KR20150023294A - 생체광자성 골 재건용 조성물 및 방법 - Google Patents

생체광자성 골 재건용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20150023294A
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니콜라스 루피스
레미지오 피에르갈리니
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클록스 테크놀로지스 인크.
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Abstract

본 발명은 골 재건에 적합한 조성물과 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 예를 들면 골 강이나 결함 부위에서 뼈를 복구, 증강 또는 재생하는 데에 사용될 수도 있다.

Description

생체광자성 골 재건용 조성물 및 방법{Compositions and Methods for Biophotonic Bone Reconstruction}
본 발명은 뼈의 증강, 복구 및/또는 재생을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
부상, 질병, 상처, 골절, 수술, 기타 등등으로 인한 골 결함의 신속하고 효과적인 복구는 오랫동안 정형 외과 의학의 목표였다. 이를 위해, 수많은 조성물이 사용되거나 골 재건에 사용하기 위해 제안되어왔다. 조성물들의 생물학적, 물리적 및 기계적 성능은 다양한 정형 외과 응용예들에서 적합성 및 성능에 영향을 미치는 주요한 요인들이다.
본 발명은 골 재건에 유용한 조성물을 제공한다. 이론에 얽매이지 않고, 조성물은 예를 들면, 특정 부위에서 하나 이상의 골 조직의 성장, 복구 및/또는 유지 보수를 촉진함으로써 골 재건을 촉진한다. 본 발명의 일부 실시예들은 척추 시술, 정형 외과 시술, 악안면 및 치과 시술 같은 임상 응용예들에 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명은 예컨대 골 강 또는 결함, 예를 들면, 골 손실 부위에 그러한 조성물을 가하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 생체 광자성이고, 구강 골 강이나 골 강의 기타 유형들에서와 같이 응용예의 부위에서 골조직의 성장, 회복 및/또는 유지 보수를 용이하게 한다. 넓은 측면에서, 광을 흡수하고 방출할 수 있는 광활성제; 인산칼슘 미네랄; 및 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는 상기 광활성제는 약 400-700 nm 범위 내의 가시광을 흡수하고 방출할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 조성물 총 중량 기준 적어도 0.2% 에오신; 인산칼슘 미네랄; 및 가교 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 에오신; 500 나노미터 미만의 평균 입자크기를 갖는 인산칼슘 미네랄; 및 가교 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 에오신; 인산칼슘 미네랄; 및 가교 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 3개월 미만, 또는 약 3.5 개월 미만 만에 골강에서 감지 가능한 뼈 성장을 촉진한다.
제4 측면에서, 본 발명은 조성물 총 중량 기준 적어도 0.2% 광활성제; 인산칼슘 미네랄; 및 가교 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시예들에서, 상기 광활성제는 플루오레세인 유도체 또는 크산텐 염료이다.
제5 측면에서, 본 발명은 광활성제; 500 나노미터 미만의 평균 입자크기를 갖는 인산칼슘 미네랄; 및 가교 히알루론산을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시예들에서, 상기 광활성제는 플루오레세인 유도체 또는 크산텐 염료이다.
제6 측면에서, 본 발명은 조성물 총 중량 기준 적어도 약 0.2% 에오신; 인산칼슘 미네랄; 히알루론산; 및 글루코사민을 포함하는 조성물을 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은 에오신; 500 nm 미만의 평균 입자크기를 갖는 인산칼슘 미네랄; 히알루론산; 및 글루코사민을 포함하는 조성물을 제공한다.
제8 측면에서, 본 발명은 에오신; 인산칼슘 미네랄; 히알루론산 및 글루코사민을 포함하는 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 치료 부위에서 조성물의 공급 후 약 3개월 미만 만에 치료 부위에서 감지 가능한 뼈 성장을 촉진한다.
제9 측면에서, 본 발명은 조성물 총 중량 기준 적어도 0.2% 광활성제; 인산칼슘 미네랄; 히알루론산; 및 글루코사민을 포함하는 조성물을 제공한다.
제10 측면에서, 본 발명은 광활성제; 약 500 nm 미만의 평균 입자크기를 갖는 인산칼슘 미네랄; 히알루론산; 및 글루코사민을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 후술하는 임의의 실시예들이 서로 조합되거나, 상술하거나 본원에서 기재한 측면들 또는 실시예들 중 임의의 것과 조합될 수 있다는 점을 고려한다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 산화제를 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 과산화수소, 과산화요소 및 과산화 벤조일로부터 선택된 산화제를 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 과산화물을 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 자유 라디칼을 생성할 수 있는 분자를 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 광개시제, 또는 단량체를 포함하지 않거나, 둘 다 포함하지 않는다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC) 중 하나 이상(예, 1, 2 또는 3)을 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC) 중 어느 것도 포함하지 않는다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 본 조성물은 인산칼슘 미네랄에 비가역적으로 결합된 15개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 본 조성물은, Pep Gen P-15를 포함하지 않는다. 특정 실시예들에서, 본 조성물은 비가역적으로 수산화인회석에 결합된 15개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 포함하지 않는다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함한다. 특정 실시예들에서, 상기 수산화인회석은 수산화인회석 제삼인산칼슘이거나, 또는 이를 포함한다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 본 조성물은 멸균 조성물이다. 특정 실시예들에서, 본 조성물은 예컨대 오토클레이브를 사용하는 것으로, 열 및/또는 압력에 의해 멸균될 수 있다. 특정 실시예들에서, 본 조성물은 감마선 조사에 의해 멸균될 수 있다. 특정 실시예들에서, 멸균은 멸균된 조성물의 점조도에 영향을 미칠 수도 있는 수분 함량을 변화시킬 수도 있다. 이러한 경우, 조성물의 수분 함량 또는 다른 성분들의 다른 함량은 멸균 이전에 적절하게 조정되어서 이러한 변화를 보상할 수 있다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 500nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 450 미만, 400 미만, 350 미만, 300 미만, 250 나노미터 미만, 또는 200 나노미터 미만의 평균 입자 크기를 가진다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 200 나노미터 미만의 평균 입자 크기를 가진다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 150-250 nm, 175-275 nm, 200-250 nm, 200-400 nm, 200-300 nm, 250-500 nm, 250-450 nm, 또는 300-400 nm의 평균 입자 크기를 가진다. 예를 들면, 특정 실시예들에서, 상기 평균 입자 크기를 갖는 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함한다. 특정 실시예들에서, 상기 수산화인회석은 수산화인회석 제삼인산칼슘이거나, 또는 이를 포함한다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 광활성제, 예컨대 에오신은 비결합되어 있다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 에오신은 조성물 총 중량 기준 적어도 0.2% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 에오신은 조성물 총 중량 기준 0.2-1% 또는 0.2-2% 양으로 존재한다. 몇몇 실시예에서, 에오신은 0.2-0.4%, 0.3-0.5%, 0.4-0.6%, 0.5-0.7%, 0.6-0.8%, 0.7-0.9% 또는 0.8-1% 양으로 존재한다. 기타 실시예들에서, 에오신은 0.2% 미만의 양으로 존재한다 (예, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만).
특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 10-95% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 10-30%, 60-70% 또는 80-95% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 50-70% 양으로 존재한다. 기타 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 50-55%, 50-60%, 55-60%, 55-65%, 60-65% 또는 65-70% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 62-65% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함한다. 특정 실시예들에서, 상기 수산화인회석은 수산화인회석 제삼인산칼슘이거나, 또는 이를 포함한다.
특정 실시예들에서, 히알루론산 또는 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 5-90% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 히알루론산 또는 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 70-90%, 30-40% 또는 5-20% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 히알루론산 또는 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 10-50% 양으로 존재한다. 기타 실시예들에서, 히알루론산 또는 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 10-20%, 15-20%, 20-25%, 20-30%, 25-30%, 30-35%, 30-40%, 40-45%, 45-50%, 또는 40-50% 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 가교 히알루론산을 조성물 총 중량 기준 34-38% 포함한다. 히알루론산이 가교된 특정 실시예들에서, 히알루론산은 폴리(디메틸디알릴암모늄 클로라이드)(PDDA) 또는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)와 결합해서 제공된다.
특정 실시예들에서, 상기 히알루론산은 비가교되어 있으며, 약 100만 돌턴 및 200만 돌턴 사이, 약 120만 내지 약 180만 돌턴, 또는 약 170만 돌턴의 분자량을 가진다.
조성물의 점조도(consistency)는 달라질 수도 있다. 상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 상기 조성물은 유동성 연고 또는 퍼티형으로 제형화된다. 환원하면, 액체나 딱딱한 고체 형태보다는, 상기 조성물은 유동성 연고 또는 퍼티형이다. 특정 실시예들에서, 상기 유동성 연고 또는 퍼티형은 연질 건조 모델링 점토의 점조도를 가진다.
조성물의 점조도는 조성물 성분들의 상대적 비율에 따라 제어될 수 있다. 예를 들면, 수산화인회석 대비 히알루론산의 양을 감소시키는 것은 조성물을 더 끈적거리게, 즉, 덜 유동적으로 만들 것이다. 조성물이 더 끈적거리게 될수록, 더 퍼티형, 또는 심지어 블록형일 수도 있다. 비슷하게, 조성물이 덜 끈적거리게 될수록, 유동성 물질로 설명될 수도 있다. 그러나, 당해 업계의 일반 기술자가 알 듯이, "유동적" 또는 "퍼티형" 또는 "블록형" 상태는 연속적으로 존재할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 조성물의 점조도는 수산화인회석 대 히알루론산의 비율을 변형시킴으로써 제어된다. 예를 들면, 약 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5, 3:7, 3.5:6.5, 4:6 또는 4.5:5의 수산화인회석 대 히알루론산의 비율은 더 유동적인 조성물을 초래할 것이다. 약 5.5:4.5, 6:4, 6.5:3.5 또는 7:3의 수산화인회석 대 히알루론산의 비율은 더 퍼티형의 조성물을 초래할 것이다. 7.5:2.5, 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5의 수산화인회석 대 히알루론산의 비율은 더 블록형 조성물을 초래할 것이다. 상술하거나 후술하는 측면들 또는 실시예들 중 특정 실시예들에서, 본 발명은 수산화인회석 대 히알루론산의 비율이 약 (i) 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5, 3:7, 3.5:6.5, 4:6 또는 4.5:5 or (ii) 5.5:4.5, 6:4, 6.5:3.5 또는 7:3 또는 (iii) 7.5:2.5, 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5인 조성물을 제공한다.
특정 실시예들에서, 조성물의 점조도는 인산칼슘 미네랄(고체 성분) 대 히알루론산 및 글루코사민(액체 성분)의 상대적 양 또는 비율을 변형시킴으로써 제어된다. 예를 들면, 히알루론산 및 글루코사민 성분은 조성물 총 중량 기준 합산해서 약 10-90%, 또는 조성물 총 중량 기준 약 10-70%, 약 30-40%, 또는 약 70-90%일 수 있다. 고체 성분 대 액체 성분의 비율은 약 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5, 3:7, 6:4, 6.5:3.5, 7:3, 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5가 될 수 있다.
또한 조성물의 점조도는 상기 히알루론산 및 글루코사민의 상대적 양 또는 비율을 변형시킴으로써 제어될 수 있다. 예를 들면, 히알루론산 대 글루코사민의 비율은 약 1:1, 3:2, 7:3, 4:1; 또는 9:1이 될 수 있다.
제 11 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 용기; 및 본 조성물을 사용하기 위한 지침을 포함하는 제약 패키지를 제공한다.
제 12 측면에서, 본 발명은 하기 성분들을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 패키지 또는 키트를 제공한다: 에오신 등의 광활성제; 500 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 인산 칼슘 미네랄; 및 가교 히알루론산 또는 글루코사민 및 비가교 히알루론산. 상기 패키지/키트는 상기 성분들을 포함하는 조성물을 제형화하기 위한 지침; 및 제형화된 조성물을 사용하기 위한 지침을 포함할 수도 있다. 상기 패키지/키트는 혼합 도구 또는 주걱 등 조성물을 혼합 및/또는 가하기 위한 장치를 더 포함할 수도 있다. 상기 패키지/키트는 조성물 및/또는 광원을 주입하기 위해 시린지를 더 포함할 수도 있다.
제 13 측면에서, 본 발명은 골 증강, 복구 또는 재생 방법을 제공한다. 본 방법은 본 발명의 조성물을 제공하고 골 강에 상기 조성물의 층을 도포하는 것을 포함한다. 그런 다음 도포된 조성물에 활성 광을 조사한다. 조성물의 층을 도포한 다음 활성 광으로 조사하는 단계는 골 강(또는 추가적인 뼈가 필요하거나 요구되는 다른 기타 영역)을 상기 조성물로 채우는 것이 적어도 한번 반복된다. 특정 실시예들에서, 조성물의 층을 도포한 다음 활성 광으로 조사하는 단계는 적어도 2, 3, 4 또는 적어도 5 회 반복된다. 조성물은 예컨대 시멘트 패커 같은 적절한 기구를 사용하여 적용될 수 있으며, 또는 이는 주입될 수 있다. 조성물을 골 강에 도포하고 광 조사한 후에, 본 방법은 상기 채워진 강 위에 봉합사를 놓는 것을 더 포함할 수도 있다. 대안으로, 조성물은 단일 층에 적용될 수도 있다.
제 14 측면에서, 본 방법은 뼈 부위에 치과용 임플란트를 제조하는 방법을 포함한다. 이것은 뼈 부위를 소독하는 것을 포함할 수도 있다. 본 방법은 하나 이상의 조성물 층의 도포 및 후속 조사를 더 포함할 수 있다. 이 방법은 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월 같이, 뼈 부위에 형성하기에 적절한 교체 뼈에 충분한 시간 후에 뼈 부위에 임플란트를 배치하는 것을 더 포함할 수도 있다. 상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 조성물의 각각의 층은 0.5-4 mm의 두께로 도포된다. 특정 실시예들에서, 조성물의 각각의 층은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4mm의 두께로 도포된다. 다중 층의 조성물을 적용하는 경우, 각 층은 동일하거나 다른 두께일 수도 있다. 즉, 특정 실시예들에서, 각 층의 두께는 독립적으로 선택된다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 층에 광을 조사할 경우, 1초 내지 5분 동안 조사한다. 특정 실시예들에서, 조성물은 1-30 초, 15-45 초, 30-60 초, 0.75-1.5 분, 1-2 분, 1.5-2.5 분, 2-3 분, 2.5-3.5 분, 3-4 분, 3.5-4.5 분 또는 4-5 분 동안 조사한다. 특정 실시예들에서, 조성물은 15 초 내지 5 분 동안 조사한다. 특정 실시예들에서, 조성물은 조성물이 실질적으로 광표백될 때까지 조사된다. 특정 실시예들에서, 조성물 광표백은 조사 도중에 관찰되지 않는다. 복수의 층의 조성물이 도포될 경우, 각 층은 같은 기간 또는 다른 기간 동안 조사될 수도 있다. 즉, 특정 실시형태들에서, 각 층마다 조사 기간은 독립적으로 선택된다.
상술하거나 후술하는 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 조성물(도포된 조성물의 각 층)은 400-800 nm 범위의 파장을 갖는 활성 광으로 조사된다. 기타 실시예들에서, 조성물은 400-700, 400-600, 400-500, 450-550, 425-525, 500-600, 또는 450-550 nm 의 파장을 갖는 활성 광으로 조사된다. 조성물의 복수의 층이 도포되고 조사될 경우, 각 층에 같은 또는 다른 파장의 광선을 조사할 수 있다. 즉, 특정 실시형태들에서, 광선의 파장은 조사하는 각 층마다 독립적으로 선택된다.
상술한 임의의 것 중 특정 실시예들에서, 조성물의 도포 및 조사 후, 조성물은 약 3 개월 미만 만에 골 강에서 감지 가능한 뼈 성장을 촉진한다. 특정 실시예들에서, 조성물은 연 조직의 감지하는 성장을 촉진하지 않고 골 강에서 감지 가능한 뼈 성장을 촉진한다.
특정 실시예들에서, 조성물은 미리 제조되고 저장될 수 있다.
본 발명은 상세한 설명 및 실시예들에 기재된 예시들 중 임의의 것과 조합뿐만 아니라, 상기 모든 측면들 및 실시예들 중 임의의 것의 모든 조합을 고려한다. 더욱이, "상기 측면들 및 실시예들 중 임의의 것"을 참조할 때, "상기 또는 하기 측면들 또는 실시예들 중 임의의 것"을 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 것처럼, 용어 "본 발명의 조성물"은 본원에 기재된 생체 광자성 조성물들과 약제학적 조성물 중 임의의 것을 참조하고 적용하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 예시적인 조성물들은 에오신, 인산칼슘 미네랄, 히알루론산 및 선택적으로 글루코사민 등의 형광 염료를 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 스토크스 이동(Stokes' shift)을 예시한다.
도 2는 공여자 및 수여자 발색단의 흡수 및 방출 스펙트럼을 나타낸다. 수여자 발색단의 흡수 스펙트럼과 공여자 발색단의 방출 스펙트럼 사이의 스펙트럼 중첩이 또한 도시되어 있다.
도 3은 공여자 방출과 수여자 흡수 사이에 연관된 결합 전이를 예시한 야블론스키(Jablonski) 개략도이다.
도 4a 및 4b는 환자 2 및 4의 골 강에서 취한 샘플에서 OSF-2 마커를 보유한 골세포의 면역염색(x500)으로, 환자 2 및 4는 각각 본 발명의 일 실시예에 따르고 실시예 1 내지 5에서 설명한 조성물로 이식되었다. 'B'는 뼈를 나타내고, 'HA'는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물을 나타낸다.
도 5a 및 5b는 환자 2 및 4의 골 강에서 취한 샘플에서 TRAP 마커를 보유한 골세포의 면역염색(x500)으로, 환자 2 및 4는 각각 본 발명의 일 실시예에 따르고 실시예 1 내지 5에서 설명한 조성물로 이식되었다. 'B'는 뼈를 나타내고, 'HA'는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 환자 2 및 4의 골 강에서 취한 샘플에서 골드너 트리크롬 염색 (x500)으로, 환자 2 및 4는 각각 본 발명의 일 실시예에 따르고 실시예 1 내지 5에서 설명한 조성물로 이식되었다. 'B'는 뼈를 나타내고, 'HA'는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물을 나타낸다.
도 7a는 환자 6의 골 강에서 취한 샘플에서 골드너 트리크롬 염색 (x100)으로, 환자 6은 본 발명의 일 실시예에 따르고 실시예 6에서 설명한 조성물로 이식되었다.
도 7B는 도 7A의 샘플의 중앙 영역 (사각형 표시)의 거대 확대도(x500)로 골드너 트리크롬으로 염색되었다. 'B'는 뼈를 나타내고, 'CT'는 결합 조직을 나타내고, 'HA'는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물을 나타낸다.
도 7C는 도 7A의 샘플의 중앙 영역 (사각형 표시)의 거대 확대도(x500)로 해모톡실린 및 에오신으로 염색되었다. 'B'는 뼈를 나타내고, 'CT'는 결합 조직을 나타내고, 'HA'는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물을 나타낸다.
(i) 개요
뼈는 끊임없이 리모델링의 상태에 있다. 여기에는 부상, 질병, 골절, 외상, 또는 어느 부위에 존재하는 골 조직의 양이 부족한 기타 상태를 가진 환자에서와 같이, 뼈의 리모델링 능력을 이용해서 이를 필요로 하는 환자에서 골 재건을 촉진하는 방법들을 개발하기에 뼈를 특히 적합한 대상으로 만든다.
특정 부위에 존재하는 골 조직의 증강, 복구 또는 성장이 유용한 수많은 사례가 있다. 이러한 예들 중 몇 가지는 치과 분야에 있으며 턱 부분의 골 조직의 재건을 포함한다. 하나의 이러한 예는, 치과용 임플란트의 배치용 위치를 제조하기 위한 것이다.
본 발명은 골 재건 증진에 유용한 생체 광자성 조성물을 제공한다. 이론에 의해 결부됨이 없이, 상기 골 재건은 특정 부위에서 골 조직의 임의의 하나 또는 이상의 성장, 회복 및 유지에 의해 매개될 수도 있다. 이러한 조성물은 척추 시술, 정형 외과 시술, 악안면 및 치과 시술 같은 임상 응용예들에 사용될 수도 있다. 또한 이러한 조성물은 예를 들어, 치과 임플란트의 배치 전에 부위에서 이용가능한 뼈를 증강하는데, 유용하다.
( ii ) 정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한", "일" 및 "그것"은 문맥에서 달리 언급하지 않는 한 복수 인용을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 주어진 값 또는 범위의 문맥에서 "약"이란 용어는 상기 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내의 값 또는 범위를 지칭한다.
본원에서 개시되는 경우 "및/또는"은 기타 특징부 또는 구성성분의 유무에 따라 2개의 명시된 특징부 또는 구성성분 각각의 구체적인 개시내용으로서 취급되어야 한다. 예를 들어 "A 및/또는 B"는 각각이 본원에서 개별적으로 개시된 것과 같이 (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B 각각의 구체적인 개시내용으로서 받아들여져야 한다.
"활성 광"이란 용어는 특정 광원(예를 들어, 램프, LED, 또는 레이저)으로부터 방출되고 물질(예를 들어, 후술한 광활성제)에 의해 흡수될 수 있는 광 에너지를 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 활성 광은 약 400 내지 약 700 nm 파장의 가시광선이다.
"광활성제", "발색단", 또는 "염료"란 용어는 광을 흡수 할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 상기 광활성제 또는 발색단은 빠르게 광여기(photoexcitation)를 겪고, 이어 기타 분자로 이의 에너지를 전달할 수 있거나 흡수된 에너지를 광으로 방출할 수 있다.
용어 "골 결함" 또는 "골 강"이란 복구가 필요한 뼈 구조 파괴를 의미한다. 결함은 뼈와 위에 있는 연골 모두의 구조 파괴를 포함해서, 골 연골 결함을 추가로 정의할 수 있다. 입체적인 결함, 예를 들어, 뼈 또는 관절의 구조적 완전성에 있어서 갭, 강, 구멍 또는 다른 상당한 파괴를 의미하는 것으로 이해되는, "결손"의 구성을 가정할 수도 있다. 결함은 사고, 질병, 낭종 또는 종양 제거, 발치, 수술 조작, 및/또는 보철 실패의 결과일 수도 있다. 특정 실시예들에서, 상악동-거상 이후와 같이 기존의 뼈를 증강해야 할 수도 있다. 특정 실시예들에서, 결함은 내인성 또는 자발적 복구가 불가능한 볼륨을 가진 결손이다. 특정 실시예들에서, 결함은 골절일 수도 있다.
용어 "골 재건"이란 골 결함과 같은 특정 부위의 골 조직의 갱신, 복구, 유지 보수 및/또는 증강 중 임의의 하나 이상을 의미한다. 용어 "골 재건"은 여기에서 "골 재생 "과 상호 교차적으로 사용할 수 있다.
용어 "산화제" 또는 "산소 방출제"란 산소 원자를 쉽게 전달하고 다른 화합물을 산화하는 작용제, 또는 레독스 화학 반응에서 전자를 얻는 물질을 의미한다.
용어 "퍼티" 또는 "퍼티형"이란 유연한 모델링 점토에 가까운 반죽 같은 또는 점토 같은 점조도를 가진 본 발명의 조성물을 말한다. 그러한 점조도를 가진 조성물은 성형 및 변형이 가능해서, 시술 동안 골 강 또는 이식 부위의 그것과 근사한 모양으로 성형할 수 있다.
"유동성"이라는 용어는, 겔상 또는 연고상의 점조도, 예를 들면, 겔 치약에 유사한 점조도를 갖는 본 발명의 조성물을 의미한다. 특정 실시예들에서, 유동성 조성물은 주사 가능할 수도 있다. 특정 실시예들에서, 본 발명의 주사용 조성물은, 예를 들어, 요소들 사이 또는 생체 내 밀폐 공간 내로 (예, 그 중에서도, 뼈 조각들 사이 또는 보철 장치와 뼈 사이의 인터페이스에)도입될 수도 있다.
용어 "블록형"은 단단한 점조도를 갖는 본 발명의 조성물을 말한다. 본 발명의 블록형 조성물은 부서지고, 압력으로 조각들로 쉽게 깨질 수도 있다. 블록형 조성물은 모양을 가진 형태일 수도 있다. 블록형 조성물은 결합 조직 판막과 같이 물리적 지지가 필요한 치료 부위들에 적용해서, 대형 골 강의 경우에 붕괴되는 것을 방지하기에 유용할 수도 있다.
여기에서의 기술적 사상의 특징 및 장점은 첨부된 도면에 도시된 바와 같이, 선택된 실시예들의 하기 상세한 설명의 관점에서 더욱 명백해질 것이다. 실현되는 바와 같이, 개시되고 청구된 기술적 사상은 전부 청구항들의 범위를 벗어나지 않고 다양한 관점에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 사실상 예시하기 위한 것이지 한정적인 것이 아닌 것으로 간주되어야 하며, 기술적 사상의 전 범위는 청구항들에서 설명되는 것이다.
( iii ) 본 발명의 조성물
본 발명은 특정 활성 성분을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 조성물들은 조성물을 구성하는 성분들을 기반으로 설명될 수도 있다. 추가적으로 또는 선택적으로, 본 발명의 조성물은 기능적이고 구조적 성능을 가지며, 이들 성능은 조성물을 정의하고 기술하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물의 개별 활성 성분들은 아래에 자세히 설명되어 있다.
(a) 광활성제
본 발명의 조성물은 광활성제를 포함한다. 광활성제가 특정한 파장을 갖는 광자를 흡수하는 경우, 여기된다. 이는 불안정한 상태이며, 상기 분자는 바닥상태로 되돌아가려고 하며, 과량의 에너지를 잃게 된다. 몇몇 발색단에 있어서, 상기 바닥상태로 다시 회귀하는 경우에 과량의 에너지를 광으로써 방출하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 공정은 형광이라 지칭된다. 방출된 형광의 피크 파장은 흡수 파장에 비해 긴 파장을 향해 이동하는데, 상기 공정 도중에 에너지를 잃기 때문이다. 이러한 공정은 '스토크스 이동'이라고 칭하며, 도 1에 도시되어 있다. 적절한 환경에서(예, 본 발명의 조성물에서), 이 에너지 대부분은 상기 조성물의 기타 구성성분으로 전달되거나, 치료 부위에 직접 전달된다. 기타 염료의 그룹 또는 염료(생물학적이고 조직학적인 염료, 식용 착색제, 카로티노이드류)가 사용될 수도 있을지라도 적합한 광활성제들은 형광 염료(또는 염색제)일 수 있다. 　
이론에 결부되지 않는 한, 광 활성화된 발색단에 의해 방출된 형광 광은 펨토초(femtosecond), 피코초(picosecond) 또는 나노초(nanosecond) 방출 특성으로 인해 치료 특성을 가질 수 있는 것으로 여겨지며, 상기 방출 특성은 생물 세포 및 조직에 의해 인지될 수 있어, 바람직한 생체 조절을 초래할 수 있다. 게다가, 방출된 형광 광은 활성화 광보다 더 긴 파장을 가지며, 그 결과 조직 내로 더 깊이 침투한다. 몇몇 실시예를 포함해서, 상기 조성물을 통과하는 활성화 광을 포함한 이 같이 광범위한 파장에 의한 조직의 조사는 세포 및 조직에 대한 상이하고 상보적인 효과를 가질 수 있다.
활성화된 발색단은 그것의 에너지의 적어도 일부를 산소 방출제(산화제)에 전송할 수도 있으며, 이어서 유익한 치료 효과를 가질 수도 있는 예컨대 일중항 산소를 생성할 수 있다. 상기 산소 방출제는 조성물의 적용 부위에서 내재적으로 발견될 수도 있고, 혹은 본 발명의 조성물과 함께 부위에 추가될 수도 있다.
기타 염료의 그룹 또는 염료(생물학적이고 조직학적인 염료, 식용 착색제, 자연 발생 염료, 카로티노이드류)가 사용될 수도 있을지라도 적합한 발색단들은 형광 염료(또는 염색제)일 수 있다. 발색단 조합은 조합된 염료 분자들에 의해 광 흡수를 증가하고 흡수 및 광-생물조절 선택성을 향상시킬 수도 있다. 이것은 새로운 감광성 및/또는 선택성 발색단 혼합물을 생성할 여러 가능성을 생성한다. 따라서, 특정 실시예들에서, 본 발명의 조성물은 하나를 넘는 광활성제를 포함한다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 생체 광자성 국소 조성물은 광의 적용 시에 광표백을 겪을 수 있는 제1 발색단을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 400-700 nm, 380-800 nm, 380-700, 또는 380-600 nm의 파장과 같은 가시 스펙트럼 범위에서의 파장에서 흡광한다. 기타 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 200-800 nm, 200-700 nm, 200-600 nm 또는 200-500 nm의 파장에서 흡광한다. 일 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 200-600 nm의 파장에서 흡광한다. 몇몇 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 200-300 nm, 250-350 nm, 300-400 nm, 350-450 nm, 400-500 nm, 450-650 nm, 600-700 nm, 650-750 nm 또는 700-800 nm의 파장에서 광을 흡수한다.
본원에 개시된 생체 광자성 조성물들은 적어도 하나의 부가적인 발색단을 포함할 수 있다. 이 같은 복수 발색단 조성물들이 광 조사되는 경우, 상기 발색단들 사이에서 에너지 전달이 일어날 수 있다. 공명 에너지 전달로 공지된 이러한 공정은 널리 보급된 광물리적 공정으로, 이를 통해 여기된 '공여자' 발색단(본원에서 제1 발색단으로도 지칭됨)이 이의 여기 에너지를 '수여자' 발색단(본원에서 제2 발색단으로도 지칭됨)으로 전달한다. 공명 에너지 전달의 효능 및 방향성은 공여자 및 수여자 발색단들의 스펙트럼 특성에 의존한다. 특히, 발색단들 사이의 에너지 흐름은 흡수 및 방출 스펙트럼의 상대적인 위치 및 형태를 반영하는 스펙트럼 중첩에 의존한다. 보다 구체적으로, 에너지 전달이 일어나기 위해, 상기 공여자 발색단의 방출 스펙트럼은 상기 수여자 발색단의 흡수 스펙트럼과 중첩한다 (도 2).
에너지 전달은 공여자 방출의 감소 또는 켄칭(quenching), 및 또한 수여자 방출 세기의 증가에 의해서 수반된 여기 상태 수명의 감소를 통해 그 자체가 증명된다. 도 3은 공여자 방출과 수여자 흡수 사이에 연관된 결합 전이를 예시한 야블론스키 도면이다.
에너지 전달 효능을 향상시키기 위해, 상기 공여자 발색단은 광자를 흡수하고 광자를 방출하는 양호한 능력을 가질 수 있다. 더욱이, 상기 공여자 발색단의 방출 스펙트럼과 상기 수여자 발색단의 흡수 스펙트럼 사이의 중첩이 더욱 증가할수록 공여자 발색단은 더욱 양호하게 상기 수여자 발색단으로 에너지를 전달할 수 있다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 생체 광자성 국소 조성물은 제2 발색단을 더 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡수 스펙트럼과 적어도 약 80%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 중첩하는 방출 스펙트럼을 갖는다. 하나의 실시예에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡수 스펙트럼과 적어도 약 20% 중첩하는 방출 스펙트럼을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡수 스펙트럼과 적어도 1% 내지 10%, 5% 내지 15%, 10% 내지 20%, 15% 내지 25%, 20% 내지 30%, 25% 내지 35%, 30% 내지 40%, 35% 내지 45%, 50% 내지 60%, 55% 내지 65% 또는 60% 내지 70% 중첩하는 방출 스펙트럼을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 스펙트럼 중첩(%)은 스펙트럼 전장 1/4에서의 최대치(full-width quarter maximum; FWQM)에서 측정된 수여자 발색단의 흡수 파장 범위와 공여자 발색단의 방출 파장 범위의 중첩(%)을 의미한다. 예를 들어, 도 3은 공여자 및 수여자 발색단들의 정규화된 흡수 및 방출 스펙트럼을 나타낸다. 상기 수여자 발색단의 흡수 스펙트럼의 스펙트럼 FWQM은 약 60 ㎚(515 ㎚ 내지 약 575 ㎚)이다. 상기 수여자 발색단의 흡수 스펙트럼에 대한 상기 공여자 발색단의 스펙트럼의 중첩은 약 40 ㎚(515 ㎚ 내지 약 555 ㎚)이다. 따라서 상기 중첩(%)은 40㎚ / 60㎚ x 100 = 66.6%로서 산정될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 상기 제2 발색단은 가시 스펙트럼 범위에 있는 파장에서 흡광한다. 특정 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 약 50㎚ 내지 250㎚, 25㎚ 내지 150㎚ 또는 10㎚ 내지 100㎚의 범위 내에서 상기 제1 발색단의 파장 범위보다 상대적으로 긴 흡수 파장을 갖는다.
상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.2% 초과 양으로 존재할 수도 있다. 특정 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.2-1%, 약 0.2-0.9%, 약 0.2-0.8%, 약 0.2-0.7%, 약 0.2-0.6%, 약 0.2-0.5%, 약 0.2-0.4%, 또는 약 0.2-0.3%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 적어도 약 0.2%의 양으로 존재한다.
대안적으로는, 상기 생체 광자성 국소 조성물이 제1 발색단 및 제2 발색단을 포함하는 경우, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05% 내지 40%의 양으로 존재하고, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05% 내지 40%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 중량에 대한 총 중량은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05% 내지 40.05%의 양일 수 있다. 특정 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 적어도 약 0.2%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 적어도 약 0.2%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 중량에 대한 총 중량은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40.05%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 생체 광자성 국소 조성물들에 사용될 수 있는 적합한 발색단들로는 하기의 것들이 있지만, 이에 한정되지 않는다:
엽록소 염료
예시적인 엽록소 염료들로는 엽록소 a; 엽록소 b; 오일 용해성 엽록소; 세균 엽록소(bacteriochlorophyll) a; 세균 엽록소 b; 세균 엽록소 c; 세균 엽록소 d; 원형 엽록소(protochlorophyll); 원형 엽록소 a; 양쪽 친매성 엽록소 유도체 1; 양쪽 친매성 엽록소 유도체 2, 및 피코빌리단백질(phycobiliprotein)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
크산텐 유도체
예시적인 크산텐 염료로는 에오신 B(4',5'-디브로모-2',7'-디니트로-플루오레세인, 2음이온); 에오신 Y; 에오신 Y(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 2음이온) 메틸 에스테르; 에오신(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 단일 음이온) p-이소프로필벤질 에스테르; 에오신 유도체(2',7'-디브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(4',5'-디브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(2',7'-디클로로-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(4',5'-디클로로-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체 (2',7'-디요오도-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(4',5'-디요오도-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(트리브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(2',4',5',7'-테트라클로로-플루오레세인, 2음이온); 에오신; 에오신 디세틸피리디늄 클로라이드 이온쌍; 에리트로신 B(2',4',5',7'-테트라요오도-플루오레세인, 2음이온); 에리트로신; 에리트로신 2음이온; 에리트로신 B; 플루오레세인; 플루오레세인 2음이온; 플록신 B(2',4',5',7'-테트라브로모-3,4,5,6-테트라클로로-플루오레세인, 2음이온); 플록신 B(테트라클로로-테트라브로모-플루오레세인); 플록신 B; 로즈 벵갈(3,4,5,6-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라요오도플루오레세인, 2음이온); 피로닌(pyronin) G, 피로닌 J, 피로닌 Y; 로다민과 같은 로다민 염료에는 4,5-디브로모-로다민 메틸 에스테르를 포함함; 4,5-디브로모-로다민 n-부틸 에스테르; 로다민 101 메틸 에스테르; 로다민 123; 로다민 6G; 로다민 6G 헥실 에스테르; 테트라브로모-로다민 123; 및 테트라메틸-로다민 에틸 에스테르를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
메틸렌 블루 염료
예시적인 메틸렌 블루 유도체들로는 1-메틸 메틸렌 블루; 1,9-디메틸 메틸렌 블루; 메틸렌 블루; 메틸렌 바이올렛; 브로모메틸렌 바이올렛; 4-요오도메틸렌 바이올렛; 1,9-디메틸-3-디메틸-아미노-7-디에틸-아미노-페노티아진; 및 1,9-디메틸-3-디에틸아미노-7-디부틸-아미노-페노티아진을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
아조 염료
예시적인 아조(또는 디아조-) 염료들로는 메틸 바이올렛, 뉴트럴 레드, 파라 레드(안료 레드 1), 아마란스(amaranth)(아조루빈(azorubine) S), 카아르모이신(Carmoisine)(아조루빈, 식용 적색 3, 애시드 레드 14), 알루라 적색 AC(FD&C 40), 타르트라진 (FD&C 황색 5), 오렌지 G (애시드 오렌지 10), 폰소(Ponceau) 4R(식용 적색 7), 메틸 레드(애시드 레드 2), 및 무렉시드-푸르푸르산 암모늄을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 몇몇 측면에서, 본원에 개시된 생체 광자성 조성물의 하나 이상의 발색단은 애시드 블랙 1, 애시드 블루 22, 애시드 블루 93, 애시드 푹신(Acid fuchsin), 애시드 그린, 애시드 그린 1, 애시드 그린 5, 애시드 마젠타(Acid magenta), 애시드 오렌지 10, 애시드 레드 26, 애시드 레드 29, 애시드 레드 44, 애시드 레드 51, 애시드 레드 66, 애시드 레드 87, 애시드 레드 91, 애시드 레드 92, 애시드 레드 94, 애시드 레드 101, 애시드 레드 103, 애시드 로제인(Acid roseine), 애시드 루빈(Acid rubin), 애시드 바이올렛 19, 애시드 옐로우 1, 애시드 옐로우 9, 애시드 옐로우 23, 애시드 옐로우 24, 애시드 옐로우 36, 애시드 옐로우 73, 애시드 옐로우 S, 아크리딘 오렌지, 아크리플라빈(Acriflavine), 알시안 블루(Alcian blue), 알시안 옐로우, 알코올 용해성 에오신, 알리자린(Alizarin), 알리자린 블루 2RC, 알리자린 카르민, 알리자린 시아닌 BBS, 알리자롤 시아닌(Alizarol cyanin) R, 알리자린 적색 S, 알리자린 퍼퓨린(Alizarin purpurin), 알로피코시아닌(Allophycocyanin, APC), 알루미논(Aluminon), 아미도 블랙 10B, 아미도슈워즈(Amidoschwarz), 아닐린 블루 WS, 안트라센 블루 SWR, 아우라민(Auramine) O, 아조카민(Azocarmine) B, 아조카민 G, 아조익 디아조 5, 아조익 디아조 48, 아주어(Azure) A, 아주어 B, 아주어 C, 베이직 블루 8, 베이직 블루 9, 베이직 블루 12, 베이직 블루 15, 베이직 블루 17, 베이직 블루 20, 베이직 블루 26, 베이직 브라운 1, 베이직 푹신, 베이직 그린 4, 베이직 오렌지 14, 베이직 레드 2, 베이직 레드 5, 베이직 레드 9, 베이직 바이올렛 2, 베이직 바이올렛 3, 베이직 바이올렛 4, 베이직 바이올렛 10, 베이직 바이올렛 14, 베이직 옐로우 1, 베이직 옐로우 2, 비브리히 스칼렛(Biebrich scarlet), 비스마르크 브라운(Bismarkck brown) Y, 브릴리언트 크리스탈 스칼렛(Brilliant crystla scarlet) 6R, 칼슘 레드, 카르민(Carmine), 카르민산, 셀레스틴 블루(Celestine blue) B, 차이나 블루(China blue), 코치닐(Cochineal), 코엘레스틴 블루(Coelestine blue), 크롬 바이올렛 CG, 크로모트로프(Chromotrope) 2R, 크로목산 시아닌(Chromoxane cyanin) R, 콩고 코린트(Congo corinth), 콩고 레드, 코튼 블루, 코튼 레드, 크로세인 스칼렛(Croceine scarlet), 크로신(Crocin), 크리스탈 폰소 6R, 크리스탈 바이올렛, 달리아(Dahlia), 다이아몬드 그린 B, 다이렉트 블루 14, 다이렉트 블루 58, 다이렉트 레드, 다이렉트 레드 10, 다이렉트 레드 28, 다이렉트 레드 80, 다이렉트 옐로우 7, 에오신 B, 에오신 블루이쉬(Eosin Bluish), 에오신, 에오신 Y, 에오신 옐로위쉬(Eosin yellowish), 에오신올(Eosinol), 이리 가넷(Erie garnet) B, 에리오크롬 시아닌(Eriochrome cyanin) R, 에리트로신 B, 에틸 에오신, 에틸 녹색, 에틸 바이올렛, 에반스 블루(Evans blue), 패스트 블루(Fast blue) B, 패스트 그린 FCF, 패스트 레드 B, 패스트 옐로우, 플루오레세인, 식용 녹색 3, 갈레인(Gallein), 갈라민 블루(Gallamine blue), 갈로시아닌(Gallocyanin), 겐티안 바이올렛(Gentian violet), 헤마테인(Haematein), 헤마틴(Haematine), 헤마톡실린(Haematoxylin), 헬리오 패스트 루빈(Helio fast rubin) BBL, 헬베티아 블루(Helvetia blue), 헤마테인(Hematein), 헤마틴(Hematine), 헤마톡실린(Hematoxylin), 호프만 바이올렛(Hoffman's violet), 임페리얼 레드(Imperial red), 인도시아닌 녹색(Indocyanin green), 인그레인 블루(Ingrain blue), 인그레인 블루 1, 인그레인 옐로우 1, INT, 커메즈(Kermes), 커메직산(Kermesic acid), 커네크트로트(Kernechtrot), 랙(Lac), 랙카인산(Laccaic acid), 라우쓰 바이올렛(Lauth's violet), 라이트 그린, 리사민 그린(Lissamine green) SF, 룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue), 마젠타 0, 마젠타 I, 마젠타 II, 마젠타 III, 말라카이트 그린(Malachite green), 맨체스터 브라운(Manchester brown), 마티우스 옐로우(martius yellow), 메르브로민(Merbromin), 머큐로크롬(Mercurochrome), 메타닐 옐로우(Metanil yellow), 메틸렌 아주어 A, 메틸렌 아주어 B, 메틸렌 아주어 C, 메틸렌 블루, 메틸 블루, 메틸 녹색, 메틸 바이올렛, 메틸 바이올렛 2B, 메틸 바이올렛 10B, 모던트 블루(Mordant blue) 3, 모던트 블루 10, 모던트 블루 14, 모던트 블루 23, 모던트 블루 32, 모던트 블루 45, 모던트 레드 3, 모던트 레드 11, 모던트 바이올렛 25, 모던트 바이올렛 39, 나프톨 블루 블랙(Naphthol blue black), 나프톨 그린 B, 나프톨 옐로우 S, 내츄럴 블랙 1, 내츄럴 레드, 내츄럴 레드 3, 내츄럴 레드 4, 내츄럴 레드 8, 내츄럴 레드 16, 내츄럴 레드 25, 내츄럴 레드 28, 내츄럴 옐로우 6, NBT, 뉴츄럴 레드, 뉴 푹신(New fuchsin), 니아가라 블루(Niagara blue) 3B, 나이트 블루, 나일 블루(Nile blue), 나일 블루 A, 나일 블루 옥사존(oxazone), 나일 블루 설페이트, 나일 레드, 니트로 BT, 니트로 블루 테트라졸륨, 뉴클리어 패스트 레드(Nuclear fast red), 오일 레드 O, 오렌지 G, 오르세인(Orcein), 파라로사닐린(Pararosanilin), 플록신 B, 피크르산(Picric acid), 폰소 2R, 폰소 6R, 폰소 B, 폰소 데 크실리딘(Ponceau de Xylidine), 폰소 S, 프리뮬러(Primula), 퍼퓨린, 피코시아닌(Phycocyanin)류, 피코에리트린(Phycoerythrin)류, 피코에리트린시아닌 (PEC), 프탈로시아닌류, 피로닌(Pyronin) B, 피로닌 G, 피로닌 Y, 로다민 B, 로사닐린, 로즈 벵갈, 샤프론, 사프라닌(Safranin) O, 스칼렛 R, 스칼렛 레드, 샤라크(Scharlach) R, 쉘락(Shellac), 시리우스 레드(Sirius red) F3B, 솔로크롬 시아닌(Solochrome cyanin) R, 솔루블 블루(Soluble blue), 솔벤트 블랙 3, 솔벤트 블루 38, 솔벤트 레드 23, 솔벤트 레드 24, 솔벤트 레드 27, 솔벤트 레드 45, 솔벤트 옐로우 94, 주정용 에오신(Spirit soluble eosin), 수단(Sudan) III, 수단 IV, 수단 블랙 B, 설퍼 옐로우(Sulfur yellow) S, 스위스 블루(Swiss blue), 테트라진, 티오플라빈(Thioflavine) S, 티오플라빈 T, 티오닌(Thionin), 톨루이딘 블루(Toluidine blue), 톨루일린 레드, 트로페올린(Tropaeolin) G, 트리파플라빈(Trypaflavine), 트리판 블루(Trypan blue), 우라닌(Uranin), 빅토리아 블루(Victoria blue) 4R, 빅토리아 블루 B, 빅토리아 그린 B, 워터 블루(Water blue) I, 수용성 에오신, 크실리딘 폰소, 또는 옐로위쉬 에오신(Yellowish eosin) 중 임의의 것으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 조성물은 적용 부위에서 생체 광자성 영향을 제공하기 위해 상기에서 나열된 임의의 하나 이상의 발색단, 또는 이의 조합을 포함한다. 즉, 발색단을 본 발명의 조성물에 사용해서, 예컨대 뼈의 증강, 새로운 뼈의 형성, 뼈의 복구 등에 의해 골 재생을 촉진한다.
이것은 이러한 제제들의 고유한 적용예이며, 간단한 염색이나 또는 광중합의 광개시제로 발색단의 사용과는 다르다. 발색단들 (염료들)은 적어도 하나의 단량체 및 자유 라디칼을 생성할 수 있는 적어도 하나의 엔티티와 함께 자유 라디칼 광중합에 사용되어 왔다. 공지된 자유 라디칼 시스템에서, 발색단은 다음과 병용된다: 트리아진 잔기, O-아실록심, 티올, 케톤, 아민, 오늄 염, 브로모 화합물, 트리아진 유도체 또는 페로세늄 (예를 들어, "Dyes as photoinitiators or photosensitizers of polymerization reactions" Fouassier, JP 등, Materials 2010, 3, 5130-5142 참조). 단량체의 존재도 필요하다. 본 조성물에서, 본 조성물이 광중합에 필요한 모든 구성 성분을 포함하지 않으므로 광중합은 일어나지 않고 일어날 수 없다. 예를 들어, 본 조성물은 적어도 하나 이상의 단량체 또는 자유 라디칼 발생제를 포함하지 않는다. 본 조성물의 경화 또는 강화(stiffening)는 조사시에 관찰되지 않는다.
몇몇 실시예에서, 상기 발색단 조합은 상승효과를 가질 수도 있다. 몇몇 실시예에서, 2 이상의 발색단은 모두 크산텐 염료, 예컨대 제1 발색단으로서 에오신 Y이고, 제2 발색단으로서 로즈 벵갈, 에리트로신, 플록신 B, 플루오레세인 중 임의의 하나 이상이다. 활성화되면 이 발색단들이 에너지를 서로에게 전달할 수 있기 때문에 이들 조합이 상승효과를 갖는 것으로 여겨진다. 이러한 전달된 에너지는 이어 형광으로서 방출되거나, 반응성 산소 종의 생성에 의해 방출된다. 상기 조성물 중의 발색단 조합의 상승효과에 의해, 활성화 광(예를 들어, LED로부터의 청색광)에 의해 정상적으로 활성화될 수 없는 발색단들은 상기 활성화 광에 의해 활성화되는 발색단으로부터의 에너지 전달을 통해 활성화될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 광 활성화된 발색단들의 상이한 특성은 요구되는 미용 요법 또는 의학 요법에 따라 활용되고 조정될 수 있다.
(b) 인산칼슘 미네랄
본 발명의 조성물들의 다른 성분은 인산칼슘 미네랄이다. 특정 실시형태들에서, 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함한다. 특정 실시형태들에서, 수산화인회석은 수산화인회석 제삼인산칼슘(Hap) 이거나, 또는 이를 포함한다. 그러한 인산칼슘 미네랄의 한 소스는 Sigma Aldrich사(예, 카탈로그 넘버677418-10G; Cas 12167-74-7)이다.
수산화인회석은 자연적으로 생기는 화학식 Ca5(PO4)3(OH)(또한 결정 단위 세포가 두 개의 독립체를 포함한다는 것을 나타내기 위해 Ca10(PO4)6(OH)2로도 기재됨)의 칼슘 인회석의 미네랄 형태이다. 수산화인회석은 복합 인회석기의 히드록실기 말단 구성원이다. OH-이온은 플루오라이드, 클로라이드, 또는 카보네이트로 치환될 수 있으며 플루오라파타이트 또는 클로라파타이트를 생산한다. 순수 수산화인회석 분말은 흰색이다.
사용된 특정 인산칼슘 미네랄에 상관없이, 특정 실시형태들에서, 조성물은 500nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 인산칼슘 미네랄(예, 나노 입자)을 포함한다. 예를 들면, HA와 같은 인산칼슘 미네랄은 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200나노미터 미만 또는 심지어 150나노미터 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 특정 특징들(features)에서, 조성물 안의 인산칼슘 미네랄은 200 nm 또는 200 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다.
조성물에서의 인산칼슘 미네랄의 나노 입자의 용도는 다소 놀랍다. 수많은 다른 맥락에서, 마이크로 입자는 물질의 다공성을 향상시키기 위해 특별히 선택된다. 그러나, 본 발명의 맥락에서 나노 입자가 선택되면 나노 입자는 빛을 전달하고 조성물들의 원하는 생체 광자적 효과를 개선시킬 수 있다. 특정 실시형태들에서, 상기 입자는 조성물의 한 면에 입사한 광이 조성물을 통과하여 조성물의 다른 면으로부터 방출되는 것으로 관측되도록 도파관 네트워크를 형성하는 것으로 관찰된다. 또는, 상기 나노 입자는 부드러운 결합 조직의 성장을 막을 수 있다. 부드러운 결합 조직의 침투가 골 재생에 억제 효과를 가지므로, 이는 골 재생을 더욱 용이하게 한다. 상기 나노 입자는 또한 조성물에 가단적 점조도(malleable consistency)를 부여하며 이로 인해 조성물은 골 결함을 채우기 위한 임의의 적합한 형태로 형성되거나 심지어 두개골의 일부나 손목의 요골 뼈 등과 같은 뼈의 일부 또는 전체를 대체하도록 형성될 수 있다.
특정 특징들에서, 수산화인회석을 포함하는 인산칼슘 미네랄과 같은 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 10-95%로 존재한다. 예를 들면, 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 10-30%, 60-70%, 또는 80-95%로 존재할 수 있다.
특정 특징들에서, 수산화인회석과 같은 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 50-70%이다. 다른 실시형태에서, 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 50-55%, 50-60%, 55-60%, 55-65%, 60-65% 또는 65-70%로 존재한다. 특정 실시형태들에서, 인산칼슘 미네랄은 조성물 총 중량 기준 62-65%로 존재한다.
인산칼슘 미네랄은 또한 Bioglass®또는 다른 칼슘, 인산염 함유 유리일 수 있다.
(c) 히알루론산
히알루론산 (히알루로난, 히알루론산염)은 결합, 상피 및 신경 조직에 널리 분포되어 있는 비황산화 글리코사미노글리칸이다. 이는 세포외 매트릭스의 주요 성분들 중 하나로, 세포 증식 및 이동에 크게 기여한다. 히알루로난은 피부의 주요 성분으로, 피부에서 조직 수복에 관여한다. 이는 세포외 매트릭스들에 풍부한 반면, 조직의 유체 역학, 세포의 이동 및 증식에 기여하고, 특히 주요 수용체 CD44를 비롯하여 다양한 세포 표면 수용체의 상호작용에 관여한다. 히알루로니다아제 효소는 히알루로난을 분해한다. 인체에는 최소 7가지 종류의 히알루로니다아제형 효소가 있으며, 그 중 몇 개는 종양 억제자이다. 히알루론산 분해물, 올리고당 및 초저분자량 히알루론산은 혈관 형성 촉진성을 보인다. 히알루론산은 생물학적 응용에 매우 적합하고 생체 적합성이 높다.
본 발명의 조성물들은 히알루론산을 포함한다. 조성물들의 히알루론산은 가교된 히알루론산일 수 있다. 사용하기 적합한 예시적인 가교 히알루론산은, 예를 들면, 0.6ml 의 프리필드 시린지(Regenyal laboratories사, 이탈리아) 로 얻을 수 있다. 시린지는 물, 예를 들면 멸균수, 안에 25mg의 가교 히알루론산을 함유할 수 있다. 히알루론산은 가교 이상성 히알루로난일 수 있다. 선택적으로, 가교 히알루론산은 PDDA, 예를 들면 5%의 PDDA와 배합될 수 있다. Hylafor® (Biomatrix사, 미국), Restylane®(Medicis Aesthetics사, 미국) 또는 Juvederm®(Allergan사, 미국)를 포함하는, 다른 상업적으로 이용 가능한 가교 히알루론산 파생물도 또한 본 발명의 조성물에 사용하기 적합하다.
히알루론산은 비가교 히알루론산, 예를 들면 최소 약 100만 돌턴, 약 100만 내지 200만 돌턴, 또는 약 1.7 x 106 돌턴의 분자량을 갖는 히알론산 나트륨일 수 있다. 이 히알루론산은 글루코사민과 배합될 수 있다.
이론에 얽매이지 않는 한, 히알루론산은 적용 시 조성물의 전반적 탄성 부여를 도우며 조성물의 접착을 용이하게 한다. 이러한 조성물의 탄성 및 접착성은 적용 이후의 거부 반응을 방지하도록 도우며 또한 조성물의 전성으로 조성물을 이용한 결손 부위의 보충을 용이하게 한다.
히알루론산은 또한 골 결함 부위의 붕괴를 방지할 수 있는 골 리모델링 동안 골 결함 부위 내에서 구조체 또는 지지체를 제공한다. 히알루론산은 생체 흡수성 물질이며 인체에 의해 분해될 것이다. 가교 히알루론산은 비가교 히알루론산보다 더 느린 분해 속도를 갖는다. 고분자량의 히알루론산은 저분자량의 히알루론산보다 더 느린 분해 속도를 갖는다.
특정 특징들에서, 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 5-90%로 존재한다. 예를 들면, 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 70-90%, 30-40%, 또는 5-20%로 존재한다.
특정 특징들에서, 히알루론산 또는 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 10-50중량%로 존재한다. 다른 실시형태에서, 히알루론산 또는 가교 히알루론산은 조성물 총 중량 기준 10-20%, 15-20%, 20-25%, 20-30%, 25-30%, 30-35%, 30-40%, 40-45%, 45-50%, 또는 40-50%로 존재한다. 특정 실시형태들에서, 조성물은 조성물 총 중량 기준 34-38%의 가교 히알루론산을 포함한다.
(d) 글루코사민
글루코사민은 인체 조직에서 가장 풍부한 단당류 중 하나이며 글리코실화 단백질과 지질의 생물학적 합성에서의 전구체이다. 이는 일반적으로 골관절염의 치료에 사용된다. 일반적으로 사용되는 글루코사민의 형태는 글루코사민 황산염이다. 글루코사민은 소염 작용, 프로테오글리칸 합성 및 단백질 분해 효소 합성의 자극을 포함하는 여러 효과를 보여준다.
글루코사민은 골 결함에 대한 자연적으로 파생된 생체적합성 및 생흡수성 필러 물질을 제공하기 위해 본 발명의 실시형태에서 히알루론산과 결합될 수 있다. 본 발명자들은 (1)약 100-200만 돌턴의 분자량을 갖는 비가교 히알루론산 및 (2)글루코사민의 배합이 가교 히알루론산 단독의 생흡수성에 필적하는 생흡수성을 제공할 수 있다는 것을 발견했다. 또한, 조성물들의 글루코사민에 대한 다른 성분들의 비율 변형은 조성물들의 최종 질감 및 점도의 미세 조정을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글루코사민의 함량 증대는 조성물들의 점착성을 증가시켜 조성물들이 골 결함에 위치되었을 때 골 결함 벽에 대한 접착력을 향상시킬 수 있다.
(e) 조성물의 다른 성분들
본 발명의 특정의 적절한 조성물들은 조성물 내 특정 성분들의 부재에 기초하여 설명될 수도 있다. 본 명세서에 제공된 예들은 적절한 조성물이 특별히 본 명세서에 개시된 성분들 중에서 둘, 셋, 넷, 다섯, 또는 임의의 개수를 제외시키도록 조합될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시형태들에서, 조성물은 예를 들면 과산화수소, 과산화요소 및 과산화 벤조일과 같은 산화제(산소 방출제)를 포함하지 않는다. 특정 조성물들은 과산화물을 포함하지 않는다. 추가적인 예로써, 특정 실시형태들에서, 조성물은 예를 들면 하나 이상의 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC)과 같은 광개시제를 포함하지 않는다. 대안적으로, 조성물은, 특정 특징들에서, 임의의 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC)을 포함하지 않는다. 특정 실시형태들에서, 조성물은 단량체를 포함하지 않는다. 특정 실시형태들에서, 조성물은 광중합이 일어나기 위해 필요한 모든 에이전트들을 포함하지 않는다.
특정 실시형태들에서, 조성물은 인산칼슘 미네랄에 비가역적으로 결합된 15개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 포함하지 않는다. 예를 들면, 조성물은, Pep Gen P-15으로 알려진 수산화인회석 제품에서 관찰되는 것처럼, 비가역적으로 수산화인회석에 결합된 15개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 포함하지 않는다. 즉, 인산칼슘 물질은 비결합 수산화인회석이다.
(f) 조성물의 점조도
조성물의 점조도(consistency)는 달라질 수 있다. 특정 실시형태들에서, 표적 조직에 조성물의 점조도를 맞추는 것은 유리할 수 있다. 절개 수술에서 표적 영역의 넓은 노출이 허용되는 상황에서, 퍼티(putty)와 같이 더 끈적거리는 조성물이 유용할 것이며, 어려움 없이 그 위치에 압축되거나 몰딩될 수 있다. 예를 들면, 개방 노출로 수복되고 있는 골절은 퍼티 점조도에 이상적일 것이다. 그러나, 만약 표적이 좁은 바늘로 경피 접근되고 있는 좁은 오목부(recess)라면, 보다 낮은 점성 또는 유동성의 조성물이 바람직하다. 예를 들면, 사용 목적이 조성물을 척추골로 주입하는 것일 경우, 보다 큰 게이지 지침(gauge needle) (예, 8 게이지 지침)을 사용하는 것이 바람직하므로 조성물은 퍼티형 점조도를 가지는 조성물보다 상대적으로 훨씬 낮은 점성을 가질 수 있다. 대안적으로, 사용 목적은 조성물을 접근을 이루기 위해 보다 작은 지침, 예를 들면 25-게이지 지침을 요구하는 좁은 오복부인 척추의 후관절에 주입하는 것일 수 있다. 이러한 수술을 위해 상대적으로 더 희석되고 덜 끈적거리는 조성물이 적절한 흐름을 이루기 위해 바람직하다. 쉽게 이해가 되듯이, 조성물의 전반적인 점조도의 조정은 그 사용 목적(예, 표적 조직 부위)에 따라 이루어질 것이다.
조성물의 점조도는 조성물 성분들의 상대적 비율에 따라 제어될 수 있다. 예를 들면, 수산화인회석에 비해 히알루론산의 양을 감소시키는 것은 조성물을 더 끈적거리게, 즉, 덜 유동적이게 만들 것이다. 조성물이 더욱 끈적거릴수록, 더 퍼티형으로 되거나, 심지어 (예, 블록(block)형으로) 단단해질 수 있다. 비슷하게, 조성물이 덜 끈적거리게 될수록, 그것은 유동적인 물질로서 설명될 수 있다. 예를 들면, 유동성 조성물들 치약젤과 같은 점조도를 가질 수 있다. 그러나, 당해 업계의 일반 기술자가 알 듯이, "유동적" 또는 "퍼티형" 또는 "블록형" 상태는 연속적으로 존재할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 조성물의 점조도는 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산의 비율을 변형시킴으로써 제어된다. 예를 들면, 특정 실시형태들에서, 조성물의 점조도는 수산화인회석 대 히알루론산의 비율을 변형시킴으로써 제어할 수 있다. 예를 들면, 약 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5, 3:7, 3.5:6.5, 4:6 또는 4.5:5의 수산화인회석 대 히알루론산의 비율은 더 유동적인 조성물을 초래할 것이다. 약 5.5:4.5, 6:4, 6.5:3.5 또는 7:3의 수산화인회석 대 히알루론산의 비율은 더 퍼티형의 조성물을 초래할 것이다. 7.5:2.5, 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5의 수산화인회석 대 히알루론산의 비율은 (예, 블록형과 같이) 더 단단한 조성물을 초래할 것이다.
몇몇 실시형태에서, 조성물의 점조도는 인산칼슘 미네랄, 히알루론산 및 글루코사민의 비율을 변형시킴으로써 제어된다. 예를 들면, 특정 실시형태들에서, 조성물의 점조도는 조성물의 고체 성분(인산칼슘 입자) 대 액체 성분(물에 녹아 있는 히알루론산 및 글루코사민 분말)의 비율을 변형시킴으로써 제어된다. 예를 들면, 히알루론산 및 글루코사민 성분은 조성물 총 중량 기준 약 10-90%, 10-70%, 70-90%, 또는 30-40%로 존재한다. 고체 성분 대 액체 성분의 비율은 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5, 3:7, 6:4, 6.5:3.5, 7:3, 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5가 될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 히알루론산 대 글루코사민의 비율은 또한 점조도의 제어를 위해 달라질 수 있다. 예를 들면, 히알루론산 대 글루코사민의 비율은 약 1:1, 3:2, 7:3, 4:1; 또는 9:1이 될 수 있다.
( iv ) 사용 방법
제약 조성물들 및 제약 패키지의 일부로 제공된 조성물들을 포함하는, 본 발명의 조성물들은 수많은 용도를 갖는다. 본 발명의 조성물들은 생체 광자적이고 골 재생에 유용하다. 이론에 얽매이지 않는 한, 본 발명의 조성물들은 특정 부위에서 뼈 조직의 성장, 점증 및 생존을 촉진하도록 도울 수 있다. 조성물들은 생분해성이다. 그러므로, 조성물이 분해됨에 따라 짧은 시간에 걸쳐 뼈 조직은 조성물을 대체한다. 결과적으로 본 발명의 생체 광자적 조성물을 적용한 부위에서 뼈 조직은 증가한다.
그들의 생체 적합성, 생체 광자성 및 뼈 성장성을 고려해 볼 때, 본 발명의 조성물들은 인간 환자 및 동물 환자들에 있어 수많은 용도를 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 조성물들은 치아 임플란트 매식 전에 치강에서 뼈를 증대 또는 복구하거나, 이의 성장을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 추가적인 예로써, 본 발명의 조성물들은 부상 또는 질병 이후에 턱 뼈 조직의 재건 촉진을 돕는 데 사용될 수 있다. 추가적인 예로써, 본 발명의 조성물들은 치유되지 않은 복합 골절 또는 완전히 치유될 가능성이 낮은 복합 골절의 재건 촉진을 돕는 데 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 조성물들은 암과 같은 질병에 의해 손상되거나 파괴되었된 뼈, 또는 암 진단 이후에 뼈 조직 절제 이후의 뼈의 재건 촉진을 돕는 데 사용될 수 있다.
사용 시에, 조성물은 예를 들면, 질병, 결함, 또는 정신적 외상의 위치(location of trauma) 치료 및/또는 인공 관절 고정을 촉진하기 위해 뼈 성장이 요구되는 부위에 이식된다. 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 골 회복 부위는 부상, 수술 과정에 발생한 결함, 감염, 악성 종양 또는 발생기형으로 인한 것들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 조성물들은 단순 골절 및 복합 골절, 위관절의 복원; 외부 및 내부 고정; 관절 고정과 같은 관절 재건; 일반 관절성형술; 컵 고관절형성술(cup arthroplasty of the hip); 대퇴골두 및 상완골두 치환술; 대퇴골두 표면 치환 및 인공관절치환술; 척추고정술 및 내부 고정을 포함하는 척추 복원술; 예를 들면 결손부 충전과 같은 종양 수술; 추간판절제술; 고리판절제술; 척수 종양 절제; 앞목 및 흉부 수술; 척추 부상 복원술; 척추 측만증, 척추 전만증 및 척추 후만증 치료; 관절 악간 고정; 턱성형술; 턱관절 치환술; 치조능 증대 및 재건; 인레이 골 임플란트(inlay osteoimplants); 임플란트 식립(implant placement) 및 교정; 상악동 거상술; 미용 개선; 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 매우 다양한 정형외과, 치주, 신경외과 및 구강 및 상악안면 외과적 처치에 사용될 수 있다.
임의의 이러한 잠재적 적용들로, 본 발명의 조성물들은 골 재생이 필요한 부위에 직접적으로 적용될 수 있다. 이 부위에 대한 접근은, 어떤 경우에, 상기 부위를 노출시키기 위한 외과 수술을 필요로 한다. 그러나, 어떤 경우에, 부위는 이미 노출되었거나 또는 외과 수술의 필요 없이 접근 가능하다.
본 발명의 조성물들 및 방법들의 특정 응용은 그것들이 손상된 또는 불충분한 턱뼈의 증강에 단독으로 사용되거나, 치아 임플란트(dental implant)의 치환을 위한 제제와 함께 사용될 수 있는 치과학이다. 어떠한 경우에도, 방법의 출발점은 (예를 들면, 발치 후에) 한 개 이상의 치아를 잃은 환자이다. 치아 손실은 부식, 질병, 또는 부상을 포함하는 임의의 다양한 환경에 기인할 수 있다. 또한, 하나의 치아, 복수개의 치아 또는 입의 하나 또는 복수의 사분역의 실질적으로 모든 치아는 영향을 받을 수 있다. 이 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치강(dental bone cavity)" 치아 손실 또는 발치 후에 남겨진 입 및 턱의 노출 부위를 지칭하는 데 쓰인다.
전형적인 치아 임플란트는 티탄 나사와 같이 치근과 닮은 나사를 포함한다. 표준 수술에서, 치아 임플란트는 턱에 매립된다. 그 가장 기본적인 형태에서, 임플란트 이식은 화상 또는 뼈의 압박괴사를 방지하기 위해 매우 통제된 속도로 핸드 골절단기 또는 정밀 드릴을 이용한 뼈 내로의 준비를 필요로 한다. 임플란트 표면 상에 뼈가 자라도록 가변적인 시간의 양이 지난 후, 하나의 크라운(crown) 또는 크라운들이 임플란트 위에 이식될 수 있다. 임플란트 이식에 필요한 시간의 양은 진료의사의 경험, 뼈의 질과 양 및 개인 상황의 난이도에 따라 달라질 것이다.
무치악(이가 없음)에 치아 임플란트를 이식하기 위해, 수용골(recipient bone)에 파일럿 홀(pilot hole)을 뚫는다. 턱 안의 필수 신경 구조에 대한 손상을 피하도록 수행되어야 하기 때문에, 이는 약간의 위험을 수반한다. 이러한 수술은 만약 상기 부위의 뼈의 양 또는 질이 부최적(sub-optimal)이라면 특히 위험하다. 그러나, 이는 본 발명에 의해 제기된 현재 표준 치료의 한 결함이다. 턱뼈로의 드릴링(drilling)은 일반적으로 여러 개의 분리된 단계로 일어난다. 파일럿 홀은 점진적으로 넓어지는 드릴(임플란트의 폭 및 길이에 따라 전형적으로 3개 내지 7개의 연속적인 드릴링 단계 사이)을 이용하여 확장된다. 과열로 인해 골아 세포 또는 골세포가 손상되지 않도록 주의한다. 냉각용 식염수 또는 물의 분무는 뼈의 온도를 47 ? (약 화씨 117도) 아래로 유지시킨다. 임플란트 나사는 주위 뼈를 과적하지 않도록 정밀 토크의 위치에 나사 고정된다(과적된 뼈는 죽을 수 있고, 이 상황은, 임플란트가 턱뼈에 완전히 통합되거나 붙어버리는 실패를 야기하는, 골괴사로 불린다). 치아 임플란트의 기술 상태에도 불구하고, 실패를 초래할 수 있는 수많은 환경들이 있다. 실패의 한 특정 원인은 치아 임플란트의 골유착력 뿐만 아니라 턱으로의 드릴링 과정을 복잡하게 만드는 부위의 불충분한 뼈 조직이다. 본 발명의 한 특징은 개시된 조성물들이 치강과 같은 부위에서의 골 재생을 조장하는데 유용하다는 것이다. 치아 임플란트 이식 전에 골 재생을 촉진함으로써, 본 발명의 방법들 및 조성물들은 임플란트의 장기적인 성공을 상당히 개선한다. 게다가, 이들 방법들 및 조성물들은 이식 후 임플란트 정착에 필요한 시간의 양을 줄이는 것을 돕고, 그럼으로써 임플란트의 이식 후 복원 장치(예, 크라운, 브릿지)의 후속적인 배치를 지연 없이 가능하도록 한다. 마침내, 본 발명의 조성물들 및 방법들은 치아 임플란트를 하기에 적합한 환자 인구를 확대하고, 상기 수술을 장치를 적절히 배치하기에 불충분한 뼈를 갖는 환자를 위한 확실한 치료 옵션으로 만든다.
게다가, 더 상세하게 방법을 기술하기 전에, 본 발명의 조성물들은 또한 다른 맥락에서 치아 임플란트를 위한 제조 이외에도 사용될 수 있다는 것에 주목해야 한다. 예를 들면, 턱의 골 재생은 부상 또는 질병 후 얼굴 구조 및 특징을 보존하거나 심지어 개조하는 걸 돕는 데 필수적일 수 있다. 본 발명의 조성물들은 그러한 맥락에서 유사하게 사용될 수 있다.
특정 측면들 및 실시예들에서, 본 발명은 조성물을 치강 또는 턱 뼈의 일부에 도포하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물의 한 층은 골 재생이 요구되는 부위, 예를 들면 치강 내 부위에 도포된다. 층의 두께는 재건의 부위 및 종류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 층은 약 0.5-4 밀리미터일 수 있다. 층 도포 후, 도포된 조성물에 활성 광을 조사한다. 이 목적을 위해 유용한 예시적인 광선은 400-800 nm의 파장을 갖는 가시 광선이다. 조성물 층의 도포 및 활성 광 조사 단계는 특정 응용 및 환자의 요구에 따라서 최소 2, 3, 4번 또는 최소 5번 반복될 수 있다. 층을 이룬 조성물은 퍼티형일 수 있고, 입 안에서 액체에 의해 씻겨 유실되지 않는다. 대안적으로, 층을 이룬 조성물을 적소에 유지하기 위해 느슨하게 커버되거나 봉합될 수 있다. 두 개 이상의 층이 도포될 경우, 각 층은 다른 수산화인회석 대 히알루론산의 비율을 포함할 수 있고, 따라서 각 층은 다른 점조도를 가질 수 있다. 예를 들면, 제 1층은 제 1 점조도를 가질 수 있고, 제 2층은 제 2 점조도를 가질 수 있고, 제 3층은 제 3 점조도를 가질 수 있다. 예를 들면, 제 1층은 유동적이고 제 2층은 퍼티형이고 제 3층은 단단할 수 있다. 부위에 도입된 조성물의 양에 따른 시간이 지난 후, 층을 이룬 본 발명의 조성물은 생분해되고 뼈의 의해 대체된다. 골 공동에 조성물을 도포하기 전에, 골 공동은 가능한 감염을 위해 항균성을 갖는 조성물을 도포하는 것과 같이 임의의 적절한 치료를 통해 처리될 수 있다. 골 공동 벽의 괴사 조직 제거는 또한 조성물의 도포 전에 수행될 수 있다.
시간이 지남에 따라, 뼈 조직은 조성물을 대체한다. 이것이 일어나고 있을 때, 조성물 자체는 생분해되고 있다. 결과적으로, 골 재생이 부위에서 일어난다. 충분한 골 재생이 일어났다면, 치아 임플란트는 턱, 예를 들어 뼈 조직의 양이 증강된 부위의 턱에 선택적으로 설치될 수 있다.
본 발명의 조성물들은 또한 척추 수술 및 또는 정형외과 수술과 같은 치과외 임상 적용에도 사용될 수 있다.
조성물은 일반적으로 의료 기관에서 환자에게 투여된다. 특정 실시형태들에서, 조성물은 외과 수술 동안 투여된다. 조성물은 치료 부위로 상기 조성물을 몰딩(molding), 플레이싱(placing), 주입(injecting) 또는 압출(extruding)함으로써 임플란트 부위와 같은 치료 부위에 설치된다.
유전병, 선천성 불구, 골절, 의원병, 골암, 골전이, 염증성 질환(예, 류마티스 관절염), 자기 면역 질환, 대사 질환, 및 퇴행성 뼈 질병(예, 골관절염)을 포함하는 임의의 뼈 질병 또는 질환은 본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 조성물들은 단순 골절 및 복합 골절, 위관절의 복원용; 외부 고정 장치 또는 내부 고정 장치용; 관절 재건, 관절 고정, 관절성형술, 또는 컵 고관절형성술용; 대퇴골두 또는 상완골두 치환술용; 대퇴골두 표면 치환 또는 인공관절치환술용; 척추 복원술, 척추고정술 또는 척추 내부 고정용; 종양 수술; 결손부 충전용; 추간판절제술용; 고리판절제술용; 척추 종양 절제용; 앞목 또는 흉부 수술용; 척추 부상 복원술용; 척추 측만증, 척추 전만증 또는 척추 후만증 치료용; 관절 악간 고정용; 턱성형술용; 턱관절 치환술용; 치조능 증대 및 재건용; 인레이 골 임플란트용; 임플란트 식립 및 교정용; 상악동 거상술용; 성형 수술용; 교정 수술용; 관절성형술의 재수술용; 및 사골, 이마, 코, 뒤통수, 마루, 관자, 하악골, 상악골, 광대뼈, 경추, 흉추, 요추, 천골, 늑골, 흉골, 쇄골, 견갑골, 상완골, 요골, 척골, 수근골, 중수골, 지골, 장골, 좌골, 치골, 대퇴골, 경골, 비골, 슬개골, 종골, 족근골, 또는 중족골의 복구 또는 치환용으로 제형화된다.
조성물은 대상에 투여되기 전에 유동적으로 만들어질 수 있다. 이는 불규칙적으로 형성된 부위에 조성물을 꼭 들어맞도록 해준다. 특정 실시형태들에서, 조성물은 조직 부위(예, 골 결손 또는 골 공동 부위)에 주입 또는 압출된다. 예를 들면, 조성물은 바늘 및 시린지를 이용하여 주입 될 수 있다. 시린지는 수동으로 또는 기계적으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혼합물은 경피적으로 주입된다. 뼈 주입 부위는 피부와 어느 정도 거리가 있을 수 있고, 더 긴 바늘을 필요로 할 수 있다. 다른 실시형태에서, 주입 부위는, 예를 들어 수술 동안과 같이 노출될 수 있다. 이 경우 매우 짧은 캐뉼라가 혼합물의 전달에 충분할 수 있고, 보다 넓은 구멍의 캐뉼라가 적합할 수 있다.
본 명세서에 상세히 기술되었듯이, 본 발명의 조성물들은 광활성제(예, 에오신 Y와 같은 형광 염료); 인산칼슘 미네랄; 히알루론산(예, 가교 또는 비가교 히알루론산) 및 선택적으로 글루코사민을 포함한다. 임의의 본 발명의 조성물들은 본 명세서에 기술된 임의의 방법들에 사용될 수 있다.
예를 들면, 무릎 치환 수술의 경우, 대퇴부 및 경골 성분은 대퇴골 말단 부위 및 수술로 준비된 경골의 끝부분에 각각 삽입된다. 본 발명의 조성물은 대퇴부 및 경골 각 부위와 인공삽입물의 대퇴부 및/또는 경골 성분들 사이에서 층을 이루거나, 가득 채워지거나, 또는 주입될 수 있다. 이러한 방식으로, 인공 삽입물과 뼈 사이에서 뼈 형성이 유도되므로, 인공 삽입물은 정착된다.
추가적인 예로써, 본 발명의 조성물은 골절 외상성 골 결함, 또는 수술로 발생한 골 결함을 치료하는 데 사용된다. 그러한 치료용으로 사용될 때, 조성물은 블록형이거나, 퍼티형이거나 또는 유동적일 수 있고 골절이나 결함에 층을 이루거나, 가득 채워지거나, 또는 주입된다. 이러한 방식으로, 뼈 형성이 유도되므로, 골절이나 결함은 치료된다.
다른 추가적인 예로써, 본 발명의 조성물은 골다공증 치료에 사용된다. 그러한 치료용으로 사용될 때, 조성물은 보다 유동적인 형태이고 골밀도가 유실된 골다공증의 영향을 상쇄하기 위해 기존 뼈에 주입된다.
상기에서 언급되었듯이, 조성물은 일련의 층으로 도포될 수 있다. 대부분의 응용에 있어서, 각 층은 일반적으로 약 0.5-4 밀리미터의 두께로 도포된다. 특정 실시형태들에서, 조성물의 각 층은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4밀리미터의 두께로 도포된다. 조성물들의 복수의 층이 도포될 경우, 각 층은 같은 또는 다른 두께일 수 있다.
층에 활성 광을 조사할 경우, 1초 내지 5분 동안 조사한다. 조사 시간은 광원의 방출된 출력 밀도에 따라 달라질 것이다. 대안적으로, 층은 조성물이 실질적으로 광 표백될 때까지 조사된다. 광표백을 확인하기 위해, 의사는 활성 광 노출 시 층으로부터 방출되고 있는 형광의 가시화를 가능하게 하는 적절한 필터를 사용할 수 있다. 의사는 층의 형광을 실시간으로 가시화하기 위해 치료 부위에 적절한 필터를 배치할 수 있다. 광표백은 아무런 추가적인 형광도 관찰되지 않을 때 실질적으로 완료된 것으로 간주될 수 있다.
조성물의 복수의 층이 도포될 경우, 각 층은 같은 기간 또는 다른 기간 동안 조사될 수 있다. 즉, 특정 실시형태들에서, 각 층마다 조사 기간은 독립적으로 선택된다. 한 예시적인 활성 광의 소스는 치과용 램프인 것을 주목한다. 예로써, 각 층을 조사하기 위해 사용되는 활성 광은 400-800nm (예, 400-500nm, 450-550nm, 425-525nm, 500-600nm, 550-650nm, 600-700nm, 650-750nm, 또는 700-800nm) 범위의 파장을 갖는다. 조성물의 복수의 층이 도포되고 조사될 경우, 각 층에 같은 또는 다른 파장의 광선을 조사할 수 있다. 즉, 특정 실시형태들에서, 광선의 파장은 조사하는 각 층마다 독립적으로 선택된다. 비가교 히알루론산의 가교는, 본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 가시 광선의 사용이 불가능한 것으로 간주되는 것에 주목해야 한다.
임의의 활성 광의 소스가 사용될 수 있다. 임의의 종류의 할로겐, LED 또는 플라즈마 아크 램프, 또는 레이저가 적절할 수 있다. 활성 광의 적절한 소스의 주요 특성은, 이들 소스들이 조성물에 존재하는 하나 이상의 광활성제를 활성시키기에 적절한 파장(또는 파장들)으로 발광한다는 점일 것이다. 한 실시형태에서, 아르곤 레이저가 사용된다. 다른 실시형태에서, 칼륨-티타늄-인산염(KTP) 레이저(예, GreenLightTM 레이저)가 사용된다. 또 다른 실시형태에서, LED 광경화 장치가 활성 광의 소스이다. 또 다른 실시형태에서, 활성 광의 소스는 400nm과 700nm 사이의 파장을 갖는 가시 광선의 소스이다. 광선은 보라색, 청색, 녹색, 황색, 주황색, 또는 적색광, 또는 이러한 색의 배합일 수 있다. 게다가, 활성 광의 소스는 적절한 출력 밀도를 가져야 한다. 적절한 출력 밀도는 약 0.1-500mW/cm2, 약 0.1-200mW/cm2, 약 1-200mW/cm2, 약 1-150mW/cm2, 약 1-100mW/cm2, 약 30-150mW/cm2의 범위에 있다.
전술한 치과 용도 및 다른 임상 용도에 더하여, 본 발명의 조성물들은 연구 목적으로 이용될 수 있다. 연구 맥락에서, 조성물들은 개선된 치아 임플란트 및/또는 복원 중재 기법의 실험 및 개발 시 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물들이 효과적으로 뼈 조직의 성장, 점증 및/또는 유지를 촉진한다는 것을 고려해 볼 때, 그러한 조성물들은 뼈와 조직의 성장, 점증 및/또는 유지의 연구에 유용하다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 실행을 설명하기 위해 주어진다. 그것들은 본 발명의 전체 범위를 제한하거나 한정하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1: 구강 연고 제조
가교 히알루론산(Regenyal Idea사) 1.88g(전체 조성물들의 약 36%), 에오신 Y 11.6mg(전체 조성물들의 약 0.22%) 및 수산화인회석 입자 3.3g(전체 조성물들의 약 64%)을 비커에 넣고 스페튤라로 섞었다. 혼합물 0.8-0.9g을 (장방형의) 작은 유리병 안에 넣었다. 유리병을 고무캡으로 꽉 닫았다. 10ml 바늘이 구비된 시린지를 사용하여 유리병으로부터 공기를 제거하였다. 그 후 단단한 플라스틱 캡으로 유리병을 봉지하고 120 ? 및 15psi에서 15분 동안 오토클레이빙 했다. 상기 얻어진 조성물들은 유연한 점토의 점조도를 가졌고, 오토클레이빙 후, 소독되었다. 이 조성물들은 퍼티형 점조도를 가지는 조성물들의 한 예이다.
실시예 2: 구강 연고의 치강 도포
실시예 1에서 제조된 구강 연고를 2 내지 4mm 두께의 일련의 2-3개의 층으로 환자 4명의 치강에 도포하였다. 도포와 도포 사이에 활성 청색광을 30초 내지 5분 사이, 바람직하게는 약 30-60초 동안 각 층에 조사하였다. 광선 조사 동안, 구강 연고는 형광(주황색 필터를 통해 보았을 때 눈으로 보임)을 발산했다. 치강이 구강 연고로 메워질 때까지 이를 반복했다. 치강에 구강 연고를 유지하기 위해 잇몸을 느슨하게 봉합하였다.
실시예 3: 메워진 치강으로부터 샘플 처리
임플란트 후 3.5개월(환자 1), 4.5개월(환자 2), 5개월(환자 3) 및 6개월(환자4) 뒤에 각 환자의 메워진 치강 부위로부터 2-4mm 크기의 샘플들을 추출했다. 수집된 샘플들을 포르말린 또는 에탄올에 고정시키고, 이어서 16시간 동안 석회질제거 용액(Solution-Lite #D0818, Sigma사)으로 석회질을 제거했다. 석회질 제거 완료 후, 샘플들을 파라핀 안에 포매해서 마이크로톰(Leica사, 모델 RM 2255)을 이용하여 4㎛ 크기의 조각들로 잘랐다.
실시예 4: 조직학적 및 면역조직학적 염색
처리된 샘플 헤마톡실린 및 에오신(H+E), 골드너 트리크롬, OSF-2 및 TRAP을 사용하여 염색했다. 골드너 트리크롬은 녹색으로 염색되는 숙성된 골 기질, 적색으로 염색되는 미성숙된 신생골 기질, 및 아주 연한 녹색으로 염색되는 석회화된 연골에 대해 예리한 식별이 가능한 조직학적 염색이다. OSF-2는 근육 세포, 섬유아 세포 및 골아 세포에 의해 생성된 단백질이다. 뼈에서, OSF-2는 골아 세포의 점증, 부착 및 확산에 관여하는 것으로 여겨진다. 항인간 OSF-2 항체는 제조된 뼈 이식 샘플에서 OSF-2의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있다. OSF-2의 존재는 골아 세포의 존재를 의미한다. TRAP은 대식세포, 파골 세포, 비장 및 간에 의해 생성된 단백질이다. 항인간 TRAP항체는 제조된 뼈 이식 샘플에서 TRAP의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있다. TRAP 의 존재는 파골 세포의 존재를 의미한다.
H+E 염색은 열공(lacunae) 내 골세포, 파골 세포, 뼈 관벽 세포(미성숙 골아 세포) 및 골아 세포의 존재를 보여주었다. 샘플들은 드릴링으로 획득되었으므로, 몇몇 샘플에서 몇몇 세포질 및 세포핵이 망가진 것이 나타났다.
4명의 환자 모두의 샘플에서 OSF-2-양성 구조가 검출되며, 샘플 내 골아 세포의 존재를 보여주었다. 도 4는 환자 2 및 4의 OSF-2 양성 구조를 보여준다(화살표는 골세포를 가리킨다). 환자 1 및 3에게서 비슷한 조직 형태가 관찰되었다(미도시).
4명의 환자 모두에서 추출한 샘플에서 TRAP-양성 구조가 검출되며, 샘플 내 파골 세포의 존재를 보여주었다. 도 5는 환자 2 및 4의 TRAP-양성 구조를 보여준다(화살표는 골세포를 가리킨다). 환자 1 및 3에게서 비슷한 조직 형태가 관찰되었다(미도시).
골드너 트리크롬 염색은, 녹색 염색의 존재로 증명되었듯이, 본 발명의 실시형태에 따른 조성물들이 메워진 4명의 환자 모두의 골 공동 안에 신생골의 형성이 존재한다는 것을 보여주었다. 도 6 은 환자 2 및 4의 골드너 트리크롬으로 염색된 샘플 예들을 보여준다(화살표는 골세포를 가리킨다). 환자 1 및 3에게서 비슷한 조직 형태가 관찰되었다(미도시). 층상 구조의 무기화 수준은 연보라색 내지 녹색의 음영을 보이는 다른 층들로 관찰되었다. 다른 비-뼈구조는 잔류 구강 연고(버건디색)에 기인할 수 있다. 열공은 뼈 구조에서 분명하게 보인다.
이러한 결과는 본 발명의 구강 연고가 골 공동 내 배치 후 최소 3.5 개월 만에, 어쩌면 더 일찍이 골 공동에서의 뼈 형성을 가능하게 한다는 것을 보여준다. 절편체 샘플에서 OST-2 및 TRAP 면역 염색의 존재로 증명되었듯이, 임플란트 부위에 골아 세포 및 파골 세포가 존재한다. 골드너 트리크롬 염색은 층상 조직으로 뼈의 존재를 증명했다. 환자 4명 모두에게서, 골 결함 부위는 그 구조를 유지했고 붕괴되지 않았다.
실시예 5: 화상 해석 및 신생골 형성률
신생골 형성률을 계산하기 위해 실시예 4의 샘플들의 현미경 사진을 찍고 그 화상들을 Image-Pro Plus 4.1(Media Cybernetics사, Maryland, USA)을 사용하여 (250배율로) 분석하였다. 결과는 표 1에 나타나 있다.
본 발명의 실시형태에 따른 구강 연고로 메워진 환자 4명의 골 결함에서의 신생골 형성률에 대한 요약. n은 분석한 각 환자의 같은 샘플들과 다른 부분들의 개수임
환자 번호 임플란트 기간/개월 신생골 형성률(평균; %)
1 3.5 40 (n=6)
2 4.5 41 (n=4)
3 5 51 (n=5)
4 6 52 (n=5)
실시예 6: 구강 연고 제조
500nm 미만의 입자 크기를 가지는 비가교 히알루론산과 글루코사민이 사용된 것을 제외하고, 실시예 1과 비슷한 조성물들을 가지도록 구강 연고를 제조했다. 실시예 1에 따라서 구강 연고를 소독했다. 구강 연고를 전술한 실시예 2와 같은 방식으로 두 환자(환자 5 및 6)의 치강에 도포했다. 환자 5의 메워진 골 공동 부위의 샘플을 7개월 후 앞서와 같이 드릴링으로 제거하였다. 환자 6의 경우에, 메워진 골 공동 부위의 샘플을 3개월 후 온전한 원통형 샘플을 얻기 위해 원통형의 구멍을 갖는 관상톱 드릴로 제거하였다. 샘플들은 조직학적 염색 및 신생골 형성 분석을 위해 실시예 4 및 5와 같이 처리하였다.
환자 1 내지 4와 같이, 환자 5 및 6의 메워진 골 공동 부위에서 골아 세포, 파골 세포 및 신생골 형성이 관찰되었다. 결과는 하기 표 2 에 나타나 있다.
본 발명의 실시형태에 따른 구강 연고로 메워진 환자들의 골 결함에서의 신생골 형성률에 대한 요약. n은 분석한 각 환자의 같은 샘플들과 다른 부분들의 개수임
환자 번호 임플란트 기간/개월 신생골 형성률(평균; %)
5 7 47 (n=7)
6 3 34 (n=10)
환자 6은, 획득한 절제 물질이 약 6x106 ㎛2 의 단면적을 가졌다(도7A). 도7A의 좌변은 원통형 샘플의 뼈(턱) 끝 부분이고, 도 7B의 우변은 샘플의 잇몸 끝부분이다. 샘플의 뼈 끝 부분에서, 잇몸 끝 부분에서보다 높은 새로운 골 함량 및 보다 많은 구강 연고 물질의 분열이 관찰되었다.
비록 상술한 실시예에서는 광활성제로서 에오신 Y를 사용하지만, 발출 광의 유익한 효과 때문에 빛을 흡수하고 방출할 수 있는 임의의 다른 광활성제(예, 형광을 낼 수 있는 광활성제)도 또한 본 조성물들의 광활성제로서 사용될 수 있다. 광활성제를 활성화할 수 있는 파장을 갖는 임의의 적절한 광활성 광이 사용될 수 있다.
참고 인용
본 명세서에 언급된 모든 간행물과 특허는 각각의 간행물 및 특허가 명확하고 개별적으로 참고로서 인용되도록 나타내었듯이 본 명세서에 전체가 참고로 인용된다. 본 명세서에서 참고 문헌의 인용 또는 토의는 그것이 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로서 해석되지 않을 것이다.
본 발명의 특정 실시예들이 설명되었지만, 상술한 명세서는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것이다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 이하의 청구항들의 검토로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 이러한 변형들과 함께, 그들의 균등물들 및 명세서의 전 범위와 함께 청구항들을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (73)

  1. 광을 흡수하고 방출할 수 있는 광활성제;
    인산칼슘 미네랄; 및
    히알루론산을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 광활성제는 상기 조성물의 총 중량 기준 적어도 약 0.2%로 존재하는 것인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 광활성제는 상기 조성물의 총 중량 기준 약 0.2-1%로 존재하는 것인 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광활성제는 크산텐 염료 또는 플루오레세인 유도체인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 플루오레세인 유도체는 에오신 Y인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 입자 형태인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 약 500 나노미터 미만의 평균 입자크기를 갖는 것인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 수산화인회석은 수산화인회석 제삼인산칼슘을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 10-95%인 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 10-30%인 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 60-70%인 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 80-95%인 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 가교 히알루론산인 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 비가교 히알루론산인 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 히알루론산은 약 100만 돌턴 및 200만 돌턴 사이, 약 120만 내지 약 180만 돌턴, 또는 약 170만 돌턴의 분자량을 가지는 것인 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 5-90%인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 히알루론산은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 70-90%인 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 히알루론산은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 30-40%인 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 히알루론산은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 5-20%인 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산의 비율은 약 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5 또는 3:7인 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산의 비율은 약 6:4, 6.5:3.5 또는 7:3인 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산의 비율은 약 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5인 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코사민을 더 포함하는 것인 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 히알루론산 및 상기 글루코사민은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 10-90%, 또는 상기 조성물의 총 중량 기준 약 10-70%인 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 히알루론산 및 상기 글루코사민은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 70-90%인 조성물.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 히알루론산 및 상기 글루코사민은 상기 조성물의 총 중량 기준 약 30-40%인 조성물.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산 대 글루코사민의 비율은 약 1:1, 3:2, 7:3, 4:1; 또는 9:1인 조성물.
  29. 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산 및 글루코사민의 비율은 약 1:9, 1.5:8.5, 2:8, 2.5:7.5 또는 3:7인 조성물.
  30. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산 및 글루코사민의 비율은 약 6:4, 6.5:3.5 또는 7:3인 조성물.
  31. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산 및 글루코사민의 비율은 약 8:2, 8.5:1.5, 9:1 또는 9.5:0.5인 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산소방출제를 포함하지 않는 것인 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 과산화수소, 과산화요소 및 과산화 벤조일을 포함하지 않는 것인 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC) 중 하나 이상을 포함하지 않는 것인 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC) 중 어느 것도 포함하지 않는 것인 조성물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 인산칼슘 미네랄에 비가역적으로 결합된 15개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 포함하지 않는 것인 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함하는 것인 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 퍼티형인 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 유동성인 조성물.
  40. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 딱딱한 것인 조성물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균 조성물인 조성물.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 치료 부위에 상기 조성물의 배치 이후 약 3 개월 만에 감지 가능한 뼈 성장을 촉진하는 것인 조성물.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 용기; 및
    상기 조성물을 사용하기 위한 지침을 포함하는 제약 패키지.
  44. 제 43 항에 있어서, 광원 및 상기 조성물을 도포하는 수단 중 하나 또는 모두를 더 포함하는 것인 패키지.
  45. a) 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항의 조성물을 제공하는 단계;
    b) 골 조직 부위에 상기 조성물의 층을 도포하는 단계;
    c) 상기 조성물에 활성 광을 조사하는 단계; 및
    d) (b) 및 (c) 단계를 적어도 1회 반복하는 단계를 포함하는, 골을 증강, 복구 또는 재생하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, (b) 단계의 각각의 층은 약 0.5-4 mm의 두께를 갖는 것인 방법.
  47. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 상기 조성물은 약 5분 미만, 바람직하게는 약 30 초 내지 60 초 동안 조사되는 것인 방법.
  48. 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 400-700nm 범위의 파장을 갖는 광으로 조사되는 것인 방법.
  49. 제 45 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 3 개월 만에 골 조직에서 감지 가능한 뼈 성장을 촉진하는 것인 방법.
  50. 제 45 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 층에 사용되는 조성물은 제 2 층에 사용되는 조성물보다 상이한 인산칼슘 미네랄 대 히알루론산 및/또는 글루코사민 비율을 갖는 것인 방법.
  51. 골 증강, 복구 또는 재생을 위해 광활성제, 인산칼슘 미네랄, 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 용도.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 광활성제는 상기 조성물의 총 중량 기준 적어도 약 0.2%로 존재하는 것인 용도.
  53. 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서, 상기 광활성제는 상기 조성물의 총 중량 기준 약 0.2-1%로 존재하는 것인 용도.
  54. 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광활성제는 크산텐 염료 또는 플루오레세인 유도체인 용도.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 플루오레세인 유도체는 에오신 Y인 용도.
  56. 제 51 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 입자 형태인 용도.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 약 500 나노미터 미만의 평균 입자크기를 갖는 것인 용도.
  58. 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함하는 것인 용도.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 수산화인회석은 수산화인회석 제삼인산칼슘을 포함하는 것인 용도.
  60. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 가교 히알루론산인 용도.
  61. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 비가교 히알루론산인 용도.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 히알루론산은 약 100만 돌턴 및 200만 돌턴 사이, 약 120만 내지 약 180만 돌턴, 또는 약 170만 돌턴의 분자량을 가지는 것인 용도.
  63. 제 51 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코사민을 더 포함하는 것인 용도.
  64. 제 51 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산소방출제를 포함하지 않는 것인 용도.
  65. 제 51 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 과산화수소, 과산화요소 및 과산화 벤조일을 포함하지 않는 것인 용도.
  66. 제 51 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 트리에탄올아민(TEA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 또는 N-비닐 카프로락탐(NVC) 중 하나 이상을 포함하지 않는 것인 용도.
  67. 제 51 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 인산칼슘 미네랄에 비가역적으로 결합된 15개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 포함하지 않는 것인 용도.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미네랄은 수산화인회석을 포함하는 것인 용도.
  69. 제 51 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 퍼티형인 용도.
  70. 제 51 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 유동성인 용도.
  71. 제 51항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 딱딱한 것인 용도.
  72. 제 51 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균 조성물인 용도.
  73. 제 51 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 치료 부위에 상기 조성물의 배치 이후 약 3 개월 만에 감지 가능한 뼈 성장을 촉진하는 것인 용도.
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