KR20140067173A - 혈장사혈에 의한 갈렉틴-3 레벨의 감소 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고정상의 형태든 또는 자성입자들과 복합되어 지는 것과 같이 용이하게 제거되어 지는 형태로 갈렉틴-3 결합제를 사용하는 약품에 의해 순환으로부터 혈청 갈렉틴-3을 제거하는데 관련하고 있다. 이 방법은, 그 자체에 있어서, 급격한 감소를 달성하고 순환하는 갈렉틴-3에 의해 매개될 수 있는 염증 및 섬유증으로부터 구제를 달성한다. 이 방법은 조직 내에 갈렉틴-3이 다루어 지는 곳에서 미결합된 갈렉틴-3 레벨을 더 낮추기 위하여, 변성 시트러스 펙틴과 같은, 갈렉틴-3 결합제의 투여와 관련된다. 이 방법은 또한 암의 효과적 치료를 제공하기 위하여 TNF 수용기와 관련된다.

Description

혈장사혈에 의한 갈렉틴-3 레벨의 감소{Reduction of Galectin-3 Levels by Plasmapheresis}
본 발명은 하나 이상의 갈렉틴에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질병 및 생물적 상태들의 취급에 관련된다. 갈렉틴은 베타-갈락토시드(beta-galactosides)를 위한 친화성을 갖는 적어도 하나의 탄수화물 인식영역(CRD)을 갖는 것에 의해 특징지어지는 렉틴족(설탕결합 단백질)이다. 이들 단백질들은 단지 최근에 한 가족(종)으로 인식되었는데, 동물계를 통해서 발견되었고, 그리고 포유동물, 새, 양서류, 물고기, 해면동물, 선충 및 곰팡이류에서조차 발견된다. 이 출원은 포유동물들, 그리고 특히 인간에 있어서의 갈렉틴에 초점을 맞추고 있다. 비록 본 발명이 여기서 반려동물(예를 들면, 개 및 고양이와 같은 애완동물) 및 상업적 동물(소, 돼지 및 양과 같은)을 상대하고 있을지라도 여기에서 다루어지는 방법 및 주제들은 특히 인간의 취급에 초점을 맞추고 있다.
갈렉틴은 다양한 범위의 세포 내 및 세포 외 기능들을 매개 및 조절하고, 따라서 세포 내에서 모두 활동적이고 자주 특정한 세포질 사이트에 목표가 되고, 인간 혈장의 성분으로서, 엑스트라-셀룰러방식으로 분포를 위하여, 세포로부터 분비된다. 세포 외 갈렉틴에 의해 매개되는 많은 기능들은 염증, 섬유형성, 세포부착, 세포증식 및 전이형성(암) 및 면역억제들이다.
갈렉틴들은 동물의 종을 통해 높게 보존된 십오(15) 탄수화물-결합 단백질(렉틴)의 가족이다. 대부분의 갈렉틴들은, 갈렉틴-5, -10 및 -12 표시 조직-특정한 분포를 통해, 광범위하게 분포되어 있다. 갈렉틴이 모든 면역 세포들에 의해 다양하게 활동적이지만, 그들은 활성화된 B 및 T 세포들, 염증 대식세포들, 내추럴 킬러(NK) 세포들, 및 FoxP3 조절 T 세포들 내에서 상향조절된다. 갈렉틴들은 다양한 구조배열을 포함하지만, 비교적 보존된 탄수화물 인식영역(CRD)을 포함한다. 다수의 갈렉틴들은 단일 CRD를 표시하고, 그리고 단량체들(갈렉틴-5, -7, 및 -10)로서 생물학적 활성이고, 또는 기능활동을 위한 호모다이머화(homodimerization)를 요구한다(갈렉틴-1, -2, -11, -13, -14 및 -15). 한편, 종렬-중복형 갈렉틴들(갈렉틴-4, -8, -9, 및 -12)은 짧은 연결 펩티드에 의해 분리된 두 CRD를 포함하고, 한편 갈렉틴-3(키메라 형)은 올리고머의 오량체를 형성하기 위하여 다른 갈렉틴-3 단량체와 복합될 수 있는 비-렉틴 영역에 용융된 단일 CRD를 갖는다. 아주 흥미로운 것으로, 갈렉틴-10과 같은 일부 갈렉틴들은 마노스(mannose)-함유 글리칸(glycans)에 결합된다. 갈렉틴의 가족 가운데 -1, -3, 및 -9는 잠정적 치료목표로서 특히 중요하고, 그리고 -2, -4, -5, -6, -7, -8, -10, -11, -12, -13, -14, 및 -15는 또한 질병 및 사망에 관련된 다양한 생물학적 길에 연루되고 있음이 나타난다.
따라서, 갈렉틴-7은 소정형태의 암의 발달에 관여해왔음이 시사되었다. St. Pierre 등, Front. Biosci., 1:17, 438-50(2012) 참조. 그리고 결장 및 유방암의 내용에 있어서 갈렉틴-2, -4 및 -8을 포함하는 특정 암들의 다양성에 있어서, Barrow 등의 Clin. Cancer Res., 15;17 (22) 7035-46(2011) 참조, 혀의 편평상피 세포 상피성 암이, Alves 등의 Pathol. Res. Pract. 15;207 (4) 236-40 (2011) 참조, 갈렉틴-1, -3, 및 -7의 높은 레벨과 관련되어 지는 것을 보여주는 한편, 자궁 상피성 암은 갈렉틴-7 레벨에 연결됨을 보여주고 있다, Zhu 등의 Int. J. Cancer, (2012년 8월) 참조. 갈렉틴-15, 갈렉틴-13, 및 갈렉틴-10을 포함하는 몇몇 갈렉틴들이 피하 주입 및 임신 관련에 연결되는 것으로 논증되어 왔다. Than 등의 Eur J. Biochem., 271(6) 1065-78(2004), Lewis 등의 Biol. Reprod. 77(6); 1027-36(2007) 참조. 갈-2, 3, 8 및 기타 등을 포함하는 다수의 갈렉틴들은 낭창과 같은 다양한 자기면역 장애와 상관관계가 있다는 것이 확인되었다. Salwati 등의 J. Infect. Dis. 1;202(1) 117-24(2010), Pal 등의 Biochem. Biophys. Acta., 1820 (10) 1512-18 (2012) 및 Janko 등의 Lupus 21(7): 781-3 (2012) 참조. 갈-3을 포함하는 다수의 갈렉틴들의 높은 레벨은 상처치유 등에서 접하는 염증 및 섬유증과 관련된다. Gal 등의 Acta. Histochem. Cytochem. 26: 44(5); 191-9 (2011) 참조.
꽤 명백하게, 염증 및 섬유증 경로의 매개는 광범위한 질병, 부상 및 트라우마 관련된 현상의 결정적 요소로 갈렉틴을 만든다. 많은 경우에 있어서, 원치않는 농도의 갈렉틴의 존재는 질병상태 또는 트라우마 상태를 악화시킬 수 있고, 또는 마치 암 또는 출혈성 심부전과 같은 질병들을 취급하기 위한 시도로 개입할 수 있다. 인간에게 활동적 세포로 인정된 갈렉틴 족 중에서, 갈렉틴-1, 갈렉틴-3 및 갈렉틴-9가 특히 관심이 있다. 상기한 바와 같이, 이들 단백질들은 일반적으로 여기에서 갈-1, 갈-3 및 갈-9로 인용된다. 천식에 대하여 상상할 수 있는 문제들로부터 만성 심부전, 암, 및 바이러스 감염을 달래는데 이르기까지의 범위에 걸쳐, 인간들에 있어서의 광범위한 상태들은 갈렉틴들의 정상적 농도보다 더 높은 농도에 의해 치유되거나 또는 악화된다. 따라서, 다른 갈렉틴들 중에서, 갈-3은 섬유증, 염증 및 세포증식에 특히 두드러지고, 한편 갈-1은 또한 성공적 임신을 위하여 요구되는 면역억제에 있어서의 역할을 한다. 갈-1은 또한 신경세포의 구별에 있어서도 관여되는 것으로 생각된다. 갈-9는 염증면역 질병으로부터 발생하는 병변의 제어에 관여되는 것을 보여주었고, 염증에 있어서 일반적으로 연루되어 있다. 즉, 갈-9는 명백히 에오신 호성 보충의 역할을 한다. 그것은 또한 소정의 활동적 세포들에 있어서 세포소멸을 중개하는 것으로 나타난다.
이 명세서의 기재는 순환 활동적 갈-1, 갈-3 및 갈-9, 그리고 높은 순환 갈렉틴 레벨이 질병 또는 상해 상태와 일반적으로 관련되는 갈렉틴들에 적용되지만, 또한 다른 갈렉틴들 보다도 질병 및 트라우마 진행에 있어서 갈-3의 역할에 관해서 설명하였으며, 따라서 그것은 여기서 예시적으로 설명되는 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 포유류, 특히 인간 혈장으로부터 갈-3의 제거에 초점을 맞추고 있다. 갈-3은 많은 수의 생물학적 과정에, 그것의 많은 부분이 다양한 종류의 질병상태와 관련된 것으로서, 관여되어 있는 것으로 보여졌다. 순환에 있어서 갈-3의 활동을 결합 및 차단하는 것, 또는 순환으로부터 대부분의 갈-3을 제거하는 것은 그러므로 기존의 의료를 개선할 수 있고, 다른 것들로부터 얻어지는 염증 및 섬유증을 억제 및/또는 감소시킬 수가 있으며, 그렇지 않으면 쉽게 취급하지 못하는 다양한 질병 상태들에 개입하는 것을 가능하게 만들 수 있다. 본 발명은 다른 갈렉틴들에 의해 매개되는 상태들을 다루기 위하여 이들 다른 갈렉틴들의 순환레벨의 감소에 동등하게 적용가능하다.
본 발명은, 갈-3의 레벨을 제어하기 위하여, 가끔 혈장교환술로 인용되는, 혈장사혈을 이용하고, 더욱 자세하게는 순환에 있어서 생물학적으로 활동적 갈렉틴을 이용한다. 혈장은 유체통로를 통해 안내되고 혈장과 분리될 수 있는 갈-3 결합제와 혼합되고, 또는 갈-3을 결합하는 고체지지체가 안내되고 뒤이어 혈장이 감소된 레벨의 갈-3과 함께 몸으로 되돌아간다.
이 출원은 2011년 6월 6일 출원된 미국특허출원 제13/153,648호에 관련된다. 그 출원은 2006년 7월 6일 출원된 미국특허출원 제 11/485,955호를 우선권주장하고 있다. 이들 두 특허출원들의 내용은 여기에 참고문헌으로 된다. 미국특허출원 제 13/153,648호(미국특허 공개 US-2011-0294755 A1)에 있어서는, 세포증식상태, 염증 및 악화된 섬유증의 취급방법이 개시되어 있는데, 이것은, 마치 변질 시트러스(citrus) 펙틴(pectin), 또는 MCP와 같은, 순환하는 갈-3을 결합할 수 있는 약제의 투여를 포함하며, 이 시트러스 펙틴은 20,000 달톤 이하의, 바람직하게는 10,000 달톤 정도의 감소된 분자중량을 갖는다. MCP는 EcoNugenics of Santa Rosa, California로부터 상업적으로 획득가능하고, 미국특허 제6,274,566 및 6,462,029호에 개시되어 있다.
갈-3은 모든 갈렉틴들 처름 대략 30 kDa이고, β-갈락토시드의 특별결합을 가능하게 하는 약 130 아미노산의 탄수화물-인식-결합영역(CRD)을 함유한다. 갈-3은, LGALS3로, 단일 유전자에 의해 표현되고, 염색체 14, locus q21-q22, 에 위치된다. 이 단백질은 많은 수의 생물학적 과정에 관여되는 것을 보여 주었다. 여기에 진술되는 리스트는 새로운 상황으로서 단지 예시적이고 갈-3을 위한 역할은 계속하여 폭로된다. 적어도 부분적으로, 갈-3에 의해 매개되어지는 것으로 보여진 세포레벨에서의 생물학적 과정은 생물학적 과정 가운데, 세포부착, 세포이주, 세포침입, 세포 활성화 및 화학주성화, 세포성장 및 분화, 세포주기, 및 세포소멸이다.
갈-3의 넓은 생물학적 기능을 고려할 때, 많은 수의 질병상태 또는 의학적 결과에 관여되어 지는 것을 보여주었다. 연구는 또한 갈-3의 표현이 근섬유아세포 증식, 섬유조직의 성장, 조직수복, 염증, 및 심실 및 조직 개조를 포함하는 심부전과 관련된 다양한 과정들에 연루되어 있음을 보여 주었다. 혈액 내에 높은 레벨의 갈-3은 증가된 병적상태 및 사망을 피할 수 없는 상태와 의미가 있게 관련되는 것이 발견되었다. 그들은 또한 급성 대상 부전이 된 심부전 및 만성심부전 집단 모두에 사망의 더 높은 위험과 의미가 있게 관련되어 지는 것이 발견되었다.
다양한 연구들이 높은 레벨의 갈-3가 세포증식과 관련된 광범위한 질병상태를 악화시키는 것을 보여 주었다. 높은 레벨의 갈-3은 다양한 암들에 있어서의 전이단계에 암 성장 및 암 진전에 관련되고 있다. 간암, 신장암, 유방암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 담낭암, 비 인두암, 림프성백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수증, 다형성 교아종, 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 뇌종양 및 기타 등등을 포함하는 수많은 암들은 특히 높은 갈-3 레벨에 관련되거나 관련된다. 높은 갈-3 레벨은 또한 시스플라틴(cis-platinum), 독소루비신 및 관련된 화학요법과 같은 화학요법치료와 같은 종래의 항종양성 식이요법에 개입하거나 또는 억제하는 것을 보여주었다.
염증은 몸상태-다양한 질병 및 트라우마에 대한 몸의 자연적 응답과 통상적으로 마주치게 된다. 다른 상태들과 함께 상술한 바와 같이, 정상 레벨 위의 갈-3 레벨은 유해 염증과 마주치는 광범위한 상황에 연루된다. 다시, 상태 및 질병상태의 열거는 모든 가능성을 다 뽑아내는데 너무 광범위하지만, 높은 갈-3 레벨과 관련된 염증상태들은 비-분해성 병원균, 자기면역 반작용, 과민한 신체적 반응현상, 전리방사선 노출, 당뇨병, 심장질환 및 기능장해, 아테롬성 동맥경화증, 기관지 염증, 장 궤양, 창자의 장 염증, 간경변-관련된 간 염증, 기생 간염-관련된 염증, 바이러스성 간염과 관련된 염증, 균류 간염과 관련된 염증, 관절염과 관련된 염증, 다발성 경화증 및 건선과 관련된 악화된 염증을 포함한다. 다시, 염증이 많은 도전에 응답하여 몸에 의해 자주 채용되는 경로인 동안, 높은 레벨의 갈-3은, 중금속 중독 및 유사한 독소, 발작 및 관련된 허혈성 상해, 아세트아미노펜에 기인한 간염증, 약간의 자기면역 질병에 일반적으로 관여된 T-세포 매개된 응답 및 기타 등등에 기인한 염증을 포함하고, 그렇지 않으면 관리할 수 있었던 광범위한 상태들에서 병적상태 또는 죽음을 피할 수 없는 상태로 인도하는 손상과 상해를 일으키면서, 그 염증을 악화시키는 것으로 발견되었다. 또한 갈-3은 신장 상해 및 신장 질병, 간염, 폐 고혈압증 및 섬유증, 당뇨병, 및 궤양성 대장염, 만성질환, 소아지방변증, 및 기타 등등과 같은 위장 염증 상태들에 관여된다.
상술한 바와 같이, 높은 레벨의 순환하고 활동적인 갈-3은 심장, 신장, 폐, 및 간 질병에 기여하는 것들을 포함하는 많은 염증상태들과 관련되고 명백히 악화시킨다. 또한, 갈-3은, 특히 장기손상에 응답하여, 섬유증 형성과 관련된다. 높은 레벨의 순환하는 갈-3은 심혈관 질환, 위장질환, 심혈관 트라우마, 신장조직 트라우마, 뇌 트라우마, 폐 트라우마, 간조직 트라우마, 방사선치료에 기인한 조직손상, 결합조직 및 경피증과 같은 피부의 질병 및 상태에 있어서 병원 섬유증을 유발하는 것으로 발견되었다.
따라서, 이 기술에서 갈-1 및 갈-9는 물론, 갈-3의 높은 레벨이 광범위한 질병 및 상해 상태들을 복잡하게 하거나 악화시킬 수 있다는 것은 충분히 관찰되어 있다. 만약 염증 및 섬유증이, 특히 상술한 바와 같은 환경에서, 그리고 현저하게 심장치료 및 다른 장기조직 질병 및 트라우마에 있어서, 해롭다면, 염증 및 섬유증의 형성을 제어하는 길을 찾는 것이 가치있을 것이다. 같은 이유로, 종양의 형성 및 성장, 암 세포의 전이 및 암의 전이성 확산을 포함하는, 세포증식 및 전이를 가속화하는 갈-3에 의해 매개 된 세포반응을 제어하는 것이 가치있을 것이다. 이 기술의 다른 목표는 블레오마이신, 아드리아마이신, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 시클로스포린과 같은 종래의 약제들에 의한 암치료에 있어서의 개입에 의해 제기된 문제를 피하는 것이다. 이들 약제들에 의해 끼쳐진 일부 부작용이 매개된 갈-3이고, 본 발명에 의해 다루어지고 개선된다. 또한, 높은 갈-3 레벨은 항부정맥제 아미오다론, 및 혈압약과 같은 다른 응용들에 사용된 약제에 개입되는 것으로 나타난다.
혈장 사혈은 혈액이 바늘 또는 카테터를 통해 몸으로부터 분리기로 전환되고 이 분리기는 혈장을 남겨두고 혈구를 제거한 후 그들을 몸으로 되돌려 주는 혈액분리기술이다. 이 형태의 기술은, 문제가 되고 있는 항체가 그들이 결합되어 있는 리간드(ligands)와 혈장을 접촉시킴에 의해 제거되는, 자기면역 질병의 치료에 있어서 역사적으로 사용되어 져 왔다. 이 혈장은 그 다음 항응혈제, 치료법 및 관련된 요소들과 함께 요구되어 지는 바와 같이 증가되고 몸으로 되돌아 간다.
혈장 사혈을 위한 장치의 초기형태는 미국특허 제3,625,212호에 기재되어 있는데, 이것은 분리된 혈구는 물론 처리된 혈장을 참된 헌혈자에게 되돌려 주는 것을 보장하는 대책을 기재하고 있다. 미국특허 제4,531,932호는 원심분리에 의한 혈장 사혈을 취급하고 있는데, 이 방법은, 신속하고 거의-연속 기초에서, 적혈구를 분리해 내는 것을 사용했다. 미국특허 제6,245,038호 및 제6,627,151호 각각은 혈장 내용물을 분리해 내고, 일반적으로, 고분자중량 단백질의 제거에 의해 혈액 점도를 줄이기 위하여 우선 적혈구를 제거한 후 환자에게 처리된 혈장을 되돌려 주는 다양한 방법들을 개시하고 있다. 이 출원의 주제인 본 발명은, 고 분자중량 단백질이 아니고 또는 직접 점도를 다루는, 갈-3 레벨과 같은, 갈렉틴 순환 레벨의 감소에 초점을 맞추고 있고, 이들 네 특허들의 개시내용은 이 발명에 일반적으로 채용될 수 있는 혈장 사혈 기술 및 장치들에 대해서는 참조문헌으로 활용한다.
본 발명의 개발에 앞서, 본 발명의 기술지식을 가진자는 다양한 점들에서 갈-3 레벨의 감소를 실험했다. 따라서, 암의 전이 가능성은 물론 암을 악화시키거나 발전시키는데 갈-3의 활동성은 2006년 이후의 문헌들에 광범위하게 언급된다. 이들 문헌들의 결론들은 순환 농도 또는 갈-3의 적정 농도를 결합하거나 감소시키는 것의 중요성, 및/또는 PectaSol-C MCP와 같은 갈-3 결합제를 통하여 갈-3를 불활성화하는 것의 중요성을 반복적으로 강조하고 있다. 예를 들면, Wang 등의 Cell Death and Disease, 1-10 (2010)(갈-3 억제는 치료를 촉진한다) 및 갈-3 상호작용이 암의 형성 및 전이성 암의 전이를 향상시킬 수 있다는 것을 확실히 하고 있는 Yu 등의 J. Biol. Chemistry, Vol. 282, 1, pp. 773-781(2007) 참조.
미국특허 제6,274,566호에 개시되고 청구되어 있는 바와 같이, Modified Citrus Pectin 및 다른 조성물들과 같은 갈-3 결합제는 순환하는 종양세포(CTC's)를 결합할 수 있고 새롭게 전이하는 것을 방지할 수 있다. 이들 순환하는 종양세포들은 종종 돌연변이에 연루되고 더 질병을 악화시킨다. 압박 및 염증의 상태 하에서 또한 순환할지도 모르고 활성화될 수 있는 암 줄기세포들은 암을 악화시키는 갈-3의 다른 메카니즘을 제공한다. 이들 선행 경우들의 방법은 이 출원의 발명과 함께 사용되어 져도 좋다. 특히, 혈액 흐름에 순환하는 큰 수의 갈-3 분자들이 있을 때, 그것은 이들 순환하는 종양세포들을 목표로 하는 갈-3 결합제를 더 어렵게 만든다. 이 관점에서, 갈-3 분자들은 유인 분자들로서 역할을 한다. 이 유인은, 본 발명의 이 특별한 응용에 있어서, 조직레벨 갈-3에 대조되는 것으로서, 혈액순환 또는 림프시스템에 있어서 암 세포들의 결합을 방지한다.
결론적으로, 보고서들은 순환하는 갈-3 농도에 대한 암 형성 및 전이의 가속관계를 보여주고, 갈-3 순환 농도를 줄이는 것, 그것의 자유표출을 줄이는 것 또는 그렇지 않으면 활동하는 갈-3 또는 갈-3 상호작용을 줄이는 것이 암 예후를 향상시킨다는 것을 제안한다. 갈-3의 siRNA-유도 감소가 전립선암의 과정을 천천히 하는 것을 보여 준, Zhao 등의 Cancer Res, 69, 6799-6806 (2009), Zhao 등의 Molecular Cancer 9, 154, 1-12 (2010) 및 Wang 등의 Am. J. of Pathology, 174, 4, 1515-1523 (2009) 참조. 유사하게, 고-위험 방광암 재발 및 예후는 갈-3 레벨에 간접적으로 관련된다. Rodriguez 등의 Curr. Opin. Urol. 22(5): 415-20 (2012) 및 Raspollini 등의 Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. (2012년 7월) 참조. 명백하게, 순환하는 갈-3을, 그것의 표출을 차단함에 의해 또는 그것을 결합함에 의해, 감소시키는 것은 조직 및 순환에 있어서 암을 제어하는데 중요하다는 결론을 지지하는 실질적 문헌들이 있음을 말한다.
순환하는 갈-3은 그러나 경험적으로 광범위한 생물학적 상태들에 연루되어 있다. 심장 섬유증은, 심장질병, 특히 만성심부전(CHF)에 있어서 복잡한 위험요인으로 특별한 주의를 하게 된다. DeFillipi 등의 U.S. Cardiology, 7,1, 3-6 (2010)은 순환하는 갈-3이 많은 장기들 및 장기 시스템들의 섬유증에 있어서 중요한 인자인 것과, 그리고 순환하는 갈-3을 줄이는 것이 심장 상해 및 심부전(HF)의 진행을 치료하는데 중요한 역할을 가질 수 있다는 것을 명백히 밝히고 있다. 유사하게, Psarras 등의 Eur Heart J., (2011년 4월 26일)은 심근에 있어서 갈-3 레벨의 감소가 심장에 있어서의 섬유증을 줄이고 전망을 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. De Boer 등의 Ann. Med., 43,1, 60-68 (2011)은 갈-3이 심장건강에 있어서 핵심지표인 것으로 확인한다. Shash 등의 Eur J. Heart Fail., 12, 8, 826-32 (2011)은 갈-3 레벨이 섬유증을 통한 심부전에 있어서 핵심약제임을 입증하고 있다. De Boer 등의 Eur J. Heart Fail., 11, 9, 811-817 (2009)는 고조된 섬유증 및 심부전에 대한 갈-3의 표출 및 존재에 있어서의 증가를 관련짓고 있다. 이 동일한 논문은 갈-3을 염증에 관련짓고 있다. 염증은 동맥경화증의 특질이고 그러므로 갈-3레벨은 또한 관상 동맥질환, 말초 동맥질환, 발작, 및 혈관성 치매에 기여한다.
갈-3(세포 또는 순환)에 의해 어느 정도로 매개된 섬유증 및 염증은, 단지 심장 상해 및 심부전에 국한되지 않고, 포유류 몸체의 다양한 상태들에 연루된다. 저분자중량 펙틴(적어도, 미국특허출원 제 11/485,955호에 반영된 것으로서, PectaSol-C MCP와 같은 10,000-20,000 달톤 분자중량)의 투여에 의해 달성된 갈-3의 결합은 신장 상해에 기인한 트라우마를 줄이는데 효과적이다. Kolatsi-Jannou 등의 Plus One, 6, 4, e18683 (2011) 참조. 순환하는 갈-3 레벨의 감소는 폐 및 관련된 천식에 있어서 섬유증을 감소시키는데 효과적일 수 있다. Cederfur 등의 Biochim. Biophys. Acta. 1820(9): 1429-36 (2012) 참조. 순환하는 갈-3 레벨의 감소는 또한 비만은 물론, 타입 2 당뇨병, 및 유사한 대사질환과 관련된 염증을 감소시키는 것으로 알려져 있다. Weigert 등의 J. Endocrinol. Metab. 95, 3, 1404-1411 (2010) 참조. 따라서, 갈-3의 높은 레벨은 갑상선암에 관련되고, Sethi 등의 J. Exp. Ther. Oncol., 8, 4, 341-52 (2010) 참조, 및 갈-3 표출 및 순환의 감소는 종양세포 전이를 지연시키거나 감소시킬 수 있다. Chiu 등의 Am J. Pathol., 176, 5, 2067-81 (2010) 참조.
상술한 바와 같이, 갈-3은 광범위한 생물학적 상태들에 연루되고, PectaSol-C MCP 및 유사한 저분자중량 펙틴들과 갈-3의 결합에 의해 달성될 수 있는 것과 같이, 갈-3 활동성의 감소는 위궤양상태를 치료하는데 가치가 있을 수 있다. Kim 등의 Gastroenterology, 138, 1035-45 (2010)는 갈-3 레벨의 감소는 위암 진행을 감소시키는데 치료상의 가치가 있을 수 있다는 것을 알려주고 있다. 동일한 방법론에 의해, 갈-3 레벨의 감소는 종래의 화학치료제에 대하여 위암 세포들을 민감하게 만든다. Cheong 등의 Cancer Sci., 101, 1, 94-102 (2010) 참조. 갈-3은 광범위한 위장상태에 연루된다. 예를 들어 결합에 의해, 갈-3의 감소는 궤양성 대장염, 비-특정 대장염 및 회장염, 크론병, 소아 지방변증, 및 글루텐 감수성의 취급을 위한 중요한 약제으로서 MCP를 만들면서, 내장점막에의 염증을 감소시킬 수 있다. Fowler 등의 Cell Microbiol., 81, 1, 44-54 (2006) 참조.
쓸개즙 폐쇄증, 간 질병은 높은 갈-3 레벨과 연관된 간의 광범위한 섬유증과 관련된다. Honsawek 등의 Eur. J. Pediatr. Surg., 2011년 4월 참조. 갈-3 레벨의 감소는, 염증, 간세포 질환 및 섬유증의 감소를 포함하는, 간 건강에 일반적 향상을 가져왔다. Federici 등의 J. Heptal., 54, 5, 975-83 (2011) 참조. 또한, MCP가 대장암의 간 전이를 억제했고 갈-3 농도를 감소시켰다는 저 분자 중량 MCP의 관리에 대한 2005년 및 2006년에 출원인의 가르침에 뒤이어 보고된 Liu 등의 World J. Gastroenterol. 14, 48, 7386-91 (2008) 참조. MCP 또는 다른 갈-3 결합제들은, 다양한 바이러스성 간염 질병(A, B, C, 및 기타)을 포함하는, 간 손상 후-질병은 물론 간 염증, 간 섬유증 및 간 경변증의 방지를 위해 사용될 수 있고 기생 및 화학적 간염, 화학적 간 손상, 및 기타 등의 치료에 물론 사용될 수 있다. 갈-3 레벨은 광범위한 간 관련 질병들에 연루된다. 따라서, 갈-3은 간 질병 및 진행되는 신경악화에 의해 특정되는 리소좀 장애인 Niemann-Pick 질병 형태 C의 제어에 중요할 수도 있다. Cluzeau 등의 Hum. Mol. Geent. 14; 21(16) 3632-46 (2012) 참조. 높은 갈-3 레벨들이 아세트아미노펜-유도 간 독성 및 염증에 밀착된다는 증거가 증가하고 있다. Radosavljeci 등의 Toxicol. Sci., 127: 609-19 (2012) 참조. 갈-3 레벨의 감소는 치료를 향상시킬 수 있다. Dragomir 등의 Toxicol. Sci., 127(2): 609-19(2012) 참조.
변종 씨트러스(citrus) 펙틴 또는 유사한 결합제의 투여가 갈-3에 의해 유도된 손상의 억제 및 손상의 회복에 대한 유망한 치료요법으로 계속되는 동안, 발명자는 더 빠르거나 또는 더 심오한 구조를 제공하는 다른 방법들을 찾는 일을 계속해 왔다. 이제 분자들을 결합하는 소정의 갈-3의 선택적 사용에 의해, 갈-3 및 특별히 생물학적으로 활동적인 갈-3가 혈장으로부터 의미 있는 량으로 특히 제거될 수 있다는 것을 발견하였다. 활동적 갈-3의 감소된 적정농도와 함께 혈장의 재투입은 같은 것을 필요로 하는 포유동물에 대하여 결합하는 분자들의 투여에 의해 달성된 감소와는 다르거나 또는 그보다 더 심오할 수 있는 치료 및 중재를 위한 즉각적인 기회를 제공한다. 순환하는 갈-3 분자를 제거함에 의해 본 발명은 순환으로부터 이들 보호하려는 그러나 잠정적으로 해로운 분자들을 제거한다. 부가하여, 그것은 MCP와 같은 목표로 된 갈-3 차단제들, 및 세포 표면상에 그리고 조직레벨 상에 갈-3을 더 잘 접착시키는 것이 향상되는 가능한 다른 소량-당류들 및 다양한 약품약제들을 허락한다. 갈-3의 발현이 순환하는 갈-3을 제거함에 의해, 개편된 심근 및 암 조직과 같은, 상해 된 그리고 염증이 생긴 조직에 있어서 증가 되기 때문에, 갈-3 결합제는 목표 조직에서 갈-3에 더 효과적으로 결합될 수 있다.
높은 레벨의 순환하고 활동적인 갈-3은 심장, 신장, 폐, 및 간 질병에 기여하는 것들을 포함하는 많은 염증상태들과 관련되고 명백히 악화시킨다. 또한, 갈-3은, 특히 장기손상에 응답하여, 섬유증 형성과 관련된다. 높은 레벨의 순환하는 갈-3은 심혈관 질환, 위장질환, 심혈관 트라우마, 신장조직 트라우마, 뇌 트라우마, 폐 트라우마, 간조직 트라우마, 방사선치료에 기인한 조직손상, 결합조직 및 경피증과 같은 피부의 질병 및 상태에 있어서 병원 섬유증을 유발하는 것으로 발견되었다.
따라서, 이 기술에서 갈-1 및 갈-9는 물론, 갈-3의 높은 레벨이 광범위한 질병 및 상해 상태들을 복잡하게 하거나 악화시킬 수 있다는 것은 충분히 관찰되어 있다. 만약 염증 및 섬유증이, 특히 상술한 바와 같은 환경에서, 그리고 현저하게 심장치료 및 다른 장기조직 질병 및 트라우마에 있어서, 해롭다면, 염증 및 섬유증의 형성을 제어하는 길을 찾는 것이 가치있을 것이다. 같은 이유로, 종양의 형성 및 성장, 암 세포의 전이 및 암의 전이성 확산을 포함하는, 세포증식 및 전이를 가속화하는 갈-3에 의해 매개된 세포반응을 제어하는 것이 가치있을 것이다. 이 기술의 다른 목표는 블레오마이신, 아드리아마이신, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 시클로스포린과 같은 종래의 약제들에 의한 암치료에 있어서의 개입에 의해 제기된 문제를 피하는 것이다. 이들 약제들에 의해 끼쳐진 일부 부작용이 매개된 갈-3이고, 본 발명에 의해 다루어지고 개선된다. 또한, 높은 갈-3 레벨은 항부정맥제 아미오다론, 및 혈압약과 같은 다른 응용들에 사용된 약제에 개입되는 것으로 나타난다.
본 발명은 혈장 사혈에 의한 포유동물의 순환으로부터 생물학적으로 활동적인 갈-3의 제거에 관한 것이다. 이 포유동물은 사람, 영장류, 쥐 또는 마우스 같은 모델, 소 또는 돼지 또는 염소와 같은 상업적 동물, 또는 개 또는 고양이와 같은 반려동물일 수 있다. 치료를 위한 비-인간 포유동물들은 순환으로부터 갈-3을 제거함에 의해 혜택을 얻을 수 있는 치료 및 중재를 위한 모델로서 그리고 시험대로서 영장류들을 포함한다. 제거는, 자기면역 장애 등으로부터 고통받는 것들의 순환으로부터 항체들을 제거하는데 전통적으로 개발되고 사용된 방법으로, 혈장 사혈에 의해 달성된다.
혈장 사혈에 있어서, 혈액이 환자로부터 제거되고, 혈액세포들은 혈장과 분리된다. 이 혈액세포들은 새로운 혈장 또는 대체물로 희석되어, 몸체의 순환으로 되돌아 간다. 혈액 희석제를 포함할 수 있는 종래의 혈장 사혈 방법 및 치료가 이용된다. 전형적인 혈장 사혈에 있어서, 혈장이 목표항체들이 결합 되는 단백질에 넘치는 동안, 이 특별한 경우에 있어서, 갈-3이 갈-3 결합 분자들과의 접촉에 의해 선택적으로 제거된 또는 불활성화된 후, 이 혈장은 항체들, 시토킨들(cytokines), 림프구들 및 기타 혈액구성품들과 함께 혈액으로 되돌아간다. 자기면역 질병의 경우에 있어서, 혈장으로부터 갈렉틴-3의 제거는 그러한 환자들을 위하여 수행되었던 전통적 혈장 사혈에 부가된 보조요법일 수 있다.
이 치료는 갈-3 레벨이 혈액 또는 혈청에 높게 되어 있는 또는 조직에 있어서의 갈-3의 발현이 너무 높은 모든 상태들을 위하여 사용되어도 좋다. 조직들은 이 발명을 통하여 제거될 수 있는 혈액 흐름 속으로 과잉 갈-3을 흘릴 것이다. 치료는 환자, 상태의 강도 및 포유류 환자들의 갈-3의 발현 비율에 의존하여 달라질 수 있다. 통상적으로, 매 2 내지 4주의 치료가 상태가 해소될 때까지 고려되지만, 요구될 때는 매일 일 수 있고, 또는 그 사이의 어떤 주기로도 치료될 수 있다. 매일 치료는 해당일 내에 한 번 이상의 혈장 교환 시간을 포함하고, 또는 급성상태에서는 몇 시간 주기를 통해 계속적인 혈장 사혈을 포함한다. 치료는 급성 또는 만성 기준에 따라 관리될 수 있다. 이점 있게, 이 치료는 미국특허출원 제13/153,618호에 개시된 바와 같은 갈-3 차단제 및 억제제의 투여와 함께 혼합된다. 비록 변성 씨트루스 펙틴이 목표 억제제이지만, 특히 갈-3을 위한 항체들은 물론 락툴로실(lactulosyl)-1-루신(leucine), Dermotte 등의 Can. Res., 70(19): 476-88 (2010년 10월) 참조, 을 포함하는 다른 변성 탄수화물들과 같은 다른 갈-3 억제제들, 및 1KD, GCS-100 만큼 작은 무게를 갖는, Streetly 등의 Blood, 115(19): 3939-48(2010년 2월 26일 초록으로 공개) 참조, 매우 저 분자중량 펙틴같은 다른 적대자들이 사용되어도 좋다. GCS는, 감소된 MCP에 반대되는 것으로서, MCP로부터 유래된 다당류이다. 많은 종류의 갈-3 결합 항체들이, abcam(ab2473), Novus Biologics(NB 100-91778) 및 Abgent(AJ13129)를 포함하는 공급자들로부터, 상업적으로 입수가능하다. 다른 갈렉틴-3 특정 항체들이 사용되어 져도 좋다.
혈액으로부터 혈장 활동적 갈-3의 큰 레벨을 제거함에 의해, 염증 또는 섬유증에 기인하는 질병 및 상해는 감소 될 수 있고, 그리고 암의 진행이 지연될 수 있다. 유사하게, 종래의 치료적 처리가 더 효과적으로 될 수가 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 활동적 갈-3이 제거되는 동시에, 용해가능한 TNF 수용체들, 상태에 따라 다른 비율에 있는 R-1 및/또는 R-2 둘 모두, TNF 수용체들의 결합약제의 받침대 위를 혈장 유체가 지나가게 함에 의해, 동일한 과정을 통해, 제거된다. 그 다음 TNF는 직접 효과적 치료로서 암세포들 또는 다른 목표들을 목표로 할 수가 있다. 순환 및 조직 레벨 모두에 있어서 활동적 갈-3의 감소는 TNF가 그것의 사용을 제한하는 감소된 량의 염증 및 섬유증에 좋은 효과를 끼치는 것을 허락할 것이다. Wu 등의 Arch. Dermatol. 20: 1-7 (2012) 참조. 또한, 혈청 갈-3의 효과적 제거가, TNF 수용체 제거와 혼합될 때, 특히 그러나 절대적은 아니지만 화학요법을 향상시킨다. 화학요법 향상은, 비록 TNF 수용체들이 순환으로부터 제거되지 않았다 하더라도, 약제 내성을 줄이면서, 혈청 갈-3의 효과적 제거에 의해 일어날 것이다. Yamamato-Sugitani 등의 PNAS, 18:108(42), 178468-73(2012) 참조. 갈-3은 백금-기초 화학요법 및 다른 반-암 약제들과 간섭하고, 세포 접착성 및 혈관형성을 증가시킨다. Wu 등의 Cell Oncol. 35(3):175-80(2012) 참조. 부가하여, 혈장 사혈 단독에 의해 또는 저 분자중량 변성 씨트루스 펙틴같은 순환하는 갈-3 결합제들의 투여와 함께 갈-3의 제거는 상기에 언급된 질병들 및 상태들을 효과적으로 치료할 수가 있다. 부가하여, 이것은 그것을 다른 치료와, 한 예로서 암에 화학요법을 함과 같이, 혼합함에 의해 더 향상될 수 있다.
전형적 순환하는 갈-3 레벨은 백인 성인 평균으로 7 내지 약 20 ng/ml의 범위인데, ml혈청 당 12-15 나노그람의 갈-3 값이 대표적이고 보고된 값이다. 상급 질병을 포함하는 위험한 환자들은 치료 없이 환자의 평균 또는 정상레벨보다 더 높은 레벨을 나타낸다. 본 발명에 따르면, 심각한 질병에 직면하고 있는 개인들 또는 갈-3 매개 섬유증, 갈-3 매개 염증, 및 높은 갈-3 레벨에 관련된 암 성장, 변형 및 전이에 기인하는 계속되는 장애는 순환하는 갈-3 적정농도로 의미 있는 감소를 달성하는 혈장 사혈에 의해 취급된다.
순환하는 갈-3 레벨에 있어서의 의미 있는 감소에 의해, 트라우마 또는 질병 상태에 기인하는 염증 및/또는 섬유증은 제어될 수 있다. 갈-3 레벨의 유사한 감소는 다양한 종류의 암들의 성장, 분리 및 변형의 제어에 도움을 줄 수 있다. 일반적으로, 적어도 10%의 순환하는 갈-3의 감소가 갈-3 매개된 섬유증에 의미 있는 향상을 달성하는데 필요하고, 그 이상도 트라우마 또는 공격적인 암에 기인하는 염증 또는 섬유증을 포함하는 급성상태에서 요구될 수도 있다. 기능적 관점에서, 갈-3의 감소는 염증 및 섬유증, 또는 암 성장 및 변형에 대한 갈-3 레벨의 영향을 감소하거나 억제하기에 충분하여야 한다. 순환하는 갈-3에 있어서의 적어도 20%의 감소, 및 어떤 경우들에 있어서는 적어도 40% 또는 50%의 감소도 지속적으로 요구될 수 있다. 심각한 상태들은 포유류의 환자에 있어서 순환하는 갈-3 레벨의 감소를 환자의 순환하는 갈-3 적정농도의 50% 이상 75%까지 또는 그 이상으로 요구되어도 좋다. 순환 내의 갈-3의 어떤 레벨이, 급성상태에서, 항상성을 위하여 요구되는 동안, 순환하는 갈-3의 적어도 80%에서 혈청으로부터 갈-3의 거의 전부의 제거까지의 감소가, 그 레벨이 몸에 의해 빨리 보충되어 지는 것으로서, 요구되어도 좋다. 급성상태는 모든 종류들의 개별에서 발견될 수 있지만, 대표적인 예로서는 췌장암 또는 작은 세포 폐암 같은 공격적인 암에 있어서의 간 염증 또는 변형이다.
백인 이외의 종족들에 있어서의 갈-3 레벨들 및 주제들은 변할 수 있지만, 목표는 적절한 정상값 이하로 갈-3 레벨을 감소시키는 것이다. 목표레벨은 상태, 년령, 성, 및 관련된 다른 요법들에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 이 발명에 따른 환자의 치료는 좋은 건강과 개별적인 항상성에 일관되는 사전설정된 값으로 환자의 갈-3을 감소하도록 설계된 혈장 사혈로 시작하여도 좋다. 어떤 경우들에 있어서는, 더 많은 감소를 달성하기 위하여 그 치료를 반복하거나 또는 확장할 필요가 있을 수 있다.
본 발명은 그것의 응용이 쉽다. 복잡하고 특이한 이 기술에 의해 얼마나 많은 다른 징후들이 제공된다는 것을 인정하고 있다. 본 발명에 있어서, 혈액이 혈장 사혈을 위하여 일반적으로 사용된 잘 설정된 프로토콜에 따라 환자로부터 제거된다. 일반적으로, Samuels 등의 editors, Office Practice of Neurology, 1996 참조. 제거된 혈액은 혈장으로부터 혈액 세포를 제거하도록 처리된다. 이들 혈액 세포들은 부가적 용량의 혈장 또는 혈장 대체물과 함께 직접 환자에게 되돌려진다. 단일 과정에서, 2 내지 4 리터의 혈장이 제거되고, 여과되고, 대체된다. 이 혈액은 또한 체외에서 재활용 및 재순환될 수 있고, 그리고 갈렉틴-3의 혈청레벨에 소망하는 감소가 달성될 때까지 여러 번(계속적으로) 필요한 만큼 여과될 수 있다. 다른 혈청 레벨들이 다른 상태들을 위하여 목표로 될 수 있다. 혈액 세포-감손된 혈장은 그 다음 갈-3이 제거된 또는 갈-3을 불활성화하는 영구접합을 가능하게 하는 결합 적대자에 의해 불활성화된 챔버로 도입된다. 두 대안대책들 중 하나가, 비록 그들이 혼합되어도 좋지만, 갈-3을 제거하기 위하여 사용되어 져도 좋다. 첫째 대안에 있어서, 혈장은 갈-3을 결합하는 입자와 혼합된다. 바람직하게는, 이것은 항체 또는 유사한 리간드(ligand) 이고, 또는 가장 바람직하게 변형된 씨트루스 펙틴(MCP)인 다당류 파생물이지만, 그러나 갈-3을 결합할 수 있는 어떠한 약제도 사용될 수 있다. 저 분자중량 펙틴의 제조방법은 이 기술분야에서 알려져 있고, 미국특허출원 제13/153,648호에 기재되어 있다.
결합약제는 쉽게 제거되는 약제과 함께 복합되기 위하여 변형된다. 한 실시예에 있어서, 이것은 자성입자이다. 적합한 순환시간을 제공한 후, 자장이 혈장 및 MCP복합물을 포함하는 유체에 적용되고, 결합된 갈-3은 빼내질 수 있다. 갈-3 결합제와 협동하는 다른 필터들이 혈장 사혈 과정에 사용될 수도 있다.
암과 같은 확실한 상태에 있어서, 순환하는 갈-3은 암세포들에 의해 놓여 진 유인물의 종류로 보여 질 수 있다. 그것은 갈렉틴-3이 과발현되는 목표조직에 도달하기 위하여 호스트를 허용하지 않는 것으로서 보호특질을 가지며, MCP와 같은 갈-3 결합제를 허용하지 않는다. 그것은 또한 염증 및 섬유증을 유발하고 조직 및 세포 표면레벨에 있어서 갈-3에 결합하기 위한 호스트를 더 어렵게 만든다. 순환하는 갈-3의 제거는 그 자체에 치료적 처리를 제공하며 결합하기 위한 다른 약제들을 허용하며 목표조직레벨에 있어서 갈-3을 불활성화시킨다. 이것은 TNF Alpha 및 순환하는 TNF Alpha 보고서들에 유사하다. 이러한 혈장 사혈은 다른 화합물의 혈장 사혈과 혼합될 수 있고, 면역반응 및 반-염증 반응을 향상시킬 수 있다. 순환하는 갈-3의 감소는, 더 용이하게 조직발현 갈-3을 무효화시키고 불활성화시기기 위하여, 적절한 교육경험에 더하여 이 분야에서 적어도 5년의 경험을 가진자, 전형적으로 의료 종사자, 에게 허용될 것이고, 따라서 염증 및 섬유증이 덜한 국소면역반응을 허용한다. 그와 같이, 그것은 TNF Alpha 보고서들, R-1 및 R-2 모두, 의 제거와 혼합될 수 있다. 또한 그것은 TNF Alpha 또는 TNF Alpha 활동성을 향상시키는 약제들의 투여와 함께 혼합될 수 있다.
순환하는 갈렉틴-3의 레벨을 제거하거나 또는 감소하는 것은, 신장 MCP 연구에서 입증하고 있는 바와 같이, IL-6의 레벨의 감소 및 따라서 TNF Alpha 및 TNF Kapa Beta의 레벨감소를 가져오면서, 전신에 영향을 주고 원하지 않는 염증과정을 감소시킬 수 있다.
따라서, 여기에 개시된 본 발명은 다음의 두 레벨들 상에 작용한다:
1. 순환하는 갈-3의 직접 감소; 및
2. 조직레벨에 있는 갈-3을 더 좋게 목표로 하기 위한 능력.
이것은 치료효과의 관점에서 여러 가지 결론을 갖는다:
A. 순환하는 갈-3을 감소함에 의해, 감소된 염증과 섬유증을 얻으면서 조직레벨의 개조를 가져오며, 더 큰 구배 차이를 통해 조직 갈-3을 더 많이 흘릴 수 있다.
B. IL-6, TNF Alpha, TNF Kapa beta, 및 기타 등등과 같은 부차적인 전-염증성 시토킨(cytokines)의 감소.
C. 그것은 일반적으로 순환하는 다양한 갈-3 차단제들, 및 특히 MCP 그리고 40K 달톤 이하의 폴리우로나이드의 더 좋은 효험을 허용할 수 있다.
D. 그것은 과잉 순환하는 갈-3에 의해 억제되는 다른 치료들의 효험을 증가시킬 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 혈장을 포함하는 갈-3은 고정화 갈-3 결합제의 고체상을 지나 흐를 수 있다. MCP가 하나의 예이고 그리고 기둥 또는 튜브에 결합된 갈-3 특정 항체들은 다른 예이다. 바람직한 실시예에 있어서, 순환으로부터 갈-3의 제거에 대한 이들 두 접근은 혼합된다. 그들은 각각의 순서대로 혼합될 수 있지만, 불가동상을 지나 혈장을 흐르고, 뒤이어 혈장이 쉽게 제거가능한 결합제와 혼합하는 것이 바람직하다. 한편으로 갈-3에 적대자의 결합은 분자를 불활성화시키는데 적합할 수 있고, 따라서 혈장으로부터 그것을 제거하는 단계 없이 몸체로 환원될 수 있다.
순환으로부터 그것을 제거할 혈장 사혈 요소에 의한 갈-3의 결합은 광범위한 종류의 징후들에 걸쳐 질병들에 도움을 줄 사건이다. 대국적 규모로 보면, 징후들은 종양의 성장 및 변형(암), 염증 및 섬유증과 원칙적으로 관련된다. 이들은, 방사선(다양한 방사선 치료, 전리방사선, 핵방사선, 우주 방사선, 전자적 방사선에의 노출과 같은 의료절차에 있는 예들), 화학요법 손상, 및 후 방사선 및 화학요법 발현 염증과 섬유증, 염증에 있어서의 후-진료 증가, 사고와 같은 급성 트라우마, 및 기타 등등과 같은 이질성 질환은 물론 심장 질환, 신장손상, 간 손상, 간 및 신장 질환, 방광질환, 갑상선질환, 폐질환, 위장질환, 면역응답, 스트로크, 비-분해가능한 병원체, 지속적 이물질들, 자기면역 반응, 과민증 및 알레르기, 살충제, 환경적 독소, 및 중금속에 기인하는 지속적 급성 염증과 같은 특정 징후들에 연루된다.
높은 순환하는 갈-3은 국한성의 염증 또는 섬유증과 같은 국한성 상태로 변할 수 있고, 그것을 더 큰, 전신문제로 바꿀 수 있다. 따라서, 갈-3이 혈액 내의 화합물들에 결합될 때, 이것은 또한 부유독 등을 결합하고, 또는 유사하게 국한성의 독소들이 갈-3에 의해 결합될 때, 국한성 상해 또는 질환조직에 가장 가까운 이들 약제들에 의해 잠정적으로 끼쳐진 손상은 전신으로 될 수 있다. 동일한 현상이 잠정적 전이성 암과 관련하여 관찰된다. 갈-3은 일반적으로 접착성 분자이다. 높은 갈-3 레벨은 국한성 종양으로부터 광범위한 전신의 다-장기 문제로 암의 퍼짐을 가속화할 것이다. 높은 갈-3 레벨을 10% 이상에 의해 15 내지 12 ng/ml 아래로 감소하는 것은 상해 및 손상을 국한하는데 도움을 줄 것이고, 국부적 상해 또는 질환에서 관계없는 치료제의 혜택을 극대화할 것이다.
상술한 바와 같이, 높은 갈-3 레벨은, 간암, 신장암, 유방암, 전립선암, 대장암,갑상선암, 담낭암, 상인두암, 림프구성 백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수증, 다형성 교아종, 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 및 다른 것들 가운데 뇌종양을 포함하는 광범위한 종류의 암들에 걸쳐 암세포들의 성장, 변형 및 전이 이동과 관련되고, 종래의 항종양제에 대해 이들 암들에 있어서의 감응성을 감소시킨다.
또한, 높은 갈-3 레벨은, 심혈관 질병 및 심부전과 관련된 상태에 있어서, 그리고 방사선 및 화학요법 노출에 기인한 조직손상은 물론 뇌, 폐, 신장, 간, 심장 및 위장병 상태를 포함하는 조직 상해에 있어서, 정상이고 건강한 레벨을 넘어 섬유증의 향상 및 확장과 관련된다.
상기 정상 갈-3 레벨은 또한 염증과 관련하여 부딪히게 된다. 이것은 질병 또는 트라우마 관련 염증일 수 있고, 비-분해가능한 병원체, 지속적 이물질들, 또는 자기면역 반응, 과민증 및 알레르기, 전리방사선, 핵방사선 및 당뇨병(I 및 II), 심장질환 및 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 천식(기관지염), 위 및 십이지장 궤양, 창자의 장염(염증성 장질환), 알코올 및 비-알코올 관련 간경변 및 염증과 관련된 간염, 다른 것들 가운데 바이러스성 간염과 같은 간염을 포함하는 질병 또는 장기고장 모드에 관련된 염증에 기인하는 지속적 급성 염증일 수 있다. 염증에 관련되고 갈-3 레벨을 줄이기 위하여 혈장 사혈 처리에 의한 치료에 민감한 다른 징후들은 트리파노소마증, 뇌 말라리아, 및 브라질 파라콕시디오이디(균 전염병), 주혈흡충병, 기관지 폐렴, Lymes 질환, Tubercolosis 등을 포함하는 다양한 전염병에 대한 염증 및 저항성과 같은 다양한 기생-유래 상태들을 포함한다. 전염병과 관련한 높은 갈-3 레벨의 보고서들은 Candida albicans, Reales-Calderon 등의 J. Proteomics, 3:75(15) 4734-46(2012), Schistoma mansoni(기생 전염병), Brand 등의 Histol. Histopathol., 27(8) 1109-20 (2012) 및 Neisseria meningitides 같은 박테리아 전염병, Quattroni 등의 Cell Microbiol., (2012년 7월), 을 포함하는 많은 기타 등등을 포함한다. CNS 질병에 있어서 프리온(prion) 전염병도 또한 갈-3 높은 레벨과 연결되어 왔다. Mok 등의 Biochem. Bophys. Res. Commun. 3:359:672-8 (2007) 참조. 높은 갈-3 레벨은 관절염, 다발성 경화증, 파킨슨병, 기타 신경 질병; 및 피부의 건선 및 노화와 같은 염증 및 섬유증 관련 상태들을 포함하는 골격근육 및 피부 시스템의 기타 질병들에 관련된 염증에 있어서 중요한 기여인자 이다. 예를 들면, Ezzat 등의 Int. J. Rheum. Dis., 14(4):345-52(2011)(관절염), Gal 등의 Acta. Histochem. Cytochem., 44(5):191-9(2011) 및 Liu 등의 Invest. Dermatol., 10.1038(2012)(상처치료) 및 Larsen 등의 Dermatol. Sci., 64(2):85-91(2011)(피부질병) 참조. 상술한 바와 같이, 이들 상태들은 이 발명 단독에 의해 순환으로부터 생물학적으로 활동성의 접착되지 않은 갈-3을 제거함에 의해 취급될 수 있고, 또는 갈-3 매개 상태들을 더 다루기 위하여 MCP와 같은 갈-3 결합제의 투여와 혼합하여 순환으로부터 제거함에 의해 처리될 수 있다.
순환하는 갈-3 레벨에 의해 적어도 부분적으로 매개된 염증은 유기체의 정신질환 및 뇌 질환에 또한 역할을 한다. 이런 종류의 염증은 정신분열증과 같은 광범위한 종류의 상태들과 관련되어 왔다. Muller 등의 Adv. Protein Chem Struct. Biol., 88, 49-68(2012) 및 Palladino 등의 J. Neuroinflammation, 22:9, 206(2012) 참조. 이처럼, 높은 갈-3 레벨의 감소는 치료법 중재 단독에 의한 제어가 어려운 이런 형태의 정신 질환의 제어에 도움을 주는 하나의 방법이 될 수 있다. 유사하게, 주의의 증가를 요구받는 상태의 주의력 결핍증 질환(ADHD)은 갈-3 발현에 의해 어느 정도 매개되어 지는 것으로 보여져 왔다. Wu 등의 Brain Pathol., 20(6), 1042-54 (2010) 참조. 높은 갈-3 발현 레벨 및 그와 연관된 염증은 또한 정신행동질환은 물론 유기조직 손상과 관련되어 왔다. 따라서, 알츠하이머 질병 및 증강된 Aβ 아밀로이드 침착물이, 높은 갈-3 레벨에 의해 매개된 것들과 같은, 전-염증 상태와 관련되어 지는 것을 보여주었다. Reale 등의 Curr. Alzheimer Res. 9(4), 447-57 (2012) 참조. 갈-3은 또한 수초상태를 제어하는 희돌기교세포의 적절한 분화에, Pasquin 등의 Cell Death Differ., 18(11), 1746-56 (2012) 참조, 및 외상성 뇌 손상에 뒤따르는 회복 및 재생에 관련되고 있음을 보여주었다. Venkatesan 등의 J. Neuroinflammation 27(7) 32 (2010) 참조. 이처럼, 일반적으로 질환 및 상해 상태에서 염증의 제어에 중요한 것임에 더하여, 혈장 사혈을 통한 순환하는 갈-3 레벨의 감소는 뇌 및 중추 신경계의 장애와 관련된 신체적 현상을 제어하는데 중요한 가치가 있을 수 있다.
통상적으로, 염증 및 섬유증은 꼭 트라우마 또는 질병 상태가 아니라, 계획된 취급에 의해 유발될 수 있다는 사실을 알아야 한다. 이 발명을 통한 순환하는 미결합 갈-3의 제거는 화학요법 및 기타 약품들에 의해 유발된 장기손상을 방지하거나 감소시키는데 효과적이다. 일부 예들은 폐섬유증을 포함하는 블레오마이신, 및 아미오다론과 같은 광범위한 심장약들을 포함한다. 아드리아마이신 및 독소루비신은 심장 염증 및 섬유증 문제들에 광범위하게 처방된다. 방광암을 치료하기 위한 칼메드-게랭군 세정약품은 전신염증을 유발하고 시클로포스파미드는 또한 방광손상을 유발한다. 광범위하게 사용된 면역억제제이고, 그리고 RestasisTM에 있어서 활성제인, 시클로스포린은 신장 독성 및 염증을 유발한다. 많은 연구들은 처방된 약품들에 의해 발생한 수많은 장기손상들이 높은 갈-3 레벨에 의해 적어도 부분적으로 치료되고, 이 발명의 방법에 의해 제거되지 않는다면 제한될 수 있다는 사실을 알려주고 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 순환하는 갈-3이 상술한 바와 같이 제거되거나 감소된 후, 혈청은 그것을 환자의 혈액 흐름에 되돌려 주기 전에 더 처리된다. 특히, 갈-3이 없는데서 또는 갈-3의 감소된 레벨에서 더 효과적일 수 있는 약제이 특히 첨가된다. 이것은 광범위한 활성제를 포함하지만, 특히 다양한 상태들을 위한 화학요법제와 같은 약제들 및 치료제들을 포함한다. 예를 들면, 반-염증유발제가 심장치료에 더 좋게 작용할 것이고, 갈-3에 의해 일어나는 인자의 문제를 다루기 위하여 처방된 약품들, 또는 목표조직에 효과적 치료를 방해하는 약품들은 이 과정에 의해 강화될 것이다. 그 다음, 이들 약제들은 낮은 레벨의 갈-3의 환경하에서 작용할 기회를 갖는다. 단지 수 시간 동안조차, 그들은 완전한 생체활동을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 염증이 감소되는 즉시, 자연적으로 더 적은 갈-3이 장시간 계획으로 더 낮은 순환 갈-3에 있는 목표조직에 의해 생산되고 발현된다.
이처럼, 하나의 대안으로, 본 발명은 감소된 갈-3 레벨을 유지하기 위한 장기 또는 만성적 혈장 사혈을 포함하는 한편, 또한 본 발명은, 특히 염증을 신속히 다루기 위하여, 순환하는 갈-3을 제거하는데 또는 그렇지 않으면 갈-3에 의해 억제된 약제들을 제공하는데, 단기간의 치료를 고려한다. 갈-3 레벨은, 예를 들면 트라우마에 반응하여, 과도현상으로 반응성을 높일 수 있다. 높은 갈-3 레벨에 의해 통상 어느 정도로 억제되어 있는 활성제의 투여와 환자에게 빨리 갈-3 레벨을 낮추는 기술의 결합은 생명을 구원하는 기술을 제공할 수 있다.
비록 출원인은 이들 몇몇 예들로 국한되는 것을 원하지 않고, 많은 수의 상태들이 미접착 갈-3에 의해 매개되는 것을 보여 주었고, 여기에서 다루어진 본 발명에 의한 그것의 제거는 치료에 도움을 줄 것이다. 인간에게 자유 갈-3의 감소는 방광 상해에 뒤따르는 신장 섬유증 및 염증을 방지할 수 있다는 것을 입증했다. 갑상선암 및 폐암 치료는 갈-3 농도를 감소시킴에 의해 효과적으로 향상되는 것을 입증했다. 방사선 치료 및 화학요법 중재에 대한 강화된 감응도는 이 발명을 통한 활동적 갈-3의 순환하는 레벨을 감소시킴에 의해 달성된다.
과도한 염증에 의해 주로 두드러진 천식 및 관련된 상태들은 본 발명의 방법을 통한 순환하는 갈-3을 제거함에 의해 회피되거나 억제될 수 있다. 이것들은 위장관의 염증, 및 간, 간질성 방광염, 뇌 및 인지기능과 관련된 염증, 및 기타 등등의 염증과 섬유증의 발전을 포함한다. 기생침입과 관련된 염증도 또한 갈-3의 제거에 의해 또는 본 발명을 통한 그것의 순환 레벨을 감소함에 의해 제어될 수 있다. 당뇨병 및 관절염과 같은 다른 염증-관련 질병들도 유사하게 치료된다. 이들 상태들은 MCP 같은 순환하는 갈-3 결합제 및 관련없는 치료제의 투여는 물론 이상적으로 본 발명의 목표일 수 있다.
비록 본 발명이 특정 대안들을 일반적으로 그리고 참조로 기재되어 있지만, 이들 대안들이 청구범위에 반영되지 않는 한 한정되어 질 의도는 아니다. 본 발명은 단지 청구범위의 규정에 의해 그리고 이 출원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 인식될 수 있는 그들의 균등물에 의해 제한된다.

Claims (23)

  1. 혈액 내의 활동적 갈렉틴-3에 의해 적어도 일부에 매개된 포유동물의 상태를 취급하는 방법에 있어서,
    갈렉틴-3의 순환하는 레벨의 감소를 필요로 하는 포유동물을 선택하는 단계, 및
    그 개체의 혈청 내에 순환하는 갈렉틴-3의 적어도 10%가 혈장 사혈에 의해 제거되는 것과 같이 활동적 갈렉틴-3의 순환하는 레벨을 감소시키기 위하여 상기 포유동물의 혈액에 대하여 혈장 사혈을 수행하는 단계를 포함하는 포유동물의 상태를 취급하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유동물에 순환하는 갈렉틴-3의 레벨을 주기적으로 모니터링하는 단계, 및 갈렉틴-3의 상기 레벨이 그 개체의 갈렉틴-3 매개된 질병상태와 일치하는 상기 개체를 위한 갈렉틴-3의 사전설정된 레벨 이상일 때 상기 포유동물에 대하여 상기 혈장 사혈을 반복하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 포유동물에 있어서 갈렉틴-3의 순환하는 레벨이 적어도 25%까지 감소되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 갈렉틴-3의 순환하는 레벨은 상기 혈장 사혈에 의해 상기 혈장 사혈 전의 갈렉틴-3의 레벨의 약 50%까지 감소되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 개체의 순환하는 갈렉틴-3 레벨은 상기 방법에 의해 적어도 75%까지 감소되는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 혈장 사혈 수행단계는 소정 량의 분리된 혈액을 제공하기 위하여 상기 포유동물의 몸으로부터 상기 포유동물의 혈액의 일부를 전환하는 단계, 분리된 혈장을 제공하기 위하여 상기 분리된 혈액으로부터 적혈구를 제거하고 상기 적혈구를 상기 포유동물의 순환으로 되돌려 주는 단계, 상기 분리된 혈장을 갈렉틴-3을 결합하는 성분과 접촉하는 단계, 및 갈렉틴-3의 감소된 레벨을 갖는 혈장을 제공하기 위하여 상기 분리된 혈장의 나머지로부터 어떤 그러한 성분 및 그들에 의해 결합된 갈렉틴-3을 분리하고 갈렉틴-3의 감소된 레벨을 갖는 상기 분리된 혈장을 상기 포유동물의 순환으로 되돌려 주는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 성분은 갈렉틴-3을 결합하는 항체들, 갈렉틴-3을 결합하는 탄수화물 및 그들의 조합을 포함하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 성분은 상기 분리된 혈장으로부터 상기 성분 및 그것에 의해 결합된 어떤 갈렉틴-3의 분리를 더 용이하게 하는 요소를 활용하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 요소는 상기 성분이 부착되는 기둥, 상기 성분들의 집합체가 부착되는 비계, 자성적으로 끌어당기는 입자들, 및 그들의 혼합물인 방법.
  10. 제 3항에 있어서, 상기 분리된 혈장의 상기 포유동물로의 되돌림 하에, 상기 포유동물 내의 순환하는 갈렉틴-3의 레벨이 15 ng/ml 이하인 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 포유동물은 갈렉틴-3에 의해 적어도 일부에 매개된 암의 성장 또는 퍼짐의 억제가 필요로 하기 때문에 선택되는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 암은 간암, 방광암, 유방암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 결장암, 비인두암, 림프성백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 다형교아종, 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 또는 뇌종양인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 포유동물은 갈렉틴-3에 의해 치료가 저해되는 암을 위한 항종양성 화학요법을 받는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 포유동물은 갈렉틴-3에 의해 매개된 섬유증의 발전 또는 확산의 억제가 필요하기 때문에 선택되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 섬유증은 심혈관계 질병, 위장질환, 심혈관 트라우마, 뇌 트라우마, 폐 트라우마, 신경조직 트라우마, 간 조직 트라우마, 방사선치료에 기인한 조직손상 및 화학요법에 기인한 조직손상과 관련되는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 갈렉틴-3에 의해 매개된 염증의 억제가 필요하기 때문에 선택되는 방법.
  17. 제 11항에 있어서, 상기 염증은 비-분해가능한 병원체, 자기면역 반응, 알레르기, 전리 방사선, 원자핵 조사, 당뇨병, 심장병 및 기능장애, 아테롬성 동맥 경화증, 기관지 염증, 장 궤양, 창자의 장염, 간염, 경변증과 관련된 간염, 기생충 감염과 관련된 염증, 바이러스 감염과 관련된 염증, 균 감염과 관련된 염증, 박테리아 감염과 관련된 염증, 관절관련 염증, 기질성 정신 또는 뇌 질환과 관련된 염증, 다발성 경화증, 및 건선과 관련된 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 염증은 약품치료에 기인하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 약품은 블레오마이신, 아미도아론(amidoarone), 아드리아마이신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 및 시클로스포린을 포함하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 포유동물은 상기 개체에 투여되는 약품의 효과를 증진하도록 갈렉틴-3 레벨의 감소가 필요로 하기 때문에 선택되는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 약품은 스타틴, 항종양성 화학제, 반-염증 약제, TNF 차단제, 또는 TNFα 활동촉진제인 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 혈청은 상기 환자에게 되돌려지기 전에 갈렉틴-3 레벨이 감소되는 활동성이 향상된 약품 약제와 혼합되는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 약품 약제는 항종양성 약제 또는 반-염증 약제인 방법.
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