KR20140117270A - A pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은, 내시경적 점막 절제술 또는 내시경적 점막 하측 박리술에 있어서 점막 하층에 주입하기 위한 의료용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a medical composition for injecting into a submucosal layer in endoscopic mucosal resection or endoscopic mucosal lowering.
근년, 소화기의 조기 암에 대한 치료법으로서, 개복하지 않고 내시경을 이용하여 병변부를 절제하는 내시경적 점막 절제술(EMR)이 널리 행해져 왔다. 그러나, EMR로 한번에 절제할 수 있는 병변은 비교적 작은 것에 한정되고, 큰 병변을 절제하려고 하면 2회 이상의 분할 절제가 필요한 경우가 있어, EMR 후의 잔류 재발이 문제가 되고 있었다. 그 후, 근치성을 손상시키지 않고, 보다 큰 병변에 대해서도 일괄 절제를 가능하게 하는 내시경적 점막 하층 박리술(ESD)이 개발되어, 급속히 보급되고 있다. 그러나, ESD는 고도의 기술이 요구됨과 더불어, 보다 큰 병변을 대상으로 하기 때문에, 시행 시간의 연장이나 출혈·천공의 리스크가 높아질 가능성이 있다. 이들 관점으로부터, ESD를 보다 용이하고 안전하게 시행하는 것을 목적으로서, 절제를 예정하는 부위의 점막 하층에 고점성의 물질의 용액을 주입하여, 점막의 융기를 형성시킨 후, 병변부를 절제한다고 하는 시도가 행해지고 있다.BACKGROUND ART In recent years, endoscopic mucosal resection (EMR) has been widely used as a treatment for early cancer of the digestive tract, in which the lesion is excised by using an endoscope without laparotomy. However, the lesion that can be resected by EMR is limited to a relatively small size, and if resection of a large lesion is attempted, two or more resection resection is necessary, and the residual recurrence after EMR has been a problem. Thereafter, endoscopic submucosal dissection (ESD) has been developed and rapidly spreading, which enables massive resection for larger lesions without damaging the curative properties. However, since ESD requires a high level of technology and is targeted for larger lesions, there is a possibility that the risk of prolongation of operation time or risk of bleeding or puncture may increase. From these viewpoints, in order to more easily and safely perform ESD, an attempt is made to inject a solution of a high-viscosity substance into a submucosal layer at a site scheduled to be resected, to form a ridge of the mucosa, and then to excise the lesion have.
예를 들어 특허 문헌 1에는, 고점성 물질인 히알루론산나트륨을 이용함으로써 형성된 융기의 지속적인 유지가 가능하게 된 취지가 개시되어 있다. 또 특허 문헌 2에는 콘드로이틴황산나트륨과 히알루론산나트륨을 조합한 상피 팽융용의 의료용 조성물이 기재되어 있다.For example,
그러나 히알루론산나트륨은 생체 적합성이 뛰어나지만, 생물 유래인 것이 많기 때문에, 대량 생산이 어렵고 고가라는 문제가 있었다. 그로 인해, 보다 염가의 대체품의 개발이 요구되고 있었다.However, although sodium hyaluronate is excellent in biocompatibility, it is difficult to mass-produce and expensive because it is often derived from a living organism. As a result, there has been a demand for development of a cheaper alternative product.
그러한 물질로서, 알긴산의 염이 주목되고 있고, 벌써 알긴산의 염을 적용한 예로서 몇 가지의 보고가 있다. 예를 들어 비특허 문헌 1에는, 돼지 적출 위를 이용하여 1% 알긴산나트륨 용액의 점막 융기 능력을 평가하고, EMR에 이용한 취지가 기재되어 있다. 또 비특허 문헌 2에서는, 돼지 적출 위를 이용하여 2~4% 알긴산나트륨 용액의 점막 융기 능력을 평가한 다음, 3% 알긴산나트륨 용액을 이용하여 ESD를 실시한 취지가 기재되어 있다. 그러나 이들 검토는, 알긴산염이 히알루론산나트륨의 대체품으로서 사용할 수 있을 가능성을 나타내면서도 점막 융기 능력은 불충분하고, 개선이 요구되고 있었다. 또 비특허 문헌 2의 검토에 있어서는, ESD에 이용한 알긴산나트륨 용액의 점성이 높고, 배출력에 관한 문제, 즉 용액이 내시경용 천자침 내로부터 배출되기 어렵다고 하는 문제도 있었다.As such a substance, a salt of alginic acid has been attracting attention, and there have been several reports of the application of a salt of alginic acid. For example, Non-Patent
상기 서술한 바와 같이, 상기 특허 문헌 1 또는 2에서 이용되는 히알루론산나트륨은 고가이며, 대체물로서 알긴산염의 사용의 가능 여부가 검토되어 왔다. 알긴산염의 점막 융기 능력은 히알루론산나트륨에 필적할 수 있는 것은 비특허 문헌 1 및 2에서도 보고되어 있는데, 내시경적 점막 절제술(EMR) 또는 내시경적 점막 하층 박리술(ESD)을 행함에 있어서, 점막 융기 능력은 높을수록 암 조직의 절제가 용이하기 때문에, 보다 높은 점막 융기 능력을 가지는 재료가 요구되고 있었다.As described above, the sodium hyaluronate used in
또 현재, 상부 혹은 하부 소화관의 EMR 또는 ESD의 시행에 있어서, 점막의 융기 형성을 목적으로 한 국소 투여제의 투여시에는 25G의 내시경용 천자침이 표준적으로 사용되고 있고, 이들 내시경용 천자침을 용이하게 통과할 수 있는 것이 점막하 주입용 조성물에 요구되는 특성 중 하나이다. 지금까지의 지견에 의하면, 점막 융기 능력을 높이기 위해 히알루론산나트륨이나 알긴산염의 용액으로서는 고농도의 용액을 사용하는 것이 추천되어 왔으나(특허 문헌 2, 혹은 일본국 특허 제4761921호 공보, 일본국 특허 공개 2003－201257호 공보 등을 참조), 용액의 농도가 높아짐에 따라 점도도 상승하기 때문에, 예를 들어 상기 서술한 바와 같은 3% 알긴산나트륨 용액은 내시경용 천자침으로부터 배출되기 어려운 것이 문제였다.At the present time, in the administration of EMR or ESD of the upper or lower gastrointestinal tract, a 25G endoscopic needle biopsy needle is typically used at the time of administration of a local administration agent for the purpose of forming a mucosal elevation, and these endoscopic needle biopsy needle What is able to pass through is one of the properties required for the composition for submucosal injection. According to the findings thus far, it has been recommended to use a high concentration solution as a solution of sodium hyaluronate or alginate in order to increase mucosal bulge ability (
이와 같이, 염가로, 뛰어난 점막 융기 능력을 가지고, 바람직하게는 내시경용 천자침 내로부터 배출되기 쉬운, 점막하 주입용의 의료용 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.Thus, it is an object of the present invention to provide a medical composition for submucosal injection that is inexpensive, has excellent mucosal elevation ability, and is easily discharged from the inside of a puncture needle for an endoscope.
본 발명자들은 상기 서술의 과제를 해결하기 위해 열심히 검토를 행했다. 그 결과, 본 발명자들은, 조성물의 점막 융기 능력이, 그 조성물에 포함되는 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 중량 평균 분자량에 의존하는 것을 찾아냈다. 그 지견에 의거하여 더욱 검토하고, 분자량이 일정값 이상인 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염을 주성분으로서 이용함으로써, 점막 하층에 주입하는데 적절한 의료용 조성물을 제공할 수 있는 것을 찾아냈다.The inventors of the present invention have studied hard to solve the above-described problems. As a result, the present inventors have found that the mucosal elevation ability of the composition depends on the weight average molecular weight of the alginic acid or a medically acceptable salt thereof contained in the composition. The present inventors have further studied based on the finding and found that a medical composition suitable for injection into a submucosal layer can be provided by using alginic acid or a medically acceptable salt thereof having a molecular weight of at least a certain value as a main component.
즉 본 발명은, 내시경적 점막 절제술(EMR) 또는 내시경적 점막 하층 박리술(ESD)에 있어서 점막 하층에 주입하기 위한 의료용 조성물로서, 중량 평균 분자량이 20만 이상인 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염과, 용매를 함유하고, 액상인 조성물에 관한 것이다.That is, the present invention relates to a medical composition for infusion into a submucosal layer in endoscopic mucosal resection (EMR) or endoscopic submucosal dissection (ESD), which comprises an alginic acid having a weight average molecular weight of 200,000 or more or a medically acceptable salt thereof, Solvent, and is in a liquid phase.
한정되지 않으나, 바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 조성물 중의 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 농도가 0.4w/v% 이상 1.0w/v% 이하이다.In a preferred embodiment, the concentration of alginic acid or its medically acceptable salt in the composition is 0.4 w / v% or more and 1.0 w / v% or less.
본 발명의 의료용 조성물은, 점막 하층으로의 주입시, 내시경용 천자침(특히 표준적으로 사용되고 있는 25G의 내시경용 천자침)으로부터 신속하고 용이하게 배출할 수 있고, 또 종래품보다 뛰어난 융기 능력을 발휘할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의료용 조성물은 EMR 또는 ESD의 치료시의 조작성, 확실성, 안전성의 향상, 및 환자 부담의 경감에 기여하는 것이다. 또한 입수가 용이한 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염은, 고가인 히알루론산염의 대체품으로서 충분히 역할을 하기 때문에, 본 발명의 의료용 조성물은, 의료 경제상의 관점에서도 매우 유용하다.The medical composition of the present invention can be rapidly and easily discharged from an endoscope lancing needle (particularly, a standard 25G endoscope lancing needle) at the time of injection into a submucosal layer, have. Therefore, the medical composition of the present invention contributes to improvement in operability, reliability, safety, and patient burden in treatment of EMR or ESD. The alginic acid or its medically acceptable salt, which is readily available, plays a sufficient role as a substitute for a high-priced hyaluronate, and therefore the medical composition of the present invention is very useful from the standpoint of medical economy.
도 1은 평가예 1에 있어서, 중량 평균 분자량이 상이한 알긴산나트륨을 이용하여 동일한 정도의 점도의 용액을 조제하고, 그 용액을 이용하여 점막 융기 능력을 평가했을 때의, 중량 평균 분자량과 점막 융기 능력의 상관 관계를 나타낸 그래프이다.Fig. 1 is a graph showing the results of evaluating the mucosal surface elevating ability of a solution of the same degree of viscosity by using sodium alginate having a different weight average molecular weight in Evaluation Example 1 and evaluating the weight average molecular weight and mucosal elevation ability In the graph of FIG.
본 발명은, EMR 또는 ESD에 있어서 점막 하층에 주입하기 위한 의료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, 중량 평균 분자량이 20만 이상인 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염과, 용매를 함유하고, 액상이다.The present invention relates to a medical composition for injection into a submucosal layer in EMR or ESD. The composition of the present invention contains a solvent and alginic acid having a weight average molecular weight of 200,000 or more, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is in a liquid phase.
상기 알긴산으로서는, 의료용으로서 적절한 것이며, 또한 중량 평균 분자량이 20만 이상인 것이다, 라고 하는 조건을 만족하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 알긴산의 의학적으로 허용되는 염으로서는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 무기 염기의 염(암모늄염 등), 유기 염기의 염(프로필렌글리콜염 등) 중 의학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 이들 염 중에서도 알긴산의 알칼리 금속염이 바람직하고, 알긴산나트륨이 특히 바람직하다.The alginic acid is not particularly limited as long as it is suitable for medical use and has a weight average molecular weight of 200,000 or more. Examples of the pharmaceutically acceptable salt of alginic acid include, but are not limited to, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, salts of inorganic bases such as ammonium salts, (E.g., propylene glycol salt). Among these salts, alkali metal salts of alginic acid are preferable, and sodium alginate is particularly preferable.
본 발명의 조성물에 포함되는 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염은 고분자이며, 중량 평균 분자량이 20만 이상이다. EMR 또는 ESD에 적용 가능한지 여부의 판단 기준인, 점막하 주입 후의 점막 융기 능력에 대해, 종래는 알긴산염의 용액 농도를 높게하고, 점도가 높은 용액을 주입하는 것이 점막 융기 능력을 높이는 것이라고 이해되어 왔다(예를 들어 일본국 특허 제4761921호 공보, 일본국 특허 공개 2003－201257호 공보 등을 참조). 그러나 본 발명자들은 용액의 농도나 점도보다, 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 분자량과 점막 융기 능력의 상관이 큰 것을 검토에 의해 찾아냈다. 즉, 저분자량인 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염보다, 고분자량인 것이 점막 융기성이 뛰어나다. 본 발명자들의 검토에 있어서는 실용적으로 사용할 수 있는지의 여부를 판단하기 위한 하나의 기준으로서 주입 10분 후에 5mm 이상의 융기를 유지할 수 있는지의 여부를 확인했는데, 주입 10분 후에 5mm 이상의 융기를 유지하기 위해서는 중량 평균 분자량을 20만 이상으로 하는 것이 필요했다.The alginic acid or its medically acceptable salt contained in the composition of the present invention is a polymer and has a weight average molecular weight of 200,000 or more. Conventionally, it has been understood that, with respect to the mucosal elevation ability after the submucosal injection, which is a criterion of whether or not it is applicable to EMR or ESD, the concentration of the alginate solution is increased and the solution having a high viscosity is injected, For example, Japanese Patent No. 4761921, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201257, etc.). However, the present inventors have found by study that the correlation between the molecular weight of alginic acid or its medically acceptable salt and the mucosal elevation ability is greater than the concentration or viscosity of the solution. That is, alginic acid or a medically acceptable salt thereof having a low molecular weight and having a high molecular weight are excellent in mucosal elevation. As a criterion for judging whether or not it can be practically used in the examination by the present inventors, it has been confirmed whether or not a bump of 5 mm or more can be maintained after 10 minutes of injection. However, in order to maintain a bump of 5 mm or more after 10 minutes of injection, It was necessary to set the average molecular weight to 200,000 or more.
분자량의 상한은 특별히 제한은 없으나, 분자량이 너무 많은 경우, 구체적으로는 중량 평균 분자량이 35만을 넘으면 내시경용 천자침을 통과하기 어려운 경향이 있기 때문에, 내시경적 수술에 있어서의 핸들링이 어려운 경우가 있다. 또 생산 효율의 관점에서 현실적으로는 중량 평균 분자량이 35만을 넘는 알긴산 또는 그 염을 사용하는 것은 현재로서는 현실적이지 않다. 따라서 통상은, 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 중량 평균 분자량의 상한은 35만이다.The upper limit of the molecular weight is not particularly limited. However, when the molecular weight is too large, specifically, when the weight average molecular weight exceeds 35,000, it is difficult to pass through the endoscopic needle biopsy needle, so handling in endoscopic surgery may be difficult. From the viewpoint of production efficiency, it is not realistic at present to use alginic acid or a salt thereof having a weight average molecular weight of more than 35,000. Thus, usually, the upper limit of the weight average molecular weight of alginic acid or its medically acceptable salt is 350,000.
본원 명세서 중에 있어서, 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 중량 평균 분자량은, 특별히 문제되지 않는 한, SEC－MALLS(Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Scattering Detection)에 의해 산출되는 중량 평균 분자량이다. 실제의 상세한 측정 조건의 예로서는, 하기 실시예에 있어서 설명한 조건을 들 수 있다.In the present specification, the weight average molecular weight of alginic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a weight average molecular weight calculated by SEC-MALLS (Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Scattering Detection) unless otherwise specified. Examples of actual detailed measurement conditions include the conditions described in the following examples.
본 발명의 조성물에 포함되는 상기 용매는, 의학적으로 허용되는 용매인 한 특별히 한정되지 않는다. 예로서는, 물(바람직하게는 주사용 물), 생리 식염수를 들 수 있다. 또 조성물의 pH를 조정하는, 바람직하게는 pH를 7.0~8.0으로 조정하기 위해, 완충제로서 인산 완충액 등을 포함하고 있어도 된다.The solvent contained in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a medically acceptable solvent. Examples include water (preferably water for injection) and physiological saline. In order to adjust the pH of the composition, preferably to adjust the pH to 7.0 to 8.0, a phosphate buffer or the like may be contained as a buffer.
본 발명의 조성물의 조제 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 공지의 방법에 따라 필요한 성분을 혼합하면 된다.The method for preparing the composition of the present invention is not particularly limited, and for example, necessary components may be mixed according to a known method.
본 발명의 조성물에 포함되는 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 농도는 적당히 선택할 수 있다. 용액의 농도가 너무 높으면 점도도 높아지고, 내시경용 천자침을 통과하기 어려워지기 때문에, 농도 및 점도는 낮은 것이 바람직하다. 한편, 농도가 너무 낮으면 원하는 점막 융기 능력을 발휘할 수 없는 경우가 있다. 따라서 본 발명의 조성물에 포함되는 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 농도는, 바람직하게는 0.4w/v% 이상 1.0w/v% 이하, 보다 바람직하게는 0.4w/v% 이상 1.0w/v% 미만, 더욱 바람직하게는 0.4w/v% 이상 0.9w/v% 이하이다.The concentration of the alginic acid or the medically acceptable salt thereof contained in the composition of the present invention can be appropriately selected. If the concentration of the solution is too high, the viscosity becomes high and it becomes difficult for the endoscope to pass through the puncture needle, so that the concentration and viscosity are preferably low. On the other hand, if the concentration is too low, the desired mucosal elevation ability may not be exhibited. Therefore, the concentration of alginic acid or its medically acceptable salt contained in the composition of the present invention is preferably 0.4 w / v% to 1.0 w / v%, more preferably 0.4 w / v% to 1.0 w / v% , More preferably 0.4 w / v% or more and 0.9 w / v% or less.
본 발명의 조성물은, 발명의 효과에 악영향을 주지 않는 범위에 있어서, 다른 의약 활성 성분이나, 관용의 안정화제, 유화제, 완충제, 등장화제, 보존제, 무통화제, 착색제, 결합제, 활택제, 현탁화제, 항산화제, pH조정제, 분산제, 가용화제, 용해제, 용해 보조제 등, 통상 의약에 이용되는 성분을 포함해도 된다.The composition of the present invention may contain other medicinally active ingredients, stabilizers for common use, emulsifiers, buffers, isotonizing agents, preservatives, anhydrous agents, coloring agents, binders, lubricants, suspending agents and the like insofar as the effects of the invention are not adversely affected. , An antioxidant, a pH adjusting agent, a dispersing agent, a solubilizing agent, a solubilizing agent, a solubilizing agent, and the like.
또 본 발명의 조성물은, 의학적으로 허용되는 색소 성분, 예를 들어 인디고카민과 같은 시인성을 향상시키기 위한 색소를 함유하고 있어도 된다. 조성물을 착색함으로써, 그것이 점막하에 주입된 범위를 잘 알 수 있는데다가, 조성물이 확실히 점막 하층에 주입되고 있는 것도 용이하게 시인하는 것이 가능해져, EMR이나 ESD에 있어서의 조작성과 안전성의 향상에 기여할 수 있다.The composition of the present invention may contain a coloring matter for improving visibility such as medically acceptable coloring matter components, for example, indigocammin. By coloring the composition, it is easy to see the range into which it is injected into the submucosa, and it is also possible to easily visually confirm that the composition is injected into the submucosal layer, which can contribute to improvement in operability and safety in EMR and ESD have.
본 발명의 조성물은, EMR 또는 ESD에 있어서 점막의 하층에 주입된다. 상기 점막으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 소화기 점막(예를 들어 구강 점막, 소화관 점막 등), 호흡기 점막(예를 들어 비중격 점막 등), 비뇨생식기 점막(예를 들어 방광 점막, 질 점막, 자궁 점막 등) 등을 들 수 있는데, 소화기 점막인 것이 바람직하다.The composition of the present invention is injected into the lower layer of the mucous membrane in EMR or ESD. The mucous membrane is not particularly limited and examples thereof include gastrointestinal mucosa (for example, oral mucosa, gastrointestinal mucosa, etc.), respiratory mucosa (for example, nasal mucosa, etc.) Mucous membrane, etc.), and the like, preferably a gastrointestinal mucous membrane.
소화기 점막 중에서도 소화관 점막이 바람직하다. 소화관 점막으로서는, 식도 점막, 위점막, 십이지장 점막, 대장 점막 등이 예시된다.Among digestive mucosa, digestive tract mucosa is preferable. Examples of gastrointestinal mucosa include esophageal mucosa, gastric mucosa, duodenal mucosa, large intestine mucosa and the like.
본 발명의 조성물은, 내시경적 점막 하층 박리술(EMR) 또는 내시경적 점막 절제술(ESD)에 적용하기 위한 조성물이다. 수술에 있어서는, 상기 조성물을 상피의 융기를 원하는 개소의 점막 하층에 주입한다. 본 발명의 조성물을 점막 하층에 주입하면, 상기 서술의 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염이 주입 개소에 체류하고, 이에 의해 점막 부분이 융기한다. 조성물의 누출을 막기 위해, 또한 원하는 개소에 주입하기 위해, 주입은 주사기(시린지)를 이용하여 행하는 것이 바람직하다. 상기 조성물을 주입하여, 병변부 주위의 점막을 융기 시킴으로써 병변부에 대한 의학적 처치가 실시하기 쉬워지기 때문에, 보다 신속하고 확실히 병변부를 제거할 수 있다.The composition of the present invention is a composition for application to endoscopic submucosal dissection (EMR) or endoscopic mucosal resection (ESD). For surgery, the composition is injected into the submucosal layer of the epithelium where the ridges are desired. When the composition of the present invention is injected into the submucosal layer, the alginic acid or the medically acceptable salt thereof described above stays in the injection site, whereby the mucosal portion is uplifted. In order to prevent leakage of the composition, and to inject a desired portion, it is preferable to perform injection using a syringe (syringe). Since the mucous membrane around the lesion is inflated by injecting the composition, the medical treatment for the lesion can be easily performed, so that the lesion portion can be removed more quickly and reliably.
본 발명의 조성물의 투여량은, 병변부의 크기나 부위 등에 의해 적당히 설정되는 것이며 한정되지 않으나, 사람의 EMR 또는 ESD에 적용하는 경우는 대체로 5~60mL 정도 주입된다.The dose of the composition of the present invention is appropriately set according to the size or site of the lesion, and is not limited. However, when applied to human EMR or ESD, about 5 to 60 mL is generally injected.
본 발명의 조성물은, 그 구성 성분의 일부 또는 전부를 주사기 내에 충전한 상태로, 혹은 사용 직전에 이들을 희석·혼합할 수 있는 패키지형의 주사제로서 제공해도 된다. 이러한 상태로 공급함으로써, 수술시에는, 내시경 주사침을 이 주사기의 선단에 장착하는 것만으로 즉시 주사하는 것이 가능해진다. 첨가 성분에 의해, 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 안정성이 손상되는 경우, 해당하는 성분을 시술 직전에 현장에서 혼합할 수 있는 제형으로서 제공할 수도 있다.The composition of the present invention may be provided as a packaged injectable preparation in which a part or all of its components are filled in a syringe or can be diluted and mixed immediately before use. By supplying in this state, at the time of surgery, it is possible to perform the scan immediately by simply attaching the endoscope needle to the tip of the syringe. When the stability of the alginic acid or the medically acceptable salt thereof is impaired by the additive component, the corresponding ingredient may be provided as a formulation that can be mixed on site immediately before the treatment.
[실시예][Example]
본 발명을 상세하게 설명하기 위해, 이하에 실시예를 든다. 단 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한 하기 실시예 및 비교예 중의 「SA」는 알긴산나트륨을 의미한다. 또 특별히 표기가 없는 한, 용액 농도를 나타내는 「%」는 「w/v%」를 의미한다.In order to explain the present invention in detail, the following examples are given. However, the present invention is not limited to these examples. In the following Examples and Comparative Examples, "SA" means sodium alginate. Unless otherwise indicated, "%" representing the solution concentration means "w / v%".
＜분자량 측정＞<Measurement of molecular weight>
일반적으로 천연물 유래의 고분자 물질의 대표적인 측정 방법으로 사이즈 배제 크로마토그래피(SEC, Size Exclusion Chromatography)가 있는데, 사이즈 배제 크로마토그래피에 다각도 광산란 검출기(MALLS, Multiple Angle Laser Light Scattering Detection)를 병용한 SEC－MALLS(Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Light Scattering Detection)에 의한 분자량의 평가가 보다 유효한 것이 알려져 있다(Chikako YOMOTA et al., Evaluation of Molecular Weights of Hyaluronate Preparations by Multi－Angle Laser Light Scattering, Bull. Natl. Inst. Health Sci., 121, 2003：p30－33). 또, SA용액에 있어서의 점막 융기 능력은, 분자량이 큰 분자 종의 기여가 크다고 생각할 수 있다. 이러한 이유에 의해, 분자량의 지표로서 SEC－MALLS에 의한 중량 평균 분자량을 이용하는 것으로 했다.Generally, SEC (Size Exclusion Chromatography) is used as a typical measurement method of a polymer material derived from natural materials. SEC-MALLS (size exclusion chromatography), which is a combination of multiangle light scattering detection (MALLS) (Chikako YOMOTA et al., Evaluation of Molecular Weights of Hyaluronate Preparations by Multi-Angle Laser Light Scattering, Bull. Natl. Inst. Health Sci., 121, 2003: p30-33). In addition, it is considered that the contribution of the molecular species having a large molecular weight is large in the mucosal bulging ability in the SA solution. For this reason, the weight average molecular weight by SEC-MALLS was used as an index of the molecular weight.
구체적으로는, 본 발명의 조성물에 포함되는 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 분자량의 측정은 이하의 방법에 의해 행했다.Specifically, the molecular weight of alginic acid or a medically acceptable salt thereof contained in the composition of the present invention was measured by the following method.
1. 수법1. Technique
SEC－MALLS(Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Light Scattering Detection)법 SEC-MALLS (Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Light Scattering Detection) method
2. 측정 조건2. Measurement conditions
장치：겔 침투 크로마토그래프-다각도 광산란 광도계Device: Gel permeation chromatograph - Multi-angle light scatter photometer
컬럼：TSKgel GMPWXL(Φ7.8mm×300mm×2개, 토소 주식회사 제조)Column: TSKgel GMPWXL (Φ7.8 mm × 300 mm × 2, manufactured by Tosoh Corporation)
컬럼 온도：40℃Column temperature: 40 ° C
용리액：0.2M 질산나트륨 수용액Eluent: 0.2 M aqueous sodium nitrate solution
시료 농도：0.06%(수용액)Sample concentration: 0.06% (aqueous solution)
유속：0.7mL/minFlow rate: 0.7 mL / min
주입량：200μLInjection amount: 200 μL
검출기：DAWN HELEOS(Wyatt Technology사 제조)Detector: DAWN HELEOS (manufactured by Wyatt Technology)
검출기 온도：23℃Detector temperature: 23 ° C
시차 굴절률계：Optilab rEX(Wyatt Technology사 제조) Differential refractometer: Optilab rEX (manufactured by Wyatt Technology)
(평가예 1)(Evaluation Example 1)
동일한 정도의 용액 점도 조건하에 있어서의, SA의 중량 평균 분자량과 점막 융기 능력의 비교Comparison of the weight average molecular weight of SA and mucosal elevation ability under the same solution viscosity conditions
지금까지의 지견에서는 점도가 점막 융기 능력을 높이는데 있어서 키팩터를 차지할 것이라고 생각되고 있었으나, 그에 비해, 본원 발명자들은 분자량이 보다 점막 융기 능력과의 상관이 높은 것이 아닐까 상정했다. 이 상정에 의거하여, 이하와 같은 실험을 행했다.In the previous findings, it was thought that viscosity would occupy a key factor in increasing the mucosal elevation ability. However, the inventors of the present invention assumed that the molecular weight has a higher correlation with the mucosal elevation ability. Based on this assumption, the following experiment was conducted.
시료：sample:
(1) 0.6%SA19.7：0.6%SA용액(점도：54.2mPa·s, SA의 중량 평균 분자량 197,000, pH：7.6, 용매：인산 완충 생리 식염액)(1) 0.6% SA19.7: 0.6% SA solution (viscosity: 54.2 mPa.s, weight average molecular weight of SA: 197,000, pH: 7.6, solvent: phosphate buffered physiological saline solution)
(2) 0.7%SA18.8：0.7%SA용액(점도：58.0mPa·s, SA의 중량 평균 분자량 188,000, pH：7.4, 용매：인산 완충 생리 식염액)(2) 0.7% SA18.8: 0.7% SA solution (viscosity: 58.0 mPa.s, weight average molecular weight of SA: 188,000, pH: 7.4, solvent: phosphate buffered physiological saline solution)
(3) 0.8%SA15.7：0.8%SA용액(점도：55.4mPa·s, SA의 중량 평균 분자량 157,000, pH：7.2, 용매：인산 완충 생리 식염액)(3) 0.8% SA15.7: 0.8% SA solution (viscosity: 55.4 mPa.s, weight average molecular weight of SA: 157,000, pH: 7.2, solvent: phosphate buffered physiological saline solution)
이들 시료는 SA의 중량 평균 분자량은 상이하지만, 점도는 55.0±3.0mPa·s 정도가 되도록 조제한 것이다. 또 시료의 점도의 측정에는 RE－85L형 점도계와 콘로터(3°×R14)(동기산업주식회사 제조)를 이용하여, 로터의 회전 속도 20rpm으로 25℃의 조건하에서 측정했다.These samples were prepared so that the SA had a different weight average molecular weight but a viscosity of about 55.0 ± 3.0 mPa · s. The viscosity of the sample was measured at 25 ° C at a rotor rotation speed of 20 rpm using a RE-85L type viscometer and a cone rotor (3 ° x R14) (manufactured by Sekisui Kogyo Co., Ltd.).
(위 표본)(Above sample)
본 시험의 위 표본으로서는 돼지 적출 위를 이용하여 적출 후, 가능한 한 2시간 이내에 시험을 개시했다.As the upper specimen of this test, the test was started as soon as possible after extraction using the pig excised stomach.
(방법)(Way)
상기 시료를 2.5mL의 주사통(테루모 시린지(R)；주식회사 테루모 제조)에 충전하고, 23G의 주사침(테루모 카테란침(R)；주식회사 테루모 제조)을 이용하여, 위 표본(돼지 적출 위)의 변연으로부터 점막하에 수평으로 1.2mL씩 주입했다. 주입 부위는 사람의 위벽의 두께에 가깝다고 보고되어 있는 위상부 1/3을 사용하고(Fujishiro M et al, Comparison of various submucosal injection solutions for maintaining mucosal elevation during endoscopic mucosal resection, Endoscopy, Vol. 36, No. 7, 2004：p579－583), 위 표본은 약 7×7cm의 정방형으로 했다. 촬영 거리와 각도가 동일하게 되도록, 위 표본과 디지털 카메라(Nikon D5000；주식회사 니콘 제조)를 XYZ 스테이지 장착 수평 가대(주식회사 에스·에프·씨 제조)에 고정하고, 주입으로부터 30분간, 5분마다 촬영했다. 촬영 후의 디지털 화상을 컴퓨터에 입력하며, 화상 해석 소프트(Image－Pro(R) PLUS Version 7.0；Media Cyber netics사 제조)를 이용하여 점막 융기 높이를 측정했다. 점막 융기 높이는 비투여 부위의 점막 표면을 기준으로서, 융기 정점까지의 높이로 했다. 결과를 「평균값±표준 편차(mm)(각 군 5회의 반복)」으로서 도 1에 도시한다.The above sample was filled in a 2.5 mL syringe (Terumo Syringe (R); Terumo Corporation), and the above specimen ((R) 1.2 ml of the solution was injected horizontally into the submucosa from the margins of the pigs. The injected site uses a 1/3 phase section reported to be close to the thickness of the human stomach (Fujishiro M et al, Comparison of various submucosal injection solutions for maintaining mucosal elevation during endoscopic mucosal resection, Endoscopy, Vol. 7, 2004: p579-583), and the upper specimen was a square of about 7 × 7 cm. The above specimen and a digital camera (Nikon D5000; manufactured by Nikon Corporation) were fixed to a horizontal mount with an XYZ stage (manufactured by SF F Co., Ltd.) so that the shooting distance and the angle were the same. did. The digital image after photographing was inputted into a computer, and the elevation of the mucous membrane ridge height was measured using an image analysis software (Image-Pro (R) PLUS Version 7.0; manufactured by Media Cyber netics). The height of the mucosal elevation was the height up to the ridge apex, based on the mucosal surface of the non-administration site. The results are shown in Fig. 1 as " average value 占 standard deviation 占 (mm) (repeated five times in each group) ".
도 1로부터 알 수 있듯이, 상기 시료의 점막 융기 능력은, 0.6%SA19.7≥0.7%SA18.8＞0.8%SA15.7이며, 점도가 동일해도, 분자량이 큰 SA를 배합한 것이 뛰어난 점막 융기 높이가 형성되는 것을 알았다. 따라서, SA용액에 의한 점막 융기 능력은 SA의 분자량의 크기에 의존하고 있는 것이 나타났다.As can be seen from FIG. 1, the mucosal uplift capacity of the sample was 0.6% SA 19.7? 0.7% SA 18.8> 0.8% SA 15.7, It was found that the height was formed. Therefore, it was revealed that the ability of the SA solution to protrude the mucosa depends on the molecular weight of SA.
(평가예 2) SA의 점막 융기 능력의 평가(Evaluation Example 2) Evaluation of mucosal elevation ability of SA
이용한 시료는 이하의 것이다.The samples used are as follows.
SA1：비특허 문헌 2에 이용된 SA(Lamina G, Taejoon Pharm, Korea)SA1: SA (Lamina G, Taejoon Pharm, Korea) used in
SA2：종래품 SA(시그마 알드리치 재팬 합동회사 제조)SA2: Conventional product SA (manufactured by Sigma Aldrich Japan Joint-stock Company)
SA3：피험물질로서 이용한 SA(키미카 알긴 100cp, 주식회사 키미카 제조)SA3: SA (KIMICA ARGIN 100 cp, manufactured by KIMIKA CO., LTD.) Used as the test substance
SA4：피험물질로서 이용한 SA(키미카 알긴 200cp, 주식회사 키미카 제조)SA4: SA (KIMICA Algin 200cp, manufactured by KIMIKA CO., LTD.) Used as the test substance
SA5：피험물질로서 이용한 SA(키미카 알긴 400cp, 주식회사 키미카 제조)SA5: SA (KIMICA ARGIN 400 cp, manufactured by KIMIKA CO., LTD.) Used as the test substance
이들 시료에 대해, 상기 서술의 방법(SEC－MALLS법)에 의해 중량 평균 분자량을 구한 결과는 이하와 같았다.With respect to these samples, the weight average molecular weight was determined by the aforementioned method (SEC-MALLS method), and the results were as follows.
＜점막 융기 능력의 평가＞≪ Evaluation of mucosal elevation ability &
상기 SA1~5를 함유하는 용액을 조제하고, 이하의 방법에 의해 점막 융기 능력의 평가를 행했다. 이 시험에서는, SA용액을 주입하는 대상으로서 돼지 적출 위를 이용하고, 적출 후 2시간 이내에 시험을 개시했다.A solution containing the SA1 to SA5 was prepared, and the mucosal elevation ability was evaluated by the following method. In this test, the pig excising staple was used as a target to be injected with the SA solution, and the test was started within 2 hours after the SA solution was injected.
(방법)(Way)
상기 시료를 2.5mL의 주사통(테루모 시린지(R)；주식회사 테루모 제조)에 충전하고, 23G의 주사침(테루모 카테란침(R)；주식회사 테루모 제조)을 이용하여, 위 표본의 변연으로부터 점막하에 수평으로 1mL씩 주입했다. 주입 부위는 사람의 위벽의 두께에 가깝다고 보고되어 있는 위상부 1/3을 사용하고(Fujishiro M et al, Comparison of various submucosal injection solutions for maintaining mucosal elevation during endoscopic mucosal resection, Endoscopy, Vol. 36, No 7, 2004：p579－583), 위 표본은 약 7×7cm의 정방형으로 했다. 촬영 거리와 각도가 동일하게 되도록, 위 표본과 디지털 카메라(Nikon D5000；주식회사 니콘 제조)를 XYZ 스테이지 장착 수평 가대(주식회사 에스·에프·씨 제조)에 고정하고, 주입으로부터 10분 후에 촬영했다. 촬영 후의 디지털 화상을 컴퓨터에 입력하며, 화상 해석 소프트(Image－Pro(R) PLUS Version 7.0；Media Cybernetics사 제조)를 이용하여 점막 융기 높이를 측정했다. 점막 융기 높이는 비투여 부위의 점막 표면을 기준으로서, 융기 정점까지의 높이로 했다. 결과를 「평균값±표준 편차(mm)(각 군 5회의 반복)」으로서 나타냈다.The above sample was filled in a 2.5 mL syringe (Terumo Syringe (R); Terumo Corporation), and a sample of 23 g of Needles (Terumocetran needle (R), manufactured by Terumo Corporation) 1 mL was injected horizontally into the submucosa from the margin. The injected site uses a
(시료)(sample)
시료는 이하의 표에 기재한 것을 이용했다. 또한, 시료의 용매에는 인산 완충 생리 식염액을 이용하여, pH를 7.2~7.6으로 조정했다.Samples used in the following table were used. The pH of the sample was adjusted to 7.2 to 7.6 using a phosphate buffered physiological saline solution as a solvent.
(결과)(result)
결과를 이하의 표에 기재한다.The results are shown in the following table.
점막의 융기가 클수록 환부의 절제를 용이하고 확실·안전하게 행할 수 있기 때문에, 본 평가에 있어서는, 조성물을 주입하고 나서 10분 후에 있어서의 점막 융기 높이가 5mm를 넘는지의 여부가 조성물의 점막 융기 능력을 판단하기 위한 하나의 지표로 했다. 이상의 결과로부터 알 수 있듯이, 종래품인 1.0%SA6.5의 점막 융기 높이(mm)의 평균값은 3.44이며, 4.0%SA13.0의 것은 4.39이며, 모두 5mm를 밑돌았다.In this evaluation, whether or not the elevation of the mucosal elevation after 10 minutes from the injection of the composition is more than 5 mm depends on the mucosal elevation ability of the composition I made it as an index to judge. As can be seen from the above results, the average value of the mucosal elevation height (mm) of the conventional 1.0% SA6.5 was 3.44, and the value 4.0% SA13.0 was 4.39, all less than 5 mm.
이에 비해, 중량 평균 분자량이 큰 SA, 구체적으로는 중량 평균 분자량이 217,000~310,000의 SA를 이용한 경우에는, 조성물을 주입하고 나서 10분 후에 있어서의 점막 융기 높이가 5mm를 넘는 것이 인정되었다. 특히 농도가 0.4% 이상의 용액을 이용한 경우에는 모두 점막 융기 높이가 5mm를 넘고 있었다.In contrast, when SA having a large weight average molecular weight, specifically SA having a weight average molecular weight of 217,000 to 310,000, was used, it was recognized that the elevation of mucosal elevation after 10 minutes from the injection of the composition exceeded 5 mm. Especially, when the solution having a concentration of 0.4% or more was used, the elevation of the mucous membrane exceeded 5 mm.
또 동일 농도의 시료 사이에서 비교한 경우, 점막 융기 높이는 분자량에 의존하여 높아지는 것이 나타났다. 동일한 분자량인 경우에는, 농도에 의존하여 점막 융기 높이도 커지는 것이 확인되었다.In comparison between the samples of the same concentration, the elevation of mucosal elevation was found to be increased depending on the molecular weight. It was confirmed that when the same molecular weight was used, the elevation of the mucous membrane ridge was also increased depending on the concentration.
(평가예 3) 내시경용 천자침으로부터의 배출력의 검토(Evaluation Example 3) Examination of discharge power from a puncture needle for endoscopy
시료：sample:
평가예 2에서 사용한 시료에 이하의 시료를 추가하여 평가를 행했다.The following samples were added to the samples used in Evaluation Example 2 and evaluated.
비교예 3：2.0%SA13.0：종래품 SA(시그마 알드리치 재팬 합동회사 제조)로부터 조제한 2.0%SA용액Comparative Example 3 2.0% SA13.0: A 2.0% SA solution prepared from conventional SA (Sigma Aldrich Japan Joint Co., Ltd.)
비교예 4：3.0%SA13.0：종래품 SA(시그마 알드리치 재팬 합동회사 제조)로부터 조제한 3.0%SA용액Comparative Example 4: 3.0% SA13.0: 3.0% SA solution prepared from conventional SA (Sigma Aldrich Japan Joint Co., Ltd.)
(방법)(Way)
상기 시료 10mL를 이하의 내시경용 천자침이 유지되어 있는 10mL의 주사통(테루모 시린지(R)；주식회사 테루모 제조)에 충전하고, 이 주사통의 피스톤을 1mm/초의 일정 속도로 누름으로써 상기 시료를 내시경용 천자침(상품명：탑 내시경용 천자침 슈퍼 그립, 카테터 길이：1600mm, 침 직경：25G, 주식회사 탑 제조)의 선단으로부터 배출시키기 위해 필요로 하는 힘을 25℃의 조건하에서 소형 탁상 시험기(EZ Test/EZ－LX, 주식회사 시마즈 제작소 제조)를 이용하여 측정했다. 측정은 각각 3회 반복했다. 결과를 「평균값±표준 편차(kgf)」로서 이하에 나타낸다. 또한 표 중의 「Err」은 배출시키기 위해 필요로 하는 힘이 측정 시스템의 능력의 상한(40kgf)을 웃돌아, 측정 불가능한 것을 나타낸다.10 mL of the sample was charged into a 10 mL syringe (Terumo Syringe (R), manufactured by Terumo Co., Ltd.) holding the following endoscope lancing needle, and the piston of the syringe was pushed at a constant speed of 1 mm / Under the condition of 25 占 폚 in order to discharge the catheter from the tip of a catheter needle for endoscope (trade name: catheter needle supergrip for top endoscope, catheter length: 1600 mm, needle diameter: 25G, / EZ-LX, manufactured by Shimadzu Corporation). The measurements were repeated three times each. The results are shown below as " average value 占 standard deviation (kgf) ". Also, " Err " in the table indicates that the force required to discharge exceeds the upper limit of the capability of the measuring system (40 kgf) and is not measurable.
(결과)(result)
평가 결과를 표 4에 기재한다.The evaluation results are shown in Table 4.
실용성의 관점에서, 배출력은 20kgf 정도를 상한으로 하는 것이 바람직하다. 그러나 표에 기재한 결과대로, 종래품의 SA로부터 조제된 2－4%SA용액은, 40kgf를 넘는 배출력이 필요했다. 이는 손으로 피스톤을 눌러 시료를 배출시키는 것이 매우 어려운 배출력이며, 실용적이지 않은 것을 나타냈다. 평가예 2에서는, 비교예 2의 4%SA용액은, 주입 10분 후의 점막 융기 높이가 4.39±0.20mm로 비교적 높은 값을 나타냈지만, 이러한 농도가 높은 용액은 배출력의 관점에서 실용하는 것은 어렵다.From the viewpoint of practicality, it is preferable that the output of the double output is about 20 kgf. However, as shown in the table, the 2-4% SA solution prepared from the conventional SA required a discharge power exceeding 40 kgf. This indicates that it is very difficult to discharge the sample by pressing the piston by hand, and it is not practical. In the evaluation example 2, the 4% SA solution of the comparative example 2 showed a comparatively high value of the mucosal elevation height of 4.39 ± 0.20 mm after 10 minutes of injection. However, it is difficult to use the solution with such a high concentration from the viewpoint of double output .
이에 비해, 본원 발명의 조성물을 이용한 실시예에 있어서는 배출력은 대체로 기준이 되는 20kgf를 밑돌았다. 이로부터, 본원 발명의 조성물이 수술시의 취급성이 뛰어나는 것을 안다. 단, 실시예 15와 같이 배출력이 20kgf를 넘는 경우도 있기 때문에, 배출력의 관점에서는, 용액 농도가 1.0w/v% 이하인 것이 바람직하고, 평가예 2의 결과도 고려하면, 용액 농도는 0.4~1.0w/v%의 범위가 바람직한 것을 알 수 있다.On the other hand, in the examples using the composition of the present invention, the power output was generally lower than the
상기 평가예 1~3의 결과로부터, EMR 또는 ESD에 있어서 본 발명의 조성물이 유용한 것을 나타냈다. 특히, 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 분자량은 20만 이상인 경우에 점막 융기 능력을 충분히 확보할 수 있고, 바람직하게는 용액 농도를 0.4~1.0w/v%로 함으로써 점막 융기 능력과 배출력의 면에서 균형이 잡힌 효과를 발휘할 수 있다.The results of the above evaluation examples 1 to 3 show that the composition of the present invention is useful in EMR or ESD. Particularly, when the molecular weight of alginic acid or a medically acceptable salt thereof is 200,000 or more, the mucosal flap ability can be sufficiently secured, and preferably, when the concentration of the solution is 0.4 to 1.0 w / v% A balanced effect can be obtained.
상기 서술한 바와 같이, 본 발명의 의료용 조성물은, 중량 평균 분자량이 20만 이상인 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염을 함유함으로써 점막 융기 능력이 뛰어나고, 특히 EMR 또는 ESD에 적절한 조성물이다. 본 발명의 조성물을 사용함으로써, 보다 안전하고 확실한 수술을 행할 수 있다.As described above, the medical composition of the present invention is excellent in mucosal uplift ability and particularly suitable for EMR or ESD by containing alginic acid having a weight average molecular weight of 200,000 or more or a medically acceptable salt thereof. By using the composition of the present invention, a safer and more reliable operation can be performed.
Claims (2)
중량 평균 분자량이 20만 이상인 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염과 용매를 함유하고, 액상인, 조성물.A medical composition for infusion into a submucosal layer in endoscopic mucosal resection or endoscopic submucosal dissection,
Wherein the composition contains alginic acid having a weight average molecular weight of 200,000 or more or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvent and is in a liquid phase.
상기 조성물 중의 알긴산 또는 그 의학적으로 허용되는 염의 농도가 0.4w/v% 이상 1.0w/v% 이하인, 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the concentration of the alginic acid or its medically acceptable salt in the composition is 0.4 w / v% to 1.0 w / v%.
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Also Published As
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|---|---|
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