KR20150014543A - Capacitance biosensor for real time detection of bacterial growth - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to an apparatus capable of measuring a change in electrical characteristics by using the capacitance so that it is possible to monitor various kinds of bacteria in real time. The present invention provides a capacitance bio sensor including: a vertical interdigitate-typed microelectrode which is formed in the internal side of an outer case and formed upward corresponding the bottom surface of the outer case; and an external connection terminal which is electrically connected to the vertical interdigitate-typed microelectrode.

Description

실시간 박테리아 감지를 위한 커패시턴스 바이오 센서{Capacitance biosensor for real time detection of bacterial growth}[Technical Field] The present invention relates to a capacitance biosensor for real-

본 발명은 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극을 이용한 바이오 센서에 관한 것으로, 보다 상세하게는 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극을 이용한 커패시턴스 측정을 통해 박테리아의 농도 변화를 실시간 모니터링 가능한 바이오 센서에 관한 것이다.
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a biosensor using a vertical interdigital type microelectrode, and more particularly, to a biosensor capable of real-time monitoring of bacterial concentration change through capacitance measurement using a vertical interdigital type microelectrode.

주변환경 (임상시료, 물 또는 음식 등)에 있는 박테리아를 감지하는 것은 인간의 건강에 있어 매우 중요한 일이다. 예를 들어, 대장균(Escherichia coli (e. coli )) O157:H7과 살모넬라는 음식물로 인한 질병발생의 주요 원인이 되고 있다. 미국의 CDC (Center for Disease Control and Prevention)에서는 음식물에 기인해 매년 칠천육백만 명의 미국인이 병에 걸리고, 그 중 이십만 명 이상이 병원에 입원하고, 약 오천 명이 음식물에 기인한 질병으로 사망한다고 추정하고 있다(L. S. Paul S. Mead, Vance Dietz, Linda F. McCaig, Joseph S. Bresee, Craig Shapiro, Patricia M. Griffin, and Robert V. Tauxe, Emerg Infect Dis . 1999, 5, 607-625. 참조).Detecting bacteria in the surrounding environment (such as clinical samples, water or food) is very important for human health. For example, Escherichia coli (e. coli )) O157: H7 and Salmonella are major causes of foodborne illness. In the United States, the Center for Disease Control and Prevention (CDC) causes seven and a half million Americans to become sick every year due to food, more than two hundred thousand of them in the hospital, and about five thousand people die from foodborne illness (LS Paul S. Mead, Vance Dietz, Linda F. McCaig, Joseph S. Bresee, Craig Shapiro, Patricia M. Griffin, and Robert V. Tauxe, Emerg Infect Dis . 1999, 5 , 607-625. Reference).

병의 원인이 밝혀진 발병사례 중에서, 박테리아 병원체에 의한 발병이 가장 많은 것으로 보고 되었다. 또한, 혈액 속에 들어가 번식하면서 그 생산한 독소에 의해 중독 증세를 나타내는 패혈증과 같은 병은 전신에 감염증을 일으키며, 세계적으로 한 해 천팔백만 명 이상의 환자들이 패혈증으로 사망하고 있는 것으로 추산된다(L. C. M. Sonja J. Olsen, Joy S. Goulding, Nancy H. Bean, Laurence Slutsker, MMWR 2000, 49. 참고).Of the reported cases of illness, bacterial pathogens were the most common. In addition, diseases such as sepsis, which enter the bloodstream and manifest addiction by toxins produced by the produced toxins, cause systemic infections, and it is estimated that over 18 million people worldwide die from sepsis (LCM Sonja J. Olsen, Joy S. Goulding, Nancy H. Bean, Laurence Slutsker, MMWR 2000, 49 . Reference).

가장 흔한 박테리아(또는 세균) 감지방법은 배지상에서 박테리아를 수일 동안 배양 한 후 직접 콜로니(colony)의 숫자를 세는 방법이 있다. 그러나, 이러한 방법은 많은 시간과 노동력이 소요된다.
The most common bacterial (or bacterial) detection method is to count the number of colonies directly after culturing the bacteria on the medium for several days. However, this method takes a lot of time and labor.

L. S. Paul S. Mead, Vance Dietz, Linda F. McCaig, Joseph S. Bresee, Craig Shapiro, Patricia M. Griffin, and Robert V. Tauxe, Emerg Infect Dis. 1999, 5, 607-625.L. S. Paul S. Mead, Vance Dietz, Linda F. McCaig, Joseph S. Bresee, Craig Shapiro, Patricia M. Griffin, and Robert V. Tauxe, Emerg Infect Dis. 1999, 5, 607-625. L. C. M. Sonja J. Olsen, Joy S. Goulding, Nancy H. Bean, Laurence Slutsker, MMWR 2000, 49.L. C. M. Sonja J. Olsen, Joy S. Goulding, Nancy H. Bean, Laurence Slutsker, MMWR 2000, 49.

본 발명은 실시간 모니터링이 가능한 커패시턴스 바이오 센서를 제공하고자 한다.
The present invention provides a capacitance biosensor capable of real-time monitoring.

본 발명은 외부 케이스; 외부 케이스 내에 형성되고, 외부 케이스의 바닥면에 대응하여 위쪽 방향으로 형성된 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극; 및 상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극과 전기적으로 연결되는 외부 접속 단자를 포함하는 커패시턴스 바이오 센서를 제공한다.The present invention relates to an outer case; A vertical interdigital type microelectrode formed in the outer case and formed in an upward direction corresponding to a bottom surface of the outer case; And an external connection terminal electrically connected to the vertical interdigital type microelectrode.

또한, 본 발명은 상기 커패시턴스 바이오 센서를 포함하는 바이오 센서 어레이를 제공한다.
The present invention also provides a biosensor array including the capacitance biosensor.

본 발명에 따른 커패시턴스 바이오 센서는 시간 경과에 따른 측정 감도 저하를 유발하지 않으면서, 실시간 모니터링이 가능하다.
The capacitance biosensor according to the present invention can be monitored in real time without causing deterioration of measurement sensitivity over time.

도 1은 디자인된 버티컬 인터디지테이트형 마이크로전극의 모식도이다.
도 2는 양면으로 제작된 버티컬 인터디지테이트형 마이크로전극의 모식도이다.
도 3은 외부케이스 내부에 부착하는 형태의 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극의 모식도 이다..
도 4는 외부케이스 내측에 인쇄하는 형태의 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극의 모식도 이다.
도 5는 버티컬-바텀(bottom) 듀얼(dual) 센서의 모식도이다.
도 6은 커패시턴스 바이오 센서가 복수 개 연결된 바이오 센서 어레이의 모식도 이다.
도 7은 무선송출부(bluetooth)를 포함하는 형태의 커패시턴스 바이오 센서의 모식도이다.
도 8은 버티컬 센서로 측정한 대장균 성장에 따른 커패시턴스 결과이다.
도 9는 바텀(bottom)센서로 측정한 대장균 성장에 따른 커패시턴스 결과이다.
도 10은 쉐이킹 측정방식으로 측정 된 마이코박테리움스메그마티스 성장의 시간에 따른 커패시턴스 결과이다.
도 11은 스탠딩 특정방식으로 측정된 마이코박테리움스메그마티스 성장의 시간에 따른 커패시턴스 결과이다.
도 12는 커패시턴스 측정결과와 비교하기 위한 O.D(optical density) 측정결과이다.1 is a schematic diagram of a designed vertical interdigitated microelectrode.
2 is a schematic view of a vertical interdigitated microelectrode fabricated on both sides.
3 is a schematic diagram of a vertical interdigital type microelectrode attached to the inside of an outer case.
4 is a schematic diagram of a vertical interdigital type microelectrode printed on the inside of the outer case.
5 is a schematic diagram of a vertical-bottom dual sensor.
6 is a schematic diagram of a biosensor array in which a plurality of capacitance biosensors are connected.
7 is a schematic diagram of a capacitance biosensor of the type including a wireless transmitting unit.
Fig. 8 is a capacitance result according to E. coli growth measured with a vertical sensor.
Fig. 9 is a capacitance result according to the growth of E. coli measured with a bottom sensor.
FIG. 10 is a time-dependent capacitance result of the growth of the Mycobacterium megatris measured by the shaking measurement method.
Fig. 11 is a time-dependent capacitance result of the growth of Mycobacterium segmatis measured in a standing-specific manner.
FIG. 12 shows the results of OD (optical density) measurement for comparison with capacitance measurement results.

본 발명은 커패시턴스 바이오 센서에 관한 것으로, 구체적으로는 상기 커패시턴스 바이오 센서는 외부 케이스; 외부 케이스 내에 형성되고, 외부 케이스의 바닥면에 대응하여 위쪽 방향으로 형성된 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극; 및 상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극과 전기적으로 연결되는 외부 접속 단자를 포함한다.The present invention relates to a capacitance biosensor, and more particularly, to a capacitance biosensor including an outer case; A vertical interdigital type microelectrode formed in the outer case and formed in an upward direction corresponding to a bottom surface of the outer case; And an external connection terminal electrically connected to the vertical interdigital type microelectrode.

기존의 센서들은 박테리아 성장을 모니터링 하기 위해 대부분 바닥에 위치한 전극을 이용하여 커패시턴스 변화를 측정하였다. 하지만 바닥에 위치한 전극의 경우는 미디아 혹은 혈액 내에 존재하는 단백질 등과 같은 생체분자들이 바닥에 가라앉으면서 전극을 덮어 싸기 때문에 측정 정확도가 떨어지며 장시간 사용하기에 적합하지 않다. 본 발명에서는 이러한 문제점을 해결하기 위해 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극(vertical interdigitated microelectrode; VIME)을 이용한 커패시턴스 센서를 제안한다. 버티컬 전극은 가라앉는 생체분자들의 영향을 거의 받지 않으므로 장시간 사용이 가능하며, 미디아 내에 부유해서 자라는 미생물(예를 들어, 박테리아)의 측정 감도를 높일 수 있다. 또한, 버티컬 전극과 바텀(bottom) 전극을 같이 사용할 경우 측정 감도를 더욱 높일 수 있다.Conventional sensors measure capacitance variation using mostly grounded electrodes to monitor bacterial growth. However, in the case of the electrode placed at the bottom, since the biomolecules such as proteins or proteins present in the medium or the blood sink on the bottom and cover the electrode, the measurement accuracy is low and it is not suitable for long time use. The present invention proposes a capacitance sensor using a vertical interdigitated microelectrode (VIME) to solve such a problem. Since the vertical electrode is hardly affected by submerged biomolecules, it can be used for a long time, and the sensitivity of microorganisms (for example, bacteria) floating in the medium can be increased. Further, when the vertical electrode and the bottom electrode are used together, the measurement sensitivity can be further increased.

본 발명에 따른 바이오 센서는 다양한 종류의 미생물에 대한 실시간 관측이 가능하다. 미생물의 범주는 특별히 제한되지 않으며, 다양한 생체분자 혹은 박테리아, 보다 구체적으로는 결핵균을 포함하는 의미이다. 이하에서는, 하나의 예로서, 박테리아에 대한 실시간 검출을 위한 바이오 센서로서 설명한다. The biosensor according to the present invention enables real-time observation of various kinds of microorganisms. The category of the microorganism is not particularly limited and includes various biomolecules or bacteria, more specifically, Mycobacterium tuberculosis. Hereinafter, as an example, a biosensor for real-time detection of bacteria will be described.

하나의 예로서, 상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극은, 일렬로 정렬된 막대기가 하나의 극을 이루며 두 개의 전극(제 1전극과 제 2전극)이 서로 맞물린 상태로 마주보는 형태의 구조를 가지고 있다. 상기 두 전극이 고전적인 형태의 임피던스 측정 전극과 같은 역할을 하게 된다. 인터디지테이트형 마이크로 전극을 이용한 센서에서, 각 막대모양의 전극 간의 거리는 보통 마이크론 혹은 나노미터의 범위를 가지며, 일반적인 두 개의 전극 막대를 이용하는 경우보다 매우 거리가 짧다. 예를 들어, 상기 제 1전극과 제 2전극의 이격 간격은 1 ㎛ 내지 100 ㎛, 5 ㎛ 내지 50 ㎛, 혹은 10 ㎛ 내지 30 ㎛ 범위일 수 있다. 제1 전극과 제2 전극의 이격 거리를 상기 범위로 조절함으로써, 마이크로 수준의 생체 분자에 대해서도 정밀한 측정이 가능하다. 또한, 각 전극의 높이는 50 nm 내지 5,000 nm 범위이고, 각 전극의 폭은 1 ㎛ 내지 100 ㎛ 범위일 수 있다. 상기 전극들은 각각 독립적으로 금, 백금, 탄소 전극, 전도성폴리머, ITO(Indium Tin Oxide) 및 탄소나노튜브 필름 중 어느 하나 이상의 재질로 형성 가능하다. As one example, the vertical interdigital type microelectrode has a structure in which the bars aligned in a line form one pole, and the two electrodes (the first electrode and the second electrode) are opposed to each other and face each other have. The two electrodes function as the impedance measuring electrodes of the classical form. In a sensor using an interdigitated microelectrode, the distance between each bar-shaped electrode is usually in the range of microns or nanometers, and is much shorter than when using two common electrode bars. For example, the spacing distance between the first electrode and the second electrode may be in the range of 1 탆 to 100 탆, 5 탆 to 50 탆, or 10 탆 to 30 탆. By adjusting the distance between the first electrode and the second electrode to the above range, it is possible to precisely measure even micro-level biomolecules. In addition, the height of each electrode is in the range of 50 nm to 5,000 nm, and the width of each electrode may be in the range of 1 탆 to 100 탆. The electrodes may be formed independently of one or more of gold, platinum, a carbon electrode, a conductive polymer, an indium tin oxide (ITO), and a carbon nanotube film.

본 발명에 따른 커패시턴스 바이오 센서는, 다양한 형태의 인터디지데이트형 마이크로 전극을 포함할 수 있으며, 나아가 상기 전극의 배치를 다양화한 경우들을 모두 포함한다. The capacitance biosensor according to the present invention may include various types of interdigitated microelectrodes and further includes the case where the arrangement of the electrodes is diversified.

하나의 예로서, 상기 버티컬 인터디지데이트형 마이크로 전극은, 기판 및 상기 기판의 일면 또는 양면에 형성된 마이크로 전극을 포함할 수 있다. 기판을 기준으로 양면에 인터디지테이트형 마이크로 전극을 형성함으로써, 센서의 민감도를 보다 향상시킬 수 있다.As one example, the vertical interdigitated-type microelectrode may include a substrate and a microelectrode formed on one or both surfaces of the substrate. The sensitivity of the sensor can be further improved by forming the interdigitated microelectrode on both sides of the substrate.

또 다른 하나의 예로서, 상기 버티컬 인터디지데이트형 마이크로 전극은 외부 케이스의 내측 벽면에 인쇄된 형태일 수 있다. 외부 케이스의 내측 벽면에 전극을 인쇄함으로써, 센서의 구조를 단순화 할 수 있다. As another example, the vertical interdigitated microelectrode may be printed on the inner wall surface of the outer case. By printing an electrode on the inner wall surface of the outer case, the structure of the sensor can be simplified.

또 다른 하나의 예로서, 상기 커패시턴스 바이오 센서는 외부 케이스의 내측 바닥면에 형성된 바텀(bottom) 전극을 더 포함할 수 있다. 병의 아랫부분에 전극이 존재하는 형태에 버티컬 전극이 결합된 바텀(bottom)-버티컬 듀얼 센서로써, 임피던스 센서에 응용될 수 있다.As another example, the capacitance biosensor may further include a bottom electrode formed on an inner bottom surface of the outer case. This is a bottom-vertical dual sensor in which a vertical electrode is bonded to the bottom of the bottle in the form of an electrode, which can be applied to an impedance sensor.

또 다른 하나의 예로서, 상기 언급된 커패시턴스 바이오 센서가 복수 개 연결된 바이오 센서 어레이로 형성될 수 있다. As another example, the above-mentioned capacitance biosensor may be formed of a plurality of connected biosensor arrays.

본 발명에 따른 카패시턴스 센서의 외부케이스는 샘플을 수납하는 수납부와 수납부를 밀봉하는 덮개부를 포함하며, 상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극은 상기 덮개부에 결합된 구조인 것을 특징으로 한다. 상기 수납부의 재료로는 유리, 플라스틱(폴리프로필렌(PP), PET, 폴리카본네이트(PC)) 등이 사용 될 수 있으며 용량은 1 ml 내지 50 ml 범위일 수 있다.The outer case of the capacitance sensor according to the present invention includes a receiving part for receiving a sample and a lid part for sealing the receiving part, and the vertical interdigital type microelectrode is coupled to the lid part. Glass, plastic (polypropylene (PP), PET, polycarbonate (PC)) and the like may be used as the material of the storage portion, and the capacity may be in the range of 1 ml to 50 ml.

또 다른 하나의 예로서, 상기 커패시턴스 바이오 센서는 검출 결과를 송출하는 무선 송출부를 더 포함하는 것을 특징으로 한다. 기판 및 병마개에 연결된 BNC나 USB와 같은 선을 이용하여 유선으로 데이터를 전송 하거나 무선 통신 방법 중에 하나인 블루투스(Bluetooth) 방법을 이용하여 무선으로 데이터를 수집할 수 있다.
As another example, the capacitance biosensor may further include a wireless transmitting unit for transmitting a detection result. Data can be wirelessly transmitted using wires such as BNC or USB connected to a substrate and a cap, or wirelessly using a Bluetooth method, one of wireless communication methods.

본 발명의 바람직한 실시예를 첨부된 도면들을 참조하여 상세히 설명한다. 이하 에서는 먼저 바이오 센서를 설명하고, 이 후에 바이오 센서를 이용하여 박테리아를 실시간으로 측정하는 방법 및 이에 따른 실험 결과를 상세하게 설명한다.Preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. Hereinafter, a biosensor will be described first, and a method for real-time measurement of bacteria using the biosensor will be described in detail.

도 1은 본 발명의 하나의 실시예에 따른 버티컬 인터디지데이트형 마이크로 전극의 모식도이다. 이와 같은 인터디지데이트형 마이크로 전극(10)은 제1 전극(11)과 제2 전극(12) 사이의 커패시턴스(capacitance) 또는 컨덕턴스(conductance) 또는 임피던스(impedance)를 측정함으로써 박테리아의 성장을 실시간으로 모니터링 할 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이 박테리아의 성장을 실시간으로 모니터링 하는 센서는 프레임(13), 제 1전극(11), 제 2 전극(12)을 포함한다. 덮개부(20)의 제1 외부 접속단자(21)는 제1 전극(11)과 연결되고 제2 외부 접속단자(22)는 제2 전극(12)과 연결된다. 1 is a schematic diagram of a vertical interdigitated microelectrode according to one embodiment of the present invention. The interdigitated microelectrode 10 measures the capacitance, conductance or impedance between the first electrode 11 and the second electrode 12 to measure the growth of the bacteria in real time Can be monitored. As shown in Fig. 1, a sensor for monitoring the growth of bacteria in real time includes a frame 13, a first electrode 11, and a second electrode 12. [ The first external connection terminal 21 of the lid part 20 is connected to the first electrode 11 and the second external connection terminal 22 is connected to the second electrode 12.

도 2는 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 버티컬 인터디지데이트형 마이크로 전극을 나타낸 모식도이다. 기판(14)을 기준으로 양면에 인터디지데이트형 마이크로 전극(10a,10b)을 형성함으로써, 센서의 민감도를 보다 향상시킬 수 있다. 기판(14)의 재질은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 폴리염화비페닐, 유리, 폴리에테르이미드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등이 사용 가능하다.2 is a schematic diagram showing a vertical interdigital array type microelectrode according to another embodiment of the present invention. By forming interdigitated microelectrodes 10a and 10b on both sides with reference to the substrate 14, the sensitivity of the sensor can be further improved. The material of the substrate 14 is not particularly limited, and for example, polybrominated biphenyl, glass, polyetherimide, polyethylene terephthalate and the like can be used.

도 3은 본 발명의 하나의 실시예에 따른 커패시턴스 바이오 센서의 모식도이다. 상기 커패시턴스 바이오 센서는 외부 케이스(30)로 원통형의 병을 사용하며 병의 형태는 상용으로 판매되는 바이알(vial)과 같은 형태이다. 도 3을 참조하면 외부케이스(30) 내부에 인터디지테이트형 마이크로 전극이 인쇄된 기판(15)을 포함할 수 있다. 이때, 외부 케이스(30)의 재료로는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 혹은 폴리카보네이트와 같은 플라스틱 재질 혹은 유리 등을 사용할 수 있으며, 용량은 1 ml 내지 50 ml 범위에서 선택 가능하다. 그러나, 외부 케이스의 재질이나 용량은 특별히 제한되는 것은 아니다. 3 is a schematic diagram of a capacitance biosensor according to an embodiment of the present invention. The capacitance biosensor uses a cylindrical bottle as the outer case 30, and the shape of the bottle is the same as a commercially available vial. Referring to FIG. 3, the outer case 30 may include a substrate 15 on which an interdigitated microelectrode is printed. At this time, plastic material such as polypropylene, polyethylene terephthalate or polycarbonate or glass can be used as the material of the outer case 30, and the capacity can be selected in the range of 1 ml to 50 ml. However, the material and the capacity of the outer case are not particularly limited.

도 4는 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 커패시턴스 바이오 센서의 모식도이다. 도 4를 참조하면, 커패시턴스 바이오 센서는, 외부 케이스의 내측 벽면에 버티컬 인터디지데이트형 마이크로 전극(16)이 인쇄된 구조이다.4 is a schematic diagram of a capacitance biosensor according to another embodiment of the present invention. Referring to FIG. 4, the capacitance biosensor has a structure in which a vertical interdigitated microelectrode 16 is printed on an inner wall surface of an outer case.

또한, 도 5는 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 커패시턴스 바이오 센서의 모식도이다. 도 5를 참조하면, 커패시턴스 바이오 센서는 외부케이스(30)의 내측 바닥면에 형성된 바텀(bottom) 전극(40)을 더 포함하여 아랫부분에 전극이 존재하는 형태에 버티컬 전극(10)이 결합 된 바텀(bottom)-버티컬 듀얼 센서의 구조이다. 외부케이스(30)의 외측 바닥면에 부착 된 기판(41) 은 바텀 전극(40)과 전기적으로 연결 되어 있다.5 is a schematic diagram of a capacitance biosensor according to another embodiment of the present invention. 5, the capacitance biosensor further includes a bottom electrode 40 formed on the inner bottom surface of the outer case 30, and the vertical electrode 10 is coupled to the bottom electrode 40, Bottom - This is the structure of a vertical dual sensor. The substrate 41 attached to the outer bottom surface of the outer case 30 is electrically connected to the bottom electrode 40.

바텀(bottom)-버티컬 듀얼 센서는 커패시턴스 측정 민감도를 더 높일 수 있다. Bottom - Vertical dual sensors can increase the capacitance measurement sensitivity.

본 발명에 따른 커패시턴스 바이오 센서에는 커패시턴스의 측정이 가능한 LCR 측정기(LCR meter)에 연결되어 박테리아의 농도 변화를 실시간으로 모니터링 할 수 있다. 이 때 커패시턴스 바이오 센서에는 0.1 ~ 100 KHz 의 주파수를 지니는 10 mV 교류 전압이 공급된다.The capacitance biosensor according to the present invention may be connected to an LCR meter (LCR meter) capable of measuring capacitance to monitor the concentration change of bacteria in real time. At this time, the capacitance biosensor is supplied with a 10 mV alternating voltage having a frequency of 0.1 to 100 KHz.

도 6은 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 커패시턴스 바이오 센서의 모식도이다. 도 6을 참조하면, 커페시턴스 바이오 센서는 기판상에 상기 제1 전극과 상기 제2 전극으로 이루어진 복수 개의 전극 쌍이 어레이로 형성될 수 있다. 복수의 센서가 어레이 되도록 함으로써 한 번에 다량의 샘플 측정이 가능하고, 측정 효율을 극대화 시킬 수 있다.6 is a schematic diagram of a capacitance biosensor according to another embodiment of the present invention. Referring to FIG. 6, the capacitance biosensor may include an array of a plurality of electrode pairs including the first electrode and the second electrode on a substrate. By arranging a plurality of sensors, a large number of samples can be measured at one time and the measurement efficiency can be maximized.

본원에서는 한 쌍의 전극으로 이루어진 박테리아 센서를 "단위 센서", 다수의 단위 박테리아 센서를 배열하여 집적시킨 박테리아 센서를 "어레이 센서"라 한다.In the present application, a bacteria sensor composed of a pair of electrodes is called a "unit sensor", and a bacteria sensor in which a plurality of unit bacteria sensors are arranged and arranged is called an "array sensor".

상기 어레이 센서는 다수의 단위 박테리아 센서를 도 6과 같이 각각의 전극 쌍에 서로 다른 전압이 인가될 수 있도록 배열하고 각 단위 센서의 배선 패턴을 한 방향으로 집중시켜 각 단위 센서의 측정이 용이하도록 구현될 수 있다.The array sensor arranges a plurality of unit bacteria sensors so that different voltages can be applied to each pair of electrodes as shown in FIG. 6, and the wiring patterns of the unit sensors are concentrated in one direction to facilitate measurement of each unit sensor .

각 단위 바텀(bottom)센서는 기판을 공통으로 사용하며, 개개의 병 또는 일체형의 병이 구비된다. 이러한 일체형의 병은 사출성형 등의 방법을 이용하여 간단하게 제조될 수 있으며, 탈 부착이 가능하도록 구비되는 것이 좋다. Each unit bottom sensor commonly uses a substrate and is provided with individual bottles or integral bottles. Such an integral bottle can be easily manufactured using a method such as injection molding or the like, and is preferably provided so as to be capable of being detached.

상기 어레이 센서는 다수의 단위 센서의 전극 쌍에 서로 공통된 전압이 인가되도록 배열할 수도 있다. The array sensor may be arranged such that a common voltage is applied to electrode pairs of a plurality of unit sensors.

도 7은 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 커패시턴스 바이오 센서의 모식도이다. 상기 언급된 커패시턴스 바이오 센서의 외부 측정 장비와의 연결은 병 측면을 통하며 유선 또는 무선으로 데이터를 전송한다. 7 is a schematic diagram of a capacitance biosensor according to another embodiment of the present invention. The above-mentioned connection of the capacitance biosensor to the external measurement device transmits data by wire or wireless through the bottle side.

상기 커패시턴스 바이오 센서는 도 6과 같이 센서 덮개부에 연결된 BNC나 USB와 같은 선을 이용하여 유선으로 데이터를 전송 하거나 도 7과 같이 무선 통신 방법 중에 하나인 블루투스(Bluetooth) 방법을 이용하여 무선으로 데이터를 수집 할 수 있다.The capacitance biosensor may transmit data by wire using a line such as BNC or USB connected to the sensor cover as shown in FIG. 6, or may transmit data by wire using a Bluetooth method, which is one of wireless communication methods, Can be collected.

또한 상기 커패시턴스 바이오 센서는 세포 배양 인큐베이터 내에서 세워진 상태로 측정 하는 방법과 쉐이킹 인큐베이터 내에서 일정 속도로 흔들어 주며 박테리아의 성장을 측정하는 방법을 포함한다.
The capacitance biosensor also includes a method of measuring in a standing state in a cell culture incubator and a method of measuring the growth of bacteria by shaking at a constant rate in a shaking incubator.

이하, 상기 서술한 내용을 바탕으로, 실시예와 도면을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위를 한정하려는 것은 아니다.
Best Mode for Carrying Out the Invention Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and drawings based on the above description. The following examples are intended to illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention.

실험예Experimental Example 1:  One: 버티컬Vertical 전극과  The electrode 바텀(bottom)전극Bottom electrode 간의 박테리아 성장 비교 Comparison of bacterial growth in liver

본 발명에 따른 커패시턴스 바이오 센서를 이용해 박테리아 성장을 실시간으로 모니터링 하는 실험을 수행하였다. Experiments were conducted to monitor bacterial growth in real time using a capacitance biosensor according to the present invention.

먼저, 버티컬 인터디지데이트형 마이크로 전극을 제작한 후 오토클래이브(autoclave) 장비 및 에탄올을 이용하여 살균하였다. 상기 제작한 버티컬 전극을 외부케이스 내부에 부착 또는 인쇄하거나 병마개에 연결하여 버티컬-바텀(bottom) 듀얼 센서를 제작하였다. First, a vertical interdigitated microelectrode was prepared and then sterilized using an autoclave device and ethanol. A vertical-bottom dual sensor was fabricated by attaching or printing the manufactured vertical electrode inside the outer case or connecting it to a cap.

다음 일정한 농도의 박테리아(또는 세균)를 배양 미디아와 함께 외부케이스에 넣어준 뒤 온도가 37 oC 로 유지 되는 세포 배양용 인큐베이터나 쉐이킹 인큐베이터에 넣고 12 시간 이상 배양 하였다.Next, a constant concentration of bacteria (or bacteria) was added to the outer case together with the culture media, and then incubated for 12 hours or longer in a cell culture incubator or a shaking incubator maintained at a temperature of 37 ° C.

여기서 박테리아 배양 미디아는 배양하는 박테리아의 종류에 따라 달라질 수 있으며 액체로 된 형태로 한정한다. 또한 혈액이 섞인 미디아나 혈액도 가능하다. Here, bacterial culture medium can be varied depending on the type of bacteria to be cultured and limited to a liquid form. It is also possible to mix blood with median blood.

이후, 세포를 배양하면서 상기 제1 전극과 제2 전극 사이의 커패시턴스를 실시간으로 측정하여, 박테리아의 성장으로 인한 커패시턴스 증가 시점을 실시간으로 모니터링 하였다.Then, the capacitance between the first electrode and the second electrode was measured in real time while the cells were being cultured, and the time point at which the capacitance was increased due to the growth of bacteria was monitored in real time.

상기 측정한 결과는 도 8에 나타내었다. 제작된 바텀(bottom)-버티컬 센서 측정을 위해 사람의 혈액을 NB(Nutrient broth)로 희석한 (혈액: NB=1:9) 배지를 사용하여 대장균(E. coli)을 배양하였다. 고체배지에 하루간 배양한 뒤 콜로니 수를 세는 방식으로 측정 전 실험에 사용된 정확한 균 수를 확인한 결과 4가지 농도 (0, 10, 80, 160/ 병 )로 실험이 진행되었으며 24 시간 동안 측정 하였다.The results of the measurement are shown in FIG. For the bottom-vertical sensor measurement, E. coli was cultured using a medium in which human blood was diluted with NB (Nutrient broth) (blood: NB = 1: 9). The number of colonies was counted after culturing on a solid medium for one day. The number of colonies was counted, and the exact number of bacteria used in the experiment was examined. The results were analyzed at 4 concentrations (0, 10, 80, 160 / bottle) .

도 8에 도시된 바와 같이 커패시턴스 바이오 센서를 이용하여 박테리아 성장을 측정할 경우 박테리아가 증식 할수록 커패시턴스가 증가한다. 도 8은 버티컬 전극의 커패시턴스 측정 결과로 미디아 컨트롤의 경우 거의 일정한 수준을 유지하는데 반해 대장균 10 개가 존재하는 실험 군은 15 시간 까지는 거의 비슷한 레벨을 유지하다가 15 시간 이후부터 커패시턴스가 증가하기 시작한다. 비교적 농도가 높은 80 개, 160 개 실험 군은 실험 초반부터 미디어보다 높은 레벨을 유지하며 서서히 증가하다 15 시간 이후부터 증가 폭이 커지게 된다. As shown in FIG. 8, when the bacterial growth is measured using the capacitance biosensor, the capacitance increases as the bacteria grows. FIG. 8 shows that the capacitance of the experimental group in which 10 E. coli cells are present is maintained at about the same level for 15 hours, but the capacitance starts to increase after 15 hours as a result of measurement of the capacitance of the vertical electrode. The 80 and 160 experimental groups with relatively high concentrations were gradually increased from the beginning of the experiment while maintaining a higher level than the media.

커패시턴스 바이오 센서로 측정한 값과 바텀(bottom) 센서로 측정한 값을 비교 하기 위해 바텀(bottom)센서로 측정한 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9에 나타낸 바텀(bottom)센서로 측정한 값은 20 시간 이후 커패시턴스가 감소하는 경향을 보인다. The results measured with a bottom sensor to compare the measured value with the capacitance biosensor and the measured value with the bottom sensor are shown in FIG. The value measured with the bottom sensor shown in FIG. 9 shows a tendency that the capacitance decreases after 20 hours.

실험 초반 대장균 농도 차에 의한 커패시턴스 레벨 차이는 바텀(bottom) 전극이 더 큰 것으로 보아 초기 검출에는 바텀(bottom) 전극이 유리한 것을 알 수 있다. It can be seen that the difference in capacitance level due to the difference in E. coli concentration at the beginning of the experiment is larger at the bottom electrode, and the bottom electrode is advantageous for the initial detection.

따라서 버티컬 센서와 바텀(bottom)센서를 동시에 이용하면 박테리아의 조기 검출뿐만 아니라 박테리아 농도를 커패시턴스를 이용하여 구별 할 수 있다. Therefore, simultaneous use of both vertical and bottom sensors enables the early detection of bacteria as well as bacterial concentration to be distinguished by capacitance.

이것은 덩어리를 이룬 박테리아가 중력에 의해 바닥으로 가라 앉은 뒤 바텀(bottom) 전극을 덮어버려 박테리아에 의한 바텀(bottom) 전극이 부동화(passivation) 되어 이후의 박테리아 성장을 측정 할 수 없게 되어 나타나는 현상으로 볼 수 있다. 그에 반해 버티컬 전극은 초기 커패시턴스 값의 증가 폭은 바텀(bottom) 전극 보다 작으나 시간이 지난 뒤 바텀(bottom) 전극과 같은 부동화(passivation) 현상이 나타날 수가 없으므로 커패시턴스가 꾸준히 증가하는 것을 관찰 할 수 있다(도 8). 따라서 바텀(bottom) 전극은 초기 박테리아 검출에는 유리하지만 카패시턴스의 감소 현상으로 인해 장기적인 측정에는 불리하며 버티컬 전극은 초기 박테리아 검출은 바텀(bottom) 전극에 비해 떨어지나 장기적 측정에 유리하다.
This is because the lumpy bacteria sink to the bottom due to gravity and cover the bottom electrode, so that the bottom electrode is passivated by the bacteria and the subsequent bacterial growth can not be measured. . On the other hand, the increase in the initial capacitance value of the vertical electrode is smaller than that of the bottom electrode. However, since the passivation phenomenon such as the bottom electrode does not occur after a lapse of time, the capacitance can be observed to increase steadily 8). Therefore, the bottom electrode is advantageous for early detection of bacteria, but it is disadvantageous for long-term measurement due to reduction of capacitance. Vertical electrode is advantageous for long-term measurement, although initial bacterial detection is lower than bottom electrode.

실험예Experimental Example 2:  2: 버티컬Vertical 전극을 이용한  Using electrodes 커패시턴스Capacitance 값과 기존의  Values and existing UVUV 광을 이용해 측정한 O.D ( O.D (measured by light) opticaloptical densitydensity ) 값 비교) Compare values

커패시턴스의 감소가 나타나지 않은 버티컬 전극을 이용하여 측정한 커패시턴스 값을 기존의 UV 광 (600 nm)을 이용해 측정한 O.D (optical density) 값 과 비교하는 실험을 수행하였다. 상기 두 방법을 이용한 측정을 위한 박테리아는 마이코박테리움스메그마티스 (Mycobacterium smegmatis )를 사용하였다. 마이코 박테리아는 결핵균과 비슷하지만 병원성이 없고 더블링 타임이 2 ~ 3 시간 정도이다. 마이코박테리움스메그마티스 배양을 위한 미디아 로는 7H9 broth-ADC에 0.05% tyloxapol을 첨가하여 사용하였다.Experiments were performed to compare the measured capacitance value with the OD (optical density) value measured using the conventional UV light (600 nm) using a vertical electrode where no reduction in capacitance was observed. The bacterium for measurement using two methods Mycobacterium Smeg Matisse (Mycobacterium smegmatis ) was used. Mycobacteria are similar to Mycobacterium tuberculosis but not pathogenic and have a doubling time of 2 to 3 hours. Medium for the culture of M. tuberculosis was prepared by adding 0.05% tyloxapol to 7H9 broth-ADC.

본 발명에 의한 커패시턴스 바이오센서를 이용한 박테리아 배양은 두 가지 방법으로 수행하였다. 첫 번째로 도 10에 도시된 바와 같이 쉐이킹 인큐베이터에서 항온, 항습 및 쉐이킹을 해주면서 측정하였다. Bacterial culture using the capacitance biosensor according to the present invention was performed by two methods. First, as shown in FIG. 10, the shaking incubator was subjected to constant temperature, humidity, and shaking.

쉐이킹 인큐베이터를 이용한 배양방법은 박테리아 배양 시 산소를 많이 공급해 줄 수 있으므로 박테리아의 성장을 가속화 시킨다. The shaking incubator culture method accelerates bacterial growth because it can supply a large amount of oxygen during bacterial culture.

또한 쉐이킹 인큐베이터를 이용한 배양방법은 박테리아가 성장하며 전기적 측정에 방해 요소가 될 수 있는 덩어리 (clumps)를 형성하는 현상을 어느 정도 방지 할 수 있다. Also, the incubation method using a shaking incubator can prevent the growth of bacteria and the formation of clumps which may interfere with the electrical measurement to some extent.

두 번째로 도 11에 도시된 바와 같이 일반 세포의 측정 방법처럼 인큐베이터 내부에 세운 스탠딩 방식으로 측정하였다. 일반적으로 사용되는 결핵균의 액체 배양 시스템의 경우 스탠딩 방법을 따른다. Secondly, as shown in FIG. 11, the cells were measured by a standing method built in an incubator as in the case of a general cell measurement method. For a commonly used liquid culture system of Mycobacterium tuberculosis, follow the standing method.

마이코박테리움스메그마티스 측정 농도는 5.4 x 102 개/10 ml 에서 10 배씩 증가시킨 3가지 농도 (5.4 x 102 개/10 ml, 5.4 x 103 개/10 ml, 5.4 x 104 개/10 ml)로 하였다.Mycobacterium Smeg Mathis measured concentration is 5.4 x 10 2 pieces / in 10 ml 3 concentrations increased 10-fold (5.4 x 10 2 pieces / 10 ml, 5.4 x 10 3 number / 10 ml, 5.4 x 10 4 gae / 10 ml).

측정방식의 상이함으로 인해 두 결과가 동일 하게 나오지는 않았지만 본 발명에 따른 커패시턴스 바이오 센서를 이용 할 경우 스탠딩 방식은 1 일째부터 쉐이킹 방식은 0.5 일째부터 농도간의 커패시턴스 차이를 분명히 나타내었다. When the capacitance biosensor according to the present invention is used, the difference in capacitance between the concentrations is clearly shown from the first day to the shaking method from the 0.5th day, although the two results are not the same due to the difference in the measurement method.

반면, 도 12에 도시된 기존의 O.D값 측정방식을 이용한 결과는 2 일째까지 모든 농도에서 차이를 보이지 않았다. On the other hand, the results using the conventional O. D value measurement method shown in Fig. 12 did not show any difference at all the concentrations until the second day.

마이코박테리움스메그마티스의 더블링 타임은 2 ~ 3 시간 정도이므로 4 일간의 측정만으로도 검출이 가능하나 더블링 타임이 16 ~ 17 시간으로 긴 결핵균의 경우는 측정 시간이 일 주일 이상 필요로 한다.  The doubling time of Mycobacterium segmatis is about 2 ~ 3 hours, so it is possible to detect by only 4 days of measurement, but the doubling time is 16 ~ 17 hours. In case of Mycobacterium longum, it takes more than one week.

따라서 본 발명에 의한 커패시턴스 바이오 센서는, 기존의 UV 광 (600 nm)를 이용해 측정한 O.D (optical density) 방식과 비교 했을 때 측정 시간을 획기적으로 줄일 수 있다.Therefore, the capacitance biosensor according to the present invention can remarkably reduce the measurement time compared to the optical density (O.D.) method which is measured using the conventional UV light (600 nm).

Claims (8)

외부 케이스;
외부 케이스 내에 형성되고, 외부 케이스의 바닥면에 대응하여 위쪽 방향으로 형성된 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극; 및
상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극과 전기적으로 연결되는 외부 접속 단자를 포함하는 커패시턴스 바이오 센서.
An outer case;
A vertical interdigital type microelectrode formed in the outer case and formed in an upward direction corresponding to a bottom surface of the outer case; And
And an external connection terminal electrically connected to the vertical interdigital type microelectrode.
제 1 항에 있어서,
상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극은,
서로 인터디지테이트된 제1 전극 및 제2 전극을 포함하고,
제1 전극과 제2 전극의 이격 간격은 1 ㎛ 내지 100 ㎛인 것을 특징으로 하는 커패시턴스 바이오 센서.
The method according to claim 1,
The vertical interdigitated microelectrode may be formed by,
A first electrode and a second electrode interdigitated with each other,
Wherein the spacing distance between the first electrode and the second electrode is 1 占 퐉 to 100 占 퐉.
제 1 항에 있어서,
상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극은, 기판 및 상기 기판의 일면 또는 양면에 형성된 마이크로 전극을 포함하는 것을 특징으로 하는 커패시턴스 바이오 센서.
The method according to claim 1,
Wherein the vertical interdigitated microelectrode comprises a substrate and a microelectrode formed on one side or both sides of the substrate.
제 1 항에 있어서,
상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극은 외부 케이스의 내측 벽면에 인쇄된 형태인 것을 특징으로 하는 커패시턴스 바이오 센서.
The method according to claim 1,
Wherein the vertical interdigital type microelectrode is printed on the inner wall surface of the outer case.
제 1 항에 있어서,
상기 외부 케이스는 샘플을 수납하는 수납부와 수납부를 밀봉하는 덮개부를 포함하며, 상기 버티컬 인터디지테이트형 마이크로 전극은 상기 덮개부에 결합된 구조인 것을 특징으로 하는 커패시턴스 바이오 센서.
The method according to claim 1,
Wherein the outer case includes a receiving part for receiving a sample and a lid part for sealing the receiving part, and the vertical interdigital type microelectrode is coupled to the lid part.
제 1 항에 있어서,
상기 커패시턴스 바이오 센서는 외부 케이스의 내측 바닥면에 형성된 바텀(bottom) 전극을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 커패시턴스 바이오 센서.
The method according to claim 1,
Wherein the capacitance biosensor further comprises a bottom electrode formed on an inner bottom surface of the outer case.
제 1 항에 있어서,
상기 커패시턴스 바이오 센서는 검출 결과를 송출하는 무선 송출부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 커패시턴스 바이오 센서.
The method according to claim 1,
Wherein the capacitance biosensor further comprises a wireless transmission unit for transmitting a detection result.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 커패시턴스 바이오 센서가 복수 개 연결된 바이오 센서 어레이.
A biosensor array comprising a plurality of capacitance biosensors according to any one of claims 1 to 7.
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