KR20140047095A - 방사성표지 화합물의 방사선 분해를 감소시키는 장치 및 방법 - Google Patents
방사성표지 화합물의 방사선 분해를 감소시키는 장치 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
방사성 동위 원소를 수용하는 미세 유체 장치 및 키트가 개시되어 있다. 이들 장치 및 키트는 방사성 동위 원소를 수용할 때에 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만의 단면 치수를 갖는 적어도 1개의 구속 기하 구조물을 포함하며, 구속 기하 구조물은 구속 기하 구조물의 이웃 세그먼트가 가장 근접한 이웃 세그먼트로부터 격리되어 방사성 동위 원소를 수용할 때에 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 세그먼트들 사이에서 일어나지 않는 방식으로 구성된다. 방사성 약물의 저장 및 합성 방법이 또한 개시되어 있다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 전술된 장치를 사용하여 방사성 트레이서를 저장하고 방사성 약물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 방사성 트레이서 및 방사성 약물은 18F, 11C, 14C, 99 mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합을 포함한다.
Description
본 발명은 일반적으로 방사성 약물(radiopharmaceuticals)의 제조 및 저장에서 방사선 분해를 감소시키는 장치 및 방법에 관한 것이다.
양전자 방출 단층 촬영(PET: Positron Emission Tomography)은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT: Single Photon Emission Computed Tomography)과 함께 의학적 진단 및 신약 개발에서의 팽창되는 분자 촬영 분야에서 용도를 찾고 있는 강력한 의학적 촬영 기술이다.
양전자 방출 단층 촬영(PET)을 위한 방사성 약물의 합성을 위한 미세 유체 공학(microfluidics) 및 관련 기술의 적용 분야는 과학계에서 점차로 관심을 얻고 있다. 감소된 반응 시간, 상당히 효율적인 반응, 낮은 시약 소모, 감소된 시스템 풋프린트(system footprint) 그리고 증가된 시스템 자동화 등의 이익은 상당히 흥미롭고 이미 입증되었다. 특히 다른 것들에 비해 높은 농도의 하나의 반응물로부터 이익을 얻을 수 있는 방사성표지 반응에 대한 그리고 또한 가격-경쟁력을 갖는 전구체(cost-intensive precursor)를 이용한 조사 연구에 대한 추가의 규모 축소(downscaling)가 기대된다.
방사성 약물 제조를 위한 합성 반응 체적의 규모 축소는 단위 체적당 방사능 증가를 시사하고, 결국 방사선 분해에 의해 제한된다. 방사선 분해 더 구체적으로 자체 방사선 분해(autoradiolysis)는 높은 농도의 방사능에서의 분자의 시간에 따른 분해이다. 여기에서 사용되는 것과 같이, 방사선 분해, 방사선 분해 효과 및 자체 방사선 분해는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
방사선 분해 효과는 동위 원소 붕괴 이벤트 및 양전자(베타+) 방출에 의해 개시되는 이온화 및 해리 캐스케이드로부터 발생된다. 이들은 이용된 동위 원소 그리고 주위의 매체에 따라 수 ㎜의 범위 내에서 일어난다. 방출된 양전자의 이온화 경로를 따른 분자의 직접적인 붕괴 및 이온화는 관심 대상의 방사성 약물 화합물을 방해하는 자유 반응성 화학종(species)의 후속적인 형성을 초래할 수 있다. 이러한 과정은 유용한 방사성 의약 분자의 양을 감소시키고, 생성물 용액 내에서의 불순물의 농도를 상승시킨다. 방사선 분해는 18F, 11C 및 68Ga 등의 모든 통상적으로 이용되는 PET 방사성 동위 원소에서 일어나지만, 자체 방사선 분해 현상은 각각의 종류의 동위 원소에 대한 각각의 양전자 에너지에 따라 변화될 것이다.
다양한 국가의 약전은 환자에게 주사할 때에 방사성 약물이 충족하여야 하는 최소 순도를 규정하고 있다. 예컨대, 18F-플루오로-디옥시-글루코오스([18F]FDG)는 전형적으로 95% 이상 순도의 최소 사양을 갖고; 그에 의해 의약의 보관 수명(shelf life)을 정의하고 있다. 이러한 화합물은 종종 제조 지점으로부터 고객에게 전달되어야 하므로, 여러 기술이 보관 수명을 증가시키는 데 채용된다.
방사선 분해를 처리하기 위해, 일부 기술이 벌크 용액 내에서의 트레이서 분자(tracer molecule)와 자유 라디칼의 상호 작용 가능성을 제한하는 데 사용된다. 이들 기술은 생성물의 희석, 첨가제(예컨대, 에탄올)를 이용함으로써 수행되는 자유 라디칼의 소기(scavenging)[보르트만(Wortmann) 등 2001 누클레아르메디진(Nuklearmedizin); 40: A106(TV9][키셀레프, 엠.와이.(Kiselev, M.Y.), 타디노, 브이.(Tadino, V.), 발명자, 2006. 이스턴 아이소토프스, 인크.(Eastern Isotopes, Inc.), 양수인, 18-F로써 식별되는 방사성 약물의 안정화(Stabilization of Radiopharmaceuticals Labeled with 18-F), 미국 특허 제7018614호] 또는 자유 라디칼의 확산을 감소시키는 용액의 동결(freezing)[발(Wahl) 등 "냉동 보존에 의한 방사성표지 단일 클론 항체의 자체 방사선 분해의 억제(Inhibition of Autoradiolysis of Radiolabeled Monoclonal Antibodies by Cryopreservation)"; 핵 의학 저널(Journal of Nuclear Medicine) Vol. 31 No. 1 84-89]을 포함한다. 그러나, 이들 기술은 제조 공정 내로 합체될 추가의 공정 단계를 제시하고, 그에 따라 합성 복잡성의 전제적인 수준을 증가시킨다. 나아가, 종래의 소기 및 안정화 방법은 기존 및 미래의 방사성 약물 화합물, 합성 및 정제 중에 이용되는 화학적 방법 그리고 또한 유체 체적 및 방사능 농도(activity concentration)에 대한 모든 상황 하에서 적용 가능하지 않을 수 있다.
그러므로, 제조 및 저장을 통해 첨가제의 사용 없이 방사성 약물 화합물의 방사선 분해 효과를 감소시키는 접근법이 바람직하다. 이러한 접근법은 양전자 방출 유도 이온화 및 분해 효과의 부분 기하 구조 감소에 의한 방사성 약물 화합물의 자체 방사선 분해의 감소를 포함할 수 있다. 이와 같이, 기하 구조 배열이 베타+/베타- 에너지 소산 범위 미만의 특성 치수를 갖는 방사성 약물 화합물의 제조 또는 저장을 위한 유체 구속부(fluid confinement)를 제공하는 장치 및 방법을 설계하는 것은 방사 화학 순도 그리고 방사성 약물 화합물의 보관 수명 및 효과의 관점에서 합성 효율을 상승시키는 수단을 제공할 수 있다.
하나의 태양에서, 본 발명은 방사성 동위 원소를 수용하는 미세 유체 장치 및 키트에 관한 것이다. 이들 장치 및 키트는 적어도 1개의 구속 기하 구조물을 포함하고, 상기 구속 기하 구조물은, 구속 기하 구조물 내로의 유체 전달을 가능케 하는 개구와; 방사성 동위 원소를 수용할 때에 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만의 단면 치수를 포함하고, 구속 기하 구조물의 인접한 세그먼트들은 이웃 세그먼트들이 가장 근접한 이웃 세그먼트로부터 격리되어 방사성 동위 원소를 수용할 때에 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 세그먼트들 사이에서 일어나지 않도록 구성된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 전술된 장치를 사용하여 방사성 트레이서를 저장하고 방사성 약물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 방사성 트레이서 및 방사성 약물은 18F, 11C, 14C, 99mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징, 태양 및 장점은 다음의 상세한 설명이 첨부 도면을 참조하여 읽힐 때에 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 500 ㎛ x 500 ㎛ 채널 크기 및 250 ㎛ 모서리-대-모서리 간격을 갖는 본 발명의 미세 유체 사행(meander)-형상의 저장/반응 용기의 평면도이다.
도 2는 차폐 PEEK 모세관과 비교한, 14.9-23.1 GBq/㎖에서의 [18F]FDG(비-안정화)를 이용한 도 1에 도시된 것과 같은 미세 유체 칩 상의 인접한 채널들 사이에서의 양전자 상호 작용에 대한 실험 결과를 도시하고 있다.
도 3은 수중에서의 양전자 소멸 이벤트에 대한 누적 확률 분포 T(x)의 그래프이다.
도 4는 수중에서의 양전자에 대한 축적 에너지 E흡수(r)의 분율의 그래프이다.
도 5는 모세관의 완전한 차폐 그리고 인접한 모세관 콘볼루션(convolution) 사이에서의 양전자 상호 작용의 억제를 위해 나사산형 강철 샤프트를 따라 나선형으로 권취되는 250 ㎛ ID PEEK 모세관의 흑백 사진이다.
도 6은 원통형 기하 구조물에 대한 반경의 함수로서의 평균 경로 길이의 그래프이다.
도 7은 외부 치수 a, b 및 두께 c를 갖는 평면형 반응기의 개략도이다.
도 8은 구조물 두께 c의 함수로서의 도 7에 따른 평면형 기하 구조물에서의 평균 경로 길이의 그래프이다.
도 9는 가변 특성 치수(원통인 경우 반경 그리고 평면형 구성인 경우 두께)에 대한 원통형 대 평면형 구조물 내부측에서의 축적 에너지 분율을 비교하는 그래프이다.
도 10은 사용된 실험 장치의 도면이다.
도 11은 자체 방사선 분해 대 모세관 직경을 그래프로 도시하고 있다.
도 12는 250 ㎛ ID PEEK 모세관에서의 자체 방사선 분해 억제 대 방사능 농도를 도시하고 있고, 한편 수율은 실험 중에 이용되는 방사능 농도와 상당한 상관 관계를 나타내지 않는다.
도 1은 500 ㎛ x 500 ㎛ 채널 크기 및 250 ㎛ 모서리-대-모서리 간격을 갖는 본 발명의 미세 유체 사행(meander)-형상의 저장/반응 용기의 평면도이다.
도 2는 차폐 PEEK 모세관과 비교한, 14.9-23.1 GBq/㎖에서의 [18F]FDG(비-안정화)를 이용한 도 1에 도시된 것과 같은 미세 유체 칩 상의 인접한 채널들 사이에서의 양전자 상호 작용에 대한 실험 결과를 도시하고 있다.
도 3은 수중에서의 양전자 소멸 이벤트에 대한 누적 확률 분포 T(x)의 그래프이다.
도 4는 수중에서의 양전자에 대한 축적 에너지 E흡수(r)의 분율의 그래프이다.
도 5는 모세관의 완전한 차폐 그리고 인접한 모세관 콘볼루션(convolution) 사이에서의 양전자 상호 작용의 억제를 위해 나사산형 강철 샤프트를 따라 나선형으로 권취되는 250 ㎛ ID PEEK 모세관의 흑백 사진이다.
도 6은 원통형 기하 구조물에 대한 반경의 함수로서의 평균 경로 길이의 그래프이다.
도 7은 외부 치수 a, b 및 두께 c를 갖는 평면형 반응기의 개략도이다.
도 8은 구조물 두께 c의 함수로서의 도 7에 따른 평면형 기하 구조물에서의 평균 경로 길이의 그래프이다.
도 9는 가변 특성 치수(원통인 경우 반경 그리고 평면형 구성인 경우 두께)에 대한 원통형 대 평면형 구조물 내부측에서의 축적 에너지 분율을 비교하는 그래프이다.
도 10은 사용된 실험 장치의 도면이다.
도 11은 자체 방사선 분해 대 모세관 직경을 그래프로 도시하고 있다.
도 12는 250 ㎛ ID PEEK 모세관에서의 자체 방사선 분해 억제 대 방사능 농도를 도시하고 있고, 한편 수율은 실험 중에 이용되는 방사능 농도와 상당한 상관 관계를 나타내지 않는다.
다음의 상세한 설명은 예시이고, 본 발명의 적용 분야 및 용도를 제한하도록 의도되지 않는다. 나아가, 본 발명의 선행의 배경 또는 도면의 설명에서 제시되는 이론에 의해 제한될 의도는 없다.
양전자 방출 단층 촬영(PET)은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 함께 의학적 진단 및 신약 개발에서의 급속하게 팽창되는 분자 촬영 분야의 기초를 구축하는 강력한 의학적 촬영 기술이다. 이와 같이, PET 트레이서의 미세 유체 합성의 영역에서 연구가 증가 추세이다. 더 높은 반응 수율 그리고 개선된 공정 제어의 전망에 추가하여, 미세 유체 공학은 트레이서 합성기의 전체적인 크기 및 차폐를 감소시킴으로써 PET의 기반 시설 부담을 감소시킬 잠재성을 갖는다.
대략 1000 ㎕의 영역에서의 전형적인 반응 체적으로부터 대략 100 ㎕ 이하의 미세 반응기의 방사 화학의 규모-축소는, 종래의 등가 공정과 동일한 양의 환자 피폭량(patient dose)을 생성하기 위해 단일 합성 배치(single synthesis batch)이면 더 높은 방사능 농도로 이어진다. 그러나, 방사능 농도의 상승에 따라, 제조 수율 및 순도의 감소가 또한 있는 것으로 알려져 있다. 예컨대, 약 10 ㎜의 직경 그리고 10 ㎖의 체적을 갖는 종래 규모의 반응기에서, 양전자 에너지의 대략 99%가 방사선 분해를 초래할 수 있는 공정에서 반응기 내부측의 액체 물질 내에서 소산된다.
나아가, 미세 유체 공학에 대해, 라디칼 화학종의 상호 작용으로부터 발생되는 자체 방사선 분해는 표면으로의 라디칼의 영구 또는 일시 포획/결합으로 이어지는 게터 라디칼(getter radical)에 대한 표면 개질에 의해 감소될 수 있다. 미세-채널 내에서의 입자에 대한 짧은 확산 거리로 인해, 관심 대상의 방사성표지 분자와 상호 작용하기 전에 라디칼이 모세관 튜브 또는 미세 유체 구조물의 벽에 도달할 확률은 종래의 용기에서 보다 더 높다. 그러므로, 기하 구조 및 규모의 변화를 제어하는 것은, 반응기 내용물과 양전자의 상호 작용의 정도 그리고 또한 양전자 에너지 소산에 의해 유도되는 라디칼 화학종의 상호 작용을 변경할 수 있고, 그에 따라 방사선 분해 공정에 영향을 미칠 수 있다. 이와 같이, 반응기 용기, 정제 또는 저장 장치를 위한 유체 구속 기하 구조물의 설계는 상승된 출력 방사능 그리고 증가된 제품 보관 수명 능력에서의 더 효과적인 제조 시스템을 가능케 할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 유체 또는 유체 안내 요소를 포함하는 미세 유체 반응기 또는 저장 용기에 관한 것으로, 안내 요소 또는 유체 구속 기하 구조물은 요소 내에 수용될 수 있는 방사성 동위 원소를 방출하는 최대 베타+ 및 베타- 상호 작용 범위 미만의 치수를 갖는다. 본 발명은 또한 안내 요소 또는 유체 구속 기하 구조물이 방사성 동위 원소를 방출하는 평균 베타+ 및 베타- 상호 작용 범위 미만, 더 바람직하게는 요소 내에 수용될 수 있는 방사성 동위 원소를 방출하는 최대 베타+ 및 베타- 상호 작용 범위의 약 10-15에서의 치수를 갖는 것을 고려하고 있다. 베타 붕괴는 베타 입자, 전자 또는 양전자가 방출되는 일종의 방사성 붕괴이다. 베타+(β+) 방출은 양전자 방출을 말하고; 전자 방출은 베타-(β-) 방출로서 나타낸다. 요소의 기하 구조는 자체 방사선 분해 또는 방사선 분해 효과를 감소시킬 수 있다. 방사선 분해 효과 또는 자체 방사선 분해는 양전자 방출 유도 직접 분자 분열 그리고 또한 라디칼 화학종 생성 및 부산물 형성을 포함한다.
일부 실시예에서, 미세 유체 반응기 또는 저장 용기는 PET, SPECT 등의 진단을 위한 핵 의학 그리고 핵 치료에서 사용되는 것들을 포함하지만 이들에 제한되지 않는, 베타+ 및 베타- 방출 동위 원소의 제조 및 저장에 사용된다. 이러한 동위 원소는 18F, 11C, 14C, 99 mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 동위 원소는 18F, 11C 및 68Ga 등의 PET에 사용되는 것들을 포함한다.
일부 실시예에서, 미세 유체 반응기 또는 저장 용기의 기하 구조물은 채널 또는 채널형 조립체 등의 구속 기하 구조물을 포함하고, 유체가 유동될 수 있는 모세관형, 트렌치 또는 홈형 구조물을 말할 수 있다. 용어 "구속 기하 구조물" 및 "채널"은 상호 교환가능하게 사용된다. 채널은 그 단면 치수 또는 깊이 그리고 또한 채널의 전체 길이의 관점에서 제한될 수 있다. 단면 및 길이는 적용 분야에 기초한 내부 체적을 제공하도록 변화될 수 있다. 일부 적용 분야에서, 채널은 원통형 또는 정육면체 형상일 수 있다. 일부 적용 분야에서, 미세 유체 용기의 체적은 대략 0.01 내지 10000 ㎕일 수 있다. 다른 실시예에서, 용기의 체적은 대략 1 내지 1000 ㎕일 수 있다.
나아가, 채널은 실장 효율을 고려하여 비-선형 기하 구조 패턴으로 배열될 수 있다. 일부 실시예에서, 기하 구조물은 사행-형상의 평면형 직사각형 또는 코인-형상의 구조물 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고, 특성 치수는 방사성 동위 원소를 수용하는 캡슐형 유체의 양전자 범위 미만이다. 도 1을 이제부터 참조하면, 본 발명은 사행 유체 경로(10)의 형태를 취하는 구속 기하 구조물을 제공한다. 유체 경로(10)는 그 제1 주요 표면(16) 상에서 개방되는 긴 유동 채널(14)을 한정하는 평면형 COC 6017-SO4 기판 본체(12)를 갖는 2편 장치로서 형성될 수 있다. 평면형 커버 편(도시되지 않음)이 그 다음에 유동 채널(14)의 대부분 또는 모두를 덮어서 밀봉된 유체 경로(10)를 제공하도록 접합될 수 있다. 유체 경로(10)는 제1 입구 단부(18)와 제2 출구 단부(20) 사이에서 연장된다. 유체 경로(10)는 교대형 굽힘형 세그먼트(23, 25)와 유체 연통되는 일련의 긴 선형 세그먼트(예컨대, 22, 24)를 형성하도록 성형된다. 유동 채널(14)은 전형적으로 단면의 치수들 중 하나가 그를 통해 유동하는 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만이도록 한 정사각형 또는 직사각형 단면을 포함한다. 예컨대, 유동 채널(14)은 500 ㎛ x 500 ㎛의 단면 치수를 가질 수 있고, 긴 세그먼트(22, 24)는 250 ㎛의 모서리-대-모서리 간격을 갖는다. 대체예에서, 유체 경로(10)는 그를 통해 유동하는 방사성 동위 원소의 베타(+) 및 베타(-) 범위 미만의 원형 단면을 갖는 치수의 긴 탄성체 원통형 튜브에 의해 형성될 수 있고, 그 입구 및 출구 단부들 사이에 파형 형상으로 배치된다. 본 발명은 채널(14)이 직사각형, 삼각형 또는 원형 단면, 또는 이들의 조합을 가질 수 있는 것을 추가로 고려하고 있다. 더욱이, 본 발명은 채널(14)이 혼합 또는 다른 반응이 일어날 수 있거나 또는 유체 생성물이 저장될 수 있는 영역을 제공하는 것을 고려하고 있다.
유체 구속 기하 구조물은 또한 채널 세그먼트의 관점에서 설명될 수 있고, 세그먼트는 반복 패턴을 말하고, 예컨대 나선형 구성에서, 세그먼트는 동심 원 또는 나선의 링일 수 있고, 한편 사행 배열에서, 세그먼트는 루핑 구조물의 반복 유닛 또는 (도 1에 도시된 것과 같이) 굽힘부를 교대시킴으로써 분리되는 선형 세그먼트의 평행 유닛 중 어느 한쪽일 수 있다. 그러므로, 세그먼트의 간격은 하나의 채널 세그먼트와 그 가장 근접한 이웃 세그먼트 사이의 모서리-대-모서리 거리로 나타낼 수 있다. 나선형으로-권취된 튜브의 세그먼트의 간격은 튜브 세그먼트들 사이의 거리 또는 인접한 세그먼트의 유체 채널들 사이의 최단 거리로 나타낼 수 있다.
채널은 유체 이동을 가능케 하는 근접 단부 및 말단 단부를 포함한다. 다른 실시예에서, 채널은 단일의 개구를 포함할 수 있고, 용기 내부 및 외부로의 유체 전달이 동일한 개구를 통해 일어난다. 치수는 붕괴 동안 이용된 방사성 동위 원소의 방출된 베타+/베타- 에너지 그리고 얻어진 최대 베타+/베타- 범위에 의존한다. 예컨대, 18F에 대해, 수중에서 방출된 양전자에 대한 최대 범위는 2.3 ㎜이다. 그러므로, 반응기 또는 저장 용기에 대한 실시예는 18F과 함께 사용하도록 2.3 ㎜ 미만의 특성 크기를 갖는 기하 구조 배열을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 유체 구속 기하 구조물은 사용 시의 방사성 동위 원소의 베타+/베타- 범위 미만의 특성 치수를 갖는 액적 또는 유체 세그먼트 등의 유체 체적 그 자체에 의해 한정될 수 있다. 방사성 동위 원소를 캡슐화하도록 기능하는 이들 유체 구속부는 상이한 점도를 갖는 또 다른 유체, 예컨대 분할이 캡슐화 유체의 표면 장력에 기인할 수 있는 오일 또는 고체 기판의 내부측에 존재할 수 있다. 이들 예는 디지털 미세 유체 배열의 세그먼트형-유동이다.
다른 실시예에서, 유체 구속 기하 구조물은 시용 시의 방사성 동위 원소의 베타+/베타- 범위 미만의 특성 치수를 갖는 PEEK, PTFE, PE 등의 표준 모세관 튜브 또는 유사한 모세관을 이용하여 구현된다.
다른 실시예에서, 유체 구속 기하 구조물은 시용 시의 방사성 동위 원소의 베타+/베타- 범위 미만의 특성 치수를 갖는 내부 채널, 챔버, 도관 또는 유체 구속부를 갖는 스펀지형 또는 다공성 기판일 수 있다.
다른 실시예에서, 유체 구속 기하 구조물은 시용 시의 방사성 동위 원소의 베타+/베타- 범위 미만의 적어도 1개의 특성 치수를 갖는 얇은 필름 또는 표면 코팅일 수 있다.
다른 실시예에서, 유체 도관, 반응기 또는 저장 용기를 위한 유체 구속 기하 구조물의 특성 치수는 사용 시의 특정한 베타+/베타- 방출기를 기초로 하여 한정될 수 있다. 이것은 여러 통상의 의료용 동위 원소에 대한 수중에서의 양전자의 최대 및 평균 범위를 열거하는 표 1에 표시된 수치로 도시되어 있지만 그에 제한되지 않는다. 본 발명은 채널(또는 구속 기하 구조물)이 최대 범위보다 작은 치수를 가져야 하는 것을 고려하고 있다. 더 바람직하게는, 채널은 평균 범위보다 작은 치수를 가져야 한다. 더욱 더 바람직하게는, 채널은 최대 범위의 약 10-15%의 치수를 가져야 한다.
일부 실시예에서, 미세 유체 반응기 또는 저장 용기는 특성 수치를 갖는 소형- 또는 미세 유체 채널 등의 유체 또는 유체 안내 기하 구조 요소를 포함한다. 반응기 또는 저장 용기는 약 0.01 ㎛ 내지 3000 ㎛의 범위 내의 채널 폭을 가질 수 있고, 또 다른 실시예에서, 채널 깊이는 약 1 ㎛ 내지 2000 ㎛의 범위 내에 있을 수 있다. 채널 단면은 기본적으로 원통형, 타원형 또는 직사각형의 형상, 또는 이들의 조합일 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 채널의 길이는 요구된 체적 용량 또는 유동을 기초로 하여 선택된다는 점에서 임의적이다.
채널은 높은 실장 밀도(packaging density)를 제공하도록 위치될 수 있다. 일부 실시예에서, 높은 실장 밀도 및 낮은 공간 소모를 갖는 사행-형상의 또는 나선형으로-권취된 기하 구조물이 사용될 수 있다. 이와 같이, 미세 유체 반응기 또는 저장 용기의 기하 구조물은 원통형 또는 정육면체 형상 등의 모세관 및 모세관형 조립체 그리고 또한 사행-형상의, 평면형 직사각형, 코인-형상의 구조물 또는 이들의 조합을 갖는 미세 유체 기하 구조물을 포함할 수 있다.
낮은 공간 소모를 위한 설계에서, 인접한 채널에 대한 양전자 방출 및 상호 작용이 고려되어야 한다. 예컨대, 인접한 채널에 대한 18-불소 붕괴에 의해 방출되는 양전자에 대한 재진입 확률 및 에너지가 계산 및 추정되어 작거나 또는 무시 가능한 영향을 나타낸다(표 2). 그 결과는 도 5에 도시된 것과 같은 나선형으로-권취된 차폐 모세관 장치(적절한 차폐에 의해 억제되는 재진입) 그리고 온-칩 사행 구조물(도 1에 도시된 채널: 500 ㎛ x 500 ㎛, 250 ㎛의 간격, 재료: COC 6017-SO4)을 이용하여 실험적으로 입증되었고, 도 2에 그래프로 도시된 것과 같이 2개의 구성 사이에서의 결과 면에서의 측정 가능한 차이가 없다. 더 구체적으로, 도 2에 도시된 것과 같이, 2개의 시스템 사이에서 자체 방사선 분해 면에서 상당한 차이가 없고; 그에 따라, 그 결과는 본 발명의 구성을 갖는 사행-형상의 미세 유체 반응기 내의 인접한 채널들 사이에서 상당한 양전자 상호 작용이 없다는 것을 시사한다.
인접한 구조물들 사이에서의 양전자 상호 작용의 영향이 4.3 내지 23.1 GBq/㎖의 방사능 농도를 갖는 18-불소에 대해 상당한 영향을 나타내지 않지만, 일부 실시예에서 인접한 유체 구속 기하 구조물들 사이의 차폐가 18F보다 높은 에너지를 갖는 베타+/베타- 방사선에 대해 또는 평가된 양보다 높은 방사능 농도에 대해 이익이 될 수 있다.
이와 같이, 일부 실시예에서, 유체 구속 기하 구조물은 전체의 기하 구조물 또는 기하 구조물의 주어진 세그먼트가 그 가장 근접한 이웃 기하 구조물 또는 이웃 세그먼트로부터 실질적으로 격리되어 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 유체 구속 기하 구조물 또는 세그먼트 사이에서 일어나지 않도록 구성된다. 채널들 사이에서의 측정 가능한 양전자 에너지 전달은 채널 간격을 감소시키도록 감소된 수치 쪽으로 전체적인 자체 방사선 분해 억제에서의 시프트를 말한다.
일부 실시예에서, 높은 양전자 흡수로 이어지고 양전자의 평균 경로 길이를 감소시키는 무거운 재료를 이용한 기판 재료가 사용될 수 있다. 차폐에 사용되는 재료는 대개 납, 텅스텐, 에폭시 그리고 높은 베타+/베타- 범위 감쇠 또는 흡수로 이어지는 원소를 포함하는 재료 조합을 포함하지만 이들에 제한되지 않는, 높은 밀도, 질량 또는 이들 양쪽 모두의 고체 또는 액체 재료를 포함한다.
일부 실시예에서, 인접한 유체 구속 기하 구조물들 사이의 차폐는 이들 구조물들 사이의 흡수 재료 삽입물로써 성취될 수 있다. 다른 실시예에서, 양전자 경로 길이 감소 또는 산란으로 이어지는 물 또는 다른 유체가 충전되는 채널 또는 공동 등의 인접한 또는 중간의 보상 구조물의 설계가, 이웃 구조물들 사이에 유도되는 자체 방사선 분해를 감소시키는 데 사용될 수 있다(즉, 채널이 그 자체가 더 큰 구조물의 유체 채널 내에 위치되는 모세관 튜브에 의해 형성될 수 있다). 동일한 차폐 유체가 방사성 및 비-방사성 시약을 반송/운반하는 구조물의 가열 및 냉각에 이용될 수 있다.
일부 실시예에서, 반응기 용기는 ㎕ 내지 pl 정도의 유체 체적에 사용되는 세그먼트형 유동 타입의 배열로 교체된다. 이러한 실시예에서, 각각의 액적의 외부 치수 그리고 이들 액적 사이의 거리는 자체 방사선 분해 감소를 위한 특성 치수를 한정한다. 일부 실시예에서, 반응기 용기는 고체상 기반의 표면 화학 장치로 교체된다. 고체상 기반의 표면 화학 장치 프릿(frit) 또는 기능성 표면, 부유 액체 필름, 계면 화학 장치 그리고 방사성 화합물의 얇은 층이 포함될 수 있는 다른 조립체에 대한 화학 장치를 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 이러한 실시예에서, 얇은 필름은 자체 방사선 분해 감소로 이어지는 베타+/베타- 상호 작용 범위 미만의 특성 치수를 나타낸다.
일부 실시예에서, 반응기 용기는 방사성 약물의 제조에 사용될 수 있다. 이 방법은 반응기에 방사성 트레이서 및 제약 캐리어의 혼합물을 추가하는 단계를 포함할 수 있다. 혼합물은 첨가되어 반응기의 채널을 통해 유동되고, 수집될 것이다. 반응기는 채널의 체적이 제어되어 충분한 혼합 및 반응 시간을 제공하도록 설계될 것이다. 방사성 트레이서는 18F, 11C, 14C, 99mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합 등의 방사성 동위 원소를 함유하는 화합물일 수 있다. 바람직한 동위 원소는 18F, 11C, 68Ga 등의 PET에 사용되는 것들을 포함한다.
제약 캐리어는 작용제가 타깃에 대한 특정 결합을 위한 효과적인 체류 시간을 갖게 하거나 편리한 방식의 방출을 제공하도록, 적용 부위, 주위 조직 또는 준비된 조직 섹션으로의 작용제 재료의 적용을 가능케 하는 조성물을 말한다. 캐리어는 희석제, 용매 또는 생성되는 방사성 약물의 효과를 상승시키는 작용제를 포함할 수 있다. 이와 같이, 캐리어는 또한 pH 조정, 염 형성, 이온화 가능한 화합물의 형성, 조용매, 착물, 계면 활성제 및 미셀(micelle), 에멀젼 및 미세-에멀젼의 사용을 가능케 할 수 있다. 제약 캐리어는 물, 세척제, 버퍼 용액, 안정제 및 방부제를 포함하는 가용화제를 포함할 수 있지만 이들에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 이 장치는 방사성 약물의 저장에 사용될 수 있고, 감소된 자체 방사선 분해 효과 그리고 불순물의 형성으로 인해 보관-수명을 증가시킬 수 있다. 이 장치는 반응기 용기 그 자체 또는 별개의 장치일 수 있다. 예컨대, 저장 장치는 미세 유체 조립체 또는 칩의 일부일 수 있다.
다른 실시예에서, 저장 장치는 별개의 용기이고, 용기는 사용 시의 방사성 동위 원소의 양전자 상호 작용 범위 미만의 특성 치수를 갖는 유체 구속 기하 구조물 예컨대 모세관 또는 평면형 구조물을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 용기는 스펀지형 구조물, 포위형 구조물 또는 펠릿을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 저장 장치는 방사성 동위 원소를 전달하는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 저장 장치는 저장된 방사성 동위 원소를 전달하기 위해 가압 및 사용될 수 있는 주사기 또는 또 다른 요소 내로 삽입될 수 있도록 설계될 수 있다. 일부 실시예에서, 저장 장치는 높은 가스 또는 유체 압력을 이용하여 로딩 및 언로딩되는 조립체의 일부일 수 있다.
모델링 연구
18F는 97%의 경우에 β+ 및 ve 방출을 거쳐 18O로 그리고 3%의 경우에 전자 포획을 거쳐 붕괴된다[체리 에스(Cherry S), 소렌손 제이(Sorenson J), 펠프스 엠(Phelps M), 핵 의학 물리학(Physics in Nuclear Medicine), 사운더스(Saunders) (2003)]. β+ 붕괴 이벤트 중에, 양성자가 중성자, 양전자 및 중성 미자로 붕괴되고, 이 때에 결합 에너지와, 질량으로 변환된 에너지 사이의 차이는 양전자와 중성 미자 그리고 덜 자주 양성자의 운동 에너지 사이에서 공유된다. 중성 미자는 주위의 물질을 단지 매우 약하게 간섭하고, 통계적으로 낮은 가능성의 18F 전자 포획의 붕괴 과정을 무시하는 것이 정당화 가능한 것과 같이 자체 방사선 분해 과정에서 그 영향을 무시하는 것이 합리적이다. 반면에, 높은 에너지의 양전자는 그 운동 에너지를 소산시키는 과정에서 연쇄적인 이온화 이벤트로 직접적으로 이어질 수 있으므로 관련 있다.
온전한 [18F]FDG 분자는 양전자에 의해 직접적으로 이온화되거나 2개의 입자 사이에서 전하 전달을 유발하는 라디칼에 의해 가격되면 18F 원자를 상실할 수 있다. 수중에서의 <20 GBq/㎖의 [18F]FDG의 방사능 농도에서, 양전자가 직접적으로 온전한 [18F]FDG 분자를 이온화시킬 확률은 활성 화합물 대 물 분자의 몰 농도를 기초로 하여 <1%로서 추정된다. 이러한 이유로, 자체 방사선 분해의 주요한 기전은 온전한 [18F]FDG 분자와 라디칼 화학종의 상호 작용이다. 부리오바(Buriova) 등의 보고에 따르면, 자체 방사선 분해-후의 HPLC-MS 및 TLC 분석은 OH 및 O2가 18F 방출을 유발할 가능성이 가장 높은 2개의 화학종인 것을 보여준다[부리오바 이. 등, 방사선 분석 및 핵 화학 학회지(Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry), Vol 264 No 3 (2005) 596-602]. 이러한 반응은 충분한 운동 에너지와 함께 일어나면, 전자 교환 및 예컨대 18F 결합의 후속적인 파괴로 이어진다. 그러므로, 자체 방사선 분해는 방사선 검출기(radio-HPLC)와 결합되는 얇은 층 크로마토그래피(TLC: thin layer chromatography) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC: high pressure liquid chromatography)를 이용하여 온전한 [18F]FDG 분자에 대비한 자유 18F의 측정에 의해 결정되는 방사성 트레이서 용액의 방사 화학 순도(RCP: radiochemical purity)를 기초로 하여 특성화될 수 있다.
18F 붕괴의 에너지 스펙트럼이 연구되었고, 양전자의 운동 에너지는 E최대 = 0.633 MeV 그리고 평균 에너지 E평균 
1/3 E최대 = 0.211 MeV인 것으로 결정되었다. 양전자의 방출 후에, 그 운동 에너지는 이온화, 비탄성 여기 그리고 소멸 후에 후속적으로 에너지 Eγ = 511 keV를 각각 갖는 2개의 γ 광자의 방출로 이어지는 포지트로늄 형성을 거쳐 소산된다. 이러한 γ 방사선의 90%가 축적되는 수중에서의 거리는 <2 ㎝의 반응기 설계에 대한 논의된 기하 구조물보다 훨씬 큰 대략 24 ㎝이다. 이와 같이, 이온화에 대한 511 keV γ 방사선의 기여는 자체 방사선 분해 모델에서 무시될 수 있다. 나아가, 18F 붕괴 스펙트럼의 운동 에너지를 갖는 양전자에 대해, 방사선 과정으로 인한 에너지 손실은 무시 가능하다[체리 에스, 소렌손 제이, 펠프스 엠, 핵 의학 물리학, 사운더스 (2003)].
상대론적 고려 사항을 포함하는 양전자 방출 후의 모멘텀 보존으로 인해 18O 딸핵(daughter nucleus)으로 전달된 에너지는 18O 원자에 대한 양전자의 질량 비율이 ∼105이므로 대략 31 eV의 최대치를 갖는다. 랩(Lapp) 및 앤드루(Andrews)는 68 eV로서 물에 대한 평균 이온화 에너지 그리고 11.8 eV로서 최저 이온화 에너지를 보고하였다[랩, 앤드루, 핵 방사 물리학(Nuclear Radiation Physics), 프렌티스 홀(Prentice Hall), 1972, p. 154]. 이것은 230000 eV의 범위 내의 평균 에너지를 갖는 양전자의 직접적인 영향과 비교시 최대 31 eV를 갖는 딸핵에 대한 양전자 방출의 반조 효과(recoil effect)가 자체 방사선 분해에 무시 가능한 영향을 미친다는 것을 의미한다.
충돌되어 이온화될 때마다 양전자에 의해 손실되는 총 에너지의 분율 H(r)은 딸핵으로부터의 모든 거리 r에 대해 대략 일정한 것으로 추정된다. 나아가, 생성된 이온의 개수는 이온화 에너지로서 손실되는 에너지에 비례하고, 방출되는 18F 원자의 개수는 용액 내의 양전자-발생 라디칼의 개수에 선형으로 상관되는 것으로 추정된다. 이온화 에너지는 여기에서 원자의 이온화 중에 양전자에 의해 손실되는 에너지로서 정의된다. 일반적으로, 모든 양전자 에너지가 전자의 결합 에너지를 극복하도록 손실되지는 않지만, 또한 광자 방출 또는 방출된 전자로 전달되는 운동 에너지 등의 2차 과정에서 손실될 수 있다.
작은 기하 구조물에서의 자체 방사선 분해 효과의 추정을 위해 개발된 모델은 에너지 보존 고려 사항을 기초로 하고, 최악의 경우의 시나리오를 나타낸다. 이것은 (2.)에서의 가정으로 인해, 측정된 자체 방사선 분해가 모델에 의해 예측되는 수치를 초과하지 않아야 한다는 것을 의미한다. 모든 계산은 18F 붕괴 그리고 대응하는 양전자 에너지 수준을 언급한다.
생성되는 이온의 개수 N이온이 축적된 이온화 에너지에 비례할 때에, N이온은 다음과 같이 계산될 수 있다. 즉,
여기에서, H(r)은 일정한 거리 r에 대해 이온화로 인해 손실되는 에너지의 분율이고, E흡수(r)은 거리 r까지 축적되는 총 에너지이다. 팔머(Palmer) 및 브라우넬(Brownell)의 결과가 시스템에서의 총 축적 에너지의 분율의 추정에 사용되었다(팔머 및 브라우넬, 1992 IEEE Trans. Med. Imaging 11, 373-8). 팔머 등은 양전자 소멸 이벤트의 3D 분포가 가우시안 함수(Gaussian function)에 의해 내삽될 수 있는 것으로 보고하였다. 즉,
가우시안 피팅(Gaussian fitting)에 의해 얻어지는 파라미터 r0 및 σ가 상이한 동위 원소에 대해 보고되었다. P(r)이 확률 밀도를 나타내도록, 정규화 함수 φ가 도입되어 다음과 같이 정의된다. 즉,
18F 붕괴에서 붕괴 이벤트 포위 매체로서의 물에 대해 r0은 0.04 ㎜이고 σ = 0.789 ㎜인 것이 챔피언(Champion) 등에 의해 표현되었다[챔피언 C, 르 로이렉 씨(Le Loirec C), Phys.Med.Biol. 52 (2007), 6605-6625]. 이들 피트 파라미터를 사용하여, 다음과 같이 정의되는 누적 양전자 소멸 확률 곡선이 도 3에 도시되어 있다. 즉,
이러한 곡선은 18F 스펙트럼으로부터의 양전자가 특정 거리 x 이하까지 소멸될 확률을 제공한다.
도 3은 1 ㎜ 두께의 물 층을 통과한 후에 대략 80%의 양전자가 소멸되는 것을 시사하고 있다. 이러한 결과는 챔피언 등(76%) 및 알레시오(Alessio) 등(79%)에 의해 보고된 몬테 카를로 시뮬레이션 수치(Monte Carlo simulation value)에 잘 부합된다[챔피언 씨, 르 로이렉 씨, Phys.Med.Biol. 52 (2007), 6605-6625 그리고 알레시오 에이., 맥도날드 엘.(MacDonald L.), 핵 심포지엄 컨퍼런스 기록(Nuclear Symposium Conference Record), 2008].
양전자 및 전자에 대한 범위-에너지 관계는 널리 연구되었고, 카츠(Katz) 및 펜폴드(Penfold)로부터의 결과는 에너지와 범위 사이에 경험적인 관계가 있다는 것을 입증하고 있다[카츠 엘, 펜폴드 에이.에스, Rev.Mod.Phys. 24, 28 (1952)].
0.01 MeV ≤ E0 ≤ 2.5 MeV인 에너지 E0을 갖는 알루미늄 내에서의 단일-에너지 β 입자 빔의 전달을 위해, 다음의 경험적인 관계가 상정되었다. 즉,
여기에서, 범위 R(E)는 (㎎/㎠)로 표현되고, 한편 E'는 무차원이고, E' = E/MeV에 의해 주어진다. 이러한 관계식을 사용하여, 특정한 물질에서의 범위가 물질의 밀도에 의해 범위 R(E')를 제산함으로써 계산될 수 있다. 즉,
경험적인 에너지-범위 관계식 (5)는 (4)에서의 누적 소멸 확률 분포 T(x)를 딸핵으로부터 거리 r 이하의 총 에너지 축적 E흡수(r)의 분율을 나타내는 함수로 변형할 수 있다. 더 일반적인 형태에서:
여기에서, 
은 소멸 확률이고, 범위-1은 범위(E)의 역함수를 나타낸다.
수학식 (7)의 정밀한 도출은 후방 산란을 고려하여야 하지만, 코베티치(Kobetich) 및 카츠의 작업은 후방 산란이 이러한 경우에 무시될 있다는 것을 정당화한다(코베티치 알., 카츠 엘., 물리학 비평, Vol 170 No 2, 1968).
(7)을 기초로 하는 수중에서의 양전자에 대한 정규화 소산 에너지 곡선이 도 4에 도시되어 있다. 주입 가능한 방사성 약물은 대개 수성 용액이므로, 물이 매체로서 선택된다.
양전자 운동 에너지의 약 85%가 처음 1 ㎜의 주위의 물에서 축적되고 단지 13%가 처음 100 ㎛ 내에서 축적된다는 것이 도 4로부터 관찰될 수 있다. 자체 방사선 분해 현상이 용액 내의 이온의 개수에 선형으로 비례하고 생성되는 이온의 개수가 이온화 에너지 E흡수(r)로서 시스템 내에 축적되는 에너지의 양에 비례한다는 추정에 따라(2. 참조), 도 5에 도시된 결과는 자체 방사선 분해 효과가 λ경로 = 250 ㎛로 반응기 기하 구조물을 조정함으로써 대략 30%까지 감소될 수 있다는 것을 시사한다. 이것은 평균 경로 길이가 양전자의 범위 λ경로 
R(이 때에, 18F에 대해, R = 2.3 ㎜)과 대략 동일한 종래의 유리 용기 또는 벌크 반응기에 비해 70%만큼의 감소를 의미한다.
원통형 및 평면형 시스템에 대한 적용
이전에 개발된 모델로의 분석에 적합한 대체로 원통형의 시스템이 L >> r의 관계를 갖는 길이 L 및 반경 r을 갖는 실린더에 의해 설명될 것이다. 이러한 근사값으로는 최종-효과를 무시할 수 있다. 모델 적용을 위한 추가의 구속 사항은 실린더가 차폐되거나 그렇지 않으면 실린더를 떠나는 양전자가 또 다른 위치에서 재진입될 수 없는 방식으로 구성된다는 것이다. 이러한 차폐 실린더의 실시예가 도 5에 도시되어 있다. 도 5는 나사산형 스테인리스강 샤프트(118)의 나선형 홈(116)을 따라 권취되는 PEEK 모세관(110)의 형태로 된 구속 기하 구조물을 도시하고 있다. 홈(116)을 한정하는 나선형 나사산(120)의 두께는 모세관(110)의 각각의 콘볼루션에 대한 일정한 차폐를 제공한다. 예컨대, 스테인리스강에 대해, 0.5 ㎜의 간격이 250 ㎛의 내부 유동 경로 직경을 갖는 모세관(110)에 대해 충분한 것으로 밝혀졌지만, 나사산(120)은 각각의 콘볼루션에 대한 2.1 ㎜의 간격을 제공할 수 있다. 차폐는 또한 모세관(110) 그 자체의 재료로부터 이용 가능하다. 양쪽 모두의 입구(112) 및 출구(114)는 단순하게 추가의 연속 모세관 튜브를 따른 위치일 수 있지만, 모세관(110)은 개방 입구(112)와 개방 출구(114) 사이에서 연장된다. 이와 같이, 모세관(110)은 홈(116)을 따라 연속적으로 정렬되는 인접한 나선형 세그먼트(122, 124)를 형성한다. 추가로, 나선형 모세관(110)은 혼합 또는 다른 반응이 일어날 수 있거나 유체 생성물이 저장될 수 있는 영역을 제공하는 것이 고려된다.
평균 경로 길이는 여기에서 3차원 기하 구조물에서 다수개의 출발 위치 및 방향을 고려하여, 실린더 또는 평면형 구조물 등의 주어진 구성의 기하 구조 경계부 내부측에서 이동되는 양전자의 평균 거리로서 정의된다. 평균 경로 길이는 기하 구조물 내부측에서 소산되는 에너지와 상관된다. 그러므로, 평균 경로 길이는 양전자 에너지 소산의 자체 방사선 분해 모델(도 4)과 분석된 실제의 기하 구조물 사이의 링크를 나타낸다.
18F 붕괴 중에 방출되는 양전자에 대한 실린더의 반경 그리고 그 각각의 에너지 분포 및 범위의 함수로서 평균 경로 길이를 계산하기 위해, 몬테 카를로 시뮬레이션이 0 내지 2.3 ㎜ 사이에서 변화되는 각각의 실린더 반경에 대해 100,000개의 양전자로써 실행되었다. 시뮬레이션의 결과가 도 6에 도시되어 있다.
도 7을 이제부터 참조하면, 본 발명은 또한 2개의 얇은 시트(도시되지 않음) 사이에 형성되는 반응기(210)를 제공한다. 반응기(210)는 혼합 또는 다른 반응이 일어날 수 있거나 유체 생성물이 저장될 수 있는 영역을 제공하도록 고려된다. 시트는 그에 결합되고 입구(218)와 출구(220) 사이에서 연장되는 반응 챔버(216)를 한정하는 스페이서(212, 214)에 의해 분리된다. 이와 같이, 반응 챔버(216), 입구(218) 및 출구(220)는, 입구(218) 및 출구(220)가 유체 네트워크(도시되지 않음)와 유체 연통되게 위치 가능하도록 스페이서(212, 214)가 연장되는 2개의 시트에 의해 밀봉된다. 참조를 위해, 도 7에 도시된 것과 같이, a는 길이이고, b는 폭이고, c는 반응기(210)의 저부 및 상부 시트들 사이의 거리이고, 그에 의해 a >> c, b >> c이고, c는 바람직하게는 반응 챔버(216) 내로 유동되는 방사성 동위 원소의 최대 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만이다. 반응기(210)에 대한 평균 경로가 또한 몬테 카를로 시뮬레이션을 이용하여 검사된다. 시트들 사이의 각각의 거리에 대해, 시뮬레이션은 100,000개의 양전자로써 수행되고, 그 결과는 도 8에 도시되어 있다. 본 발명의 직사각형 예 대신에 원형 실시예가 에너지 축적 및 그 결과의 자체 방사선 분해에 대해 유사한 결과를 나타낼 것으로 예측된다.
원통형(도 6) 및 평면형(도 8) 구성에 대한 실린더에 대한 양전자 평균 경로 길이가 결정되면, 이들 기하 구조물 내부측에서 유체 내로 축적되는 양전자 운동 에너지의 분율은 (7)에 따라 계산될 수 있다. 특성 치수는 실린더의 경우 반경 r이고, 평면형 기하 구조물의 경우 두께 c이다. 그 결과가 도 6에 도시되어 있다. E흡수=100%인 최대 특성 치수는 양쪽 모두의 구성에 대해 r=c=2.7 ㎜로 설정되었다.
그 결과는 특성 치수가 충분히 작게 선택되면 양쪽 모두의 기하 구조 배열이 자체 방사선 분해 감소에 사용될 수 있다는 것을 보여준다. N이온 ∝ E흡수를 가정하면, 도 9에서의 결과는 반경 r = 250 ㎛를 갖는 원통형 모세관이 2.7 ㎜의 내부 반경을 갖는 벌크 바이얼 공동을 갖는 벌크 반응기 구성에서(예컨대, 3 ㎜ 이상의 바이얼 공동 직경을 갖는 표준 실험실 바이얼에서 벌크 상태로 보유될 때에) 구해지는 것의 36%를 초과하지 않는 자체 방사선 분해의 상응하는 수준을 초래하는 것을 시사한다. 나아가, 원통형 시스템이 평면형 형상보다 자체 방사선 분해 감소에 대한 높은 잠재성을 제공하는 것으로 결론이 내려질 수 있다. 대조적으로, 평면형 구조물은 증가된 실장 밀도 그리고 더 낮은 절대 내부 표면적을 제공하고, 이들 양쪽 모두는 시스템 설계 중에 잠재적으로 중요한 파라미터이다.
모델은 양전자가 붕괴 원자까지의 거리와는 독립적으로, 이온화로 인해 그 순간 운동 에너지의 일정한 분율을 상실하는 것으로 추정한다. 제1 검사 시에, 이러한 접근법은 수중에서의 양전자에 대한 총 이온화 단면이 운동 에너지의 복합 함수이므로 명확한 것으로 보인다. 이 주장은 이온화 단면과 비탄성 여기 및 포지트로늄 형성의 소산 과정과 관련된 단면을 고려함으로써 정당화될 수 있다. 챔피언 등의 결과를 사용하여, >1 keV의 양전자 에너지에 대해, 이온화 분율 단면은 ∼80%에서 거의 일정한 것으로 보여질 수 있다(챔피언 씨, 르 로이렉 씨, Phys.Med.Biol. 52 (2007), 6605-6625).
실험
재료 & 방법:
이론적인 모델에 의해 예측되는 자체 방사선 분해 경향은 비-안정화 [18F]FDG를 합성하고 다양한 기하 구조물 내로 생성물을 분배함으로써 실험적으로 평가되었다. GE TRACERlab MX 합성기[GE 헬스케어(healthcare), 리에주, 벨기에]가 TRACERlab MXFDG 카세트(목록 번호: PS150ME, GE), [18F]FDG 시약 키트(제품 번호.: K-105TM, ABX, 독일, 라데베르그) 및 만노스 트리플레이트 플러스(Mannose Triflate plus)(제품 번호: 107.0025, ABX)와 함께 합성에 이용되었다. GE PETtrace 사이클로트론(GE 헬스케어, 스웨덴, 웁살라)이 최대 약 200 GBq의 18F-방사능을 발생시키도록 각각의 타깃에 대해 35 ㎂에서 최대 90 분 동안 각각 1.6 ㎖의 H2 18O로써(이중 빔 모드) 2개의 은 타깃을 조사하는 데 사용되었다. 표준 [18F]FDG 합성 프로토콜 및 카세트는 공정 내로의 에탄올(빈 플라스크에 의해 교체되는 카세트 내의 에탄올 바이얼)의 유입을 피하도록 변형되었다. 합성 전에, 2개의 C18-카트리지가 카세트로부터 제거되고, 10 ㎖의 에탄올 그리고 20 ㎖의 물로써 수동으로 컨디셔닝되고, 공기로써 건조되고, 후속적으로 카세트 내로 재조립되었다. 총 10회의 합성이 수행되고, 4 GBq/㎖ 내지 23 GBq/㎖의 방사능 농도에서 4 ㎖의 [18F]FDG를 각각 생성하였다. 아스코르브산, 에탄올 또는 다른 안정제가 합성 전에, 합성 중에 또는 합성 후에 첨가되지 않았다. 합성 배출물은 GC-MS[MS 5975B를 갖는 6890N 네트워크 GC-시스템, 애질런트 테크놀로지(Agilent Technologies), 독일]에 의해 잔류 에탄올에 대해 조사되었다.
합성 생성물은 그 다음에 도 10에 도시된 것과 같은 자동화 실험 장치를 사용하여 분배되었다. 벌크 수집 바이얼(310)이 (벨기에 리에주에 소재한 GE 헬스케어에 의해 판매되는) GE TRACERlab MX로부터 분배되는 4-23 GBq/㎖의 비-안정화 [18F]FDG에서 4 ㎖를 수용하도록 제공되었다. 내용물은 그 다음에 바이얼(310)로부터 10개-포트 분배 밸브를 갖는 PC-제어 주사기 펌프(312)를 통해 다양한 수용 용기로 (도시되지 않은 도관을 통해) 유도된다. 15% 에탄올 수용액을 수용하는 제1 수용 바이얼(330)이 출발 기준부로서 300 ㎕ [18F]FDG를 초기에 수용하도록 제공되었다. 제1, 제2 및 제3 길이의 PEEK 모세관 튜브(340, 350, 360)가 또한 각각 제공되었다. 모세관 튜브(340, 350, 360)는 1/16"의 외경 그리고 각각 250 ㎛, 500 ㎛ 및 750 ㎛의 내경(즉, 구속 기하 구조물)을 가졌다. 모세관 길이는 200 ㎕의 일정한 내부 체적을 유지하도록 변화되었다. 모세관은 (도 5에 도시된 것과 유사한) 4 ㎜의 나선형 피치를 갖는 나선으로 15 ㎜ 직경의 강철 코어 주위에 권취된다. 나선형으로 권취된 모세관은 3 ㎜의 알루미늄에 의해 차폐된다. 차폐된 나선 구성은 모세관을 떠나는 양전자가 인접한 모세관의 세그먼트 내로 재진입될 기회를 갖지 못하게 하는 것을 보증하였다. 200 ㎕의 [18F]FDG가 벌크 바이얼(310)로부터 각각의 모세관(340, 350, 360) 내로 주입되었다. 추가로, 2 ㎖의 유리 바이얼(370)이 모세관 튜브(340, 350, 360) 내로 분배할 때에 [18F]FDG의 샘플을 수용하도록 제공되었다. 마지막으로, 15% 에탄올 수용액을 수용하는 제2 수용 바이얼(380)이 정지 기준부로서 300 ㎕ [18F]FDG를 초기에 수용하도록 제공되었다.
자체 방사선 분해 억제는 벌크 반응기 내에 저장되는 300 ㎕ 샘플에 대한 자체 방사선 분해의 감소로서 정의되었다. 벌크 반응기 결과는 모세관 충전 경로의 일부인 2 ㎖ 유리 바이얼(370) 내로의 비-안정화 [18F]FDG의 저장으로부터 생성되었다.
모세관 충전 경로는 300 ㎕의 [18F]FDG가 15% 에탄올 용액이 존재하는 바이얼(310, 380) 내로 분배되는 제1 단계 및 최종 단계를 포함하였다. 이들 2개의 샘플은 자체 방사선 분해 속도가 합성 직후에 그 최대치에 있으므로, 14 시간 후의 최종 자체 방사선 분해 결과에 대한 모세관 충전 시간(약 20 분 내지 30 분)의 영향을 평가하기 위해 취해졌다[파우드리 알.엠.(Fawdry R.M.), 2007, 2-[18F]플루오로-2-데옥시-o-글루코오스(FDG)의 방사선 분해 그리고 환원제 안정제의 역할, App. Radiat. Isot. 65(11), 1192-1201; 스코트 등, 2009, J. Appl. Radiat. Isot. 67(1), 88-94 참조].
14 시간 후에, 모세관 튜브(340, 350, 360)의 내용물은 H2O를 이용하여 별개의 바이얼 내로 방출되고, 후속적으로 각각의 모세관 배출 용액 내에서의 [18F]FDG에 대한 자유 18F의 비율 그리고 모든 벌크 바이얼 표준이 결정되었다. TLC[폴리그램(Polygram) SIL G/UV 254; 마체레이-나겔(Macherey-Nagel)] 및 방사선 사진 촬영(autoradiograph)[포스퍼-이미저 사이클론 플러스(Phosphor-Imager Cyclone Plus), 독일, 퍼킨 엘머]이 방사 화학 순도(RCP)로서 또한 알려져 있는 [18F]FDG에 대한 자유 18F의 비율을 정량화하는 데 사용된다.
결과:
모든 실험에 대한 자체 방사선 분해 억제가 도 11에 요약되어 있다. 300 ㎕ 유리 바이얼 기준 샘플의 각각의 RCP(최악의 경우에, 14 시간 후의 0% 자체 방사선 분해 억제)로부터 합성 후의 초기 RCP(최상의 경우, 최소 자체 방사선 분해)까지의 모든 시험에 대해 계산하였다. 도 11은 250 ㎛ ID 모세관이 >90%의 자체 방사선 분해 억제를 제공하고, 반면 증가된 모세관 직경은 모델에 의해 예측되는 경향과 대체로 일치되는 억제율의 감소를 가져오는 것을 도시하고 있다.
에탄올 함유물은 모든 실험에 대해 <2 ㎎/ℓ 에탄올까지 측정되었다(기구의 검출 한계). 모세관 충전 전후에 취해지는 300 ㎕ 에탄올 안정화 샘플들 사이에서의 자체 방사선 분해에서의 차이는 <1%로 측정되고, 이는 충전 시간이 최종 결과에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
도 12는 각각의 시험에 대한 250 ㎛ ID 모세관(n=9) 내부측에서의 자체 방사선 분해 억제 대 각각의 방사능 농도에 대한 실험 결과를 도시하고 있다. 도 13에 도시된 결과가 선택된 방사능 농도들에 대해 비교 가능하다는 것을 시사하는 유의한 경향은 없다.
방사능 농도 외에도, 도 12의 결과는 내부 모세관 표면 상의 자유 18F의 영구적 고정화에 의해 영향을 받을 수 있다. 튜브 형상 및 재료에 대한 이러한 측면을 조사하기 위해, 모세관을 각각의 실험 수행 후에 400 ㎕의 물로 세척하고, 세척액을 TLC에 의해 분석하였다. 물은 모세관 튜브로부터 잔여 방사능을 제거하는 데 매우 효과적인 것으로 나타났다. 결과는 최초의 모세관 내용물과 유사한 18F의 대 [18F]FDG의 비율을 제공했고(+/- 3%의 편차), 모세관이 18F 트랩으로서 작용한다는 증거를 제공하지 않는다. 그러나, 18F에 대한 일시적 표면 고정화 효과 그리고 또한 자유 라디칼의 영구적 또는 일시적 고정화가 영향을 미칠 수 있고, 모델(모세관 직경과 선형 상관 관계)과 실험 결과(모세관 직경과 비-선형 상관 관계) 사이의 불일치를 야기할 수 있다. 이론적인 결과에 따르면(도 3-6), 적절한 치수를 갖는 평면형 장치는 비교 가능한 결과를 보여줄 것이다.
본 발명의 단지 일부 특징이 여기에서 예시 및 설명되었지만, 많은 변형 및 변화가 당업자에게 착상될 것이다. 그러므로, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 것과 같은 모든 이러한 변형 및 변화를 포함하도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다.
Claims (27)
- 적어도 1개의 구속 기하 구조물(confining geometry)을 한정하는 본체
를 포함하는 방사성 동위 원소를 수용하는 장치이며,
상기 구속 기하 구조물은,
구속 기하 구조물 내로의 유체 전달을 가능케 하는 개구와;
방사성 동위 원소를 수용할 때에 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만의 단면 치수를 포함하고,
구속 기하 구조물의 인접한 세그먼트들은 이웃 세그먼트들이 가장 근접한 이웃 세그먼트로부터 격리되어 방사성 동위 원소를 수용할 때에 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 세그먼트들 사이에서 일어나지 않도록 구성되는, 방사성 동위 원소를 수용하는 장치. - 제1항에 있어서, 베타(+) 또는 베타(-) 범위는 약 0.01 ㎛ 내지 3000 ㎛인 장치.
- 제1항에 있어서, 베타(+) 또는 베타(-) 범위는 약 1 ㎛ 내지 2000 ㎛인 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 직사각형, 삼각형 또는 원형 단면, 또는 이들의 조합을 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 고체 또는 액체 기판 상의 얇은 유체 필름을 추가로 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 유체를 추가로 포함하며, 상기 유체는 방사성 동위 원소를 캡슐화할 수 있는 표면 장력을 갖는 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 높은 양전자 흡수 재료로부터 형성되는 본체에 의해 한정되는 장치.
- 제7항에 있어서, 높은 양전자 흡수 재료는 납, 텅스텐, 에폭시 또는 이들의 조합인 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 다공성 재료를 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물의 인접한 세그먼트들 사이에 위치되는 차폐 구조물을 추가로 포함하는 장치.
- 제10항에 있어서, 차폐 구조물은 양전자 흡수 재료 삽입물 및 양전자 흡수 유체 또는 이들의 조합을 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 비선형 패턴으로 배열되는 장치.
- 제12항에 있어서, 비선형 패턴은 코일, 코인, 원뿔, 평면형 직사각형, 정육면체 사행(meandering) 형상 또는 이들의 조합인 장치.
- 제1항에 있어서, 방사성 트레이서 합성을 위한 반응기인 장치.
- 제1항에 있어서, 구속 기하 구조물은 미세 유체 칩 조립체의 기판을 포함하는 본체에 의해 한정되는 장치.
- 제1항에 있어서, 최종 사용 분야에 따라 방사성 동위 원소를 로딩 및 언로딩하도록 추가로 구성되는 장치.
- 방사성 동위 원소와;
상기 방사성 동위 원소를 수용하는 장치
를 포함하는 키트이며,
상기 장치는 적어도 1개의 구속 기하 구조물을 포함하고,
상기 구속 기하 구조물은
구속 기하 구조물 내로의 유체 전달을 가능케 하는 개구와;
방사성 동위 원소를 수용할 때에 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만의 단면 치수를 포함하고,
구속 기하 구조물의 인접한 세그먼트들은 이웃 세그먼트들이 가장 근접한 이웃 세그먼트로부터 격리되어 방사성 동위 원소를 수용할 때에 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 세그먼트들 사이에서 일어나지 않도록 구성되는,
키트. - 제17항에 있어서, 방사성 동위 원소는 18F, 11C, 14C, 99mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
- 제18항에 있어서, 방사성 동위 원소는 18F, 11C, 68Ga 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
- 제17항에 있어서, 베타(+) 또는 베타(-) 범위는 약 0.01 ㎛ 내지 3000 ㎛인 키트.
- 제20항에 있어서, 베타(+) 또는 베타(-) 범위는 약 1 ㎛ 내지 2000 ㎛인 키트.
- 방사성 약물을 합성하는 방법이며,
미세 유체 반응기에 방사성 트레이서 및 제약 캐리어의 혼합물을 첨가하는 단계 -상기 반응기는 적어도 1개의 구속 기하 구조물을 포함하고,
상기 구속 기하 구조물은,
구속 기하 구조물 내로의 유체 전달을 가능케 하는 개구와,
방사성 동위 원소를 수용할 때에 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만의 단면 치수를 포함하고,
구속 기하 구조물의 인접한 세그먼트들은 이웃 세그먼트들이 가장 근접한 이웃 세그먼트로부터 격리되어 방사성 동위 원소를 수용할 때에 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 세그먼트들 사이에서 일어나지 않도록 구성됨-;
구속 기하 구조물을 통해 혼합물을 유동시키는 단계로서, 유량이 충분한 혼합 및 반응 시간을 제공하도록 제어되는 단계; 및
구속 기하 구조물로부터 방사성 약물을 포함하는 용액을 수집하는 단계
를 포함하는 방법. - 제22항에 있어서, 방사성 트레이서는 18F, 11C, 14C, 99mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 방사성 동위 원소는 18F, 11C, 68Ga 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 방사성 약물을 저장하는 방법이며,
용기에 방사성 약물을 첨가하는 단계 -상기 용기는 적어도 1개의 구속 기하 구조물을 포함하고,
상기 구속 기하 구조물은,
구속 기하 구조물 내로의 유체 전달을 가능케 하는 개구와,
방사성 동위 원소를 수용할 때에 방사성 동위 원소의 베타(+) 또는 베타(-) 범위 미만의 단면 치수
를 포함하고,
구속 기하 구조물의 인접한 세그먼트들은 이웃 세그먼트들이 가장 근접한 이웃 세그먼트로부터 격리되어 방사성 동위 원소를 수용할 때에 측정 가능한 양전자 운동 에너지 전달이 세그먼트들 사이에서 일어나지 않도록 구성됨-; 및
용기 내에 방사성 약물을 저장하는 단계
를 포함하는 방법. - 제25항에 있어서, 방사성 약물은 18F, 11C, 14C, 99mTc, 123I, 125I, 131I, 68Ga, 67Ga, 15O, 13N, 82Rb, 62Cu, 32P, 89Sr, 153Sm, 186Re, 201Tl, 111In 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 방사성 약물은 18F, 11C, 68Ga 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
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