원(100)으로부터 필터(120)를 통해 입사되는 광선을 집광하여 평행한 광선으로 변환하여, 광섬유(170)로 입사되게 하며, 제1 시준기(140)에서 출사된 광은 광섬유(170)를 통해 광섬유 커플러(200)로 입사된다.
광섬유 커플러(fiber coupler)(200)는 일측은 제1 시준기(140)와 연결된 광섬유(170) 그리고 분광기(400)와 연결된 광섬유(170)와 연결되고, 다른 일측은 제2 시준기(220)와 연결된 광섬유(170)가 연결된다. 광섬유 커플러(200)는 광대역광원(100)으로부터 필터(120)를 통해 입사된 광을 갈바노미러(250) 측으로 출사하고, 투명배지(300)로부터 갈바노미러(250)를 통해 입사되는 광을 분광기(400)로 출사하는 수단이다. 즉, 광대역광원(100), 필터(120), 제1 시준기(collimator)(140)를 통해 입사된 광을, 제2 시준기(220)를 통해 갈바노미러(250)로 전달한다. 또한 투명배지(300)로부터 반사되어 확대경부(260), 갈바노미러(250), 제2 시준기(220)를 통해 입사된 광을, 분광기(400)로 출사한다.
여기서, 광섬유 커플러(200)는 빔 스플리터의 광섬유 기반 광학적 대체물로서 이용한 것으로, 기존의 OCT와는 달리 기준광을 이용하지 않으며, 측정광 쪽에서 돌아오는 빛의 간섭을 관측한다.
본 발명에서, 광섬유 커플러(200)는 빔스플리터, 서큘레이터로도 대체가능하며, 이들로 대체하였을때 같은 결과를 얻는 것이 가능하다.
제2 시준기(220)는 광섬유 커플러(200)의 연결된 광섬유(170)와 갈바노미러(250)의 사이에 위치되어, 갈바노미러(250)로 부터 입사된 광을 집광하여 평행한 광으로 변환하여, 광섬유 커플러(200)의 연결된 광섬유(170)로 입사되게 하며, 제2 시준기(220)에서 출사된 광은 광섬유(170)를 통해 광섬유 커플러(200)로 입사되어, 분광기(400)로 전달된다.
갈바노 미러(250)는 제2 시준기(220)와 확대경부(260)의 사이에 위치되며, 회전하는 두 거울이 수직하게 배열되어, 2차원 스캔을 수행하는 수단이다. 갈바노 미러(250)는 광섬유 커플러(200)로부터 제2 시준기(220)를 통해 입사된 광을, 확대경부(260) 및 대물렌즈(290)을 통해, 투명배지(300)의 저면에, 회전함에 따라 순차적으로 출사한다. 또한, 갈바노 미러(250)는 투명배지(300)의 저면에서 반사된 광을, 대물렌즈(290) 및 확대경부(260)를 통해, 회전함에 따라 순차적으로 입사시켜, 제2 시준기(220)를 통해 광섬유 커플러(200)로 전송한다. 갈바노 미러(250)는 스캐너라고 할 수 있다.
확대경부(260)는 갈바노 미러(250)와 대물렌즈(290)의 사이에 위치되며, 2개의 볼록렌즈, 즉 제1볼록렌즈(270) 및 제2볼록렌즈(280)로 공초점 광학계를 이루는 것으로, 광섬유 커플러(200)로부터 제2 시준기(220)를 통해 입사된 광을 확대한다. 여기서 확대경부(260)는 입사된 광선의 크기를 두 배로 확대할 수 있다. 즉, 확대경부(260)는 광선이 대물렌즈에 의해 초점을 맺기 전 광선을 확대함으로서, 렌즈와 광선 사이의 개구수를 늘려, 초점을 작게 맺게 하여 분해능을 늘리기 위한 수단이다. 여기서, 제1볼록렌즈(270)의 구경은 제2볼록렌즈(280)의 구경보다 작다.
경우에 따라서, 확대경부(260)는 생략할 수 있다.
대물렌즈(290)는, 투명배지(300)의 밑에 위치되며, 광섬유 커플러(200) 측에서 입사된 광을 투명배지(300) 위에 초점을 맺기 위한 수단이다. 즉, 광섬유 커플러(200) 측에서 나오는 평행광을 해상도 향상을 위해 확대경부(260)를 통해 확대한 뒤, 대물렌즈(290)를 통해 투명배지(300) 위에 초점을 맺으며, 투명배지(300)의 표본(샘플)에 의해 산란되어 물체의 정보를 포함한 빛은 그대로 반사되어 대물렌즈(290), 확대경부(260), 갈바노 미러(250), 제2시준기(220)를 거쳐 다시 광섬유 커플러(200)로 들어가게 된다.
투명배지(300)는 세포의 배양 등을 하기 위한 수단으로, 특별한 처리를 하지 않은 일반적인 투명한 평면으로 이루어진 배지이다. 투명배지(300)로, 글래스 바텀 디쉬(glass bottom dish)라 불리는 시판용 투명배지를 사용할 수 있으며, 이는 일반적으로 멸균처리한 플라스틱으로 된 틀 아래 유리가 접착되어 있는 것이다. 본 발명에서는 투명배지(300)로서, 투명한 바닥을 가진 배지라면 형태에 관계없이 사용할 수 있다.
분광기(spectrometer)(400)는 스캔 카메라(또는 라인 스캔 카메라)을 포함하고 있으며, 광섬유 커플러(200)로부터 입사된 간섭광의 스펙트럼을 검출하며, 스펙트럼의 분석을 통해 각 픽셀의 영상을 얻는다. 즉, 분광기(400)는 투명배지(300)로부터 반사되어 확대경부(260), 갈바노미러(250), 제2 시준기(220), 광섬유 커플러(200)를 통해 입사된 광에서 스펙트럼을 검출하고, 스펙트럼의 분석을 통해 각 픽셀(화소)의 영상, 즉 간섭 스펙트럼의 영상을 얻는다. 분광기(400)는 시판되는 공지의 분광기를 사용할 수 있다.
연산처리부(500)는 분광기(400)와 유선 또는 무선으로 연결되어, 간섭 스펙트럼의 영상을 수신하고, 수신된 간섭 스펙트럼의 영상의 각 픽셀을 푸리에 변환하여, 위상을 측정한다. 다시말해, 간섭 스펙트럼를 푸리에 변환한 데이터에서 위상을 측정하여 세포의 구조적 변화를 관찰할 수 있다. 여기서 연산처리부(500)는 마이크로프로세서, 또는 컴퓨터로 이루어질 수 있다.
일반적으로, 푸리에 변환을 통해 시간함수 u(t)를 주파수함수 U(ω)로 변환할 수 있으며, 주파수영역 함수 U(ω)는 복소수 형태로 나타내며, 진폭과 위상으로 표현할 수 있다.
본 발명에서, 분광기(400)의 측정값은 CameraLink, GigaE, USB 등을 포함하는 통신 규약을 기반으로 컴퓨터로 전송되며, 전송된 신호는 컴퓨터에서 푸리에 변환을 포함하는 일련의 신호 처리 과정을 거친 디지털 영상을 얻을 수 있다.
도 2는 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 투명배지에서의 광을 설명하기 위한 설명도이다.
대물렌즈(290)을 통해 투명배지(300)로 입사된 광은 샘플(350)에서 반사되며, 샘플(350)과 투명배지(300)에 의해 간섭을 일으킨다. 투명배지(300)의 각 계면에서 반사되어 돌아오는 빛이 간섭 스펙트럼을 형성한다. 즉, 대물렌즈(290)을 통해 투명배지(300)로 입사된 광 중, 샘플(350)에 입사되지 않고 반사된 광을 기준으로하여, 샘플(350)에서 반사된 광을 측정할 수 있다.
*도 3은 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 분광기에서의 분석을 설명하는 설명도이다.
분광기(400)는 투명배지(300)(예로, 유리)에 반사되어 돌아오는 빛을 도 3의 (b)와 같이 파장에 따른 강도(스펙트럼)로 나타내게 되며, 이를 FFT하게 되면 깊이에 따른 강도(스펙트럼)로 나타내게 되며, 이를 통해 투명배지(300)에 의해 생긴 간섭 스펙트럼를 측정할 수 있다. 그 다음은 연산처리부(500)에서 이 간섭 스펙트럼을 푸리에 변환한 데이터에서 위상을 측정하여 세포의 구조적 변화를 관찰할 수 있다.
일반적으로, 간섭 신호를 고속푸리에 변환(FFT)을 통하게 되면 깊이 정보를 획득하게 된다. 또한, 이를 다시 푸리에 변환을 하게 되면 위상의 특징이 더 돌출되게 된다.
분광기(400)는 파장별 세기 정보만을 출력하며, 분광기의 출력의 예는 도3의 (b)와 같으며, 그 후의 푸리에 변환을 비롯한 처리는 연산처리부(500)에서 수행하게 된다.
도 4는 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 투명배지의 밑에서 광간섭 위상차 현미경을 이용해 촬영한 세포 영상의 일예이다.
도 4의 (a)는 세포에게 특별한 처리를 하지 않은 경우의 광간섭 위상차 현미경으로 촬영된 영상이고 도 4의 (b)는 도 4의 (a)의 세포가 30분 경과된 경우의 촬영영상이다.
도 4의 (c)는 세포를 죽이는 피콜린산을 투여한 직후의 광간섭 위상차 현미경으로 촬영된 영상이고, 도 4의 (d)는 도 4의 (c)의 세포가 30분 경과된 경우의 촬영영상이다.
도 4의 (b)는 30분이 경과하여도 변화가 없으나, 도 4의 (d)는 세포를 죽이는 피콜린산을 투여한 후 30분이 지나서 관측되는 세포의 수가 현저히 줄어들었음을 알 수 있다. 즉, 투명배지의 밑에서 간섭현상을 이용하여 세포 등을 관찰하는 것이 가능함을 알 수 있다.
도 5는 세포에 피콜린산과 히스타민을 농도를 달리하여 각각 투여한 경우, 본 발명의 고출력 비표지 세포 분석 시스템에 시간에 따른 측정값의 일예를 나타낸다.
도 5의 (a)는 피콜린산의 농도를 달리하여 투여한 경우이고, 도 5의 (b)는 히스타민의 농도를 달리하여 투여한 경우이다. 도 5의 (c)는 도 5의 (a)의 농도와 위상을 나타낸 것이고, 도 5의 (d)는 도 5의 (b)의 농도와 위상을 나타낸 것이다.
도 5의 (a)와 (b)에서, 피콜린산과 히스타민이 시간에 따라 다른 양상을 보였으며, 두 실험 모두 농도에 따른 측정값의 현저한 변화가 관찰된다.
도 6은 일반적으로 시판되는 글래스 바텀 디쉬(glass bottom dish)의 일예이다.
글래스 바텀 디쉬는 멸균처리한 플라스틱으로 된 틀 아래 유리가 접착되어 있다.(참조: http://www.liveassay.com/wp-content/uploads/2011/11/96-Well.jpg , http://www.invitrosci.com/images/glass_top_glass_bottom_dish_35_20_huge.jpg)
본 발명은 레퍼런스부를 필요로 하지 않으며, 광섬유 커플러 또는 빔스플리터를 포함하는 동경로(Common-path) 마이켈슨 간섭계를 기반으로 하는 간섭 영상기이며, 또한 광섬유 커플러, 빔스플리터와 같은 광선 분할 기기 대신 광섬유 서큘레이터를 사용하는 것도 가능하다. 광섬유 커플러 또는 빔스플리터 또는 서큘레이터중 하나를 이용하여 광원의 빛을 평행광으로 만들어 갈바노 미러(스캐너)로 보내고, 갈바노 미러(스캐너)에서 확대경부의 렌즈를 거쳐 투명배지에 입사한 뒤 돌아오는 빛을 그대로 분광기로 보낼 수 있다.
본 발명은 광대역 광원(100)으로 파장 훑음 광원을 사용하고, 분광기(400)대신에 광다이오드로 대치할 수 있다.
도 7은 본 발명의 다른 실시예의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면으로, 파장 훑음 광원(102), 광다이오드(402), 광섬유 서큘레이터(202), 갈바노 미러(250), 확대경부(260), 대물렌즈(290), 투명배지(300)을 포함하여 이루어진다.
도 7의 고출력 비표지 세포 분석 시스템은 도 1의 고출력 비표지 세포 분석 시스템에서, 광대역 광원(100)으로 파장 훑음 광원(102)을 사용하고, 분광기(400)대신에 광다이오드(402)를 사용하며, 광섬유 커플러(200) 대신에 광섬유 서큘레이터(202)를 사용하며, 그외에는 도 1과 같다.
파장 훑음 광원(102)으로부터 광섬유(170)를 통해 광섬유 서큘레이터(202)로 광이 전달되고, 전달된 광은 광섬유 서큘레이터(202)에서 제2 시준기(220)를 통해 갈바노미러(250)로 출사한다. 갈바노미러(250)는 입사된 광을 확대경부(260), 대물렌즈(290)를 통해, 투명배지(300)의 저면에, 회전함에 따라 순차적으로 출사하며, 또한 투명배지(300)의 저면에서 반사된 광을, 대물렌즈(290) 및 확대경부(260)를 통해, 회전함에 따라 순차적으로 입사시켜, 제2 시준기(220)를 통해 광섬유 서큘레이터(202)로 전송하고, 광섬유 서큘레이터(202)는 제2 시준기(220)를 통해 입사된 광을, 광다이오드(402)로 출사한다. 광다이오드(402)는 입사된 광에서 스펙트럼을 검출하여 연산처리부(500)로 전송한다.
도 8은 본 발명의 다른 실시예의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면으로, 파장 훑음 광원(102), 필터(120), 광다이오드(402), 광섬유 서큘레이터(202), 갈바노 미러(250), 확대경부(260), 대물렌즈(290), 투명배지(300)를 포함하여 이루어진다.
도 8은 도 7의 고출력 비표지 세포 분석 시스템에서 필터(120)가 더 포함된 것이다. 즉, 파장 훑음 광원(102)으로부터 전달된 광을 필터(120)에서 선택적으로 특정파장 대역의 광을 출력하여 제1시준기(140)를 거쳐 광섬유 서큘레이터(202)로 전송한다. 그 이외에는 도 7과 동일하다.
또한 본 발명은 광대역 광원(100)으로서 파장 훑음 광원을 사용하고, 광섬유 커플러(200)의 대신에 빔스플리터를 이용할 수 있다. 이 경우의 고출력 비표지 세포 분석 시스템은 광시야 광간섭 위상 현미경으로 사용될 수 있다.
도 9는 본 발명의 다른 실시예의 고출력 비표지 세포 분석 시스템의 구성을 개략적으로 설명하는 도면으로, 파장 훑음 광원(102), 필터(120), CCD 카메라(405), 빔스플리터(205), 대물렌즈(290), 투명배지(300)를 포함하여 이루어진다.
파장 훑음 광원(102)으로부터 전달된 광을 필터(120)에서 선택적으로 특정파장 대역의 광을 출력하여 제1시준기(140)를 거쳐 빔스플리터(205)로 전송되고, 제1시준기(140)를 통해 빔스플리터(205)에 입사된 광은 대물렌즈(290)를 통해, 투명배지(300)의 저면에 출사하며, 또한 투명배지(300)의 저면에서 반사된 광을, 대물렌즈(290)를 통해 빔스플리터(205)로 전송되며, 대물렌즈(290)를 통해 빔스플리터(205)로 입사된 광은 제2시준기(220)을 통해, CCD 카메라(405)에서 영상을 검출하여 연산처리부(500)으로 전송한다.
도 9는 파장 훑음 광원(102)을 투명배지(300) 위에 넓게 한번에 조사하여, 각 점에서 돌아오는 빛을 그대로 CCD 카메라(405)에 투사하여, 스캔을 하지 않고도 2차원 영상을 얻는 것이 가능한 장치이다. 이 장치의 경우에는 빔스플리터(205)만 사용 가능하며, CCD 카메라(405)의 각 픽셀 하나하나가 다른 장치의 분광기 내지는 광다이오드처럼 작동하는 방식이다. 각 픽셀은 각자 연산 처리부(500)에서 푸리에 변환을 거쳐 각 픽셀의 위상 정보를 출력하게 된다.
이상과 같이 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 이는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 따라서, 본 발명의 사상은 아래에 기재된 특허청구범위에 의해서만 파악되어야 하고, 이의 균등 또는 등가적 변형 모두는 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.
100 : 광대역광원 102 : 파장 훑음 광원
120 : 필터 140 : 제1 시준기
170 : 광섬유 200 : 광섬유 커플러
202 : 광섬유 서큘레이터 205 : 빔스플리터
220 : 제2 시준기 250 : 갈바노 미러
260 : 확대경부 270 : 제1볼록렌즈
280 : 제2볼록렌즈 290 : 대물렌즈
300 : 투명배지 350 : 샘플
400 : 분광기 402 : 광다이오드
405 : CCD 카메라 500 : 연산처리부

Claims (10)

  1. 위에 샘플이 놓여 지며, 밑면이 투명한, 투명배지;
    투명배지의 밑에 위치되는, 대물렌즈;
    대물렌즈의 밑에 위치되며, 2개의 거울을 구비하여, 상기 2개의 거울의 회전에 따라, 파장 훑음 광원으로부터 광섬유 서큘레이터를 통해 입사된 광을 대물렌즈를 통해 투명배지로 출사하며, 투명배지로부터 대물렌즈를 통해 되돌아오는 광을 광섬유 서큘레이터로 출사하는, 갈바노 미러;
    파장 훑음 광원으로부터 입사된 광을 갈바노 미러로 전송하고, 갈바노 미러로부터 입사된 광을 광다이오드로 전송하는, 광섬유 서큘레이터;
    광섬유 서큘레이터로부터 입사된 광의 스펙트럼을 검출하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼을 출력하는, 광다이오드;
    를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    광다이오드로부터 간섭 스펙트럼을 수신하고, 푸리에 변환하여 위상을 측정하는, 연산처리부;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    갈바노 미러와 대물렌즈의 사이에, 볼록렌즈로 이루어진 확대경부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    파장 훑음 광원과 광섬유 서큘레이터의 사이에, 파장 훑음 광원으로부터의 광을 필터링하여 소정파장 대역의 광을 출력시키는 필터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  5. 제4항에 있어서,
    필터와 광섬유 서큘레이터의 사이에 제1시준기를 구비하여,
    광섬유 서큘레이터에 연결된 광섬유를 통해, 필터로부터 입사된 광을 광섬유 서큘레이터로 전달하는 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  6. 제3항에 있어서,
    확대경부는 2개의 볼록렌즈인 제1볼록렌즈 및 제2볼록렌즈로 공초점 광학계를 이루며, 제1볼록렌즈의 구경은 제2볼록렌즈의 구경보다 작은 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  7. 제1항에 있어서,
    투명배지는 글래스 바텀 디쉬(glass bottom dish)인 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템.
  8. 파장 훑음 광원으로 부터 출사된 광을 광섬유를 통해 광섬유 서큘레이터로 전달하는, 제1단계;
    광섬유 서큘레이터는, 제1단계에서 전달된 광을, 제2시준기를 통해 갈바노 미러로 전달하는, 제2단계;
    갈바노 미러의 거울들의 회전에 따라, 제2단계에서 전달된 광을, 확대경부로 전달하고, 확대경부는 입사된 광을 대물렌즈 및 투명배지를 거쳐, 투명배지 위의 샘플에 전달하는, 제3단계;
    제3단계로부터 샘플에 입사된 광이. 샘플로부터 반사되어, 투명배지 및 대물렌즈를 거쳐 확대경부를 통해 갈바노 미러로 전달되는, 제4단계;
    갈바노 미러의 거울들의 회전에 따라, 제4단계에서 전달된 광을 제2시준기를 통해 광섬유 서큘레이터로 전달하는, 제5단계;
    광섬유 서큘레이터는, 제5단계에서 전달된 광을 광다이오드로 전달하는, 제6단계;
    광다이오드는 제6단계에서 입사된 광의 스펙트럼을 검출하되, 샘플과 투명배지에 의해 간섭을 일으켜 형성된 간섭 스펙트럼을 출력하는, 제7단계;
    를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템의 구동방법.
  9. 제8항에 있어서,
    연산처리부는 제7단계의 간섭 스펙트럼을 수신하고, 푸리에 변환하여 위상을 측정하는, 제8단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템의 구동방법.
  10. 제9항에 있어서,
    간섭 스펙트럼의 영상은, 대물렌즈를 통해 투명배지로 입사된 광이 샘플에서 반사되되, 샘플과 투명배지의 경계에 의해 간섭을 일으킴에 의해 얻어진 영상인 것을 특징으로 하는, 비표지 세포 분석 시스템의 구동방법.
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