KR20150092582A - 섭식장애 치료제로써 옥시토신의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 옥시토신(Oxytocin, OT)의 섭식장애 조절에 대한 새로운 용도에 관한 것으로, 특히, 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN) 환자에 있어서 식사 (음식) 자극 및 부정적인 체형자극에 대한 주의(attention) 편향을 감소시키는 새로운 기능 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

섭식장애 치료제로써 옥시토신의 용도{The Use of Oxytocin for Controlling Social Emotional-Related Behaviors}

본 발명은 옥시토신(Oxytocin, OT) 이 섭식장애를 완화시키는 새로운 용도에 관한 것으로, 섭식장애 중 특히 신경성 식욕 부진증(Anorexia Nervosa, AN) 환자가 식사 및 체형 자극에 민감하게 반응하는 주의(attention) 편향을 감소시키는 새로운 기능 및 이의 용도에 관한 것이다.

섭식장애의 발병률 및 유병률은 연구자·연구대상에 따라 그동안 다양하게 보고되고 있으나 최근 들어 점차 증가하고 있다. 특히 여성들이 자신의 섭식행동을 정확하게 보고하지 않는 경우가 많다는 점을 고려해 보면, 실제 발병률·유병률은 연구에서 보고된 것보다 훨씬 높을 것으로 예측된다(Fogel & Woods, 1995; Williamson, Cubic, & Gleaves, 1993).

섭식장애는 젊은 여성들에게 가장 흔히 나타나는 정신장애의 하나로 회복 후에도 재발이 잦아 만성적으로 지속될 가능성이 크고, 정동장애와 같은 다른 정신장애와의 공병률도 높다. 또한 섭식장애는 환자에게 무월경, 골다공증 등 신체적으로 심각한 의학적 손상을 초래하며, 지속적인 자기비난과 우울감으로 자살사고 및 자살 시도가 반복될 수 있다는 점에서 매우 심각한 장애이다(Stice, 2001a).

섭식장애의 원인에는 생물학적 요소, 유전적 영향, 아동기 경험, 개인의 체중 경력과 가족 체중 경력, 정신병리의 가족 경력, 성과 사회 문화적 맥락, 청소년의 성적 및 자기주체성 발달(신체적 성숙, 친밀한 관계의 발달, 자기감의 발달), 다이어트, 개인의 성격 특징들, 가족적 요인, 사회-문화적 요인, 대중매체의 역할 등 다양하고 광범위한 요인들이 복합적으로 작용한다(김정내, 하정희, 2006).

우리나라의 경우 최근 외모를 중시하는 사회분위기의 영향으로 이상적인 체형을 위한 청소년·성인 여성의 섭식행동 및 체중조절 문제는 날로 심각해지고 있다. 날씬한 체형에 집착하며 형성되는 왜곡된 식습관은 개인의 정서적·사회적·직업적인 문제를 발생시킬 뿐만 아니라 신체적인 건강까지도 위협하고 있어 이에 대한 대책 마련이 시급하다(성미혜, 2005).

특히 섭식장애 중 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN)은 불안수준이 상당히 높고 강박적인 행동이 반복적으로 나타나는 등 사회적인 기능이 상당히 손상되는 유전 환경성 정신질환이다. 신경성 식욕부진증에 취약하게 만드는 원인으로는 유전자, 부정적 정서성(불안)과 같은 발달적 특성, 사회적 능력의 부재, 출산 전후나 소아 청소년기의 역경 등 환경적 요인, 그리고 유전과 환경의 상호작용 등이 있다. 신경생물학적인 측면에서 살펴보면, 신경성 식욕부진증 환자의 단식은 뇌의 신경가소성을 감소시키게 되는데 이러한 기제가 신경성 식욕부진증을 지속시키는 원인이 된다. 최근 새롭게 제안된 신경성 식욕부진증 유지모델(maintenance model)에서는 단식의 2차적 영향은 사회적 정보 처리능력, 감정조절, 그리고 인지적 융통성을 더욱더 손실시켜 질병을 지속시키는 원인이 된다고 설명하고 있다(Schmidt and Treasure, 2006; Treasure and Schmidt, 2013).

따라서 이러한 섭식장애의 심리적 기제를 이해하고 효율적으로 치료할 수 있도록, 섭식장애와 관련된 개인의 성격특성에 대한 다양한 연구와 효과적인 치료제 개발이 매우 중요하겠다.

이에, 본 발명자는 옥시토신이 섭식장애 환자가 식사, 체형 및 체중 자극에 더 과민하게 주의를 기울이는 신경인지과정에 영향을 미친다는 것을 확인함으로써, 옥시토신이 섭식장애 여성의 식사(음식)와 체형과 관련해서 나타나는 주의 편향을 약화시키는 새로운 기능이 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

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본 발명은 섭식장애 증상을 완화시키는 옥시토신(oxytocin, OT)의 신규 용도, 특히 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN) 환자의 식사 및 체형 자극에 대한 주의 편향(attentional bias)을 감소시키는 새로운 기능 및 이의 용도에 관한 것으로,

본 발명의 목적은 섭식장애 환자들이 식사, 체형과 관련한 정보에 과민하게 선택적 주의를 기울이는 것을 감소시킴으로써, 위협적인 자극에 주의 경계편향이 나타나는 것이 특징인 섭식장애에 대한 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 이렇게 식사, 체형 자극에 대한 주의 편향을 감소시키는 옥시토신을 활용하여 섭식장애 치료방법을 제공하는데 있다.

마지막으로, 본 발명의 또 다른 목적은 식사, 체형에 관련한 자극 및 옥시토신을 이용하는 섭식장애 평가(cognitive appraisal) 방법을 제공하는 데 있다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 섭식장애 환자들에게 나타나는 주의 편향(attentional bias)을 개선시키는 옥시토신을 치료용 약학적 조성물로 제공한다.

본 발명의 일시시예에 있어서, 상기 조성물은 스프레이 형태의 제형을 갖는 것일 수 있다.

본 발명의 일시시예에 있어서, 상기 스프레이는 비강용 스프레이일 수 있다.

본 발명의 일시시예에 있어서, 상기 옥시토신은 식사 및 체형 자극에 대한 주의편향을 감소 또는 조절할 수 있는 조성물이다.

본 발명의 일시시예에 있어서, 상기 섭식장애는 식사와 체형 등에 대한 불안과 방어가 높아 식욕에 대한 두려움이 발생하는 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa, AN) 및 신경성 폭식증 (Bulimia nervosa, BN) 으로, 이러한 섭식장애는 여성에게 더욱 발생하기 쉬운 질환이다.

본 발명의 일시시예에 있어서, 상기 주의(attention)는 섭식행동과 관련한 것으로, 구체적으로는 식사 관련 자극, 체형 및 체중과 관련한 자극에 관한 주의일 수 있다.

특히, 자극 중 체형관련 자극에 대한 주의에 있어서, 부정적 체형 이미지에서는 주의 편향이 약화되고, 중성적 체형이미지에서는 주의 정도가 증가한다.

주의편향을 약화시키는 옥시토신의 효과는 신경 인지적 이상, 의사소통능력 및 사회적 정보처리능력이 결핍된 자폐적 증상을 함께 보유한 섭식장애 환자군에서 더욱 증가한다. 예를 들어, 부정적 체형 자극에 더 과민하게 주의를 기울이는 경향이 옥시토신에 의해 약화되는 정도가, 상기 자폐적 증상으로 인해 더욱 강하게 나타난다.

또한, 본 발명의 다른 구체 예로써, 본 발명은 상기 조성물 및 식사 관련 자극을 이용하는 섭식장애 평가(cognitive appraisal)방법을 제공할 수 있다.

상기 방법은 체형 관련 자극을 추가로 더 이용할 수 있고, 예를 들어, 시각적 프로브 탐지과제(visual probe detection task)를 수행하여 이루어질 수 있다.

이처럼, 본 발명은 섭식장애를 완화시키는 옥시토신(oxytocin, OT)의 신규 용도, 특히, 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN)에 있어서 식사자극에 대한 주의(attention) 편향을 감소시키는 새로운 기능의 다양한 용도를 포함한다.

본 발명은 옥시토신이 신경성 식욕부진증 환자의 식사와 체형에 관련된 자극에 대한 주의 편향을 약화시킨다는 새로운 기능을 제공함으로써, 섭식장애 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

도 1은 신경성 식욕부진증(AN) 환자와 건강한 사람(HC) 그룹에 대하여 약물(옥시토신 vs 플라시보) x 유인가 이원 반복 측정 변량 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 신경성 식욕부진증(AN) 환자군 및 건강한 사람군(HC)에서의 식사, 체중, 체형 자극에 따른 주의 편향에 대한 옥시토신의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 신경성 식욕부진증(AN) 그룹에서의 약물(옥시토신 vs 플라시보) x 유인가 이원 반복 측정 변량 분석 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명에서 사용되는 대표적인 용어에 대한 정의는 이하와 같다.

"섭식장애"란 자신의 신체상(image)에 대한 불만족으로 체중감소를 위해 음식을 거절하거나(신경성 식욕부진증;anorexia nervosa), 먹고 토하는 행동을 반복하는(신경성 폭식증;bulimia nervosa) 행동장애를 말한다(American Psychiatric Association, 1994).

"식이 행동(eating behavior)"은 생명을 유지하고 삶을 영위하는 데에 필수적인 생물학적 기능으로 음식과 관련된 태도와 느낌, 행동을 말한다.

"주의 편향(attentional bias)"이란 특정한 대상 혹은 특정한 속성에 주의를 더 많이 주는 경향성을 의미하며, 몰두나 집착 같은 현상이 주의 기제의 편향(편중)으로부터 일어난다.

"자극"은 일반적으로 신경 조직(뇌 또는 신경의 다량의 신경 조직)의 신경세포 활성도에 작용하기 위한, 신경 조직에 신호, 자극 또는 충격의 전달을 의미한다.

"화학 물질"은 본 발명의 실시예에서 기재하고 있는 물질에 노출된 신경 또는 신경 조직에서 신경세포 활성을 자극할 수 있는 화합물, 약물 또는 약제를 의미한다. 이러한 물질의 예로는 저해성 신경전달물질 작용제, 흥분성 신경전달물질 길항제, 저해성 신경전달물질의 수준을 증가시키는 물질, 흥분성 신경전달물질의 수준을 감소시키는 물질 및 국소 마취제가 있다.

"대상체"는 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함할 수 있다. "대상체"는 또한 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말)뿐만 아니라 다른 동물들 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소)도 포함할 수 있다. 본 발명에서는 인간이 바람직하다.

"억제제 또는 저해제(inhibitor)"는 특정 단백질(유전자)의 발현이나, 특정의 생리 기능 또는 활성을 억제, 차단 또는 감소시키는 물질을 의미한다.

"치료"는 임상적 결과를 포함한 유익하거나 바람직한 결과를 수득하기 위한 방법이다. 질환, 장애 또는 상태를 "치료하는" 또는 "완화하는"은 장애를 치료하지 않는 경우에 비해서 상태 또는 장애 또는 질병의 정도 또는 원치 않는 임상적 증상 또는 둘 다를 완화시키거나, 진행의 과정을 느리게 또는 연장시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 기술된 방법의 목적에 따라서, 유용하거나 바람직한 임상적 결과에는 검출가능한 것이든 아니든 간에 하나 또는 그 이상의 증상의 경감 또는 개선, 장애 정도의 감소, 장애의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 장애 진행의 지연 또는 둔화, 장애의 개선 또는 완화 및 관해 (부분적 또는 완전)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 치료하는 것은 반드시 1회 용량의 투여에 의해서 일어나지는 않으며, 종종 일련의 용량을 투여한 후에 일어난다. 따라서, 치료학적 유효량, 완화시키기에 충분한 양, 또는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 1 회 또는 그 이상 투여로 투여할 수 있다. 본 발명에서는 섭식장애, 바람직하게는 신경성 식욕 부진증(Anorexia Nervosa, AN)의 치료를 의미한다.

이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.

본 발명은 옥시토신(Oxytocin, OT)의 새로운 기능에 관한 것이다.

상기 "옥시토신"은 강력한 자궁수축제로서, 임상적으로 분만 유도에 사용되며, 수유 개시와 유지를 강화하는 것으로 알려져 있다(Gimpl, G. et al., Physiol. Rev. 81 (2001) 629-683 및 Ruis H. et al., British Medical Journal 283 (1981) 340-342).

본 발명의 "옥시토신" 단백질은 동물 유래의 모든 옥시토신 단백질을 포함한다. 야생형(wild type)의 옥시토신 단백질을 포함하여, 결실, 삽입, 비보전적 또는 보전적 치환 또는 이들의 조합에 의한 옥시토신 단백질의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 "옥시토신" 단백질 또는 옥시토신 폴리펩티드란 폴리펩티드 단편, 이의 화학적으로 변형된 유도체 뿐만 아니라 그것의 핵산 및 또는 아미노산 서열 변이체를 포함한다.

옥시토신 단백질의 변이체란 야생형의 아미노산 서열과 하나 이상의 아미노산 잔기가 상이한 서열을 가지는 단백질을 의미한다. 삽입은 통상적으로 약 1개 내지 20개 아미노산의 연속 서열로 이루어지나, 보다 큰 삽입도 가능할 수 있다. 결실은 통상적으로 약 1개 내지 30개의 잔기로 이루어지나, 일부의 경우에는 도메인중 하나가 결실될 수 있는 것과 같이 보다 큰 결실 또한 가능할 수 있다. 이런 변이체는 당해 분야에 공지된 화학적 펩티드 합성방법 또는 DNA 서열을 기본으로 하는 재조합 방법에 의해 제조될 수 있다(Sambrook et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbour Laboratory Press, New York, USA, 2d Ed., 1989). 분자의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 단백질 및 펩티드에서의 아미노산 교환은 당해분야에 공지되어 있다(H.Neurath, R.L.Hill, The Proteins, Academic Press, New York, 1979). 가장 통상적으로 일어나는 교환은 아미노산 잔기 Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Thy/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, Asp/Gly 간의 교환이다.

옥시토신의 서열은 공지되어 있으므로 화학적 합성(Merrifleld, J. Amer. chem. Soc.. 85:2149-2156, 1963)하거나 유전자 재조합 기술을 이용하여 얻을 수 있다.

화학적으로 합성하여 제조하는 경우, 당 분야에 널리 공지된 폴리펩타이드 합성법을 이용하여 얻을 수 있다. 유전자 재조합 기술을 이용할 경우, 옥시토신을 코딩하는 핵산을 적절한 발현 벡터에 삽입하고, 벡터를 숙주세포로 형질전환하여 옥시토신이 발현되도록 숙주 세포를 배양한 뒤, 숙주세포로부터 뉴리틴을 회수하는 과정으로 수득할 수 있다. 뉴리틴의 유전자 서열은 당업자에게 공지되어 있고 이용 가능하다. 따라서, 통상의 방법을 사용하여, 공지된 재조합 핵산 기술[예를 들면, 문헌(Sambrook 등, eds., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2편, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989 및 "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons, N.Y. 1989)에 기재된 바와 같음]을 사용하여 선별된 세포에서 옥시토신의 발현을 획득할 수 있다.

본 발명은 상기 옥시토신이 섭식장애, 더욱 구체적으로는 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN) 환자의 주의 편향에 미치는 신규 기능에 관한 것이다.

특히, 옥시토신이 신경성 식욕부진증 환자의 식사와 체형에 관련된 자극에 대한 주의 편향을 약화시킨다는 새로운 기능에 관한 것이다.

본 발명자들은 식사, 체형 및 체중 자극에 대한 주의 과정에서의 옥시토신이 미치는 영향을 확인함으로써, 옥시토신이 신경성 식욕부진증 환자의 식사와 체형에 관련된 자극에 대한 주의 편향을 약화시킨다는 점 및 이러한 기능이 소통력이 부족한 경우(예를 들어, 자폐 증상이 있는 경우)에 더욱 강해진다는 점을 처음으로 규명하였다.

치료 대상

본 발명이 치료 대상으로 하는 섭식장애(eating disorder)는 최근에 주목받기 시작한 새로운 정신병리 현상으로서, 진단적 특성의 결정이 명백히 이루어진 것은 1980년 DSM-Ⅲ에서 부터이며 1987년 DSM-Ⅲ-R을 거쳐 1994년 DSM-Ⅳ에 이르고 있다. 이러한 섭식장애는 다양하며 일관성 없는 섭식행동이 핵심으로, 크게 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa)과 신경성 폭식증(bulimia nervosa)으로 나누어 볼 수 있다.

신경성 식욕부진증은 최소한의 정상체중 유지를 거부하는 것이 주요 특징이며 신경성 폭식증은 반복되는 폭식과 그에 따르는 부적절한 보상행동(자기 유발성 구토, 하제, 이뇨제, 기타 약물의 남용, 단식, 지나친 운동을 포함)을 특징으로 한다. 두 장애 모두 체형과 체중이 자기 평가에 지나친 영향을 미친다는 것이 공통점이다(American Psychiatric Association, 1994).

본 발명의 치료 대상은 섭식장애이며, 보다 바람직하게는 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN)이다.

신경성 식욕부진증(anorexia nervosa)에 대한 DSM-Ⅳ의 기준은 다음과 같다.

-연령과 신장에 비하여 체중의 최소한의 정상수준이나 그 이상으로 유지하기를 거부한다.

-저체중임에도 불구하고 체중 증가와 비만에 대한 극심한 두려움이 있다.

-체중과 체형을 왜곡하여 체험하고 체중과 체형이 자기평가에 지나친 영향을 미치며, 현재 나타내고 있는 체중 미달의 심각함을 부정한다.

-월경이 시작된 여성에서 무월경, 즉 적어도 3회 연속적으로 월경주기가 없다.

신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN)을 지닌 사람, 그 중에서도 특히 여성들은 체중 증가에 대한 공포를 지니고 있는데, 자기 몸매에 대한 걱정에 휩싸여 있으며 실제로는 매우 말랐음에도 불구하고 스스로를 뚱뚱하다고 인식한다.

신경성 식욕부진증의 중요한 측면은 신체상의 손상이다. 이들은 자신이 매우 야위었는데도 뚱뚱하다고 느낀다. 이들에게 있어서 빈곤한 자아상, 특히 신체에 대한 부정적 태도는 필수적이다. 이러한 인지적 왜곡은 실제적인 지각 왜곡을 수반하며 자신의 신체치수를 과대평가하는 경향이 있다(Williamson, Cubic, & Gleaves, 1993). 신경성 식욕부진증의 빈도는 최근 수십 년간 증가하는 추세이다,

청소년과 젊은 성인 여성에게서 신경성 식욕부진증의 유병률은 대략 0.5~1%인 것으로 알려져 있고, 평균 발병 연령은 17세이며, 40세 이상의 여성에게는 거의 발생하지 않는다. 이 장애의 90% 이상이 여성에게서 발생한다는 점에서, 많은 학자들은 사회문화적 영향이 많기 때문으로 보고 있다. 신경성 식욕부진증의 장애가 심할 경우에는 환자의 체중을 회복하고 수분과 전해질의 불균형을 교정하기 위해 환자를 입원시켜야 하는 경우도 있고, 심한 경우에는 죽음에 이르게 되는 무서운 질병이다.

한편, 상기 신경성 식욕부진증 환자 중 일부는 의사소통력 결핍, 사회적 정보처리 능력 결핍, 신경 인지적 이상 등의 자폐적 증상을 보이기도 한다. 즉, 자폐증과 신경성 식욕부진증이 어느 정도 동반 발생한다

즉, 신경성 식욕부진증 환자의 사회적 정보 처리능력과 감정 조절능력 결핍이 옥시토신 의존회로에 생긴 문제점에 의해 발생할 수 있고, 이 문제점은 자폐성이 높은 신경성 식욕 부진증 환자들에게 더 크게 나타날 수 있다.

본 발명에서는 옥시토신이 식사 자극에 대한 주의 편항을 감소시키는 기능에 근거하여 이러한 섭식장애, 보다 바람직하게는 "신경성 식욕부진증(anorexia nervosa)" 치료에 옥시토신을 이용하는 것을 특징으로 한다.

관련 메커니즘

본 발명에서, 옥시토신은 사회적 정보처리, 불안, 스트레스, 식사 등 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN)과 연관된 많은 신경 회로에 영향을 미친다.

옥시토신 회로가 신경성 식욕부진증 환자들에게서는 비정상적으로 기능한다는 연구결과가 있고(Maguire et al., 2013), 신경성 식욕부진증의 단식 주기 동안에 옥시토신의 뇌척수액 농도가 감소하며(Chiodera et al., 1991; Demitrack et al., 1990; Lawson et al., 2011b) 신경성 식욕부진증 환자들의 야간 혈청 옥시토신 농도 역시 일반인에 비해 낮게 나타난다는 보고가 있다(Lawson et al., 2011a). 또한, 신경성 식욕부진증의 급성기에는 식후 옥시토신 분비가 증가하고 회복 후에는 감소한다는 보고도 있다(Lawson et al., 2012).

이러한 사실들은 신경성 식욕부진증 환자의 옥시토신이 비정상적인 특성을 보이고 비정상적으로 기능할 수 있음을 의미하고, 옥시토신 분비의 이상은 섭식장애 정신 병리의 강도나 음식과 관련된 이미지에 대한 반응과도 연관성이 있을 수 있음을 시사한다.

또한, 동물연구에 의하면 옥시토신은 식욕과 섭식 행동을 감소시키는 작용을 한다(Sabatier et al., 2007). 하지만 신경성 식욕부진증은 식욕의 부재가 아니라 식욕에 대한 두려움에 관한 문제임을 고려했을 때, 옥시토신의 위협 처리 감소 효과가 신경성 식욕부진증에서의 가장 큰 역할 일 수 있다.

이러한 측면에서 옥시토신이 신경성 식욕부진증의 정신병리와 섭식 행동을 중재할 수 있는지에 여부가 중요하다. 임상시험에서 신경성 식욕 부진증 환자들에게 비강내 옥시토신을 6주간 투여하며 영양 재활을 병행한 결과 식사 염려가 감소했다(Russell et al., 2012). 이는 옥시토신이 위협에 대해 다르게 반응하게 만들고 불안을 감소시킨다는 결과로 설명될 수 있다(Panksepp, 2011).

주의(attention) 반응은 일차적 정서 과정 중 하나다. 172명의 학생을 대상으로 한 메타분석에 의하면 여러 불안장애를 가진 사람은 위협에 대해 약간에서 보통정도의 주의 편향을 가지고 있는 것으로 드러났다(효과크기=0.45)(Bar-Haim et al., 2007). 섭식장애 관련 논문들은 환자들은 음식, 체중, 체형 등 섭식 정신병리와 관련된 것들에 대한 주의 편향을 가지고 있는 것으로 보고한다(Dobson and Dozois, 2004; Faunce, 2002; Johansson et al., 2005). Stroop 패러다임을 사용한 섭식 장애의 주의 편향에 대한 대부분의 연구에서 신경성 식욕부진증에서는 효과 크기 0.38의 (n=13), 신경성 폭식증 환자에서는 효과 크기 0.43의 (n=11) 약간에서 보통의 주의 편향을 발견했다(Brooks et al., 2011). 또한, 그림을 이용한 다트-탐침(dot-probe) 과제를 통해 섭식장애를 가진 여성으로부터 섭식장애와 관련된 많은 사진에 대한 주의 편향을 발견했다(Cardi et al., 2013; Lee and Shafran, 2008; Shafran et al., 2007, 2008). 신경성 식욕부진증 환자들에게 체형과 체중 관련 자극에 대해 부정적 자극을 향한, 그리고 긍정적 자극을 회피하는 정보 처리편향이 나타났다는 연구결과도 있다(Bentovim et al., 1989).

이에 더하여, 본 발명자는 옥시토신이 신경성 식욕부진증 환자들의 섭식장애 관련된 자극에 대한 비정상적인 주의 반응을 감소시킬 수 있음을 추가로 규명하였다.

즉, 본 발명자는 섭식장애를 지속시키는 요인을 중재하는데 옥시토신의 잠재적 효과의 근간이 되는 메커니즘을 밝혔다. 더 구체적으로는, 신경성 식욕부진증 환자의 식사, 체형 및 체중 자극에 대한 주의 과정에 옥시토신이 미치는 영향을 연구하여, 신경성 식욕부진증 환자에서의 옥시토신의 식사, 체형 자극에 대한, 이하와 같은 주의 편향 감소 메커니즘을 규명하였다.

본 발명의 실시예에 따른 실험들을 통해서, 신경성 식욕부진증 집단에서 옥시토신에 의해

(i) 섭식장애 정신병리와 관련된 음식, 체형, 체중 자극에 대한 선택적 주의가 약화된다는 점,

(ii) 특히, 식사 자극에 대한 주의 편향이 약화되고,

(iii) 체형 관련 자극에서 하기의 유의미한 약품x유인가(valence)의 상관관계가 나타나며,

- 부정적 체형 관련 이미지에 대해서 주의 편향이 약화되고,

- 중성적 체형 관련 이미지에 대해서는 주의 정도가 증가함,

(iv) 또한, 신경성 식욕부진증 집단에서 부정적 체형 관련 이미지에 옥시토신이 미치는 영향은 소통력 문제와 연관이 있었는데, 특히, 신경성 식욕부진증 환자들의 자폐적 성향이 옥시토신의 효과를 감소시킨다는 점을 확인하였다.

즉, 옥시토신은 식사 관련 자극에 대한 주의 편향을 약화시키고, 부정적 체형 관련 이미지에 대해서도 주의 편향을 약화시킨다. 이 때, 소통력이 부족할수록 그 약화수준은 더욱 강하다.

구체적 용도

본 발명은 상기 설명한 새로운 옥시토신의 기능(메커니즘)에 기초하여,

일 구체적인 태양으로, 식사와 체형에 관련된 자극에 대한 주의 편향을 감소시키는 옥시토신을 포함하는, 섭식장애 치료용 조성물 및 이를 이용하는 섭식장애 치료방법을 제공한다. 더욱 바람직하게는 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa, AN) 치료에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 통상적인 약학 합성 기법에 따라 제조되는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990, Mack Publishing, Company, Easton, PA, U.S.A.)]을 참조한다. 조성물은 활성 제제 또는 활성 제제의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 동시적, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

이들 조성물은 하나의 활성 물질 이외에, 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 버퍼, 안정화제 또는 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질들은 비독성이어야 하며 활성 성분의 효능을 방해해서는 안 된다. 담체는 투여를 위해 바람직한 제제 형태, 예를 들어, 국소형, 정맥내, 경구, 뇌막, 신경상막 또는 비경구인지에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 일반적으로 충진제, 확장제, 결합제, 습윤제(wetting agent), 붕해제(disintegrating agent), 계면 활성제와 같은 희석제, 부형제와 혼합함으로써 경구 또는 비경구 투여용으로 제조할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환약, 정제, 로젠지, 분말, 현탁액 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 고체 제형은 정제, 알약, 더스팅 파우더, 과립 및 캡슐을 포함할 수 있다. 이러한 고체 제형은 하나 이상의 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등과 같은 적절한 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 간단한 부형제외에도, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 현탁액, 용액, 에멀젼 및 시럽을 포함할 수 있고, 상기 언급한 제형은 일반적으로 사용되는 물 및 액체 파라핀과 같은 단순한 희석제뿐만 아니라 습윤제, 감미료(sweeteners), 방향제 및 보존제(preservatives)와 같은 다양한 부형제를 포함할 수 있다. 이들의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여단위 형태이고, 이 경우 고체 약학 담체가 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 방법에 의해 당-코팅 또는 장용-코팅될 수 있다. 활성 제제는 코팅외에 위장관 통과시에 안전하며, 동시에 뇌혈관 장벽을 통과하여 지나갈 수 있도록 해준다.

비경구 투여에 있어서, 화합물은 약학적 담체에 용해되어 현탁 용액으로서 투여될 수 있다. 적절한 담체의 예로서는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 리포솜 또는 그 유도체, 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이 있다. 담체는 또한 다른 성분들, 예를 들어, 보존제, 현탁제, 가용화제, 버퍼 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형들로는 멸균된 수성 용액, 수-불용성 부형제, 현탁액, 에멀젼, 좌약(suppositories) 등이 있다. 수불용성 부형제 및 현탁액은 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 오일, 에틸로레이트와 같은 주사형 에스테르 등을 포함하는 활성 화합물을 포함할 수 있다. 좌약은 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈61, 카카오 버터, 라우린 버터(laurin butter), 글리세린화된 젤라틴(glycerinated gelatin) 등을 포함할 수 있다

특히, 본 발명의 조성물은 비강으로 투여되는 것이 바람직하다. 그러므로, 바람직하게는 스프레이-건조된 또는 냉동-건조된 입자, 마이크로스피어 또는 나노입자를 포함하는 스프레이, 에어로졸 또는 건조 분말의 형태인 것이 바람직할 수 있다.

비강을 통한 전달은 특히 편리하고, 치료제가 체순환으로 직접 수송될 수 있고, 따라서 위산, 담즙산, 소화 효소 및 다른 일차 통과 효과로부터의 분해를 피한다. 따라서, 이들 전달 경로는 개선된 작용의 개시, 용량 감소 및 더욱 정확한 용량의 가능성을 제공하고, 따라서 치료제의 효능 및 안전 프로파일을 증진시킬 수 있다.

활성 제제는 바람직하게는 치료적 유효량으로 투여된다. 투여되는 실제량과 투여 시간은 치료되는 질환의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량, 시간 등에 대한 치료 처방의 결정은 일반적인 당업자 또는 전문가의 역량 내에 있으며, 보통 치료될 질병, 개개 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 당업자에게 알려진 기타 요인을 고려하게 된다.

본 발명의 조성물은 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 질병 종류 및 중증도, 연령, 성별, 투여방법, 표적 세포, 발현정도 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있으며, 당 분야의 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

또 다른 구체예로서, 본 발명은 상기 조성물을 이용하는 섭식장애에 대한 평가(cognitive appraisal)방법을 제공한다.

공지의 다양한 방법을 응용하여 사용할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 플라시보와 이중 맹검법을 이용하였는데, 옥시토신 또는 플라시보를 비강내 투여한 후 시각적 프로브 탐지과제(visual probe detection task)를 수행하였다.

이처럼, 본 발명은 섭식장애와 관련한 옥시토신(oxytocin, OT)의 신규 용도에 있어서 식사자극에 대한 주의(attention) 편향을 감소시키는 새로운 기능의 다양한 용도를 포함한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다.

참여자

31명의 신경성 식욕부진증 환자와 33명의 건강한 대학생, 총 64명의 여성이 이중맹검, 플라시보, 대조 교차실험에 참여했다. 첫 실험참여는 2012년 8월 16일에 이루어졌고 마지막 실험참여는 2013년 11월 30일에 이루어졌다. 신경성 식욕부진증 환자들은 서울 백병원 섭식장애클리닉의 입원 환자들과 외래 환자들로부터 모집했다. 신경성 식욕부진증 진단은 정신장애에 대한 진단 및 통계편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) 4판의 구조화된 면담도구(Structured Clinical Interview, SCID-1)를 이용하여 이루어졌다(First et al., 2002). 진행중인 약물 사용장애, 정신병력(정신분열증, 분열 정동장애, 달리 분류되지 않은 정신병(psychosis NOS)), 자폐증 또는 아스퍼거 장애병력이 있는 환자들은 환자군에서 배제됐다. 다른 동반 장애를 가진 환자는 환자군에서 배제하지 않았다.

통제군 참여자들은 서울에 위치한 한 여자대학의 심리학과에 게시한 홍보물을 보고 지원한 학부 또는 대학원 재학생들이었다. 17세 이상의 신체, 정신적 병력이 전무한 여성이 실험군 포함조건이었다. 모든 실험군 참가자는 비흡연자에 이성애자였으며 아이를 낳은 적이 없었고 피임약을 포함해 복용중인 약이 없었다. 주요우울장애, 양극성장애, 공황 장애 등 정신장애, 약물 의존 장애, 간질, 섭식장애, 자폐증, 그리고 외상성 뇌손상의 자기 보고병력이 있는 사람의 경우 참가자에서 배제됐다.

지능은 웩슬러 지능 검사의 한글판을 (Korean Wechsler Adult Intelligence Scale, K-WAIS) 이용하여 측정했다. 정상군은 월경 주기의 여포기(약 4-12일경) 중에 내원하여 실험을 진행했고, 환자군에서는 월경을 하는 사람이 없었다. 이 연구의 초안은 식품 의약품 안전처 임상시험 심사 위원회와(12061) 서울 백병원 임상연구 심의 위원회에(IIT-2012-096) 의해 승인되었다. 모든 참가자는 실험 참여 전 본인과 미성년자인(만 17세미만) 경우 보호자의 서면 동의서를 제출하였다. 이 연구는 임상 연구 정보 서비스에 등록되었다(http://cris.nih.go.kr)(등록번호: KCT0000716).

실험 준비

1. 옥시토신 준비

비강내 옥시토신 스프레이는 중외제약이(서울, 대한민국) 분말형 옥시토신(Hemmo Pharmaceuticals, 뭄바이, 인도)을 이용해 제작하였다. 시약은 옥시토신 35.2 mg 과 (568U) 0.9% 식염수 300mL를 혼합한 후 10배 희석된 아세트산을 이용해 pH를 4.01로 맞추어 제작되었다. 플라시보 시약은 (pH 4.01) 펩티드를 제외한 0.9% 식염수와 아세트산만을 이용하여 제작되었다. 용액은 여과되고 살균된 후 1.5mL 바이알에 밀봉하여 냉동 보관하였다. 사용 당일에 바이알을 해동하여 4℃에서 사용 직전까지 냉장 보관하였다. 임상의가 바이알에서 비강 스프레이로 옥시토신이나 플라시보를 옮겼고 준비된 스프레이는 임상의의 관찰하에 피험자가 직접 투여했다.

2. 옥시토신 투여

옥시토신과 플라시보는 1주일 주기로 비강내 투여되었다. 각 참가자의 placebo와 oxytocin 투여 순서는 연구자가 Microsoft Excel 프로그램을 활용하여 무선할당하였으며 그 방법은 다음과 같다 : (1) RAND 기능으로 숫자 0과 1 사이의 숫자를 무선으로 생성한다 (2) 만약 특정 참가자에게 생성된 숫자가 0.5보다 작으면, 그 참가자에게는 placebo를 먼저 투여한다 (3) 만약 어떤 참가자의 숫자가 0.5와 같거나 그 보다 크다면, 그 참가자에게는 oxytocin을 먼저 투여한다. 참여자들은 실험 첫째날 초반에 옥시토신이나 플라시보가 담긴 스프레이를 스스로 투여하도록 지시받았다. 실험자와 피험자 모두 실험 당일 어떤 약물을 처방 받는지 알지 못하였다. 실험 둘째날에는 교차 실험법에 의해 각 참여자가 첫째날 배정받지 않았던 다른 약품을 직접 투여했다(변형된 프로브 태스크(Shafran et al., 2007 참조))

3. 자극

다트 프로브 태스크(Dot probe task)에 사용한 사진 자극은 섭식장애 환자에게 사용하는 검증된 집단으로부터 차용했다(Shafran et al., 2007).

사진은 감정적 반응을 이끌어 낼만한 식사, 체형, 체중 관련 이미지로 구성되었다. 식사 이미지는 특정 상황에서 음식을 먹는 모습을 묘사했다. 체형 이미지는 몸매나 신체 중 일부를 묘사했고, 체중 이미지는 체중계나 체중을 재는 모습 등을 묘사했다. 타겟 자극은 18개의 식사사진, 18개의 체형사진 (긍정적 6개, 중립적 6개, 부정적 6개), 그리고 11개의 체중 (전부 같은 유인가(valence)) 사진으로 구성되었다. 타겟 자극은 같은 유인가를 가진 비타겟 자극인 동물 사진과 짝지어졌다 (참가자들의 동물 공포증 여부는 사전 조사되어 걸러졌다). 섭식장애와 관련된 타겟 자극 이미지와 비타겟 자극 동물 이미지의 유인가는 Shafran 등(2007)이 개발한 패러다임에 의해 결정되었다. 원래는 Shafran 등(2007) 의 실험 방법을 따라 식사 이미지 역시 체형 이미지처럼 정서적 유인가에 따라 구분 지으려고 했으나, 신경성 식욕부진증 환자들은 모든 식사 이미지를 부정적으로 해석하는 경향이 있고 기존의 유인가는 신경성 식욕부진증 환자가 아닌 신경성 폭식증 환자를 기준으로 개발되었다고 판단하여(Steinglass et al., 2011; Strober, 2004; Treasure, 2012), 본 실험에서는 식사 자극을 모두 하나의(부정적 유인가) 자극으로 통합하였다.

4. 실험 설계와 절차

주의 편향은 감정적 사진과 중립적 사진을 쌍을 지어 보여주는 시각적 프로브 탐지 과제(visual probe detection task)를 통해 측정되었다(Posner et al., 1980; Macleod et al., 1986).

Mansell (1999)의 패러다임에 따라 화면 정중앙에 시선 고정용 십자 모양이 750 ms 동안 보여지다가 타겟 이미지 (식사/체형/체중)과 비타겟 이미지 (동물) 한 쌍이 1,000 ms 동안 대체되었다(Mansell, 1999). 두 이미지가 화면에서 사라지면서, 두 사진 중 하나의 중앙 지점에 두 종류의 프로브(‘:’ 또는 ‘··’) 중 하나가 나타났다. 이 때 참가자들은 흰색 스티커로 제작된 키보드 자판 두 개 중 해당 프로브와 일치하는 자판 하나를 누른다(‘:’ 는 Q 자판, ‘··’는 Z 자판). Mogg 및 Bradley의 패러다임에 따라 섭식장애와 관련된 타겟 이미지의 위치와 프로브 위 위치는 양쪽에 나타나는 빈도가 같도록 조절되었다(Mogg and Bradley, 1998). 참가자가 키보드를 누르면 프로브가 화면에서 사라지고 다음 시행이 바로 시작되었다.

이 시각적 프로브 탐지과제에서 주의의 분배는 프로브에 반응하는데 소요된 시간으로 측정되었다. 그 근거는 주의가 이미 프로브가 나타나는 위치에 집중되어 있으면 프로브에 더 빨리 반응할 것이라는데 있었다. 중립적 자극의 위치에 프로브가 나타나는 비합동적 시행에서 보다 위협적 자극의 위치에 프로브가 나타나는 합동적 시행에서 프로브에 더 빨리 반응하는 것을 위협에 대한 경계가 더 높은 것으로 해석하였다.

본 실험은 8번의 연습 시행 후 중간에 휴식이 포함된 112번의 실험 시행으로진행되었다. 실험 시행에서는 모든 가능한 타겟과 (섭식장애관련) 비타겟 (동물) 쌍이 사용되었다. 총 112번의 시행은 다음의 8가지 조건에서 각 14번의 시행으로 구성되었다: 세 가지 타겟 자극 (식사, 체형, 체중), 세 가지 정서적 유인가 (긍정, 중립, 부정; 체중의 경우 중립 유인가만 사용), 그리고 두 가지 프로브 위치 (타겟 또는 비타겟 위치). 실험시행은 각 참가자들에게 새로운 임의의 순서대로 진행되었다.

5. 자기 보고 척도

섭식장애 검사 자기 보고 설문지 (Eating Disorder Examination Questionnaire, EDE-Q)(Fairburn and Beglin, 1994)를 이용하였다.

섭식장애 검사 설문지는 지난 28일간 섭식장애의 주된 행동적 특성을 평가한다. 설문지는 강제 선택 평가 척도의 문제당 7점씩 36문제로 구성되어 있다. 이검사는 체중과 체형과 식사에 대한 걱정과 식습관 억제를 측정한다. 우리는 높은 내적 일관성과 좋은 2주 간격의 신뢰도를 보이는 EDE-Q 12판의 표준화된 한국어판을 사용했다(Heo et al., 2004).

6. 자폐증 지수 검사 ( Autism - Spectrum Quotient , AQ ) ( Baron - Cohen et al ., 2001)

자폐증 지수검사는 50개의 문항으로 구성된 자기 기입식 설문지로 정상적인 지능을 가진 성인이 사회적 기술, 주의 전환하기, 세부 사항에 대한 주의, 소통력, 그리고 상상력의 다섯 가지 부척도에 대한 자폐증 지수를 측정하는 검사이다.

7. 다른 측정

각 피험자의 우울과 불안은 각각 Beck Depression Inventory Depression(BDI; (Beck et al., 1961)와 Spielberger State 및 Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al., 1983)의 한국어판을 이용하여 측정되었다.

8. 과정

실험은 서울 백병원의 면담실에서 진행되었다. 참가자들은 당일 카페인이나 알코올 섭취를 금하고 시약투여 2시간 전부터는 물을 제외한 다른 음식 섭취 역시 금하도록 지시받았다. 참가자는 실험 장소에 도착하여 복부, 신경, 피부, 심장 등의 부정적 증상에 대한 기초선 수준을 먼저 검진받았다. 그 후, 참가자들은 옥시토신이나 플라시보의 정량(40 IU)을 각 비강내 자가 투여했다. 옥시토신과 플라시보의 투여 순서는 Microsoft Excel을 이용하여 임의로 배정하여 이중 맹검처리하였다. 참가자들은 시약 투여 후 45분간 정신적 상태를 가늠하기 위한 자기 보고검사를 완료했다. 신경 정신적 검사를 완료한 후 참가자들은 사과주스(Delmont, a total of 190 ml) 한 팩을 마실 수 있을 만큼 최대한 많이 마시도록 지시받았다. 실험 후 각 참가자는 부정적 증상을 확인하기 위한 후속 검진을 받았다.

9. 통계적 분석

분석에는 프로브를 정확하게 반응한 시행의 반응시간(reaction time, 이하 RT)만을 포함하였다. 각 참가자의 평균 RT 값을 계산하고, 그 평균에서 두 표준편차 이상 느리게 응답한 가외치는 분석에서 제외하였다(Bradley et al., 1999).

각 시행 쌍의 종류(식사-동물, 체형-동물, 체중-동물) 별 주의 편향 점수는 PN-PE로 계산되었다 (PN: 프로브가 비타겟 자극 뒤에 나타났을 때의 평균 RT, PE: 프로브가 타겟 자극 뒤에 나타났을 때의 평균 RT) 즉, 양의 점수는 섭식장애 관련 자극에 대해 더 경계하고 있다는 것을 뜻하고 음의 점수는 관련 자극으로부터 주의를 회피하고 있음을 뜻하며 0의 점수는 어떤 자극에도 편향된 경계를 보이지 않음을 의미한다.

체형 자극에 대한 주의반응은 2 (집단: AN과 HC) x 2 (시약: 옥시토신과 플라시보) x 3 (유인가: 긍정, 중립, 부정) 반복 측정 변량 분석법(ANOVA)로 분석되었다. 식사와 체중 자극에 대한 주의반응은 2 (집단: AN과 HC) x 2 (시약: 옥시토신과 플라시보) 반복 측정 변량 분석법으로 분석되었다. 식사 자극의 경우 자극의 유인가간에 차이가 없기 때문에 통계의 검증력을 높여주기 위해 모든 유인가의 RT를 결과에 포함시켰다. 각 집단의 대응 표본 t-검정을 통해 사후 비교 분석을 시행했고 등분산가정이 위배된 경우 Greenhouse-Geisser 교정식을 사용했다. 데이터는 평균과 표준편차, 그리고 가능한 경우 효과 크기로 표기했다 (t-test의경우 Cohens d; ANOVA의 경우 partial eta square (Δη2)).

Cohens d를 사용한 효과 크기는 다음과 같이 평가되었다: 사소한 (= 0 and < 0.15), 작은(≥ 0.15 and < 0.40), 보통의(≥ 0.40 and < 0.75), 큰(≥ 0.75 and < 1.10), 매우 큰(≥ 1.10 and < 1.45) 거대한(> 1.45)(Cohen, 1992).

Partial eta square(Δη2)을 사용한 효과 크기는 다음과 같이 평가되었다:작은(<0.01), 보통(<0.059), 큰(<0.138)(Cohen, 1988).

주의 편향과 심리학적 변수와 시약 효과의 관계는 Pearsons correlations을 사용하여 분석되었다. 부가적으로 입원 환자의 주의 편향과 주스 섭취량에 시약이 미치는 영향을 알아보기 위해 독립적인 t-test가 행해졌다. 이 모든 분석은 SPSS 19.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용해 행해졌으며 양측 검정 p-value는 0.05였다.

10. 가설

신경성 식욕부진증 환자의 식사, 체형, 및 체중 자극에 대한 주의 과정에 옥시토신이 미치는 영향을 살펴보기 위해 다음과 같은 가설을 수립하였다:

(1) 옥시토신이 음식이나 다른 신경성 식욕부진증 정신병리와 관련된 자극에 대한 선택적 주의를 약화시킬 것이다.

(2) 옥시토신이 신경성 식욕부진증 환자가 주스를 마시는 양을 줄어들게 할 것이다

(3) 신경성 식욕부진증 환자들의 자폐적 성향이 옥시토신의 효과를 증가시킬 것이다.

실시예 1: 인구 통계적 특성

참가자들의 인구 통계적 특성은 표 1에 제시하였다.

Chracteristics	AN (n=31)	Controls (n=33)	t	df	p
Age	23.10 (9.35)	22.18 (2.14)	-0.536	32.87	.596
Intelligence	109.27 (14.01)	114.62 (9.05)	1.788	48.51	.080
BMI	15.15 (2.51)	20.91 (2.22)	9.819***	62	<.001
EDE-Q
Restraint	2.50 (1.89)	0.79 (0.86)	-4.558***	39.31	<.001
Eating Concern	2.10 (1.80)	0.55 (0.76)	-4.388***	38.14	<.001
Weight Concern	2.63 (1.61)	1.46 (1.13)	-3.330**	51.06	.002
Shape Concern	3.01 (1.56)	2.14 (1.31)	-2.435*	62	.018
Global	2.56 (1.56)	1.23 (0.89)	-4.120***	44.91	<.001
AQ
Social Skill	3.94 (1.93)	2.67 (1.81)	-2.710**	62	.009
Attention Switching	4.52 (1.93)	4.21 (1.36)	-0.724	53.67	.472
Attention to Detail	5.03 (2.23)	3.97 (2.08)	-1.971	62	.053
Communication	2.73 (1.82)	1.58 (1.35)	-2.848**	53.17	.006
Imagination	2.29 (1.88)	2.12 (1.50)	-0.399	62	.691
Total	18.60 (5.33)	14.55 (4.28)	-3.344**	62	.001
BDI	24.53 (14.01)	7.38 (6.89)	-6.057***	41.64	<.001
STAI
State	58.47 (13.13)	43.28 (11.25)	-4.899***	62	<.001
Trait	57.53 (13.46)	43.75 (11.33)	-4.371***	62	<.001
AN, anorexia nervosa; BMI, body mass index; EDE-Q, Eating Disorder Examination Questionnaire; AQ, autism-spectrum quotient; STAI-State, Spielberger State and the Trait Anxiety Inventory State score; STAI-Trait, Spielberger State and Trait Anxiety Inventory Trait score. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001

신경성 식욕부진증 집단과 대조군의 나이와 지능 평균은 비슷했다. 반면에, 예상했던 대로 체질량 지수(kg/m²)와 EDE-Q 점수에는 유의미한 차이가 있었다. 신경성 식욕부진증 집단은 BDI, STAI, 그리고 AQ의 부척도 중 사회적 기술과 의사소통에서 더 높은 점수를 보였다. 신경성 식욕부진증 집단과 정상대조군 집단은 주의전환과 세부사항에 대한 주의, 상상력 부척도에서는 차이를 보이지 않았다.

실시예 2 : 다양한 자극과의 관계

2-1 : 식사 자극

식사자극에 대해 신경성 식욕부진증 집단과 대조군 모두 자극에 대한 주의 편향의 기저선을 나타냈으며(AN: 19.04 ± 72.26; HC: 7.26 ± 49.30), 두 집단의 차이가 유의하였다(t(62) = -0.765, p = 0.062, d = 0.192).

그 결과를 도 1에 나타내었다.

집단 (AN vs. HC) × 시약 (옥시토신 vs. 플라시보) 이원 반복 측정 변량분석을 실시한 결과, 식사자극에 대한 주의편향에서 시약의 주효과는 나타났으나(F(1,62) = 8.09, p = 0.006, Δη ² = 0.115), 집단의 주효과(F(1,62) = 0.187, p = 0.667, Δη ² = 0.003)와 집단 × 시약의 상호작용 효과는 나타나지 않았다(F(1,62) = 0.506, p = 0.479, Δη ² =0.008).

다른 집단과 조건 간의 주의 편향 점수는 표 2 와 도 1 에 도시하였다.

사후검증 결과, 옥시토신이 신경성 식욕부진증 집단에서만 주의편향을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다(t(30) = 2.281, p = 0.030, d = 0.808). 집단(AN vs. HC) × 시약(옥시토신 vs. 플라시보) × 유인가(긍정: 저칼로리; 중립; 부정: 고칼로리/폭식) 삼원 반복 측정 변량분석과 집단 × 시약 이원 반복측정 변량분석 모두 유인가의 주효과는 검증되지 않았다.

AN (n=31)						HC (n=33)
	Placebo	Oxytocin	t(df=30)	p	Cohen's d	Placebo	Oxytocin	t(df=32)	p	Cohen's d
Eating stimuli
Overall	19.04 (72.26)	-14.63 (57.52)	2.281*	.030	0.516	7.26 (49.40)	-12.93 (59.36)	1.680	.103	0.292
Weight stimuli
Overall	-0.30 (92.14)	1.74 (75.69)	-0.101	.920	-0.024	1.48 (96.36)	-7.95 (65.53)	0.430	.670	0.075
Shape stimuli
Positive	1.57 (126.33)	-18.78 (104.90)	0.612	.545	0.175	6.94 (94.94)	19.68 (92.62)	-0.576	.569	-0.100
Neutral	21.51 (105.77)	10.78 (106.52)	0.478	.636	0.101	43.87 (122.43)	14.77 (87.83)	1.094	.282	0.190
Negative	42.03 (104.69)	-7.49 (93.84)	2.592*	.015	0.498	-1.19 (81.13)	12.21 (96.11)	-0.666	.510	-0.116
Data are shown as mean (standard deviation). AN, anorexia nervosa; HC, healthy control Statistical values represented by paired t-test between the oxytocin and placebo conditions in each group. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001

2-2 체중 자극

체중 자극에는 중립적 이미지밖에 없었으므로 분석방법에는 집단 (AN vs. HC) x 시약 (옥시토신 vs. 플라시보) 반복 측정 변량 분석이 이용되었다.

그 결과 체중자극에 대한 주의편향점수에 집단의 주효과(F(1,62) = 0.062, p = 0.805, Δη ² =0.001)와 집단 x시약의 상호작용 효과(F(1,62) = 0.148, p = 0.702, Δη ² =0.002)는 없었다(표 2 및 도 1).

2-3 체형 자극

체형 자극에 대한 결과를 살펴보면, 신경성 식욕부진증 집단과 대조군이 긍정적인 체형자극(t(62) = 0.192, p = 0.849, d = -0.048)과 중성 체형자극(t(62) = 0.764, p = 0.448, d = -0.195)에서 주의편향의 기저선 차이를 보이지 않았다.

그러나 신경성 식욕부진증 집단이 대조군에 비해 부정적인 체형자극에 더 경계하는 경향이 나타났으며(t(62) = -1.507, p = 0.137, d = 0.380), 이러한 결과는 플라시보 조건에서도 동일하였다.

집단(AN vs. HC) x 시약(옥시토신 vs. 플라시보) × 유인가(부정, 중성, 긍정)의 삼원 반복측정 변량분석을 실시한 결과, 체형 자극의 주의편향에 시약(F(1,62) = 1.372, p = 0.246, Δη ² =0.024)과 유인가(F(2,124) = 1.590, p = 0.209, Δη ² =0.027)의 주효과가 나타나지 않았고, 집단 × 약물 × 유인가의 상호작용효과(F(2,124) = 1.194, p = 0.307, Δη ² = 0.021)도 없었다(표2).

신경성 식욕부진증 집단의 시약(옥시토신 vs. 플라시보) × 유인가(부정, 중성, 긍정) 이원 반복측정 변량분석에서도 시약(F(1,30) = 1.852, p = 0.186, Δη ² =0.069)과 유인가(F(2, 60) = 1.255, p = 0.294, Δη ² =0.048)의 주효과가 없었으며, 약물 × 유인가의 상호작용효과(F(2,60) = 0.947, p = 0.395, Δη ² =0.037)도 나타나지 않았다. 그러나 부정적인 체형자극 조건에서 신경성 식욕부진증 집단에게 옥시토신을 투여했을 때 주의편향이 감소한다는 결과가 검증되었다(t(30) = 2.592, p = 0.015, d = 0.498).

실시예 3: 신경성 식욕부진증 환자에서 주의 편향과 정신병리의 상관관계

시약 효과를 플라시보와 옥시토신 조건에서 RT의 차이로 정의하였을 때 (시약효과 = RT_placebo - RT_oxytocin), 신경성 식욕부진증 집단에서 부정적 체형 자극에 옥시토신이 미치는 영향과 AQ의 부척도인 의사소통 간의 유의한 상관관계가 검증되었다(r = 0.49, p = 0.009). AQ 총점(r = 0.032, p = 0.101) 및 AQ의 다른 4개 하위요인과 옥시토신효과 간의 상관관계는 통계적으로 유의하지 않았다. 또한 신경성 식욕부진증 집단에서 섭식장애, 우울, 불안 등 일반적으로 관련이 있는 정신병리와 시약 효과 간의 상관관계도 검증되지 않았다.

실시예 4 : 옥시토신 투여 후 주스 섭취량

신경성 식욕부진증 집단의 평균 주스 섭취량은 플라시보 조건에서 89.16 ± 84.77 mL 이었으며, 옥시토신 조건에서 97.84 ± 84.57 mL로 나타났다. 대조군의 평균 주스 섭취량은 플라시보 조건에서 162.91 ± 50.20, 옥시토신 조건에서 173.42 ± 43.41 mL 였다. 집단(AN vs. HC) × 시약(옥시토신 vs. 플라시보) 변량분석 결과, 시약의 주효과는 없었으며(F(1,63) = 1.830, p = 0.181), 시약 × 집단의 상호작용 효과도 나타나지 않았다(F(1,63) = 0.001, p = 0.976). 신경성 식욕부진증 집단(z = -0.213, p = 0.831)과 대조군(z = -1.244, p = 0.214) 모두를 대상으로 Wilcoxon signed-rank test를 실시하였으나, 옥시토신으로 유발된 주스 섭취량의 감소가 통계적으로 유의하지 않았다.

이처럼, 본 발명은 옥시토신이 신경성 식욕부진증 여성의 식사와 체형 자극에 편향된 주의를 약화시키고, 이는 특히 소통력이 부족할수록 더 강하다는 메커니즘에 관한 것으로, 신경성 식욕부진증 치료에 유용하게 활용될 수 있을 것이다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

1. 섭식장애에 대한 주의 편향(attentional bias)을 약화시키는 옥시토신을 포함하는, 섭식장애 치료용 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   상기 주의는 식사(음식) 관련 자극에 대한 주의인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제2항에 있어서,
   상기 자극은 식사(음식) 및 체형에 관련된 자극에 대한 주의인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제3항에 있어서,
   상기 체형에 관련된 자극에 대한 주의에 있어서,
   부정적 체형 관련 이미지에 대해서는 주의 편향이 약화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 제4항에 있어서,
   상기 주의 편향의 약화는, 의사소통력 결핍, 사회적 정보처리 능력 결핍 및 신경 인지적 이상으로 구성된 군에서 선택되는 자폐적 증상에 의해 그 정도가 증가하는 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제5항에 있어서,
   상기 주의 편향의 약화는 부정적 체형 관련 이미지에 따른 자극에 대한 주의 편향의 약화인 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제1항에 있어서,
   상기 섭식장애 치료용 조성물은 여성에게 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제1항의 조성물 및 식사(음식) 관련 자극을 이용하는 섭식장애 병리 평가(cognitive appraisal)방법.
9. 제8항에 있어서,
   방법은 체형 관련 자극을 추가로 더 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제9항에 있어서,
    상기 방법은 시각적 프로브 탐지과제(visual probe detection task)를 수행하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.

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