KR20150069842A - Process for preparing transparent soft capsule for acidic drug with flat form system which dissolves hydoxide ion species - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 수산화이온 종을 용해시키는 플랫폼 시스템을 이용한 난용성약제의 투명한 캡슐 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로는 수산화이온 종을 용해시키는 플랫폼 시스템을 이용하여 난용성 산성 약물의 가용화를 통해 안정하고 환원성이 없는 투명한 연질 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing transparent capsules of a poorly soluble medicament using a platform system for dissolving hydroxide ion species, and more particularly, to a method for producing a clear capsule using a platform system for dissolving hydroxide ion species, And to a process for producing a transparent soft capsule having no reducing property.
연질 캡슐은 (난용성) 약물을 먼저 물과 적당한 부형제들을 넣어 가용화시켜 액상으로 만든 후, 이 액제를 적당한 또다른 부형제인 가소제와 섞인 고분자의 젤라틴피막으로 캡슐화하여 제조된다.Soft capsules are prepared by first solubilizing (poorly soluble) drugs with water and appropriate excipients to form a liquid, and then encapsulating the liquid with a gelatin capsule of a polymer mixed with another suitable excipient, a plasticizer.
젤라틴 고분자는 분자량이 100,000 ~ 700,000 달톤의 무게를 가지며 사슬 형태로 엉켜있는 격자모양을 띠고 있다는 특징이 있다. 그러나 물 분자량은 36달톤으로 고분자에 비해 매우 작은 분자량을 가지고 있어 격자모양의 틈사이로 이동하여 대기중으로 증발되어 약물 내용물과 젤라틴 피막의 수분이 평형에 될 때까지 증발되는 되는 것은 잘 알려져 있으며, 이러한 증발로 인하여 연질 캡슐 제조 공정상 건조 시간이 상당히 길어지게 되어 이를 해결하는 것이 연구자들의 오랜 숙원이었으나 지금까지 별다른 진전이 없었다.Gelatin polymers have a molecular weight of 100,000 to 700,000 daltons and are characterized by a lattice shape that is tangled in a chain. However, it is well known that water has a molecular weight of 36 daltons and has a very small molecular weight as compared with the polymer, so that it migrates into a lattice-shaped gap and evaporates to the atmosphere and evaporates until the content of the drug and the water of the gelatin film become equilibrium. It has been a long wish of the researchers to solve the problem because the drying time of the soft capsule manufacturing process becomes considerably long.
지금까지 연질 젤라틴 캡슐 내에 포함되는 산성 약물을 가용화시키기 위해 물, 프로필렌글리콜, 글리세린, 알코올, 아민 및 에스테르가 주로 사용되어 왔으나, 이들 물질들은 겔과 상호작용을 하기 때문에 단독으로는 사용을 금기하거나 소량 사용하는 것으로 알려져 왔다. 특히 난용성 산성 약물의 가용화를 위해서는 수산화이온을 필요로 하며 이를 위한 용매 시스템에는 용매로서 물을 반드시 포함하였다.Water, propylene glycol, glycerin, alcohols, amines and esters have been mainly used to solubilize the acidic drugs contained in soft gelatin capsules. However, since these substances interact with the gel, It has been known to use. In particular, for the solubilization of poorly soluble acidic drugs, hydroxide ions are required, and the solvent system necessarily includes water as a solvent.
한국등록 특허 제10-0612070호(2006.08.07)에서는 난용성 약물의 부분이온화를 위해 적절한 억셉턴스, 계면활성제의 사용과 구성 성분들의 최적 조성을 통해 붕해속도 및 용출율를 높여 생체이용율을 높이기 위한 시도가 이루어졌다. 그러나 이 기술은 난용성 약물의 부분이온화를 위해서는 반드시 물을 사용하는 것에 특징이 있다. In Korean Patent No. 10-0612070 (2006.08.07), an attempt has been made to increase the bioavailability by increasing the disintegration rate and dissolution rate through the use of appropriate absorptance, surfactant and optimal composition of constituents for partial ionization of poorly soluble drugs lost. However, this technique is characterized by the use of water for partial ionization of poorly soluble drugs.
또한, 한국등록 특허 제10-0634571호(2006.10.09)는 작업 가능한 점도를 갖는 최소량의 용매를 사용하여 부피를 줄였다는 특징이 있으나 기본적으로는 물이 함유한다는 것은 선특허와 다른 바가 없다. Korean Patent No. 10-0634571 (Oct. 10, 2006) is characterized in that the volume is reduced by using a minimum amount of solvent having a workable viscosity, but basically, there is no difference from the prior patent that water is contained.
위 두 특허에서 공통적인 것은 난용성약물의 가용화를 위해서는 반드시 물을 사용한다는 것이며 이는 연질캡슐 제조공정에서 발생하는 가용화된 시스템인 내용물의 수분증가로 건조시간이 늘어나는 문제점을 해결할 수 없다. Common to both patents is the use of water for the solubilization of poorly soluble drugs, which can not solve the problem of increased drying time due to increased moisture content of the solubilized system, which occurs in the process of manufacturing soft capsules.
본 발명자는 난용성 산성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조시 제품의 외관 및 생체내이용성이 뛰어나고, 건조 시간 등을 획기적으로 단축할 수 있는 방안을 찾기 위하여 예의 연구한 결과, 후술하는 바와 같이 물을 사용하지 않고 수산화이온을 함유한 성분을 녹여 난용성 산성 약물의 부분이온화에 의한 현탁액을 투명한 액제를 만들고 이를 캡슐화함으로써 제품의 외관이 뛰어나고 생체내이용율이 개선될 뿐만 아니라 연질 캡슐의 제조 공정을 현저히 단축시키는 것이 가능함을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The inventors of the present invention have conducted intensive studies in order to find a method of remarkably shortening the drying time and the like in the appearance and in vivo use of the product in the production of a soft capsule containing a poorly soluble acidic drug as a main ingredient. As a result, By dissolving a component containing hydroxide ion without using water, it is possible to improve the appearance of the product and improve the in vivo utilization as well as the manufacturing process of the soft capsule by forming a transparent liquid agent by making the suspension by partial ionization of the weakly acidic drug, And the present invention has been completed.
따라서, 본 발명의 목적은 SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly,
a) 수산화물을 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물에 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합하는 단계,a) mixing the hydroxide with absolute ethanol, concentrated glycerin or a mixture thereof in a weight ratio of 1: 1 to 4,
b) 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물 을 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는 단계,b) stirring the mixture at a temperature of 50 to 70 ° C for 30 minutes to 1 hour to dissolve the hydroxide to obtain a transparent dissolution liquid having hydroxide ions formed therein,
c) 상기 투명한 용해액으로부터 진공상태 또는 0.8 ~ 2bar의 압력 및 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 동안 탈포시켜 무수 에탄올을 제거하는 단계,
c) removing the anhydrous ethanol from the clear dissolution liquid in a vacuum or at a pressure of 0.8 to 2 bar and a relative humidity of 20 to 60% for 1 to 2 hours,
d) 별도로, 수용성 기제 40 ~ 85 중량%에 난용성 산성 약물 15 ~ 60 중량%을 가하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는 단계,d) separately adding from 15 to 60% by weight of the poorly soluble acidic drug to 40 to 85% by weight of the water-soluble base to obtain a suspension of the poorly soluble acidic drug,
e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액에 상기 c)의 용해액을 8~9:1~2의 중량비로 혼합하여 맑은 용액을 얻는 단계,e) mixing the suspension of the poorly soluble acidic drug with the solution of c) at a weight ratio of 8 to 9: 1 to 2 to obtain a clear solution,
f) 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는 단계,f) adding 5 to 10% by weight of purified water to 100% by weight of the clear solution to terminate the ionization reaction of the poorly soluble acidic drug and stabilizing the solvent system to obtain a stabilized solution,
g) 상기 안정화된 용액을 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는 단계, 및g) obtaining a soft capsule according to a conventional method using the stabilized solution as a filling content, and
h) 상기 연질 캡슐을 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.h) drying the soft capsule at a temperature of 20 to 30 ° C and 20 to 45% RH at a high rotation speed to provide a soft capsule containing the poorly soluble drug as a main component have.
본 발명에 따른 방법은 종래 기술의 문제점들이 개선되고, 생체내이용율이 우수할 뿐만 아니라 제품의 외관이 투명한 제품을 제공할 수 있고, 특히 연질 연질캡슐화 공정 시간을 대폭적으로 단축하는 것이 가능하다.The method according to the present invention improves the problems of the prior art and provides a product having an excellent in vivo utilization rate as well as a clear appearance of the product, and it is possible to remarkably shorten the soft soft encapsulation process time in particular.
도 1은 본 발명에 따른 제제와 시판품의 용출결과 비교 그래프도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제제와 시판품의 용출결과 비교 그래프도이다.FIG. 1 is a graph showing a comparison result of dissolution results of a formulation and a commercial product according to the present invention. FIG.
FIG. 2 is a graph showing the dissolution results of a pharmaceutical preparation and a commercial product according to the present invention.
본 발명은, 일면에 있어서,The present invention, in one aspect,
a) 수산화물을 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물에 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합하는 단계,a) mixing the hydroxide with absolute ethanol, concentrated glycerin or a mixture thereof in a weight ratio of 1: 1 to 4,
b) 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물 을 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는 단계,b) stirring the mixture at a temperature of 50 to 70 ° C for 30 minutes to 1 hour to dissolve the hydroxide to obtain a transparent dissolution liquid having hydroxide ions formed therein,
c) 상기 투명한 용해액으로부터 진공상태 또는 0.8 ~ 2bar의 압력 및 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 동안 탈포시켜 무수 에탄올을 제거하는 단계,c) removing the anhydrous ethanol from the clear dissolution liquid in a vacuum or at a pressure of 0.8 to 2 bar and a relative humidity of 20 to 60% for 1 to 2 hours,
d) 별도로, 수용성 기제 40 ~ 85 중량%에 난용성 산성 약물 15 ~ 60 중량%을 가하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는 단계,d) separately adding from 15 to 60% by weight of the poorly soluble acidic drug to 40 to 85% by weight of the water-soluble base to obtain a suspension of the poorly soluble acidic drug,
e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액에 상기 c)의 용해액을 8~9:1~2의 중량비로 혼합하여 맑은 용액을 얻는 단계,e) mixing the suspension of the poorly soluble acidic drug with the solution of c) at a weight ratio of 8 to 9: 1 to 2 to obtain a clear solution,
f) 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는 단계,f) adding 5 to 10% by weight of purified water to 100% by weight of the clear solution to terminate the ionization reaction of the poorly soluble acidic drug and stabilizing the solvent system to obtain a stabilized solution,
g) 상기 안정화된 용액을 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는 단계, 및g) obtaining a soft capsule according to a conventional method using the stabilized solution as a filling content, and
h) 상기 연질 캡슐을 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법을 제공한다.h) drying the soft capsule at 20 to 30 ° C and 20 to 45% RH through high speed rotation.
이하, 본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명자는 수산화이온을 제공할 수 있는 수산화칼륨, 수산화나트륨 등 수산화이온을 함유한 성분들 중에서 물을 사용하지 않고 용해시킬 수 있는 방법을 계면활성제류, 알콜류, 당류, 오일류 등을 사용하여 스크린 한 후, 후술하는 바와 같은 용매 시스템이 최적임을 발견하였다.The present inventors have found that a method capable of dissolving water without using water among components containing hydroxide ion such as potassium hydroxide and sodium hydroxide capable of providing hydroxide ion can be carried out by using a surfactant, an alcohol, a saccharide, an oil, , Then found that the solvent system as described below is optimal.
본 발명의 방법에 있어서 상기 a) 단계의 공정이 가장 중요하다. 이 단계에서는 수산화물과 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물을 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합한다. In the method of the present invention, the process of step a) is most important. In this step, hydroxides and anhydrous ethanol, concentrated glycerin or a mixture thereof are mixed at a weight ratio of 1: 1 to 4: 1.
상기 혼합비는 수산화물을 녹이는데 가장 적합한 비율로서 1: 1.5~2.5의 범위가 가장 바람직할 수 있다. 한편, 농글리세린과 무수 에탄올의 혼합사용시 혼합 비율은 농글리세린에 대해 무수에탄올은 100 : 5 ~ 50의 중량비가 바람직하다.The mixing ratio is most preferably in the range of 1: 1.5 to 2.5, and is most suitable for dissolving the hydroxide. On the other hand, when a mixture of concentrated glycerin and anhydrous ethanol is used, the mixing ratio of concentrated glycerin to anhydrous ethanol is preferably 100: 5 to 50 by weight.
상기 수산화물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 수산화이온의 공급원인 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 포함한다.The hydroxides include, but are not limited to, potassium hydroxide or sodium hydroxide, which is preferably the source of hydroxide ions.
이어서, 상기 b) 단계에서는 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물을 이온화 반응에 의해 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는다.Next, in step b), the mixture is stirred at 50 to 70 ° C for 30 minutes to 1 hour to dissolve the hydroxide by ionization reaction to obtain a transparent solution having hydroxide ions.
한편, 상기 a) 단계에서 사용된 무수에탄올 및 농글리세린은 수산화물을 완전히 녹이기 위해 사용된 것이므로 가급적 이들 성분 중 무수에탄올은 제거해주는 것이 좋다.On the other hand, the anhydrous ethanol and concentrated glycerin used in step a) are used to completely dissolve hydroxides, so it is preferable to remove anhydrous ethanol from these components as much as possible.
따라서, 상기 b) 단계에서 수산화물을 완전히 녹인 후에는 c) 단계에서 무수 에탄올을 탈포를 통해 제거하는 것이 바람직하다.Therefore, after the hydroxide is completely dissolved in the step b), it is preferable to remove the anhydrous ethanol by defoaming in the step c).
상기 탈포 조건은 진공 상태에서 또는 0.8 ~ 2 bar의 압력에서, 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 정도 수행하는 것이 바람직하다.The defoaming condition is preferably performed in a vacuum state or at a pressure of 0.8 to 2 bar at a relative humidity of 20 to 60% for 1 to 2 hours.
한편, d) 단계에서는 별도로, 난용성 산성 약물에 수용성 기제를 가하여 균질하게 하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는다.On the other hand, in step d), a water-soluble base agent is added to the poorly soluble acidic drug and homogenized to obtain a suspension of the poorly soluble acidic drug.
이 때, 수용성 기제와 난용성 산성 약물의 혼합비는 40 ~ 85: 15 ~ 60 중량비가 바람직하고, 균질화 조건은 상온이 바람직하다. At this time, the mixing ratio of the water-soluble base and the poorly soluble acidic drug is preferably 40 to 85: 15 to 60 weight ratio, and the homogenization condition is preferably room temperature.
본 발명에 사용될 수 있는 난용성의 산성약물은, 이에 제한되지 않으며, 나프록센(C14H14O3, M.W 230.26, Naproxen), 이부프로펜(R,S-Ibuprofen, C13H18O2, M.W 206.28), 덱시부프로펜 (Dexibuprofen(S-Ibuprofen), C13H18O2, M.W 206.28) 및 케토프로펜(Ketoprofen, C16H14O3, MW: 254.29)으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 상기한 난용성 약물은 제약분야에서 통상적으로 주로 사용되는 것이나 당해 분야에서 사용되는 것을 제한없이 포함할 수 있음은 자명하다.I acidic drug availability that can be used in the present invention is not limited to, naproxen (C 14 H 14 O 3, MW 230.26, Naproxen), ibuprofen (R, S-Ibuprofen, C 13 H 18 O 2, MW 206.28 may be selected from the group consisting of 254.29)), dexibuprofen (dexibuprofen (S-ibuprofen), C 13 H 18 O 2, MW 206.28) and ketoprofen (ketoprofen, C 16 H 14 O 3, MW . It is obvious that the above-mentioned poorly soluble drugs are those which are usually used in the pharmaceutical field, but may include those used in the field without limitation.
상기 수용성 기제는 200~800 달톤의 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.Examples of the water-soluble base include polyethylene glycol, propylene glycol, and mixtures thereof of 200 to 800 daltons.
이어서, e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액을 상기 용해액에 혼합하여 맑은 용액을 얻는다. Subsequently, e) a suspension of the poorly soluble acidic drug is mixed with the dissolution solution to obtain a clear solution.
이 단계에서 난용성 산성 약물의 현탁액과 상기 단계 c)의 용해액의 혼합비는 8~9:1~2의 중량비가 바람직하다.In this step, the mixing ratio of the suspension of the refractory acidic drug and the solution of step c) is preferably 8 to 9: 1 to 2 by weight.
이어서, f) 단계에서는 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는다.Next, in step f), 5 to 10% by weight of purified water is added to 100% by weight of the clear solution to terminate the ionization reaction of the poorly soluble acidic drug and stabilize the solvent system to obtain a stabilized solution.
상기 f) 단계에서 안정화된 용액은 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는다. 위 단계는 통상의 연질캡슐 제조 공정을 이용할 수 있다.The solution stabilized in the above step f) is used as a filling content and a soft capsule is obtained according to a conventional method. The above steps may employ a conventional soft capsule manufacturing process.
또한, 충전 내용물은 기타 통상의 첨가제, 예를 들면 방부제로서부틸히드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.In addition, the filled contents may include other conventional additives such as butylhydroxytoluene as a preservative.
위와 같이, 연질 캡슐을 제조하고, 제조된 연질 캡슐은, 마지막으로 건조시키게 되는데, 건조 단계는 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 것이 바람직하다.As described above, the soft capsule is prepared, and the prepared soft capsule is finally dried, and it is preferable that the drying step is performed by high-speed rotation at 20 to 30 ° C and 20 to 45% RH.
상기한 바와 같이, 난용성 산성 약물의 내용물의 제조시 수산화물의 용해시에 물을 사용하지 않으면 연질 캡슐의 제조 공정을 단축할 수 있다는 이점이 있다. 그 이유는 일반적으로 연질캡슐은 5%이하의 물을 사용한 내용물과 25 ~ 35%의 수분을 함유한 젤라틴 피막을 제조한 후 연질캡슐화 공정과 약 20 ~ 30일 정도의 건조기간으로 연질캡슐을 완성한다. 이 때 완성된 연질캡슐을 절반으로 절개 후 내용물의 수분을 측정하면 약 8 ~ 10%의 수분을 함유하는데 이는 캡슐화 공정 시 피막의 수분이 수용성 내용물 쪽으로 이행이 일어나는 시간과 젤라틴 피막의 25 ~ 35%의 수분이 증발 건조되는 시간이 길어져 건조 시간이 3주일 이상 소요되는 이유이기도 하다. 그러나 본 발명의 용매시스템에서는 내용물의 빠른 안정화를 위해 보통의 수용성 기제 처방에서 평형에 도달하는 정도의 물을 미리 투입하였기 때문이다. As described above, there is an advantage that the production process of soft capsules can be shortened if water is not used at the time of dissolving the hydroxides in the preparation of the contents of the poorly soluble acidic drug. The reason for this is that soft capsules generally contain less than 5% of water and gelatin capsules containing 25% to 35% of water. Soft capsules and soft capsules are dried for about 20 to 30 days. do. In this case, when the finished soft capsule is cut in half, the content of moisture is measured to contain about 8 to 10% of moisture. This is because the time required for the moisture of the capsule to migrate to the water-soluble content during the encapsulation process and 25 to 35% The time required for the moisture to evaporate and dry becomes longer, which is why the drying time is longer than three weeks. However, in the solvent system of the present invention, in order to stabilize the contents quickly, water having a degree of equilibrium has been introduced in advance in the ordinary water-based base formulation.
또한, 한국등록 특허 제10-0612070호에 따른 처방은 내용물 제조시의 이론적 수분은 약 4.3%이며 캡슐을 성형 후 완제품의 수분은 약 8 ~ 10%정도 유지하였다. 이는 제조공정 시 수분이 내용물 쪽으로 이행한다는 증거가 되며 건조 시간이 오래 걸리는 이유이기도 하다. In addition, the prescription according to Korean Patent No. 10-0612070 was about 4.3% of the theoretical moisture at the time of manufacturing the contents, and the moisture of the finished article after molding was maintained at about 8 to 10%. This is evidence that moisture is transferred to the contents during the manufacturing process and is also the reason for the long drying time.
<실시예><Examples>
이하, 본 발명은 다음의 대표적인 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described more specifically by the following representative examples, but the present invention is not limited in any way by these embodiments.
실시예 1: 수산화물 용해도 시험Example 1: Hydroxide solubility test
계면활성제류, 알콜류, 당류, 오일류 각각 80g을 사용하여 실온(25℃)과 가온(약 60 ~ 70 ℃)의 조건에서 수산화칼륨(40g)을 1시간 동안 용해시키고, 용해도를 비교 관찰하였다. 그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.Potassium hydroxide (40 g) was dissolved in 80 g of each of surfactants, alcohols, saccharides and oils under the conditions of room temperature (25 ° C) and warming (about 60-70 ° C) for 1 hour and the solubilities thereof were compared and observed. The results are shown in Table 1 below.
(실온)KOH
(Room temperature)
(가온)KOH
(Heating)
상기 표 1의 결과로부터, 무수 에탄올과 농글리세린이 수산화칼륨을 용해시키기에 가장 적합한 가용화제임을 확인하였다.From the results shown in Table 1, it was confirmed that anhydrous ethanol and concentrated glycerin were the most suitable solubilizing agents for dissolving potassium hydroxide.
실시예 2: 용매의 함량 시험Example 2: Test of content of solvent
상기 실시예 1에서 적합한 것으로 밝혀진 용매에 대하여 동일한 방식으로 최적 배합비에 대한 시험을 하였다. 다량의 용매를 사용하는 것 보다는 공정시간을 단축 목적으로 1시간을 기준으로 한 실험 결과를 표 2에 나타내었다.The optimum formulation ratio was tested in the same manner for the solvents found to be suitable in Example 1 above. Table 2 shows the experimental results based on 1 hour for the purpose of shortening the process time, rather than using a large amount of solvent.
위 결과로부터 수산화물과 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물의 배합비는 1 : 1 ~ 4의 중량비가 적합한 것으로 확인되었고, 1: 1.5~2.5의 범위가 가장 바람직하였다. 또한, 농글리세린과 무수 에탄올의 혼합사용시 혼합 비율은 농글리세린에 대해 무수에탄올은 100 : 5 ~ 50의 중량비가 가장 우수한 것으로 나타났다.From the above results, it was confirmed that the weight ratio of hydroxide to anhydrous ethanol, concentrated glycerin or a mixture thereof was in a weight ratio of 1: 1 to 4, most preferably in a range of 1: 1.5 to 2.5. When the mixture of concentrated glycerin and anhydrous ethanol was used, the mixing ratio of concentrated glycerin to anhydrous ethanol was 100: 5 ~ 50 by weight.
실시예 3: 난용성 약물의 충전 내용물의 제조Example 3: Preparation of filled contents of poorly soluble drugs
실시예 1, 2에서 적합한 것으로 나타난 성분 및 함량을 중심으로 하여 표 3에 나타낸 바와 같이 난용성 산성약물인 나프록센 현탁액을 용해시켜 난용성 약물에 대한 연질캡슐의 충전 내용물을 제조하였다. The naproxen suspension, which is an insoluble acidic drug, was dissolved as shown in Table 3 on the basis of the components and contents shown as suitable in Examples 1 and 2 to prepare the filled contents of soft capsules for poorly soluble drugs.
구체적으로, 다음과 같이 수행하여 표 3의 내용물을 만들었다. ① 별도의 SUS 용기에 무수에탄올, 농글리세린을 투입하여 예열하고 수산화칼륨을 천천히 넣어 완전히 용해한 후 에탄올을 제거하였다. ② 내용액 조제탱크에 폴리에틸렌글리콜 600, 프로필렌글리콜을 투입하고 예열하였다. ③ 상기 ②의 내용물에 나프록센을 넣어 현탁 분산시켰다. ④ 분산이 완료된 상기 ③의 내용물에 상기 ①의 용해액을 넣어 이온 반응시켜 투명하게 용해하였다. ⑤ 상기 ④의 반응물을 종결시키기 위해 물을 넣어 안정화시켰다. ⑥ 따로 별도의 용기에 폴리에틸렌글리콜 600과 부틸히드록시톨루엔을 넣고 가온하여 용해하였다. ⑦ 상기 ⑤의 용해액에 상기 ⑥의 용액을 넣어 실온으로 냉각한 후 충전 내용물로 한다. Specifically, the contents of Table 3 were made as follows. (1) Anhydrous ethanol and concentrated glycerin were added to a separate SUS container, preheated, and potassium hydroxide was slowly added to dissolve the ethanol. (2) Polyethylene glycol 600 and propylene glycol were added to the content liquid preparation tank and preheated. (3) Naphxene was added to the contents of (2) to disperse the suspension. (4) The solution of (1) above was added to the content of the above (3) in which the dispersion was completed, and the mixture was ion-reacted to dissolve in a transparent state. (5) Water was added to stabilize the reaction product of (4). ⑥ Separately, polyethylene glycol 600 and butylhydroxytoluene were placed in a separate container and dissolved by heating. (7) The solution of the above (6) is put into the solution of the above (5), cooled to room temperature, and made into the filling contents.
실시예Example 4: 난용성 약물의 연질 캡슐의 제조 4: Preparation of soft capsules of poorly soluble drugs
실시예 3-3에 따른 충전내용물을 이용하여 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로 제조 공정은 다음과 같다. ① 젤라틴 및 부분탈수 액상 솔비톨과 물을 넣어 80℃로 가온하여 팽윤 용해시켰다. ② 따로 정제수와 색소를 균질하게 혼합하여 용해하였다. ③ 상기 ①의 용해액에 상기 ②의 혼합물를 넣어 균질화시킨 것을 젤라틴 용액을 사용하여 연질캡슐을 성형하였다.
Soft capsules were prepared using the filled contents according to Examples 3-3. Specifically, the manufacturing process is as follows. ① Gelatine and partially dehydrated liquid sorbitol and water were added and heated to 80 ℃ for swelling and dissolution. ② Separately, purified water and pigment were homogeneously mixed and dissolved. (3) A soft capsule was formed by using a gelatin solution in which the above mixture (2) was homogenized by dissolving in the above solution (1).
시험예 1: 용출율 비교시험Test Example 1: Comparative test of dissolution rate
실시예 4의 시험제제와 대조 제제로서 시판되는 에이스펜 연질캡슐(등록특허 제10-0612070호)을 사용하여 pH 6.8과 물에서의 용출율을 비교하고 그 결과를 표 4, 5와 도 1, 2에 나타내었다. 시험조건은 대한민국약전 일반시험법 붕해시험 2액, 물 조건에서 비교시험 하였다.The test formulation of Example 4 and a commercially available Aces Pen soft capsule (Patent No. 10-0612070) were used to compare the dissolution rates at pH 6.8 and water, and the results are shown in Tables 4 and 5 and FIGS. 1 and 2 Respectively. The test conditions were comparative tests under 2 water and disintegration tests of the Korean Pharmacopoeia General Test Method disintegration test.
상기 표 4, 5의 결과로 부터 본 발명에 따른 용매시스템을 사용한 시험제제가 대조제제 보다 용출율에 있어서 동등하거나 더 우수한 결과를 나타내었다. From the results of Tables 4 and 5, the test agent using the solvent system according to the present invention showed the same or better results in the dissolution rate than the control agent.
이러한 결과는 대조 제제의 한국등록 특허 제10-0612070호에 개시된 난용성 약물의 연질캡슐에 비하여 생체내이용율이 더 우수함을 나타내고 이는 환자 순응도에 있어서 더 개선된 것임을 의미한다.
These results indicate that the bioavailability of the soft capsule of the insoluble drug is better than that of the soft capsule disclosed in Korean Patent No. 10-0612070 of the control preparation, which means that the patient compliance is further improved.
시험예 2: 수분 함량의 비교Test Example 2: Comparison of water content
실시예 4의 연질캡슐과 대조 제제로서 시판되는 에이스펜 연질캡슐을 사용하여 대한민국약전 10개정 일반시험법 규정에 따라 수분 함량을 비교하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.Using the soft capsules of Example 4 and Acepen soft capsules, which are commercially available as a control preparation, the water content was compared according to the General Test Methods of the Korean Pharmacopoeia 10th Edition, and the results are shown in Table 6.
한국등록 특허 제10-0612070호에 따른 처방은 내용물의 수분은 약 4.3%이며 건조 후 완제품의 수분은 약 8 ~ 10%정도 유지하였다. 이는 제조공정 시 수분이 내용물 쪽으로 이행한다는 증거가 되며 건조 시간이 오래 걸리는 이유이기도 하다.
The formulation according to Korean Patent No. 10-0612070 has a moisture content of about 4.3% and the moisture content of the finished product after drying is about 8 ~ 10%. This is evidence that moisture is transferred to the contents during the manufacturing process and is also the reason for the long drying time.
시험예Test Example 3: 제조 공정에서의 비교 3: Comparison in manufacturing process
실시예 4의 시험제제와 대조 제제로서 시판되는 에이스펜 연질캡슐을 사용하여 식품의약품안전처 고시 제2013-115호 의약품동등성시험 규정에 따라 제조상의 특징 비교를 시험하고 그 결과를 표 6에 나타내었다.Comparison of the characteristics of the preparation according to the provisions of the Food and Drug Safety Notification No. 2013-115 of the Pharmaceutical Equivalency Test was conducted using the test preparation of Example 4 and a commercially available acepen soft capsule as a comparative preparation and the results are shown in Table 6 .
아래 표 6은 본 발명의 플렛폼 시스템을 이용한 내용물과 대조제제를 캡슐화하여 건조(20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH)하여 생산 기준경도인 8 ~ 10N에 도달하기 까지수분과 경도 측정결과이다.Table 6 below shows the results of water and hardness measurements until the content and control agent were encapsulated and dried (20 to 30 ° C, 20 to 45% RH) to reach the production standard hardness of 8 to 10 N, using the platform system of the present invention.
상기 표 6의 결과로부터 연질캡슐 제조시 건조 공정 시간을 8 ~ 13일로 단축되었고, 제품의 성상에도 문제가 없었다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 제조시에도 비용 절감 등의 경제적인 이점이 있다.From the results of Table 6, it was found that the drying time of the soft capsules was shortened to 8 to 13 days, and there was no problem in the properties of the product. Therefore, the method according to the present invention has economical advantages such as cost reduction even in manufacturing.
본 발명의 특징은 수산화이온 종을 만들기 위해서는 선행기술과 차별화된 방법으로 수산화칼륨을 무수에탄올 단독 또는 농글리세린과 혼합하여 투명한 기제를 만들고 현탁화된 난용성의 산성용매와 혼합하여 투명한 연질캡슐을 만들 수 있다는 것이다. 그리고 선행기술보다 생체이용율을 높여 환자 순응도에 기여할 수 있을 것으로 판단된다. 또한 젤라틴 캡슐화 공정 기간을 단축하고 비용을 적게 드는 공정개발을 하여 제약산업에 큰 보탬이 될 수 있을 것으로 판단된다. A feature of the present invention is that, in order to produce a hydroxide ion species, potassium hydroxide is mixed with anhydrous ethanol alone or with concentrated glycerin by a different method from that of the prior art to form a transparent base and mixed with a suspended insoluble acidic solvent to form a transparent soft capsule It is possible. It is believed that the bioavailability can be higher than that of the prior art, contributing to patient compliance. In addition, the development of a process that shortens the period of gelatin encapsulation and reduces the cost is expected to greatly contribute to the pharmaceutical industry.
Claims (4)
b) 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물 을 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는 단계,
c) 상기 투명한 용해액으로부터 진공상태 또는 0.8 ~ 2bar의 압력 및 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 동안 탈포시켜 무수 에탄올을 제거하는 단계,
d) 별도로, 수용성 기제 40 ~ 85 중량%에 난용성 산성 약물 15 ~ 60 중량%을 가하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는 단계,
e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액에 상기 c)의 용해액을 8~9:1~2의 중량비로 혼합하여 맑은 용액을 얻는 단계,
f) 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는 단계,
g) 상기 안정화된 용액을 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는 단계, 및
h) 상기 연질 캡슐을 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법.a) mixing the hydroxide with absolute ethanol, concentrated glycerin or a mixture thereof in a weight ratio of 1: 1 to 4,
b) stirring the mixture at a temperature of 50 to 70 ° C for 30 minutes to 1 hour to dissolve the hydroxide to obtain a transparent dissolution liquid having hydroxide ions formed therein,
c) removing the anhydrous ethanol from the clear dissolution liquid in a vacuum or at a pressure of 0.8 to 2 bar and a relative humidity of 20 to 60% for 1 to 2 hours,
d) separately adding from 15 to 60% by weight of the poorly soluble acidic drug to 40 to 85% by weight of the water-soluble base to obtain a suspension of the poorly soluble acidic drug,
e) mixing the suspension of the poorly soluble acidic drug with the solution of c) at a weight ratio of 8 to 9: 1 to 2 to obtain a clear solution,
f) adding 5 to 10% by weight of purified water to 100% by weight of the clear solution to terminate the ionization reaction of the poorly soluble acidic drug and stabilizing the solvent system to obtain a stabilized solution,
g) obtaining a soft capsule according to a conventional method using the stabilized solution as a filling content, and
h) drying the soft capsule at 20 to 30 ° C and 20 to 45% RH through high speed rotation.
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