KR20140097485A - 망막 보호용의 7-(1h-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

망막 보호용의 7-(1h-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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모하메드 아이. 디바스
존 이. 도넬로
다니엘 더블유. 길
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 치료적 유효량의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린, 그의 거울상 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 망막 신경세포 보호 혹은 망막 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서의 망막 신경세포보호 또는 망막 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

망막 보호용의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 7-(1H-IMIDAZOL-4-YLMETHYL)-5,6,7,8-TETRAHYDRO-QUINOLINE FOR RETINAL NEUROPROTECTION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 11월 28일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/563,886호의 유익을 주장하며, 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은, 치료적 유효량의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 망막 신경세포보호를 필요로 하는 환자에서의 망막 신경세포보호에 관한 것이다.
3개의 알파 1 및 3개의 알파 2 아드레날린성 수용체는 분자 및 약리학적 방법들에 의해 특징 규명되어 있다. 이들 알파 2 수용체의 활성화는 생리학적 반응들을 유발하여 유용한 치료학적 작용들을 갖는다. 화합물 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린은 모든 3개의 알파-2 수용체 아형을 활성화시키는 강력한 알파 2 아드레날린성 수용체 판 효능제(pan agonist)로서 공지되어 있다.
7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린의 라세미 혼합물과 2개의 거울상 이성질체가 미국 특허 제7,323,477 B2호에 개시되어 있다. 미국 특허 제7,943,641호는 녹내장 혹은 고안압증의 치료를 위하여 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 결합 연구는, 부분 효능제인 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린이 알파 2A 수용체의 매우 적은 하향 조절을 유발하는 것을 나타내었다. 이에 대해서, 완전 효능제인 브리모니딘은, 알파 2A 수용체 밀도의 강한 저감을 유발하였다.
브리모니딘은 화합물 (5-브로모-퀴녹살린-6-일)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민이며, 타르트레이트 염은 상표명 알파간(등록상표)P(ALPHAGAN®P)(알러간, 인코포레이티드(Allergan, Inc.)로부터 입수 가능함) 하에 판매되고 있다.
Figure pct00001
본 발명은 알파 2 아드레날린성 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명은 알파 2 아드레날린성 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명은 알파 2 아드레날린성 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린은 모든 3개의 알파 2 수용체 아형들을 활성화시키는 강력한 알파 2-아드레날린성 수용체 판 효능제로서 공지되어 있다. 그러나, 알파 2A 수용체의 부분 효능제는 더 적은 탈감작 및 하향 조절을 초래한다(표 2에 표시됨). 이 성향은 특히 약물이 연속적으로 전달될 경우 활성을 지속시키는데 유리하다.
본 발명자들은 이제 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린의 약제학적 조성물이 망막 신경세포보호에 유용하다는 것을 발견하였다.
이와 같이 해서, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린은, 노인성 황반 변성, 습식 황반 변성, 건식 황반 변성, 지도상 위축증, 당뇨 망막병증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 고안압증, 녹내장, 망막 색소 변성증, 및 다발성 경화증에 부수적인 신경염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 안 질환에서의 신경세포보호를 위하여 유리하다. 본 발명자들의 관심대상 화합물은 또한 고안압증, 녹내장, 망막 색소 변성증, 및 다발성 경화증에 부수적인 신경염을 포함하는 병태로부터 시력 상실을 가진 환자에서의 시력을 향상시키는데 유용하다. 이 시력 향상 혹은 망막 신경향상은 화합물의 신경세포보호 효과와는 독립적으로 일어날 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "시력 상실"이란 시야, 대비 감도, 야간 시력, 색채시, 시력을 포함하는 시각적 기능의 결손을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적 조성물"이란 질병의 치료를 위해 인간 환자들에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 조제되고, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다
"약제학적으로 허용가능한"이란 생물학적 효능과 유리 염기의 특성을 보유하고 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기 산과의 반응에 의해 얻어지는 염을 지칭한다. (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린은 미국 특허 제7,491,383 B2호에 개시된 바와 같은 효능 증대 성분과 함께 조제될 수 있다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 화합물은, 특히 약물이 (예컨대, 안구 이식물에) 연속적으로 전달될 경우 활성 지속을 위하여 유리한 이화학적 및 약동학적 특성을 지닌다.
화합물은, 국소 점안액, 직접 주사제, 안구 뒤쪽에서의 적용, 또는 서방성 펠릿, 현탁액, 겔, 용액, 크림, 연고 혹은 당업계에 공지된 임의의 적절한 약물 전달 시스템(drug delivery system: DDS) 등과 같은 지속적 전달 기구 등과 같은 작용의 장기 지속기간을 더욱 향상시킬 수 있는 제형을 비롯하여, 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 국소 투여가 바람직하지만, 이 화합물은 또한 미국 특허 출원 공개 제20050244463호에 기재된 바와 같은 안구내 이식물에도 이용될 수 있다. 이러한 생체적합성 안구내 이식물은, 연장된 시간 기간 동안 안구에 그의 방출을 용이하게 하기 위하여 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 및 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린과 결합된 중합체를 포함한다.
도 1은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린이 청색광에 의해 초래된 손상을 저감시킨 것을 나타낸 도면.
본 발명의 일 양상에서, 치료적 유효량의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하거나, 이 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지거나 또는 구성된, 망막 신경향상을 필요로 하는 환자에서 망막 신경향상을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 치료적 유효량의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하거나, 이 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지거나 또는 구성된, 망막 신경향상을 필요로 하는 환자에서 망막 신경향상을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 치료적 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하거나, 이 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지거나 또는 구성된, 망막 신경향상을 필요로 하는 환자에서 망막 신경향상을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 치료적 유효량의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하거나, 이 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지거나 또는 구성된, 망막 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 망막 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 치료적 유효량의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하거나, 이 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지거나 또는 구성된, 망막 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 망막 질환을 치료하는 방법이 제공된다
본 발명의 다른 양상에서, 치료적 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하거나, 이 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지거나 또는 구성된, 망막 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 망막 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명은 본 발명의 특정 양상의 예시로서 단지 의도된 예시된 실시형태에 의해 그 범위가 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 것 이외에도, 본 발명의 각종 변형은, 최초 출원된 바와 같은 특허청구범위를 비롯하여 명세서를 주의해서 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 모든 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 들어갈 것으로 의도된다.
실시예 1
시력 향상 모델
체중이 2 내지 3㎏인 16마리의 유색 (Dutch-Belted) 래비트를, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린의 신경향상 효과를 평가하기 위하여 이용하였다. 래비트들에게 정맥내 경로를 통해서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 투약하였다. 공간적 스위프 시각 유발 전위(sweep visual evoked potential: sVEP) 시력. 공간적 sVEP 시력은 파워디바 소프트웨어 버전 1.8(PowerDiva software version 1.8)로 평가하였다. 기록들을 의식이 있는 동물들에서 쌍방으로 기록하였다. 이 결과는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린이 정상 DB 래비트들에서 10 내지 30분 투약 후에 시력을 향상시키는 것을 입증한다.
실시예 2
신경 손상 모델
본 실시예는 래트 신경 손상 모델에서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 수준의 신경세포보호 효과를 기술한다. 체중이 300 내지 350g인 스프라그 다울리 래트들을 케타민(50mg/kg)과 자일라진(0.5 mg/kg)의 혼합물로 마취시켰다. 외안각절개술을 우측 눈에서 수행하고 외안근에 인접한 상위 결막(superior conjunctiva)을 절개하였다. 이것에 이어서 안구 신경이 노출될 때까지 둔적 박리(blunt dissection)를 수행하였다. 교정된 크로스-작용 겸자를 이용해서 안구로부터 2 내지 3㎜ 떨어진 안구 신경에 30초 동안 일부를 적용시켰다. 망막 혈관 공급을 방해하지 않도록 주의를 기울였다. (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 신경 손상 2시간 전에 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg/kg으로 피하(SC) 투여하였으며, 비히클인 PBS는 음성 대조군으로서 피하 투여한 반면 브리모니딘 0.1mg/kg은 양성 대조군으로서 복강내(IP) 주사에 의해 부여하였다. 대조군 동물들에게는 인산염-완충 염수(PBS) 비히클을 제공하였다. 실험은 12 내지 15일 후에 종결하였다.
실시예 3
만성 고안압증 모델
안압(IOP)을 청-녹색 아르곤 레이저가 장착된 레이저 광응고(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 코헤런트(Coherent))를 사용하여 체중이 350 내지 450g인 수컷 위타 래트(Witar rat)들에서 상승시켰다. 래트들은 케타민(15 mg/kg), 아세프로마진(1.5 mg/kg) 및 자일라진(0.3 mg/kg)의 혼합물로 마취시켰다. 레이저 치료를 사지 및 공막상 동맥들 상의 2개 부분(1주 간격)에 수행하였다. 사용된 에너지량은 0.2초 동안 1W였고, 총 150 스팟(50 내지 100μM) 전달되었다. 안내압을 안압계(TONO-PEN: 매사추세츠주 노르웰 소재의 멘토(mentor))를 사용하여 측정하였다. 래트들은 3.0 mg/kg의 정맥내(IM) 아세프로마진으로 IOP 측정 동안 진정시켰다. 프로파라카인 0.5%를 눈들에 국소 적용시켜 각막을 마취시켰다. 초기 IOP 측정들을 수행한 후 레이저 처리하여 기본선 IOP를 측정하고 후속적인 측정들을 주당 1회 수행하였다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린은 등에 피하 삽입된 삼투압 펌프(Alzet Osmotic Pumps, 캘리포니아주 쿠페르티노 소재의 두렛 코포레이션(Duret Corp.))를 사용하여 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg/kg으로 신경 손상 2시간 전에 피하로 지속적으로 투여하고, 비히클 PBS를 음성 대조군으로서 피하 투여한 반면 브로모니딘 0.1mg/kg은 양성 대조군으로서 복강내 주사로 제공하였다. 대조군 동물들에게는 인산염-완충 염수(PBS) 비히클을 제공하였다. 실험은 12 내지 15일 후에 종결하였다.
실시예 4
알파 2A 수용체 활성화의 시험관내 GTP 가수분해 효소(GTPase) 검정으로부터의 결과는 브리모니딘 및 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린에 대해서 표 1에 표시되어 있다. 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린이 완전 효능제 브리모니딘의 효능의 0.6 효능 수준을 지니는 부분 효능제인 것을 나타낸다.
Figure pct00002
GTP 가수분해효소 검정에서, 수용체 활성화는 GDP의 해리 및 [35S]GTPγS의 수용체-커플링된 G-단백질에의 결합을 초래한다. 결합의 정도는 수용체 활성화의 척도이다. 멤브레인들은 알파2A 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK 세포 및 Gi G-단백질의 3개의 서브유닛으로부터 준비하였다. 멤브레인들은 해동시키고, 4℃ 멤브레인 완충액 중 폴리트론 분열기(Polytron disrupter)를 이용해서 재현탁시키고 브래드포드 검정(Bradford assay)을 통해서 정량화하였다. 이어서 정량화된 단백질을 반응 완충액[50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 1mM EDTA, 3μM 프로판올롤 및 0.1mM AMP; pH 7.4 및 4℃]에 첨가하여 100 ㎍/㎖ 농도를 얻었으며, 이것을 15분 동안 인큐베이팅한 후, 6μM GDP의 존재 하에 추가로 10분 동안 인큐베이팅하였다. 그 후, 상기 혼합물을, 96웰 플레이트에 50 ㎕/웰로 분배시키고, 검정 완충액[50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA 및 1mM DTT, pH 7.4 및 4℃]에 용해된 동일 부피의 테스트 화합물과 배합 후, 5분 동안 인큐베이팅하였다. 상기 인큐베이션 직후, 상기 혼합물을 검정 완충액 중 1.5nM [35S]GTPγS 50㎕와 배합하고, 25℃에서 60분 동안 진탕시켰다. 검정은 0.5% BSA로 차단된 GF/B 필터 상에서의 진공 여과에 의해 종결하였다. 이어서 필터를 4℃ 세척 완충액[50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl 및 5mM MgCl2, pH 7.5]으로 세척하였다. 혼입된 [35S]GTPγS는 플레이트가 하룻밤 건조된 후 마이크로베타 1450B 액체 섬광 계수기를 이용해서 결정되었다.
α2A-아드레날린성 수용체를 안정적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 293T 세포를, 37℃ 및 5% CO2에서 유지된 DMEM(집코사(Gibco), 카탈로그 번호 11995), 10% FBS(집코사, 카탈로그 번호 16140), 0.25ug/㎖ 퓨로마이신(시그마사(Sigma), 카탈로그 번호 P-8833) 및 1% 항생제-항진균제(집코사, 카탈로그 번호 15240) 중 T-175 배양 플라스크 상의 50 내지 60% 컨플루언시로 성장시켰다. 목적으로 하는 컨플루언시에 도달한 후, 0, 1,000nM 브리모니딘 및 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린으로 처리되고 37℃ 및 5% CO2에서 유지된 성장 배지에서 세포를 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 세포를 이어서 실온 둘베코의 인산염 완충 식염수(DPBS; 집코사, 카탈로그 번호 14190)로 세척하였다.
Figure pct00003
멤브레인 [메틸- 3 H] 라우올신(Rauwolscine) 포화결합
세포를 4℃ 트리스-EDTA 완충액[50mM 트리스-HCl, 5mM EDTA; pH 7.4]으로 수확하고, 4℃에서 5분 동안 5,000 x g에서 원심분리시켰다. 멤브레인 준비는 4℃ 트리스-EDTA 완충액 중에 세포 펠릿을 재현탁시킴으로써 행하고, 폴리트론 분열기를 이용해서 2회(각각 7, 5초 설정) 용해시켰다. 용해된 현탁액을 이어서 4℃에서 32분 동안 ~35,000 x g에서 원심분리시켰다. 상청액을 따라낸 후, 펠릿화된 재료를 폴리트론 분열기(4, 5초로 설정)를 이용해서 4℃ 트리스 완충액[50mM 트리스-HCl; pH 8.0]에서 더욱 용해시켰다. 멤브레인을 이어서 분할시키고, 4℃에서 32분 동안 ~37,000 x g에서 펠릿화시키고 나고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
멤브레인을 해동시키고, 4℃ HBSS-HEPES 완충액[1부 1M HEPES: 5부 10x 행크의 밸런스 염 용액: 43.8부 H2O; KOH에 의해 pH 7.4]에서 폴리트론 분열기를 이용해서 재현탁시키고, 브래드포드 검정을 통해서 정량화하였다. 정량화된 단백질은 100 ㎍/㎖ 농도를 얻기 위하여 HBSS-HEPES 완충액으로 더욱 희석시켰다. 멤브레인 현탁액을 200 ㎕/웰 ± 10μM 펜톨아민 HCl(시그마사, 카탈로그 번호 P-7547) 및 [메틸-3H] 라우올신(15nM 내지 0.05nM; 퍼킨엘머사(PerkinElmer), 카탈로그 번호 NET722250UC)에서 96-웰 플레이트 내에서 평판 배양하였다. 이 검정 플레이트를 서서히 진탕시키고 25℃에서 90분 동안 인큐베이팅하였다. 상기 배양 직후, 검정은 GF/B 필터 상에서의 진공 여과에 의해 종결하였다. 이어서 필터를 4℃ HBSS-HEPES 완충액으로 세척하였다. 혼입된 [메틸-3H] 라우올신은 플레이트가 하룻밤 건조된 후 마이크로베타 1450B 액체 섬광 계수기를 이용해서 측정하였다.
결합 연구는, 부분 효능제인 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린이 알파 2A 수용체의 매우 적은 하향 조절을 유발하는 것을 나타내었다. 이에 대해서, 완전 효능제인 브리모니딘은, 알파 2A 수용체 밀도의 강한 저감을 유발하였다.
실시예 5
래트에서의 망막 변성의 청색 광 모델
망막 질환의 치료에서의 부분 알파 2A 효능제의 이점을 입증하기 위하여, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 래트에서의 망막 변성의 청색 광 모델에서 비히클과 비교하였다. (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 각각 0.3 mg/kg/일 및 1 mg/kg/일의 용량으로 피하 펌프로 연속적으로 투여하였는데, 이는 청색 광 노출 2일 전에 시작하였다. 이들 농도는 1.3 ng/g (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린의 망막 내 약물 수준으로 되며, 이는 약동학적 활성을 위해 충분하다. 24-개월된 수컷 스프라그-다울리 래트들(Sprague-Dawley rats)(체중: 470 내지 550g)을 본 연구에서 사용하였다. 동물들을 실험 전 12시간의 명(light) 대 12시간의 암(dark) 주기로 실내 광에 노출시켰다. 모든 동물들을 청색 광 노출 전에 하룻밤(16 내지 20시간)에 암실 적응시켰다. 6100 내지 6500 룩스(lux)의 강도 하에서, 래트들을 청색 광에 4시간 동안 노출시켰다. 청색 광 후, 래트들을 암실 속에서 다른 3일 동안 둔 후 정상의 12시간 명/12시간 암으로 되돌렸다. 광 간섭 단층촬영(Ocular Coherence Tomography: OCT) 측정을 청색 광 노출 후 7일째에 수행하였다.
도 1의 결과들은, 바로 염수 처리와 함께 청색 광 노출이 특히 상위 망막에서 OCT에 의해 측정된 망막 두께의 현저한 감소를 초래하는 것을 입증한다. 조직학 연구들은, 망막 두께의 감소가 광수용체들의 손실에 기여할 수 있음을 나타내었다. (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린에 의한 치료는 청색 광에 의해 초래된 손상을 상당히 저감시켰다.

Claims (13)

  1. 환자에서 망막 신경세포보호를 위한 방법으로서, 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체 혹은 염을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물로 상기 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 망막 신경세포보호를 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 염을 포함하는 것인, 망막 신경세포보호를 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 유효량의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 염을 포함하는 것인, 망막 신경세포보호를 위한 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 질환은 노인성 황반 변성, 습식 황반 변성, 건식 황반 변성, 지도상 위축증, 당뇨 망막병증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 고안압증, 녹내장, 망막 색소 변성증, 및 다발성 경화증에 부수적인 신경염으로부터 선택되는 것인, 망막 신경세포보호를 위한 방법.
  5. 포장재 및 상기 포장재 내에 수용된 약제학적 제제를 포함하는 제조 제품으로서, 상기 약제학적 제제는 망막 질환을 치료하는데 치료적으로 유효하고, 상기 포장재는 상기 약제학적 제제가 망막 질환을 치료하는데 이용될 수 있는 것을 나타내는 라벨을 포함하며, 상기 약제학적 제제는 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 포함하는 것인 제조 제품.
  6. 망막 질환으로 고통받고 있는 환자에서 망막 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물로 상기 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 망막 질환의 치료방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 망막 질환의 치료방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 유효량의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 망막 질환의 치료방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 질환은 노인성 황반 변성, 습식 황반 변성, 건식 황반 변성, 지도상 위축증, 당뇨 망막병증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 고안압증, 녹내장, 망막 색소 변성증, 및 다발성 경화증에 부수적인 신경염으로부터 선택되는 것인, 망막 질환의 치료방법.
  10. 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 고안압증, 녹내장, 망막 색소 변성증, 및 다발성 경화증에 부수적인 신경염을 포함하는 병태로부터의 시력 상실을 가진 환자에서 시력을 향상시키는 방법.
  11. 포장재 및 상기 포장재 내에 수용된 약제학적 제제를 포함하는 제조 제품으로서, 상기 약제학적 제제는 망막 질환을 치료하는데 치료적으로 유효하고, 상기 포장재는 상기 약제학적 제제가 망막 질환을 치료하는데 이용될 수 있는 것을 나타내는 라벨을 포함하며, 상기 약제학적 제제는 유효량의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체 또는 그의 호변이성체를 포함하는 것인 제조 제품.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 유효량의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체를 포함하는 것인 제조 제품.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 유효량의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 또는 그의 호변이성체를 포함하는 것인 제조 제품.
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