KR20140074969A - 기관 섬유증 특징의 검출방법 - Google Patents

Abstract

개시된 발명은 미세 조직 및 뼈 텍스처의 측정을 위하여 자기공명 기반 기술을 이용하여 간 질환 및 다른 섬유화 질환의 존재의 징후를 검출하는 방법이다 특히, 본 발명은 기관 전체의 단면적에 걸쳐 특정 질환 과정의 특징인 공간적 파장을 측정함으로써 간 질환, 폐 질환 및 다른 섬유화 질환의 존재의 평가를 용이하게 하기 위하여 이러한 종래기술에 대한 변형에 초점을 맞춘다. 결과는 맵핑 기술을 이용하여 제시될 수 있다. 이러한 방식으로 MR의 해상도는 현재 MR 영상화에 의해 가능한 것보다 더 확장되어, 이러한 질환의 발달에 관련되는 퇴행성 과정의 특징으로 알려져 있는 미세 크기 구조 및 조직 변화의 측정을 가능하게 한다.

Description

기관 섬유증 특징의 검출방법{METHOD FOR DETECTION OF CHARACTERISTICS OF ORGAN FIBROSIS}

관련출원의 상호참조

본 출원은 2011년 9월 26일에 출원된 미국 가출원 제61/539,276호의 이익을 청구한다.

발명의 분야

본 발명은 임상적 실행에서, 및 임상적 및 임상전 연구에서, 간 질환(liver disease), 폐 질환(lung disease), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 장 섬유증(intestinal fibrosis), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis), 관절 강직(arthrofibrosis), 근이영양증(muscular dystrophy), 신장 질환에서의 신장 섬유증(renal fibrosis in kidney disease), 및 수반되는 조직 및 기관 퇴화(degeneration)가 섬유화 구조(fibrotic structures)의 발달을 포함하는 다른 질환과 같은 섬유화 질환의 진단 평가 및 모니터링 분야에 관한 것이다.

미국에서 550만명의 사람들이 CLD (만성 간 질환) 또는 그의 더욱 발전된 형태인 간 경화증(liver cirrhosis)을 갖는 것으로 추산되며, 이는 미국 건강관리 시스템에 매년 16억 달러의 비용을 들이고, 1년에 약 27,000명의 사망자를 차지한다. 영국에서, 간 질환은 5번째로 많은 사망 원인이다(N.C. Henderson, S.J. Forbes, "Hepatic fibrogenesis: From within and outwith", Toxicology, 254, 130-35, 2008 참조). 이는 다른 국가에서 주요 건강상의 우려인 것으로 여겨진다. 간 질환의 많은 원인이 있으나, 대다수 질환에 있어서 가장 일반적인 특징은 섬유증이며, 이는 수년에 걸쳐 발달될 수 있다. 진행된 섬유증은 경화증(cirrhosis), 문맥압 항진증(portal hypertension)(간을 통한 혈류의 감소) 및 간의 기능 저하 또는 부전에 이를 수 있다. 진행된 질환에 있어서 환자 관리는 불확실한 결과를 갖는 이식으로 제한되나, 종종 이 시점까지 암종 또는 다른 합병증의 발달에 의해 불명확한 예후에 이르게 된다. 이 때문에, 다양한 관리 옵션이 이용가능할 때 간 질환을 초기에 진단하는 것, 및 치료에 반응하여 질환의 진행/퇴행을 모니터링할 수 있는 능력은 건강관리에 있어서 주요한 요구사항이다.

간 질환의 기저를 이루는 원인은 달라질 수 있으나, 섬유증은 이 질환의 모든 변이체에서 실제적으로 발생한다. 이는 간에서의 손상에 대한 주된 상처 치유 반응(wound healing response)이며(N.C. Henderson, S.J. Forbes, "Hepatic fibrogenesis: From within and outwith", Toxicology, 254, 130-35, 2008 참조), 이는 다른 기관을 공격하는 다른 섬유화 질환, 예를 들어 폐 질환에서도 그러하다. 간 섬유증은 "세포외 기질 단백질의 과도한 축적"으로 정의된다(R. Bataller and D.A. Brenner, "Liver Fibrosis" The Journal of Clinical Investigation, 115, 209-218, 2005 참조). 일반적으로 섬유증은 수년에 걸쳐 발달된다. 상당 기간 동안, 10년 이상까지, 환자들은 섬유증이 특히 진행되기까지 제한된 증상을 겪을 수 있다(S.L. Friedman, "Hepatic fibrosis-Overview", Toxicology, 254, 120-129, 2008 and M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review: Liver fibrosis: from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231-242, 2004 참조). 진행 단계(advanced stages)에서, 환자는 문맥압 항진증(간을 통한 혈류의 감소)의 결과로서 감소된 간 기능으로 고통받는다(M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review: Liver fibrosis: from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231-242, 2004 and S.L. Friedman, "Liver fibrosis-from bench to bedside", Journal of Hepatology, 38, S38-S53, 2003 참조).

경화증은 섬유증의 최종 단계이며, 질환의 경과를 반전시키기 위하여 아무것도 행해지지 않는 경우, 간 기능, 구조(architecture) 및 외관(appearance)은 간 부전이 불가피한 시점까지 크게 변화한다(M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review: Liver fibrosis: from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231-242, 2004 , S.L. Friedman, "Liver fibrosis-from bench to bedside", Journal of Hepatology, 38, S38-S53, 2003 and R.G. Wells, "Mechanisms of liver fibrosis: New insights into an old problem" Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 3, 4, 489-495, 2006 참조). 그러나, 이러한 질병의 진행 단계에서조차, 40% 이하의 환자들은 증상이 없을 수 있다(S.L. Friedman, "Liver fibrosis-from bench to bedside", Journal of Hepatology, 38, S38-S53, 2003 참조). 간에서 경화증의 발달은 또한 간암 발생의 위험성을 증가시킨다(N.C. Henderson, S.J. Forbes, "Hepatic fibrogenesis: From within and outwith" Toxicology, 254, 130-135, 2008, R. Bataller and D.A. Brenner, "Liver Fibrosis" The Journal of Clinical Investigation, 115, 209-218, 2005, and M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review: Liver fibrosis: from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231-242, 2004 참조). 따라서, 진행된 섬유증(advanced fibrosis)은 높은 이병율(morbidity) 및 사망율에 이를 수 있음이 명백하다.

대부분의 질환에 있어서 흔히 그렇듯이, 초기 검출은 질환 관리에 있어서 가장 많은 옵션 및 가장 좋은 예후를 가능하게 한다. 충분히 일찍 발견되면, 간 질환은 되돌릴 수 있다. 간 섬유증에 대한 주요 반응은 가능한 경우 기저를 이루는 원인을 치료 또는 제거하는 것이다(R. Bataller and D.A. Brenner, "Liver Fibrosis" The Journal of Clinical Investigation, 115, 209-218, 2005 and M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review: Liver fibrosis: from the bench to clinical targets" Digestive and reversible, 36, 231-242, 2004 참조). 매우 초기에, 이는 라이프스타일의 변화만큼 단순할 수 있다. 항-섬유화 치료(anti-fibrotic therapy) 및 항-염증 약물의 이용에 관한 연구는 촉망되는 결과를 보였다. 개발 중인 다른 치료는 섬유증과 관련된 다양한 인자를 억제하는 것을 목표로 하며; 이는 간세포의 세포사멸, 성상세포와 같은 근섬유아세포의 활성화/축적, 콜라겐 생산 또는 분해 촉진을 포함한다(R. Bataller and D.A. Brenner, "Liver Fibrosis" The Journal of Clinical Investigation, 115, 209-218, 2005 참조). 질환 관리에 있어서의 요구에 더하여, 질환 진행 및 퇴행의 생체내 평가(assessment)는 이러한 치료법 개발의 부분으로서 모니터링을 위하여 요구된다.

최근에, 진단은 간 기능 테스트, 영상화 기술 및 생검(biopsy)을 통하여 수행될 수 있다. 5개의 단계에 의해 질환 진행을 정의하는 생검과 관련된 몇몇 표준 병기 시스템(staging systems)이 있으며, 이 시스템에서 일반적으로: F0은 섬유증이 존재하지 않음, F1은 문맥(portal vessels)으로부터 확장된 섬유화 조직(fibrous tissue); F2는 문맥삼분기(portal triads)로부터 확장된 섬유화 조직; F3은 중심정맥(central veins)과 문맥삼분기를 연결하는 격막(septa); F4는 경화증 - 섬유화 격막에 의해 둘러싸인 재생 간 세포(regenerated liver cells)를 나타낸다(S.C. Faria, K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C. Santillan, G. Casola C.B. Sirlin, "MR Imaging of Liver Fibrosis: Current State of the Art", RadioGraphics, 29, 1615-1635, 2009 참조).

CLD(만성 간 질환)은 질환이 진행됨에 따라 더욱 두드러지게 되는 미시적 및/또는 거시적 결절성 형태학(nodular morphology)에서 상대적인 비대(hypertrophy)를 나타내는 개재 간 세포(intervening liver tissue)를 갖는 섬유화 조직 형성의 다수의 패턴에 이른다(M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review: Liver fibrosis: from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231-242, 2004 참조). 급성 또는 급만성 간염의 환경에서의 활성 간염에서, "활성" 요소는 염증 세포 침투(infiltratess) 및 괴사(necrosi)의 조직학적 측정에 일반적으로 관련된다. 최근, 생검은 간 질환 과정의 정량화된 진단에 대한 골드 스탠다드(gold standard)이다. 생검에 의한 질환 정량화의 큰 제한은 간 질환이 전체 기관을 가로질러서뿐만 아니라 센티미터 스케일에서도, 특징적으로 비균일하다는 것이다. 따라서, 간 주변에서 하나의 위치로부터 몇 세제곱 밀리미터를 샘플링하는 생검은 간의 일반적인 상태를 잘못 나타낼 수 있다. 임상의 및/또는 환자는 침습성이고 매우 고통스러우며, 잠재적으로 심각한 합병증 위험성(출혈, 담낭 천자 등과 같은)을 수반하고, 환자들이 생검후 관찰을 위하여 의학 센터에서 몇 시간을 보내도록 하는 일반적인 권유를 수반하는 테스트의 이용을 주저하기 때문에, 간 생검에 대한 의존성은 제한된 접근일 수 있다(D.C. Rockey, S.H. Caldwell, Z.D. Goodman, R.C. Nelson and A.D. Smith, "Liver biopsy", Hepatology, 49, 3,1017-1044, 2009 참조).^. 간 생검을 경험한 환자들의 약 2-3%는 유해 효과의 관리를 위하여 입원을 필요로 한다(T. Pasha, S. Gabriel, T Therneau, E.R. Dickson And K.D. Lindor, "Cost-Effectiveness of Ultrasound-Guided Liver biopsy", Hepatology, 27, 5, 1220-1226, 1998 and CH. Janes and K.D. Lindor, "Outcome of Patients Hospitalized for Complications after Outpatient Liver biopsy", Annals of Internal Medicine, 118, 2, 96-98, 1993 참조). 30%의 환자들은 시술 준에 심각한 고통을 겪으며, 치명적인 합병증이 생검 환자들의 0.01`0.3%에서 보고되었다(F.D. Srygley and K. Patel, "Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection", Current Hepatitis Reports, 7, 164-172, 2008 and T. Gilmore, A. Burroughs, I.M. Murray-Lyon, R. Williams, D. Jenkins, A. Hopkins, "Indications, methods, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London", Gut, 36, 437-441, 1995 참조). 따라서, 간 섬유증의 위험에 있는 환자의 단 5%만이 생검을 받는다. 추출된 조직은 조직학을 통하여 분석되며, 이는 실시되는데 시간이 소요되며; 더욱 큰 걱정은 분석이 주관적이어서, 진단에 있어서 상대적으로 큰 변화(variation) - 35%만큼 높을 수 있음 -에 이르게 되고, 이에 따라 오진단될 수 있다는 사실이다(NH. Afdhal, "Biopsy or Biomarkers for Diagnosis of Liver Fibrosis?", Clinical Chemistry 50, 8, 1299-1300, 2004 and D.C. Rockey, S.H. Caldwell, Z.D. Goodman, R.C. Nelson and A.D. Smith, "Liver biopsy", Hepatology, 49, 3,1017-1044, 2009 참조). 간의 상당한 영역을 시각화할 수 있는, MR-기반의 평가와 같이 생검에 있어서 비침습적 대용물을 제공하는 능력은 임상적인 실시를 위하여, 및 치료법 개발을 위하여 모두 주요한 진보일 것이다.

임상적 실시에서, 라이프스타일 평가(lifestyle evaluation) 후에, 간 혈청 테스트(liver serum tests)는 증상이 드러난 때를 나타내어, 만성 감염이 존재하는지 여부를 결정한다. 양성 결과는 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)의 위험성을 나타내며, 이에 의해 환자는 암 형성을 강조(highlight)하기 위하여 Gd 콘트라스트 제제(contrast agent)를 구비한 MR 영상화를 받게 된다. 이 평가 단계에서, 섬유 발달의 정도를 평가하는 능력은 질환의 존재 및 단계의 결정을 위한 매우 필요한 마커를 제공할 것이다. 그러나, 해상도(resolution) 한계 때문에, 현재 MR-영상화 기술은 이러한 목적을 위한 신뢰성 있는 평가를 제공할 수 없었다. 다수의 MR-기반의 접근이 시도되었으나, 어느 것도 CLD와 관련된 미세 텍스처 변화(fine texture changes)를 정량화하기 위한 비침습적 자동 또는 반자동 진단을 제공하지 못하였다. 상당한 개발 노력을 받았던 하나의 접근은 비조영증강(non-enhanced) MRI(Mitchell DG, Navarro VJ, Herrine SK, Bergin D, Parker L, Frangos A, et al. "Compensated hepatitis C: unenhanced MR imaging correlated with pathologic grading and staging", Abdom Imaging 2007 참조) 또는 조영증강contrast enhanced) MRI(CE-MRI)를 이용한다(Semelka RC, Chung JJ, Hussain SM, Marcos HB, Woosley JT, "Chronic Hepatitis: Correlation of Early Patchy and Late Linear Enhancement Patterns on Gadolinium-Enhanced MR Images with Histopathology Initial Experience", Journal Of Magnetic Resonance Imaging, 13,385-391, 2001, Aguirre DA, Behling CA, Alpert E, Hassanein TI, Sirlin CB. Liver fibrosis: noninvasive diagnosis with double contrast material-enhanced MR imaging. Radiology 2006;239:425-437 and Martin DR, Seibert D, Yang M, Salman K, Frick MP. Reversible heterogeneous arterial phase liver perfusion associated with transient acute hepatitis: findings on gadolinium-enhanced MRI. J Magn Reson Imaging 2004;20:838-842 참조)를 이용하며, 여기에서 간 형태학(liver morphology)은 이러한 분석적 접근의 구성요소로 이용되었다(Martin DR, Semelka RC. Magnetic resonance imaging of the liver: review of techniques and approach to common diseases. Semin Ultrasound CT MR 2005;26:116-131 참조). 가돌리늄계 제제(gadolinium-based agent)와 함께 초소형 상자성 철산화물 세망내피계 흡수제(ultra-small paramagnetic iron-oxide reticuloendothelial uptake agent)의 이용을 결합한 이중 조영 기술(dual contrast technique)이 간 섬유증(hepatic fibrosis, HF)을 묘사하기 위하여 보고되었다(S.C. Faria, K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C. Santillan, G. Casola C.B. Sirlin, "MR Imaging of Liver Fibrosis: Current State of the Art", RadioGraphics, 29, 1615-1635, 2009 참조). 불행하게도 철산화물 제제는 더 이상 쉽게 임상적으로 이용가능하지 않으며, 형태학적 접근은 정성적이며 자동화가 쉽지 않다.

MRI 기반 또는 초음파 기판의 탄성영상(Elastography)은 섬유증의 수준과 관련된 조직 경직도(stiffness)의 측정으로부터의 추론에 의해 간 섬유증을 검출하고 정량화하는데 최근에 적용되었다(Yin M, Chen J, Glaser KJ, Talwalkar JA, Ehman RL. Abdominal magnetic resonance elastography. Top Magn Reson Imaging 2009;20:79-87 참조). 이러한 접근, 특히 자기공명 기반의 기술은 개발 단계에 있으며, 상당한 전문 기술을 필요로 하고, 부가적인 하드웨어 및 셋업, 또는 숙련된 작업자와 함께 별도의 시험을 필요로 하며, 환자에게 있어서 번거롭다. 이는 만성 HCV, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 이식된 간에서의 C형 간염의 재발 및 만성 B형 간염을 포함하는 다수의 간 질환에서 섬유증의 단계를 두는데 이용되었다(M. Yang, D.R. Martin, N. Karabulut and M.P. Frick, "Comparison of MR and PET Imaging for the Evaluation of Liver Metastases", Journal of Magnetic Resonance Imaging, 17, 343-349, 2003 참조).

컴퓨터 단층 촬영법( Computed Tomography , CT )은 경화 및 병변(lesions)을 갖는 간, 즉 간의 형태가 크게 변화된 간의 우수한 영상을 제공할 수 있다. 또한, 이는 간 자체의 외부에서 발생하는 간 질환 - 복수, 비종(비대해진 비장)과 관련된 문제를 영상화할 수 있다(S.C. Faria, K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C. Santillan, G. Casola C.B. Sirlin, "MR Imaging of Liver Fibrosis: Current State of the Art", RadioGraphics, 29, 1615-1635, 2009 참조). 그러나, 초기 단계의 섬유증에 대한 그 민감도는 매우 낮으며, 섬유증은 명확하게 보이지 않는다 - 주로 호흡 주기 및 심장 주기로부터의 움직임에 기인한다(F.D. Srygley and K. Patel, "Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection", Current Hepatitis Reports, 7, 164-172, 2008 참조). 영상화는 조영제(contrast agents)를 이용하여 증강될 수 있는 반면, 호흡 정지 기술(breath hold techniques)은 혈류, 동맥 및 정맥의 상이한 상 동안에 스캔에 의한 일부 증강을 가능하게 할 수 있다(S. Bonekamp, I. Kamel, S. Solga and J. Clark, "Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately?", Journal of Hepatology, 50, 17-35, 2009 참조). 추가적인 단점은 환자가 이온화 방사선(x-rays)에 노출된다는 것으로, 이는 스크리닝 또는 종적인(longitudinal) 모니터링에 있어서 이러한 방식의 이용을 제한한다.

양전자방출 단층 촬영법( Positron emission tomography , PET ) 및 단일광자 단층 촬영법( single photon emission tomography , SPECT ) - 양 기술은 모두 방사성 추적자(radioactive tracers)를 이용하므로, 일부 방사선 노출의 단점을 갖는다. 또한, PET는 근처에 사이클로트론(cyclotron)을 필요로 한다. 이들은 구조가 아닌 기능의 영상을 제공하며, 질환의 효과를 평가하는데 이용될 수 있으나 제한된 공간 해상도(spatial resolution)를 갖는다. PET는 MRI와 비슷한 결과로 간 전이(metastases)를 검출하는데 이용되었으나, Yang et al(M. Yang, D.R. Martin, N. Karabulut and M.P. Frick, "Comparison of MR and PET Imaging for the Evaluation of Liver Metastases", Journal of Magnetic Resonance Imaging, 17, 343-349, 2003 참조)는 공간 해상도가 제한되고, 또한 간 내에 병변을 해부학적으로 위치시키기가 더 어려운 것을 발견하였다. 따라서, 이들은 간 질환을 모니터링 또는 진단하는데 이용되는 것이 드물다(S. Bonekamp, I. Kamel, S. Solga and J. Clark, "Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately?", Journal of Hepatology, 50, 17-35, 2009).

초음파( Ultrasound )는 간 질환을 진단하고 모니터링하는데 이용되는 기술을 포함한다. 초음파 영상화는 간 질환을 위한 임상적 용도에서 가장 널리 이용되는 영상 방식이다. CT와 같이, 초음파는 경화를 진단하는데 성공적이지만, 덜 진행된 섬유증에 대하여 가변적이고 제한된 결과를 갖는다. 결과의 재현가능성 또한 문제이며, 작동자, 기계 및 환자의 생리학적 상태 사이에서 가변성을 갖는다(S. Bonekamp, I. Kamel, S. Solga and J. Clark, "Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately?", Journal of Hepatology, 50, 17-35, 2009 참조).

현재의 평가 기술에 있어서 이러한 다양한 문제 때문에, 질환의 존재 및 진행의 결정을 가능하게 하는 섬유증 평가의 비침습적 방법은 이 질환을 치료하기 위한 시도를 용이하게 할 것이다.

폐 질환은 수반되는 섬유증 반응을 갖는 다른 병리이다(도 4 참조). 특발성 페섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)은 간질성 폐 질환(ILD)으로 일반적으로 그룹핑되는 200개가 넘는 상태의 가장 일반적인 것이다(Michiel Thomeer et.al, Clinical Use of Biomarkers of Survival in Pulmonary Fibrosis, Respiratory Research, 11:89, 2010 참조). 많은 ILDs와 같이 IPF의 원인은 알려져 있지 않으나, 흡연 및 먼지에의 노출과 같은 인자와 IPE의 관련성은(Talmadge E, King, Jr., Clinical Advances in the Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172, 268-279, 2005 참조) 폐고혈압의 증가하는 발생과 함께, IPE와 관련된 섬유증이 폐 조직에 대한 물리적 손상의 결과임을 시사한다(Brett Ley et al, Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 183, 431-440, 2011 참조). IPF는 또한 폐암의 증가하는 발생과도 관련된다.

또한 이러한 병리에서, 질병의 증거가 더 빨리 검출될수록, 그 관리에 있어서 더 많은 옵션이 이용가능하다. IPE에 있어서 예후가 나쁘고, 현재 치료법이 일반적으로 효과적이지 못하지만, IPE의 메커니즘에 대한 향상된 이해 및 신약 개발에 대한 관심은 치료에 있어서 미래의 성공을 제공한다. 따라서, IPE의 신속하고, 정확하며, 비침습적인 평가 및 모니터링 방법은 큰 가치를 가질 것이다.

혈청 바이오마커(serum biomarkers), 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT), PET, 폐활량 측정(spirometry), 걷기 테스트(walking tests) 및 생검을 포함하는 다수의 기술이 IPE의 진단을 위하여 평가되었다(Michiel Thomeer et.al, Clinical Use of Biomarkers of Survival in Pulmonary Fibrosis, Respiratory Research, 11:89, 2010 and S. Bonekamp, I. Kamel, S. Solga and J. Clark, "Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately?", Journal of Hepatology, 50, 17-35, 2009 참조). 모두 심각한 결점을 가졌다. 혈청 바이오마커 및 PET는 단지 최소의 진단 정확성을 제공한다. 폐활량 측정 및 걷기 테스트는 생존과의 일부 연관성을 제공하나, 치료 실험에 있어서 통계적인 차이를 나타내지 않는다. HRCT는 IPE의 진단에 대한 임상적 표준으로 부각되었으며, 섬유증의 반정량적인 측정을 이룰 수 있으나(C. Isabella S. Silva et al, Nonspecific Interstitial Pneumonia and Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Changes in Pattern and Distribution of Disease over Time, Radiology, 247 (1), 251-259, 2008 참조), 이는 몇몇 김각한 결점을 겪는다.

1) HRCT에 대한 AUC는 단지 약 0.6이어서, 민감도 및 특이성의 조합이 나쁘다.

2) 상당한 수의 사례에서, 질환의 모습은 비정형적이며, IPE를 결정적으로 확인할 수 없다(N. Sverzelatti et al, High Resolution Computed Tomography in the Diagnosis and Follow-up of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Radiol. med., 115, 526-538, 2010 참조).

3) HRCT는 얇은 슬라이스, 따라서 상당한 방사선량을 필요로 한다.

생검은 확정적이지만, 매우 침습적이고 환자의 건강이 이를 허락할 수 없을 때에는 종종 옵션이 될 수 없다(Talmadge E, King, Jr., Clinical Advances in the Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172, 268-279, 2005 and S. Bohla and J Schulz-Menger, "Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging of Non-ischaemic Heart Disease: Established and Emerging Applications", Heart, Lung and Circulation, 19, 117-132, 2010 참조).

또한, 초기 검출 능력을 갖는 현재 기술이 없기 때문에 IPE는 진단 전에 연장된 기간 동안 "준임상적(subclinical)" 상태로 존재할 수 있음이 잘 알려져 있다(Brett Ley et al, Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 183, 431-440, 2011 참조). 폐 섬유증을 초기 단계에 검출하는 비침습적 수단에 대한 명확한 요구가 존재한다.

간 및 폐에 더하여, 인체의 대부분의 기관 및 조직은 섬유증 주로 콜라겐의 형태인, 세포외 물질의 축적 및/또는 세포외 물질에 의한 정상 조직의 대체인 섬유증을 겪을 수 있다. 심장 내에서, 우심실의 심근은 부정맥 형성 우심실 이형증(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia, ARVC/D)에서 섬유화 지방 조직(fibrotic-fatty tissue)에 의해 대체될 수 있다(S. Bohla and J Schulz-Menger, "Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging of Non-ischaemic Heart Disease: Established and Emerging Applications", Heart, Lung and Circulation, 19, 117-132, 2010 참조). 확장성 심근병증(Dilated cardiomyopathy, DCM)은 심근 섬유증(myocardial fibrosis)에 이르는 다수의 이상(염증성, 결합 조직 및 침윤성) 때문에 발생할 수 있으며, 이 경우 지연-가돌리늄 증강 MRI(late-Gadolinium enhancement MRI)가 그 존재를 확인하는데 이용될 수 있다(F. Rieder and C. Fiocchi, "Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease-current knowledge and future perspectives", Journal of Crohn's and Colitis, 2, 279290, 2008 참조). 소화계의 대부분의 구성요소 - 상부 및 하부 위장관 및 부속 기관에서 섬유증이 발생될 수 있다. 간과 유사하게, 장(염증성 장 질환의 결과로서)에서의 염증 및 궤양성 대장염은 섬유화 반응(fibrotic response)에 이르게 된다(F. Rieder and C. Fiocchi, "Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease-current knowledge and future perspectives", Journal of Crohn's and Colitis, 2, 279-290, 2008 참조). 크론병 및 궤양성 대장염은 영국에서 약 250,000명의 사람들에게 발생한다. 비장에서, 다수의 화학물질에 의해 유발된 손상 후에 실질 캡슐 섬유증(parenchymal and capsular fibrosis)이 발생할 수 있으며(A.W. Suttie, "Histopathology of the spleen", Toxicologic Pathology, 34, 466, 2006), 반면 췌장 섬유증은 다양한 원인의 만성 췌장염의 특징이다(P.S. Haber, G.W. Keogh, M.V. Apte, C.S. Moran, N.L. Stewart, D.H.G. Crawford, R.C. Pirola, G.W. McCaughan, G.A. Ramm, J.S. Wilson, "Activation of Pancreatic Stellate Cells in Human and Experimental Pancreatic Fibrosis", American Journal of Pathology, 155, 4, 1087-1095, 1999 참조). 호산구 식도염(eosinophilic esophagitis) 및 오늘날 임상적 실행에서 마주치는 가장 일반적인 문제의 하나인 위식도 역류 질환을 겪는 환자의 식도에서도 섬유증 발달이 관찰되었다(F. Rieder, P. Biancani, K. Harnett, L. Yerian, G.W. Falk, "Inflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease: impact on esophageal motility, fibrosis and carcinogenesis", American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology, 298, G571-G581, 2010 참조).

섬유증은 근골격계 - 골격, 관절, 근육 등의 구성요소에서 발생할 수 있다. 뼈에서, 일차 및 이차 골수 섬유증은 골수를 대체하는 섬유화 조직에 이른다(N. Srinivasaiah, M.K. Zia and V. Muralikrishnan, "Peritonitis in myelofibrosis: a cautionary tale", Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 9,6, 651-653, 2010 참조). 관절의 대다수는 관절 강직(arthrofibrosis)을 겪을 수 있으며, 이는 일부 형태의 손상의 결과로서 관절내 반흔 조직(intra-articular scar tissue)의 형성에 기인하는 움직임의 제한으로 기술된다(M. Martin J. Gillespie, J Friedland And K.E. Dehaven, "Arthrofibrosis: Etiology, Classification, Histopathology And Treatment", Operative Techniques in Sports Medicine, 6, 2, 102-110, 1998 참조). 세포외 기질의 침착(deposition)이 계속적으로 리모델링되고, 정상 조직을 파괴 및 대체하는 근육의 섬유증은 사실상 모든 신경퇴행성 근육 질환의 특징이다.

비뇨계도 섬유증이 발달된다. 신장 섬유증은 거의 모든 형태의 만성 신장 질환에서 발생한다. 섬유증의 발달은 점진적이며 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는데 이른다. 세포외 기질은 신장의 기능성 여과 단위(신소체) 주위에, 및 세뇨관 주위의 간질(interstitium)에서 침착되어, 신장 조직의 미세 구조를 변형시키며, 이에 의하여 신장 실질조직(renal parenchyma)의 붕괴 및 신장 기능의 손실에 이른다(Y Liu, "Renal fibrosis: New insights into the pathogenesis and therapeutics", Kidney International, 69, 213-217, 2006 참조). 방광벽의 층 내에서의 섬유화 조직의 비정상적 침착은 방광 부피의 변화에 이르고, 이는 신장 섬유증 및 신부전의 원인일 수 있다. 방광에서의 섬유증은 소아군에서 척추 갈림증(spina bifida)에 부차적으로 발생되며, 심각한 사망률에 이른다(P.D. Metcalfe, J. Wang, H. Jiao, Y. Huang, K. Hori, B.D. Moore, E.E. Tredget, "Bladder outlet obstruction: progression from inflammation to fibrosis", BJU International, 106, 11, 1686-1694, 2010 참조).

광범위한 수의 질환 상태에서 질환의 발병 및 진행에 수반되는 섬유화 반응의 아주 흔한 성질에 기인하여, 조직 섬유증에 대한 저비용의 비침습적 평가 기술은 직접적으로, 또한 치료에 반응의 종적 모니터링을 가능하게 함으로써 환자 결과를 크게 향상시킬 것이다.

본 발명은 예를 들면, 자기공명 미세 텍스처 측정 기술(magnetic resonance fine texture measurement technique)인 미국특허 제7,932,720호 및 기관내의 대상 영역에 걸쳐 미세 구조 특징을 맵핑(map)하는 기술인 미국특허 제7,903,251호에 개시된 방법의 변형(adaptations)에 의해, 섬유화 질환의 평가 및 모니터링을 위하여, 특히 특정 질환에서 기관 퇴화 및 회복에 수반되는 조직 변화의 특징인 타겟 파장 범위의 측정, 및 질환의 발병, 진행 및 심각도의 평가 및 모니터링이 가능하도록 하는 방식으로 이와 같이 측정된 정보를 디스플레이함으로써 실시될 수 있다.

도 1. a) 관상면에 나란하게 정렬된 인터리브드 선택적으로 여기된 내부 부피(Interleaved selectively excited internal volumes). b) 간우엽(간 우엽)에서 프리즘(prisms)위치의 오버레이 도면(Overlaid view), 레퍼런스 영상은 프리즘 어레이가 놓여진 슬라이스의 것이다.
도 2. 0 등급(grade)(질환 없음)에서 4등급(경화증)까지 섬유증 발달의 진행을 보여주는 조직학 샘플.
도 3. 동일한 범위에 대한 상응하는 강도 맵(intensity maps)과 함께 나타내어진, a) 0.5mm에서 1mm 사이, b) 1mm에서 3mm 사이, 및 c) 3mm에서 5mm 사이의 가장 높은 강도를 나타내는 파장 스펙트럼. 개별적인 스펙트럼으로부터 생성된 맵의 특정 영역은 화살표로 표시된다.
도 4. 정상 폐포(A) 및 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)을 앓는 개체로부터의 폐포(B)를 나타내는 조직학 샘플.

용어를 정의하기 위하여, 대상 구조의 내부 부피는 자기장 경사 및 RF(무선주파수) 펄스의 적절한 시퀀싱(sequencing)에 의해 여기된다(excited). 미세하게 샘플링된 1D 데이터의 획득은 상기 부피 내에 선택된 방향을 따라 판독 경사(readout gradient)를 적용함으로써 이루어질 수 있다. 데이터 획득은 선택적으로 여기된 내부 부피(selectively-excited internal volume)의 획득 축(acquisition axis)을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코(spatially-encoded MR echoes)의 획득이다.

내부 부피는 형태 및 크기의 다중으로 정의될 수 있으며; 예를 들면, 직교 자기장 경사(orthogonal magnetic gradients)의 적용, 및 적절하게 선택된 대역폭(bandwidth)의 2개의 RF 펄스의 후속적인 적용에 의해 직각 프리즘(rectangular prism)-형태 부피가 자극될 수 있다. 판독 경사의 적용에 의해, 예를 들면, 프리즘의 장축을 따라, 미세하게 샘플링된 에코 데이터(echo data)가 이 축을 따라 획득될 수 있다. 직각 프리즘이 데이터가 획득되는 하나의 가능한 부피이지만, 많은 다른 "부피"도 가능하다.

판독 경사는 에코 데이터 획득의 방향을 정의한다. 용어 "판독 경사 방향(readout gradient direction)은 하기에서 "획득 축(acquisition axis)" 또는 "데이터 획득의 방향(direction of data acquisition)" 또는 "데이터 획득 방향(data acquisition direction)"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, MR 데이터가 여기되는 조직의 부피를 특정하기 위하여, "선택적으로 여기된 내부 부피(selectively-excited inner volume)", "내부 부피(inner colume)", 및 "획득 부피(acquisition volume)"가 하기에서 상호교환적으로 사용된다. 기관의 대상 영역에 걸쳐 미세한 구조 특성(fine structure characteristics)을 맵핑(map)하기 위한 종래 기술에서, 면적밀도(areal coverage)는 하나의 데이터 획득 시리즈(series) 내의 인터리브된(interleaved) 부피 각각에서 데이터가 획득 축을 따라 취해지는 방식으로 몇몇 획득 부피를 인터리브(interleave)함으로써 얻어진다(도 1 참조).

본 발명은 구조 파장(structural wavelengths)(텍스처 파장(textural wavelengths)으로도 알려짐), 또는 질환 진행의 표지인 MR데이터로부터 유래된 다른 마커의 측정 및 맵핑을 통하여 간 질환 또는 다른 섬유화 질환의 발병 및 진행을 검출하기 위한 기술로 이루어진다. 특히, 본 기술은 간 질환 진행(progression)뿐 아니라 전술한 종래기술에 열거된 것을 포함하는 다수의 섬유화 질환의 진행에 수반되는 미세 크기(fine scale) 섬유화 구조의 평가를 용이하게 한다. 또한, 이러한 변형은 간 질환으로 의심되는 상태에서 HCC(간세포 암종)의 위험성을 배제시키기 위하여 지시될 수 있는 바와 같이, 일상적인 MR 시험에 대한 저비용의 비침습적이며 신속한 부가물로서 이 기술의 실시가 가능하도록 설계된다.

조직 내에서 구조(텍스처) 파장의 스펙트럼을 얻기 위하여 이용될 수 있는 종래 기술 자기공명 미세 텍스처 측정 기술은(본 발명은 얻어지는 방법은 상관없이 텍스처 파장의 스펙트럼에 적용됨) 간 질환(만성 또는 급성) 및 다른 질환 상태의 초기를 나타내는 미세 텍스처의 변화를 검출하는 분해능(resolution capability)을 제공한다. 종래기술일 수 있는, 영역 단면(cross-section)을 가로질러 구조 파장의 맵핑을 위한 기술, 및 특정 질환의 평가에 적합한 구조 파장으로부터 마커를 얻기 위한 적합한 변형과 결합되어, 결합된 기술은 질환의 초기 및 후기 상태의 평가에 적용될 수 있다.

하나의 변형은 모니터링되고, 그로부터 마커를 얻고, 맵핑하기 위한 특정 구조 파장의 선택을 질환의 조직학적 데이터(도 2 참조), 공초점 현미경(confocal microscopy), 생물학적 팬텀 이미지(biological phantom)의 측정, 또는 특정 질환의 발달에서 예측되는 조직 변화의 다른 지식에 입각하도록 하는 것이다. 단일로부터 또는 획득 부피의 인터리브된 세트로부터 얻어진 에코 데이터로부터 다양한 방법에 의해 도출된 양(quantities)의 맵핑 - 예를 들면, 파장 범위 내에서 적분 강도(integrated intensities), 피크 강도의 비, 정상화된(normalised) 강도, 적분 강도의 비, 피크 위치, 서로에 대한 또는 일부 도출된 스펙트럼 특징에 대한 개별적인 구조 파장 범위에서의 특징의 비교, 또는 데이터로부터 노이즈를 제거하는 통계학적 변형법의 이용에 의해 - 은 질환 평가 및 단계화(staging)를 위하여 이용될 수 있다(도 3 참조).

종래기술에서 전술한 바와 같이, 간 질환의 진행은 섬유화 조직 - 연결(interconnections)을 형성할 수 있는 단단한 격막(rigid septa)의 형성을 수반한다. 콜라겐 섬유 사이에 형성된 이러한 연결은 중심정맥, 문맥삼분기, 및/또는 간 세포 주위 사이에 가교(bridges)를 형성한다. 이 섬유들이 형성되고 연결되기 때문에, 따라서 조직의 구조적 패턴의 변화가 발생되어, 중심정맥과 문맥삼분기 사이의 분리, 즉 혈관 대 혈관 간격(vessel-to-vessel spacing), 및 결국 소엽 대 소엽 분리(lobule-to-lobule separation) 및/또는 중심정맥 대 중심정맥 분리(central vein to central vein separation)를 나타내는 더 큰 구조 파장쪽으로 진행한다. 더 긴 파장 텍스처로의 이러한 진행은 더 짧은 파장 범위에서 감쇠(attenuation)를 수반한다.

간에서, 조직학은 더 큰 구조, 즉 간 소엽의 일반적 폭 또는 중심정맥 대 중심정맥 분리가 1mm 내지 3mm의 대략적인 범위 내에 있는 것을 나타낸다. 혈관 사이의 분리(예를 들면, 문맥삼분기 대 문맥삼분기(portal triad-to-portal triad))와 같이 더 작은 특징은 1mm 이하의 크기이다. 간 소엽의 정상적인 크기에 더하여, 간에는 3mm 내지 5mm 내에 있는 혈관구조(vascular structure)(예를 들면, 문맥삼분기 구조의 3차 가지(tertiary branches) 또는 좌 간정맥 및 우 간정맥의 더 작은 가지)가 있으며, 이는 관습적인 자기공명 영상화에서 보여질 수 있다. 간 질환 및 섬유증이 진행됨에 따라, 이 혈관구조는 변형된다. 따라서, 간 섬유증을 검출할 때 대상 파장 범위는 1밀리미터 이하 범위로부터 약 5mm 또는 6mm까지 커버한다.

건강한 간에서, 특징적인 대상 텍스처 파장 범위는 건강한 혈관 대 혈관 분리(즉, 전통적인 간 소엽 모델에서 중심정맥 대 중심정맥 및 문맥삼분기 대 문맥삼분기 분리)에 의해 생성된다. 반복되는 중심정맥 대 중심정맥 패턴(repeating central vein-to-central vein pattern)은 ~2mm의 특징적 파장을 갖는 반면, 문맥삼분기 네트워크의 더 미세한 텍스처는 1mm보다 작은 파장을 갖는다. CLD의 발달에 있어서, 문맥삼분기 사이의 가교 섬유증(bridging fibrosis)은 문맥삼분기 대 문맥삼분기 분리의 어느 정도 규칙적인 패턴에 기인한 1mm보다 작거나 또는 약 1mm인 더 미세한 텍스처를 점진적으로 보이지 않게 할 것으로 예측된다. 또한, 이 가교 섬유증이 간 소엽 주변부의 혈관 사이에 가교됨으로써 간 소엽을 점진적으로 감싸기 때문에, 1mm 보다 큰 텍스처를 증강시키는 작용을 한다.

CLD의 진보에 따라, 질환 단계화를 모니터링하기 위하여 3개의 질병-관련 파장 범위(disease-pertinent wavelength ranges)를 선택할 수 있다. 이 3개의 선택된 파장 범위 내에 속하는 구조 스펙트럼으로부터 유래된 마커는 정량화 메트릭(quantification metric)의 일부 형태를 이용하여 맵핑된다. 예를 들면, 영역 단면을 가로질러 구조 파장 데이터를 맵핑하는 종래기술에 기술된 바와 같이, 상이한 컬러 또는 모노톤 강도(a different color or monotone intensity)가 0.56-1mm, 1.00-3.00mm, 및 3.00 내지 5.00mm 범위의 각각에 할당될 수 있으며, 컬러는 각각의 인터리브된 획득 부피를 따라 연속적인 ROIs(대상 영역)에서 맵핑될 수 있다. 조직학 또는 다른 형태의 조직 평가에 의해 제공되는 것과 같이, 질환 발달과 관련되는 파장 범위가 질환에 대한 지식에 근거하여 확인되면, 이 범위에 속하는 구조 파장 데이터로부터 유래된 다양한 마커가 평가될 수 있으며, 개별적으로 맵핑되거나 또는 단일 아웃풋 맵(output map) 상에 증대될 수 있다(multiply). 타겟 파장 범위 내의 데이터는 이러한 마커를 도출하는데 이용될 수 있으며, 또는 정상화(normalisation)를 위하여 행해질 수 있는 것과 같이, 구조 파장 상의 이 범위 밖에 속하는 데이터와 어떤 점에서는 비교될 수 있다.

데이터를 획득하는데 있어서, 인터리브된 획득 부피(interleaved acquisition volumes)는 기관의 대상 영역을 커버하도록 위치된다. 간에서, 인터리브된 획득 부피는 간 우엽 내에 위치될 수 있으며, 부피의 말단은 간 주변부(liver periphery) 가까이 또는 간 주변부를 가로질러 위치될 수 있다. 조직 생검이 간 주변부에 대하여 간 우엽으로부터 획득되기 때문에 간 우엽이 선택될 수 있다. 그러나, 이 기술의 이점은 이 기술이 간 좌엽(left hepatic liver lobe)에 있는 간 질환을 평가하기 위하여 간 좌엽에 적용될 수 있다는 점이다. 또한, 기관에서 섬유화 침습(fibrotic invasion)은 기관을 가로지르는 특정 패턴을 따를 수 있기 때문에, 구조 파장 또는 데이터로부터 유래된 다른 마커의 맵핑은 질환의 보조적인 평가로서 이용될 수 있다. 따라서, 특정 범위의 구조 파장을 타겟팅함으로써, 질환은 기관을 가로질러 전체적으로, 및 작은 ROI 내에서 국부적으로 모두 모니터링될 수 있다. 데이터 획득 후에, 연구되는 기관 밖에 속하는 인터리브된 획득 부피의 어레이의 영역을 제거하기 위하여 세그멘테이션 알고리즘(segmentation algorithms)이 이용될 수 있다.

섬유증을 맥관 구조와 구별하는 것과 같은 이유로 조영제의 흡수 및 제거 과정을 지켜보기 위하여, 조영제의 투여 후 다양한 시간에서 데이터 획득 측정을 반복하는 것은 이러한 두 가지 형태의 구조에서 가장 강하게 나타나는 다양한 파장 범위를 확인하고, 맥관 구조에 기인하는 신호를 제거함으로써 데이터 보정이 가능하도록 하기 위하여 이용될 수 있다.

획득 부피의 단면적(cross-section dimensions)은 대상 파장 범위를 고려하여 선택된다: 전술한 간 크기의 경우, 단면적의 크기는 일측면으로 몇 mm의 크기이다. 단면적은 1) 각각의 복셀(voxel) 내에서 연구중인 가장 큰 텍스처의 몇몇 존재의 샘플링을 가능하게 하도록 충분히 크게 되고, 2) 더 큰 복셀의 샘플링에 의해 신호 대 노이즈를 증가시키도록 하기 위하여 충분히 크게 되며, 3) 텍스처 정보의 국부화(localization)가 가능하도록 충분히 작게 되도록 선택된다. 내부 부피의 길이는 대상 기관 또는 영역의 크기에 적합하도록 선택되며; 간의 경우 선택적으로 여기된 내부 부피의 길이는 수십 mm의 크기(dimensions of tens of mm)이다.

기관에서, 다중 획득 부피로부터의 에코 데이터는 어레이 내에 연속적인 ROIs로부터 구조 파장 스펙트럼을 생성하기 위하여 획득된다. 이러한 획득은 간에서 단일 호흡 멈춤(one breath hold)에서 수행될 수 있으며, 획득 시간은 다른 질환에 대한 콘트라스트 및 신호 강도에 따라 달라진다. 간 평가에 있어서 획득 부피는 서로 인접하여 배열될 수 있으며, 도 1에 나타낸 바와 같이 하나의 획득에서 간의 커버리지를 최대화하기 위하여, 대향하는 정점(opposing vertices)은 관상면(coronal plane)에 나란하게 된다. 이는 간 우엽의 앞부분 또는 뒷부분의 어느 하나에 위치할 수 있으며, 간문맥(portal vein)과 간 우정맥(right hepatic vein)의 교차를 방지하도록 위치된다.

일반적으로, 획득 부피의 위치 및 배향은 기관에서 대상 영역을 커버하기위하여 조절될 수 있다. 다중 인터리브된-부피 획득 시리즈(Multiple interleaved-volume acquisition series)는 대상 기관에서 상이한 배향들이 조사될 수 있도록 수행될 수 있다. 기관 전체에서 상이한 각도로 정렬된 획득 부피는 질환 마커로 이용되기 위한 섬유화 발달의 이방성(anisotropy)을 평가하는데 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 환자마다 불가피한 신호 차이를 보정하여 기관을 가로질러 더 작은 정도로 하기 위하여 정상화 방법의 이용을 포함한다. 이러한 차이는 기관에 대한 코일(coil)의 근접성의 변화, 이용된 코일의 형태 및 간 조직에서의 화학적 변화로부터 발생할 수 있다. 강도가 상이한 연구로부터 측정되는 것을 확실하게 하기 위하여, 다양한 환자로부터의 데이터를 정상화하는 3개의 기본 방법이 개발된다: 1) 기관 경계 내에 속하는 인터리브된 어레이의 전체 부분으로부터 평균 MR 신호 강도에 대하여 정상화함, 2) 기관 경계 내에서, 어레이의 각각의 개별적인 획득 부피로부터 평균 MR 신호 강도에 대하여 정상화함, 또는 3) 기관 경계 내에 속하는, 인터리브된 어레이의 획득 부피를 따라 정의된 각각의 개별적인 ROI로부터 평균 MR 신호 강도에 대하여 정상화함. 연구 간의 데이터를 정상화하는 2개의 부가적인 방법은 1) 데이터에서의 노이즈 수준에 대하여 정상화하는 것, 2) 환자 바로 옆에, 및 연구 중인 기관 가까이 놓여지고, 데이터 획득 중에 신호가 기록되는 교정 표준(calibration standard)의 이용에 의해 정상화하는 것이다.

각각의 획득 부피를 따라 ROIs에 대해 국부화된 구조 파장 스펙트럼은 각가의 획득 부피로부터 에코 신호를 윈도윙(windoing) 및 필터링(fitering)하고, 슬라이딩 윈도우(sliding window)를 이용하여 모든 세그먼트에 대하여 이 과정을 반복함으로써 생성될 수 있다. 이어서, 후술되는 바와 같이 선택된, 일 이상의 파장 대역에서의 평균 강도는 컬러, 색조(hue) 또는 각각의 필터링된 세그먼트의 중심에서 맵에 플로팅된 다른 표지(indicator)의 상대적인 값을 결정한다.

간 질환에 대한 본 기술의 하나의 적용은 생검을 할지 여부의 결정에 도움을 줄 수 있다는 것이다. 만성 간 질환 CLD로 의심되는 사례가 HCC를 배제하기 위하여 일상적으로 MRI되는 것을 고려하면, 그러한 스캔에 대한 본 기술의 부가는 실제적으로 비용이 전혀 들지 않고, 중요한 부가가치를 제공할 것이다. 이와 같이, 또한 특히 현재 우수한 진단법이 없는 질환의 초기 단계에서, 본 기술은 생검을 완전히 대체하기 위하여 이용될 수 있다.

간 질환에서 본 기술의 적용에 더하여, 질환 발달을 나타내는 구조 파장 범위의 타겟팅된 선택에 의해, 본 기술은 다양한 섬유화 질환에 적용될 수 있다. 간 질환에서와 같이, 적용되는, 획득 부피의 단면(cross section of the acquisition volumes), 어레이당 부피의 수(number of volumes per array), 타겟팅된 기관 또는 구조(anatomy), 조영 메커니즘(contrast mechanisms), 및 특이적 에코-유래 마커(specific echo-derived markers)는 질환 특이적이며, 질환 상태에 대하여 특정한 발달 병리를 평가하기 위하여 선택된다. 조직학을 포함하는 종래기술의 노하우는 특이적 프로토콜에 대한 정보를 줄 것이다. 이러한 질환의 부분적 리스트는 종래기술 부분을 참조한다.

따라서, 본 발명은 전술한 바와 같이 단독으로 또는 다양한 조합 또는 서브-조합으로 실시될 수 있는 다양한 측면을 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시예가 제한 목적을 위한 것이 아니라 설명 목적을 위하여 본 명세서에 개시되고 기술되었으나, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구항의 완전한 폭에 의해 정의되는 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 형태 및 세부적인 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (22)

1. 환자의 질환에 반응하여 환자의 기관 내에서 섬유화 구조의 발달을 평가하는 방법으로서,
   자기장 경사(magnetic field gradient)를 가하면서, 환자의 타겟 영역 내에 위치한 선택적으로 여기된 내부 부피(selectively-excited internal volume)의 획득 축(acquisition axis)을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코(spatially-encoded MR echoes)를 획득하는 단계;
   선택적으로 여기된 내부 부피의 획득 축을 따라 공간적으로 코딩된 MR 에코을 분석하여, 질환의 마커로서 내부 부피의 공간적으로 코딩된 축(spatially-encoded axis)을 따라 대상 영역에서 텍스처 파장(textural wavelengths)의 스펙트럼을 수득하는 단계; 및
   동일 또는 상이한 환자로부터 취해진 상응하는 기관의 대상 영역에서 텍스처 파장의 공지된 스펙트럼과 비교하여, 기관의 대상 영역에서 텍스처 파장의 스펙트럼으로부터 섬유화 질환의 발달을 평가하는 단계를 포함하는
   방법.
   
2. 제1항에 있어서,
   상태 또는 질환을 평가하는 것은 텍스처 파장의 스펙트럼의 선택된 영역을 분석하는 것을 포함하는
   방법.
   
3. 제2항에 있어서,
   대상 영역에서 섬유화 발달을 평가하기 위하여 구조 파장(structural wavelength)의 선택된 영역 내에서 상대적 적분 강도(relative integrated intensity)를 이용하는 것을 더 포함하는
   방법.
   
4. 제3항에 있어서,
   선택된 파장 범위 내에서 적분 강도의 맵(map)을 생성하기 위하여 단일 획득 부피(single acquisition volume) 또는 한 세트의 획득 부피(a set of acquisition volumes)로부터 텍스처 파장의 스펙트럼을 이용하는 것, 및 기관에서 질환 상태를 평가하고 진행을 모니터링하기 위하여 적분 강도를 숫자, 그레이톤(grey tone) 또는 컬러로 디스플레이하는 것을 더 포함하는
   방법.
   
5. 제3항에 있어서,
   특정 질환과의 가장 우수한 상관관계를 제공하기 위하여 대상 파장 범위의 선택에 있어서 조직학(histology)을 이용하는 것을 더 포함하는
   방법.
   
6. 제1항에 있어서,
   기관의 타겟 영역을 커버(cover)하기 위하여 인터리브된 획득 부피(interleaved acquisition volumes)를 이용하는 것을 더 포함하며, 기관에서 섬유화 질환의 발달을 평가하기 위하여 인터리브된 부피의 개별적인 획득 축을 따라 일 이상의 대상 영역에서 분석이 수행되는
   방법.
   
7. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   타겟 질환에서 대상 파장 범위를 고려하여 어레이(array) 내에서 획득 부피의 단면(cross section)을 선택하는 것을 더 포함하는
   방법.
   
8. 제1항에 있어서,
   기관 내에서 섬유화 구조의 발달을 평가하는 것의 부분으로서, MR 에코 데이터로부터 적어도 하나의 다른 마커를 생성하고 맵핑(mapping)하는 것을 더 포함하는
   방법.
   
9. 제8항에 있어서,
   상기 다른 마커는 질환 진행에 대하여 대상 구조 파장 범위에서의 데이터를 이용하여 유래되는 마커로 이루어진 군으로부터 선택되며; a) 텍스처 파장의 스펙트럼 내에서 다양한 피크(peaks)이 높이의 비(ratio)를 취하여 마커를 수득하거나, b) 다양한 피크의 적분 강도(integrated intensities)의 비, 또는 이러한 피크의 정상화된 강도(normalized intensities)의 비를 취하거나, c) 개별적인 구조 파장 범위에서의 특징을 서로 또는 일부 도출된 스펙트럼 특징과 비교하거나, 또는 d) 데이터로부터 노이즈를 제거하기 위하여 통계학적 변형 방법을 이용하여 얻어지는
   방법.
   
10. 제1항, 제2항, 제3항, 제5항, 제6항, 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    기관에서 질환의 균일성(uniformity)을 평가하도록 특정 파장 범위에의 적분 강도의 공간적 변화(spatial variation)를 이용하여 기관 내에서 대상 영역을 따라 섬유화 구조의 변화를 평가하기 위하여 다중 대상 영역(multiple regions of interest)에 대하여 상기 방법을 반복하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
11. 제10항에 있어서,
    기관에서 다중 대상 영역을 따라 섬유화 구조의 변화를 맵핑하기 위하여 다중 대상 영역에 대해 상기 방법을 반복하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
12. 제1항, 제2항, 제3항, 제6항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 대한 반응의 평가를 위하여 질환의 발달 또는 치료의 과정에 걸쳐 MR 스캔을 반복하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
13. 제12항에 있어서,
    대상 기관 밖에 속하는 인터리브된 어레이(interleaved array)의 부분을 제거하기 위하여 세그멘테이션(segmentation)을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
14. 제1항에 있어서,
    내생적 MR 콘트라스트(endogenous MR contrast)를 이용하는 것, 또는 외인성 MR 조영제(exogenous MR contrast agent)를 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
15. 제14항에 있어서,
    조영제의 흡수 및 제거 과정을 지켜보기 위하여 외인성 MR 조영제를 투여한 후 다양한 시간에서 상기 방법을 반복하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
16. 제15항에 있어서,
    섬유화 구조를 맥관 구조로부터 구별하여, 맥관 구조로부터 섬유화 구조 발달에 있어서 가장 강하게 나타나는 파장 범위를 확인하고, 맥관 구조에 기인하는 공간적으로 코딩된 MR 에코의 제거(subtraction)에 의해 공간적으로 코딩된 MR 에코의 보정을 가능하게 하기 위하여, 상기 방법이 반복되는
    방법.
    
17. 제1항에 있어서,
    대상 기관 밖에 속하는 인터리브된 어레이의 부분을 제거하기 위하여 세그멘테이션을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
18. 제1항에 있어서,
    간, 폐, 심근 섬유증, 근육 섬유증, 낭포성 섬유증, 또는 췌장 섬유증의 섬유화 구조의 발달을 평가하기 위한 방법을 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
19. 제1항에 있어서,
    기관의 상이한 다중 평면에서 섬유화 구조의 변화를 결정하기 위하여, 상기 방법을 인터리브된 또는 단일의 내부 부피의 다중 세트에서 수행하는 것을 포함하는
    방법.
    
20. 제1항, 제2항, 제3항, 제6항, 제14항, 제15항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 기관에 걸쳐 대상 영역에 대해 질환 단계 형태(disease stage type)를 평가하기 위하여 반복되는
    방법.
    
21. 제1항에 있어서,
    질환 과정에 따라 특별하고, 컬러, 색조, 수치 또는 아이콘(icon)의 밀도와 같이 마커의 크기(magnitude)를 나타내는 다른 메트릭(metric)으로 맵핑되는, 정의된 구조 파장 범위로부터 유래된 대체 마커를 이용하는 것을 더 포함하는
    방법.
    
22. 제1항에 있어서,
    신호 강도의 차이에 대하여 보정하기 위하여 에코 신호를 정상화하는 것을 더 포함하며, 이에 의하여 환자 간의 평가를 비교할 수 있도록 하는
    방법.
    

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