KR20140031462A - Liposomal drug-loaded chitosan microspheres for embolization to control drug release and a method of making the same - Google Patents
Liposomal drug-loaded chitosan microspheres for embolization to control drug release and a method of making the same Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140031462A KR20140031462A KR1020120096589A KR20120096589A KR20140031462A KR 20140031462 A KR20140031462 A KR 20140031462A KR 1020120096589 A KR1020120096589 A KR 1020120096589A KR 20120096589 A KR20120096589 A KR 20120096589A KR 20140031462 A KR20140031462 A KR 20140031462A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- drug
- chitosan
- embolization
- microspheres
- doxorubicin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
Abstract
Description
본 발명은 약물 방출의 정밀한 제어가 가능한 약물 함유 나노수송체가 결합된 색전미세구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to embolization microspheres to which drug-containing nanosymbols capable of precisely controlling drug release are combined, and a method for producing the same.
색전술(embolization) 또는 색전치료(embolotherapy)는 종양 조직에 산소와 영양분을 전달하는 혈액을 차단하기 위해, 특정 물질을 혈관에 삽입하여 종양을 치료하는 기술이다. 일반적으로 색전용 삽입물은, 생체적합(biocompatible), 친수성, 비독성(non-toxicity), 및 생분해성(biodegradability) 조건을 갖추어야 하는데, 주로 키토산, 전분, 젤라틴, 알부민, 소듐알긴산 등과 같은 고분자 미세구(microsphere)가 색전용 물질로 연구되고 있다. 특히, Contour®(폴리비닐 알코올, Target사, USA), Ivalon®(Laboratoire Ingenor사, Paris)과 같은 폴리비닐알콜(PVA) 입자가 시장의 80% 이상을 점유하는 주된 색전미세구의 재료로서 수년간 사용되어져 왔다. 그러나 상기 폴리비닐알콜 입자들은 불규칙한 모양에 의해 균일한 크기를 얻기 곤란하여 색전술의 효능을 저하시키고 여러 부작용을 불러일으키는 문제점을 가지고 있어, 점차 교체되는 추세에 있다. Embolization or embolotherapy is a technique of treating a tumor by inserting a specific substance into a blood vessel to block blood that carries oxygen and nutrients to the tumor tissue. In general, color-specific inserts must have biocompatible, hydrophilic, non-toxicity, and biodegradability conditions, which are mainly polymeric microspheres such as chitosan, starch, gelatin, albumin, sodium alginate, (microspheres) have been studied as color-only materials. Particularly, polyvinyl alcohol (PVA) particles such as Contour ® (polyvinyl alcohol, Target, USA) and Ivalon ® (Laboratoire Ingenor, Paris) are used as main embolization microspheres occupying more than 80% Has come. However, since the polyvinyl alcohol particles are difficult to obtain a uniform size due to irregular shapes, they deteriorate the efficacy of embolization and cause various side effects, and are gradually being replaced.
이에 더하여, 색전을 일으키는 것 뿐만 아니라 약물방출 또한 가능한 색전용 삽입물들이 상업화되어 항암치료에 사용되어지고 있다. 색전용 삽입물의 일예로 색전미세구(microshere)가 있다. 그러나 종래의 색전미세구는 약물을 함유시키기 위해 약물 용액에 담가 이온교환 과정을 거쳐야 했고, 또한 체내에 삽입되었을 때에도 혈액 안의 이온과 색전미세구 안의 약물 이온 간의 이온교환 반응에 의해 약물이 전달되는 방식을 가지고 있었다. 그러므로 체내의 이온을 조절하지 않는 한 약물방출의 제어는 사실상 불가능하다는 단점이 있었다.In addition, color-specific implants, which are capable of not only embolization but also drug release, are being commercialized and used for chemotherapy. An example of a color-specific insert is an embolization microsphere. However, conventional embolization microspheres had to be immersed in a drug solution to contain the drug, and when they were inserted into the body, the drug was transferred by the ion exchange reaction between the ions in the blood and the drug ions in the embolization microsphere I had. Therefore, there is a disadvantage in that it is virtually impossible to control drug release unless the ions in the body are regulated.
한편, 키토산은 약물 함유를 위하여 주로 쓰이는 색전물질로써, 비독성(non-toxicity), 생체 적합성(biocompatibility), 및 생분해성(biodegradability)을 조건을 갖추고 있으나, 색전을 위해 혈관 내에서 팽윤하는 과정 중에 쉽게 부서지는 문제점을 가지고 있다. 국내 등록특허 10-0478227에서 키토산 색전미세구의 제조방법을 제공하고 있는데, 항암제의 함유를 위하여 키토산 색전미세구에 에탄올을 첨가하여 진공 하에서 2회 치환하고, 염산독소루비신을 첨가하여 키토산의 분자쇄 사이에 이온교환 반응을 통해 염산독소루비신을 흡착시켜 고정되게 하는 방법을 제시하고 있다. 그러나 키토산 색전미세구에 염산독소루비신을 흡착시킨 후 증류수 세척 과정에서 소실되는 염산독소루비신의 양이 비교적 많아 약물 함유량의 조절이 어렵다는 문제가 있다.Chitosan, on the other hand, is an embolus material that is mainly used for drug-containing materials, and has a non-toxicity, biocompatibility, and biodegradability. However, in the process of swelling in a blood vessel for embolization It has an easily broken problem. Korean Patent No. 10-0478227 discloses a method for producing chitosan embolization microspheres. To contain the anticancer agent, ethanol is added to chitosan embryo microspheres, and the mixture is substituted twice under vacuum. Then, doxorubicin hydrochloride is added to the chitosan- Suggesting a method of adsorbing and fixing doxorubicin hydrochloride through ion exchange reaction. However, there is a problem that the amount of doxorubicin hydrochloride lost in the distilled water washing process after the adsorption of doxorubicin hydrochloride on the chitosan embolization microsphere is relatively large, making it difficult to control the drug content.
또한 국내 등록특허 10-1157260에는, 화학색전술을 위한 조성물로 약물의 함유가 가능한 폴리비닐알콜 입자를 이용한 수-불용성 및 수-팽창성인 합성 음이온 폴리머를 제공하고 있다. 상기 합성 음이온 폴리머는 독소루비신 수용액에 24시간 동안 담가 이온교환 반응을 이용하여 색전미세구 안에 독소루비신을 함유시킨 뒤 화학색전술에 사용함을 기재하고 있으나 역시 체내에서의 약물 방출을 정밀하게 제어할 수 없다는 점에서 한계점을 가지고 있다.Also, Korean Patent No. 10-1157260 provides a water-insoluble and water-swellable synthetic anionic polymer using polyvinyl alcohol particles capable of containing a drug as a composition for chemical embolization. Although the synthetic anionic polymer described above is immersed in an aqueous solution of doxorubicin for 24 hours and used for chemoembolization after incorporating doxorubicin into embolization microspheres using an ion exchange reaction, it is also difficult to precisely control the drug release in the body It has limitations.
상기한 바와 같이 이러한 종래 기술들의 문제점을 해결할 약물 방출의 정밀한 조절이 가능하며, 물성이 뛰어난 새로운 색전미세구의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
As described above, there is a need to develop a new embolization microsphere capable of precisely adjusting drug release to solve the problems of the conventional techniques and having excellent physical properties.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 약물 방출의 정밀한 조절이 가능하면서도 물리화학적으로 안정적인 성질을 가지는 색전용 삽입물의 제조방법을 제공하고자 연구한 결과, 약물을 나노수송체 안에 봉입시키고, 이를 키토산 미세구와 유화가교법을 통해 연결시킴으로써 약물 함유 나노수송체가 결합된 키토산 색전미세구를 제조하고, 제조된 키토산 미세구가 약물과 키토산의 첨가비율에 의해 약물방출이 정밀하게 조절됨을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.Disclosure of Invention Technical Problem [8] Accordingly, the present invention has been made to solve the above-mentioned problems occurring in the prior art, and it is an object of the present invention to provide a method of manufacturing a color exclusive insert having precise control of drug release, The chitosan microspheres having the drug-containing nano-transporter bound thereto are prepared by linking the chitosan microspheres and the emulsifying agent through a crosslinking method, and the produced chitosan microspheres are precisely controlled by the addition ratio of the drug and chitosan And found the present invention to be completed.
즉, 본 발명의 목적은 나노수송체 안에 암치료용 약물을 봉입시켜 약물 함유 나노수송체를 제조하고, 상기 나노수송체를 유화·가교작용을 이용하여 약물 함유 나노수송체와 결합하는 키토산 색전미세구를 제조하여, 체내에서 약물방출의 정밀한 제어가 가능한 특징을 가진 약물 함유 나노수송체가 결합된 키토산 색전미세구를 제공하고자 한다.That is, an object of the present invention is to provide a drug-containing nano-transporter by enclosing a drug for cancer treatment in a nano-transporter and producing a chitosan embryo-transferring material that binds the drug- To provide a chitosan embolization microsphere incorporating a drug-containing nano-transporter, which is capable of precisely controlling drug release in the body.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
However, the technical problem to be solved by the present invention is not limited to the above-mentioned problems, and other matters not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상기의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 a) 나노수송체에 약물을 도입하는 단계; b) 상기 약물이 도입된 나노수송체를 키토산 용액에 넣어주어 혼합용액을 만들어 교반시키는 단계; c) 상기 교반시킨 혼합용액을 오일 및 유기용매를 섞은 용액에 넣고 계면활성제를 투입하여 교반하는 유화 단계; 및 d) 상기 유화된 혼합용액에 글루타르알데하이드포화톨루엔 또는 게니핀을 점적한 후 교반하는 가교 단계;를 포함하는 키토산 색전미세구의 제조방법을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a method for preparing a nanocomposite material, comprising the steps of: a) introducing a drug into a nanocatalyst; b) adding the drug-introduced nanosransporter into a chitosan solution to prepare a mixed solution and stirring the mixture; c) emulsifying the stirring solution by adding the surfactant into a stirred solution of the mixed solution in an oil and an organic solvent; And d) a crosslinking step of dropping glutaraldehyde-saturated toluene or genipin into the emulsified mixed solution followed by stirring.
본 발명의 일 구현예로, 상기 나노수송체는 리포좀, 지질나노입자, 나노캡슐, 나노에멀젼, 및 나노구조체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the nanocatalyst is selected from the group consisting of liposomes, lipid nanoparticles, nanocapsules, nanoemulsions, and nanostructures.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 나노수송체는 리포좀인 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the nano-transporter is characterized by being a liposome.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 약물은 암치료용 약물인 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the drug is a drug for treating cancer.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 암치료용 약물은 독소루비신인 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the drug for treating cancer is doxorubicin.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 오일은 파라핀오일(paraffin oil), 알파-비사볼롤 (α-bisabolol), 스테아릴 글리세레티네이트 (stearyl glycyrrhetinate), 살리실산 (salicylic acid), 토코페릴 아세테이트 (tocopheryl acetate), 판테놀 (panthenol), 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 세틸옥탄올레이트 (cetyl octanolate), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 2-에틸렌 이소펠라고네이트 (2-ethylene isopelagonate), 디-c12-13 알킬 말레이트 (di-c12-13 alkyl malate), 세테아틸 옥타노에이트 (ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트 (butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 이소노닐 이소스테아레이트 (isononyl isostearate), 이소스테아릴 이소스테아레이트 (isostearyl isostearate), 세틸 옥타노에이트 (cetyl octanoate), 옥틸도데실 미리스테이트 (octyldodecyl myristate), 세틸 에스테르류 (cetyl esters), c10-30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르 (c10-30 cholesterol/lanosterol ester), 수소화 카스터 오일 (hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드 (mono-glycerides), 디글리세라이드 (diglycerides), 트리글리세라이드 (triglycerides), 비스왁스 (beeswax), 카나우바 왁스 (canauba wax), 숙토스 디스테아레이트 (suctose distearate), PEG-8 비스왁스 (PEG-8 beeswax), 칸델리아 왁스 (candelilla(euphorbia cerifera) wax), 미네랄 오일, 스쿠알렌 (squalene), 스쿠알란 (squalane), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 및 크레모포(cremophor)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the oil is selected from the group consisting of paraffin oil, alpha-bisabolol, stearyl glycyrrhetinate, salicylic acid, tocopheryl acetate, acetate, panthenol, glyceryl stearate, cetyl octanolate, isopropyl myristate, 2-ethylene isopelagonate, di di-c 12-13 alkyl malate, ceteatyl octanoate, butylene glycol dicapylate / dicaprate, isononyl isostearate, but are not limited to, isononyl isostearate, isostearyl isostearate, cetyl octanoate, octyldodecyl myristate, cetyl ester s), c10-30 cholesterol / lanosterol ester, hydrogenated castor oil, mono-glycerides, diglycerides, triglycerides triglycerides, beeswax, canauba wax, succinate distearate, PEG-8 beeswax, candelilla (euphorbia cerifera wax) , At least one selected from the group consisting of mineral oil, squalene, squalane, monoglyceride, diglyceride, triglyceride, intermediate chain glyceride, myglyol, and cremophor .
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 유기용매는 석유 에테르, 에틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소 부틸 이소부티레이트, 2-에틸헥실 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, C9 아세테이트, C10 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 n-아밀 키톤, 디부틸 케톤, 사이클로헥사논, 이소포론, 아세트알데하이드, n-부틸알데하이드, 크로톤알데하이드, 2-에틸헥사알데하이드, 이소부틸알데하이드, 프로피온알데하이드, 에틸 3-에톡시프로피오네이트, 톨루엔, 자일렌, 트리클로로에탄, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 아세테이트, 디부틸 프탈레이트, 이데틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디옥틸 테레프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 부틸 벤젠 프탈레이트, 디옥틸 아디페이트, 트리에틸렌 글리콜 디-2-에틸헥사노에이트, 트리옥틸 트리메틸리테이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴/트리프로피오닌, 및 2,2,4-트리메틸-1,3-펜타네디올 디이소부틸레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the organic solvent is selected from the group consisting of petroleum ether, ethyl ether, isopropyl acetate, n-propyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, isobutylisobutyrate, 2-ethylhexyl acetate, Diacetate, C9 acetate, C10 acetate, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl isoamyl ketone, methyl n-amyl ketone, dibutyl ketone, cyclohexanone, isophorone, acetaldehyde, n-butylaldehyde, crotonaldehyde Propylene glycol monoethyl ether acetate, ethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monoethyl ether acetate, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, Ether, diethylene glycol monobutyl ether acetate, Butyl phthalate, butyl benzene phthalate, dioctyl adipate, triethylene glycol di-2-ethylhexanoate, trioctyl trimethyl terephthalate, tributyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate, dioctyl terephthalate, , Glyceryl triacetate, glyceryl / tripropionine, and 2,2,4-trimethyl-1,3-pentanediol diisobutyrate.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 계면활성제는 솔비탄 세스퀴올리에이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 트리올레인산염, 솔비탄 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 이소스테아레이트, 세테트-25, PEG-60 수소화 카스터 오일, 노녹시놀-15, PEG-6-데실테트라데세트-20, 디메티콘 코폴리올, 글리세릴 디이소스테아레이트, 세테트-24, 세테아릴 알콜, 폴리옥실에틸렌 노니페닐 에테르, PEG-40 수소화 카스터 오일, 세틸 디메티콘 코폴리올, 폴리글리세릴-3 메틸글루코오스 디스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 라우릴 글루타메이트 나트륨, 코코암포디아세테이트 디나트륨, 디에탄올아미드 라우릭산, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, N,N-비스-(2-히드록시 에틸)-코코미드, 및 코코아미도프로필 베타인으로 구성되는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 한다.In another embodiment of the present invention, the surfactant is selected from the group consisting of sorbitan sesquioleate, glyceryl stearate,
또한, 본 발명은 약물 함유 나노수송체에 유화가교법으로 부착된 키토산 색전미세구를 유효성분으로 포함하는 색전시술용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for embolization comprising a chitosan embolization microsphere in which a drug-containing nanosransporter is coated with an emulsifying agent as an active ingredient.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 약물은 암치료용 약물인 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the drug is a drug for treating cancer.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 암치료용 약물은 상기 암치료용 약물은 독소루비신인 것을 특징으로 한다.
In another embodiment of the present invention, the drug for cancer treatment is characterized in that the drug for treating cancer is doxorubicin.
종래 항암약물을 함유하는 색전미세구들은, 이온교환에 의해 키토산에 항암약물을 결합시키기 위해서 색전미세구를 이온교환수지로 코팅하고, 약물과 화학적 결합을 시키는 방법으로 제조되었다. 상기 이온교환방식은 시간이 오래 걸리고, 약물 도입량이 조절되지 않았으며, 준비과정은 매우 번거로운 문제가 있었다.Conventional embolization microspheres containing an anticancer drug were prepared by coating an embolization microsphere with an ion exchange resin and chemically bonding the drug to the chitosan in order to bind the anticancer drug to the chitosan by ion exchange. The ion exchange method takes a long time, the amount of introduced drug is not controlled, and the preparation process is very troublesome.
또한, 본 발명자의 등록특허 제 10-1058196호의 방법으로 키토산 색전미세구를 만들 경우, 키토산과 항암약물 간의 상호작용이 상대적으로 낮기 때문에, 증류수 세척과정에서 독소루비신이 쉽게 소실되었던 문제가 있었다. In addition, when chitosan embryonic microspheres were prepared by the method of the present invention's patent No. 10-1058196, the interaction between chitosan and anticancer drugs was relatively low, so that doxorubicin was easily lost in the distilled water washing process.
그러나 본 발명의 약물 함유 나노수송체가 결합된 키토산 색전미세구는 유화가교법으로 약물 함유 나노수송체와 키토산 색전미세구를 부착시켜, 상호 점도가 증가하여 세척 과정에서 약물이 소실되는 양이 현저하게 낮으며, 색전미세구의 물리적 강도 또한 증가한다. However, the chitosan embolization microspheres to which the drug-containing nano-transporter of the present invention is bound have a problem in that the drug-containing nano transporter and the chitosan embryo microspheres are attached by the emulsification method and the mutual viscosity increases, And the physical strength of embolization microspheres is also increased.
따라서 본 발명의 약물 함유 나노수송체가 결합된 키토산 색전미세구를 사용하면, 키토산 색전미세구의 약물 방출량을 보다 정밀하게 조절할 수 있고, 따라서 키토산 색전미세구의 약물방출 효율 또한 현저히 증가하며, 키토산 색전미세구의 물리적 강도가 증가하여 뛰어난 색전 치료 효과를 가지는 장점이 있다.Therefore, when the chitosan embolization microsphere with drug-containing nano transporter of the present invention is used, the drug release amount of the chitosan embolization microspheres can be more precisely controlled, and thus the drug release efficiency of the chitosan embolization microspheres is markedly increased. It has an advantage of having an excellent embolization treatment effect due to an increase in physical strength.
따라서 본 발명에 따른 약물 함유 나노수송체가 결합된 키토산 색전미세구는 약물방출의 정밀한 조절이 가능한 특이성을 갖고 있으므로, 이를 이용하면, 종래의 약물방출 마이크로스피어와 비교하여 뛰어난 효과를 나타내므로, 표적 종양에 대한 선택적 약물 방출의 조절이 가능하며, 색전효과가 뛰어난 새로운 항암치료용 색전용 삽입물로 이용될 수 있다.
Therefore, the chitosan embolization microspheres to which the drug-containing nano-transporter according to the present invention is bound have specificity that can precisely control drug release. Therefore, when the drug-releasing microspheres are used, It is possible to control the selective drug release on the skin and can be used as a special color implant for new chemotherapy with excellent embolization effect.
도 1은 독소루비신 함유 리포좀, 독소루비신 함유 키토산 색전미세구, 독소루비신 리포좀 함유 키토산 색전 미세구의 조성 및 특성을 나타낸 도면이다.
도 2는 독소루비신 함유 키토산 색전 미세구를 얻기 위한 최적의 교반(stirring) 속도(B)와 그에 따라 생성된 키토산 마이크로스피어의 크기 비율(A)을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 독소루비신 함유 키토산 마이크로스피어 및 독소루비신 리포좀 함유 키토산 마이크로스피어에서 방출되는 독소루비신의 시간에 따른 방출량을 나타낸 도면이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a view showing the composition and characteristics of a liposome containing doxorubicin, a chitosan embolization microsphere containing doxorubicin, and a chitosan embolization microsphere containing doxorubicin liposome.
Fig. 2 is a graph showing the optimum stirring rate (B) for obtaining doxorubicin-containing chitosan embolization microspheres and the ratio (A) of the thus-generated chitosan microspheres.
FIG. 3 is a graph showing the time-dependent release of doxorubicin released from chitosan microspheres containing doxorubicin and doxorubicin liposome containing chitosan microspheres according to the present invention.
본 발명자들은 앞서 기술한 바와 같이, 약물 방출의 정밀한 제어가 가능하면서도 생체에 적합한 색전미세구를 제조하는 방법을 연구하기 위해, 약물을 나노수송체 안에 함유시켜 키토산 색전미세구에 결합시켰다.As described above, the inventors of the present invention incorporated a drug into a chitosan embolization microsphere in order to study a method of producing an embolization microsphere suitable for living body while allowing precise control of drug release.
그 결과, 약물 함유 나노수송체가 결합된 키토산 색전미세구를 이용하면, 약물 함유량을 보다 정밀하게 조절할 수 있으며, 키토산 색전미세구의 색전 시술효과 또한 현저히 증가하는 효과가 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.As a result, it has been confirmed that the use of chitosan embolization microspheres combined with a drug-containing nano-transporter can control the drug content more precisely, and the effect of embolization of chitosan embolization microspheres is also remarkably increased. .
따라서 본 발명은 키토산 색전미세구에 유화가교법을 사용하여 부착된 약물 함유 나노수송체를 유효성분으로 포함하는 색전시술용 조성물을 제공하는 것에 그 특징이 있다. Accordingly, the present invention is characterized by providing a composition for embolization comprising a drug-containing nano-transporter attached to chitosan embolization microspheres using an emulsifying agent as an active ingredient.
본 발명에서 사용되는 용어 "유화가교법"이란 두 가지 이상의 용액을 교반하여 에멀젼을 형성하게 하는 유화 과정과 형성된 에멀젼을 화학적으로 공유결합을 형성하게 하는 가교 과정을 거치는 공정을 의미한다.As used herein, the term "emulsion crosslinking method" refers to a process of emulsifying two or more solutions to form an emulsion, and a process of undergoing a crosslinking process to chemically form a covalent bond with the formed emulsion.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명이 제공하는 색전시술용 조성물은 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성을 가지며, 팽윤 전 직경은 100 내지 600μm으로 약물전달에 적합하다는 것을 확인하였다.According to an embodiment of the present invention, it has been confirmed that the composition for embolization provided by the present invention has swelling property in a pharmaceutically acceptable solution, and the diameter before swelling is 100 to 600 탆, which is suitable for drug delivery.
본 발명의 실시예에서는, 나노수송체로 리포좀을 사용하여 리포좀 현탁액을 제조한 뒤, 항암용 약물인 독소루비신을 첨가하여 독소루비신 리포좀을 제조하였다. 그리고 상기 독소루비신 리포좀에 봉입되지 않은 독소루비신을 분리하고, 그 형광을 측정했는데, 측정한 값에서 봉입되지 않은 독소루비신의 양을 알아내어, 독소루비신이 리포좀에 투입되는 정확한 양을 알아낼 수 있었다(실시예 2 참조).In the examples of the present invention, a liposome suspension was prepared using liposome as a nano-transporter, and then doxorubicin, which is an anticancer drug, was added to prepare doxorubicin liposome. Then, doxorubicin which was not encapsulated in the doxorubicin liposome was isolated and the fluorescence thereof was measured. The amount of doxorubicin which was not contained in the measured value was found, so that the exact amount of doxorubicin added to the liposome was obtained (see Example 2 ).
또한, 독소루비신 리포좀을 색전미세구와 유화가교법을 이용하여 결합시켰다(실시예 3 참조). 상기에서 독소루비신이 리포좀에 봉입되는 정확한 양을 알아냈으므로, 색전미세구에 봉입되는 독소루비신의 양 또한 알아낼 수 있다. In addition, doxorubicin liposomes were combined using embryo microspheres and emulsification (see Example 3). Since the exact amount of doxorubicin encapsulated in the liposome was found above, the amount of doxorubicin encapsulated in embolization microspheres can also be determined.
본 발명의 실시예에서는, 상기와 같이 나노수송체로 리포좀을, 암치료용 약물로 독소루비신을 선택하였으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the embodiment of the present invention, liposome was selected as a nano-transporter and doxorubicin was selected as a cancer treatment drug as described above, but the present invention is not limited thereto.
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 키토산 색전미세구를 제조하는 방법을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a method for producing a chitosan embolization microsphere comprising the steps of:
a) 나노수송체에 약물을 도입하는 단계; a) introducing the drug into the nanocatalyst;
b) 상기 약물이 도입된 나노수송체를 키토산 용액에 넣어주어 혼합용액을 만들어 교반시키는 단계;b) adding the drug-introduced nanosransporter into a chitosan solution to prepare a mixed solution and stirring the mixture;
c) 상기 교반시킨 혼합용액을 오일 및 유기용매를 섞은 용액에 넣고 계면활성제를 투입하여 교반하는 유화 단계; 및c) emulsifying the stirring solution by adding the surfactant into a stirred solution of the mixed solution in an oil and an organic solvent; And
d) 상기 유화된 혼합용액에 글루타르알데하이드포화톨루엔 또는 게니핀을 점적한 후 교반하는 가교 단계.d) crosslinking step in which glutaraldehyde-saturated toluene or genepin is added to the emulsified mixed solution, followed by stirring.
상기 나노수송체는 지질계열의 소재 또는 고분자 소재로서, 표면에 가교제를 활용하여 약물을 결합할 수 있다. 따라서 본 발명의 나노수송체는 약물전달체로 이용되는 것으로서, 리포좀, 지질나노입자, 나노캡슐, 나노에멀젼, 또는 나노구조체 등일 수 있고, 바람직하게는 리포좀 또는 지질나노입자일 수 있으며, 가장 바람직하게는 본 발명의 실시예에서 사용되는 리포좀일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The nano-transporter may be a lipid-based material or a polymer material, and a drug may be bound to the surface by using a cross-linking agent. Therefore, the nanocatalyst of the present invention may be a liposome, a lipid nanoparticle, a nanocapsule, a nanoemulsion, or a nanostructure, and may be a liposome or a lipid nanoparticle. Most preferably, May be, but is not limited to, the liposomes used in the embodiments of the present invention.
본 발명에서 사용되는 글루타르알데하이드포화톨루엔 또는 게니핀(genipin)은 가교를 위하여 사용되는 것으로 이에 한정되지 않으며, 가교제로 사용될 수 있는 것이라면 어느 것이든 가능하다.The glutaraldehyde-saturated toluene or genipin used in the present invention is used for crosslinking, but not limited thereto, and any crosslinking agent can be used.
본 발명에서 사용되는 "약물"의 종류는 항암 색전술을 위해 도입되는 것으로, 바람직하게는 암치료용 약물일 수 있다. 따라서 상기 암치료용 약물은 다우노루비신, 아드리아마이신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 발루비신, 아이다루비신, 미톡산트론, 미토마이신 C, 피라루비신, 루비도마이신, 카르시노마이신, N-아세틸아드리아마이신, 루비다존, 다우노릴린, 블레오마이신, 시스플라틴, 닥티노마이신, 또는 파클리탁셀 등을 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 본 발명의 실시예에서 사용한 독소루비신 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.The type of "drug" used in the present invention is introduced for anticancer embolization, and may be preferably a drug for treating cancer. Therefore, the drug for cancer treatment is preferably selected from the group consisting of daunorubicin, adriamycin, doxorubicin, aclarubicin, epirubicin, valivin, idarubicin, mitoxantrone, mitomycin C, pyrarbicin, rubidomycin, May include but are not limited to doxorubicin used in the examples of the present invention, and most preferably, doxorubicin used in the examples of the present invention. It is not.
본 발명에서 상기 오일은 나노수송체와 키토산 색전미세구를 유화시키기 위하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 파라핀오일(paraffin oil), 알파-비사볼롤 (α-bisabolol), 스테아릴 글리세레티네이트 (stearyl glycyrrhetinate), 살리실산 (salicylic acid), 토코페릴 아세테이트 (tocopheryl acetate), 판테놀 (panthenol), 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 세틸옥탄올레이트 (cetyl octanolate), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 2-에틸렌 이소펠라고네이트 (2-ethylene isopelagonate), 디-c12-13 알킬 말레이트 (di-c12-13 alkyl malate), 세테아틸 옥타노에이트 (ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트 (butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 이소노닐 이소스테아레이트 (isononyl isostearate), 이소스테아릴 이소스테아레이트 (isostearyl isostearate), 세틸 옥타노에이트 (cetyl octanoate), 옥틸도데실 미리스테이트 (octyldodecyl myristate), 세틸 에스테르류 (cetyl esters), c10-30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르 (c10-30 cholesterol/lanosterol ester), 수소화 카스터 오일 (hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드 (mono-glycerides), 디글리세라이드 (diglycerides), 트리글리세라이드 (triglycerides), 비스왁스 (beeswax), 카나우바 왁스 (canauba wax), 숙토스 디스테아레이트 (suctose distearate), PEG-8 비스왁스 (PEG-8 beeswax), 칸델리아 왁스 (candelilla(euphorbia cerifera) wax), 미네랄 오일, 스쿠알렌 (squalene), 스쿠알란 (squalane), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 또는 크레모포(cremophor) 등일 수 있고, 가장 바람직하게는 본 발명의 실시예에서 사용한 파라핀오일일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the oil may be used to emulsify nanostructures and chitosan embryonic microspheres, preferably paraffin oil, alpha-bisabolol, stearyl glycyrrhetinate Salicylic acid, tocopheryl acetate, panthenol, glyceryl stearate, cetyl octanolate, isopropyl myristate, 2- But are not limited to, ethylene isopelagonate, di-c12-13 alkyl malate, ceteatyl octanoate, butylene glycol dicapyltate / butylene glycol dicapylate / dicaprate, isononyl isostearate, isostearyl isostearate, cetyl octanoate, But are not limited to, octyldodecyl myristate, cetyl esters, c10-30 cholesterol / lanosterol ester, hydrogenated castor oil, monoglyceride monoglycerides, diglycerides, triglycerides, beeswax, canauba wax, succinate distearate, PEG-8 bis-wax (PEG- 8 beeswax, candelilla (euphorbia cerifera) wax, mineral oil, squalene, squalane, monoglyceride, diglyceride, triglyceride, middle chain glyceride, myglyol ), Cremophor, and the like, most preferably the paraffin oil used in the examples of the present invention, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 유기용매는 나노수송체와 색전미세구의 혼합을 위하여 사용되는 용매로서, 석유 에테르, 에틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소 부틸 이소부티레이트, 2-에틸헥실 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, C9 아세테이트, C10 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 n-아밀 키톤, 디부틸 케톤, 사이클로헥사논, 이소포론, 아세트알데하이드, n-부틸알데하이드, 크로톤알데하이드, 2-에틸헥사알데하이드, 이소부틸알데하이드, 프로피온알데하이드, 에틸 3-에톡시프로피오네이트, 톨루엔, 자일렌, 트리클로로에탄, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 아세테이트, 디부틸 프탈레이트, 이데틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디옥틸 테레프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 부틸 벤젠 프탈레이트, 디옥틸 아디페이트, 트리에틸렌 글리콜 디-2-에틸헥사노에이트, 트리옥틸 트리메틸리테이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴/트리프로피오닌, 및 2,2,4-트리메틸-1,3-펜타네디올 디이소부틸레이트 또는 이들의 혼합물 일 수 있고, 바람직하게는 석유 에테르, 에틸 에테르, 또는 이소프로필 아세테이트 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 실시예에 따라 석유 에테르일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the organic solvent is a solvent used for mixing the nano-transporter and the embolization microspheres. Examples of the solvent include petroleum ether, ethyl ether, isopropyl acetate, n-propyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, isobutylisobutyrate , Ethylhexyl acetate, ethylene glycol diacetate, C9 acetate, C10 acetate, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl isoamyl ketone, methyl n-amyl ketone, dibutyl ketone, cyclohexanone, isophorone, But are not limited to, aldehyde, n-butylaldehyde, crotonaldehyde, 2-ethylhexaldehyde, isobutylaldehyde, propionaldehyde, ethyl 3-ethoxypropionate, toluene, xylene, trichloroethane, propylene glycol monomethylethylacetate, Monoethyl ether acetate, ethylene glycol monobutyl ether , Diethylene glycol monobutyl ether acetate, dibutyl phthalate, ditethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate, dioctyl terephthalate, butyl octyl phthalate, butyl benzene phthalate, dioctyl adipate, triethylene glycol di- Hexanoate, trioctyl trimethyl citrate, glyceryl triacetate, glyceryl / tripropionine, and 2,2,4-trimethyl-1,3-pentanediol diisobutyrate or mixtures thereof , Preferably petroleum ether, ethyl ether, or isopropyl acetate, and more preferably may be petroleum ether according to embodiments of the present invention, but is not limited thereto.
또한, 본 발명에서 상기 계면활성제는 유화과정에 있어서 키토산 색전미세구, 나노수송체, 오일 및 유기용매가 잘 섞이도록 첨가하는 것으로, 솔비탄 세스퀴올리에이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 트리올레인산염, 솔비탄 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 이소스테아레이트, 세테트-25, PEG-60 수소화 카스터 오일, 노녹시놀-15, PEG-6-데실테트라데세트-20, 디메티콘 코폴리올, 글리세릴 디이소스테아레이트, 세테트-24, 세테아릴 알콜, 폴리옥실에틸렌 노니페닐 에테르, PEG-40 수소화 카스터 오일, 세틸 디메티콘 코폴리올, 폴리글리세릴-3 메틸글루코오스 디스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 라우릴 글루타메이트 나트륨, 코코암포디아세테이트 디나트륨, 디에탄올아미드 라우릭산, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, N,N-비스-(2-히드록시 에틸)-코코미드, 또는 코코아미도프로필 베타인 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 솔비탄 세스퀴올리에이트, 글리세릴 스테아레이트, 또는 솔비탄 스테아레이트 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 실시예에 따라 솔비탄 세스퀴올리에이트일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In addition, in the present invention, the surfactant is added in such a manner that the chitosan embryonic microspheres, nanotransporter, oil, and organic solvent are mixed well during the emulsification process. Thus, the surfactant can be used as a surfactant such as sorbitan sesquioleate, glyceryl stearate,
또한, 본 발명의 실시예에서는 독소루비신 함유 키토산 색전미세구와 독소루비신 리포좀 함유 키토산 색전미세구의 약물방출을 비교하는 실험을 실시하여, 독소루비신 리포좀을 함유하는 키토산 색전미세구를 이용하면, 약물 방출을 정밀하게 조절할 수 있다는 것을 확인하였다(실시예 5 참조). In addition, in the examples of the present invention, experiments were conducted to compare drug release of doxorubicin-containing chitosan embryo microspheres and doxorubicin liposome-containing chitosan embolization microspheres, and using chitosan embolization microspheres containing doxorubicin liposomes, (See Example 5).
상기로부터, 본 발명은 약물 함유 나노수송체에 유화가교법으로 결합된 키토산 색전미세구를 유효성분으로 포함하는 색전시술용 조성물을 제공할 수 있다.
From the above, the present invention can provide a composition for embolization comprising a chitosan embolization microsphere in which a drug-containing nanosransporter is combined with an emulsifying agent as an active ingredient.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in order to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are provided only for the purpose of easier understanding of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
실시예Example 1. 독소루비신 1. Doxorubicin 리포좀의Liposomal 제조 Produce
메탄올과 클로로포름을 1:1의 비율로 섞어 혼합용액을 만들고, 상기 혼합용액에 인지질인 포스파티딜콜린(soybean phosphatidylcholine)을 넣어 용해시켰다. 회전 감압 증발기 (rotary vacuum evaporator)를 사용하여 용매를 증발시킨 후 남은 얇은 지질박막을 250mM의 암모늄 설페이트(ammonium sulfate)용액으로 수화시켰다. 생성된 리포좀을 압출기(extruder)를 사용하여 크기를 조절한 후, 20 % (w/v) 수크로오스(sucrose) 용액으로 네 번 투석하여 리포좀 안팎의 암모늄설페이트 농도 구배(transmembrane ammonium sulfate gradient)를 이루었다. 독소루비신 수용액을 위에서 만든 리포좀 현탁액에 첨가하여 독소루비신 농도가 1 mg/ml가 되도록 한 후, 37±0.5℃에서 2시간 동안 진탕배양기(shaking incubator)를 사용하여 독소루비신을 리포좀에 봉입하였다. 그 후 봉입되지 않은 독소루비신은 원심분리하여 분리하였다(2,000g, 30분).
Methanol and chloroform were mixed at a ratio of 1: 1 to prepare a mixed solution. To the mixed solution, phosphatidylcholine, a phospholipid, was added to dissolve the mixture. The solvent was evaporated using a rotary vacuum evaporator and the remaining thin lipid film was hydrated with a 250 mM ammonium sulfate solution. The resulting liposomes were sized using an extruder and then dialyzed four times with 20% (w / v) sucrose solution to form a transmembrane ammonium sulfate gradient in and out of the liposomes. A solution of doxorubicin was added to the liposome suspension prepared above to give a concentration of doxorubicin of 1 mg / ml, and the doxorubicin was sealed in the liposome using a shaking incubator at 37 ± 0.5 ° C for 2 hours. Then, the unencapsulated doxorubicin was separated by centrifugation (2,000 g, 30 minutes).
실시예Example 2. 독소루비신 2. Doxorubicin 리포좀의Liposomal 약물 봉입 효율( Drug insertion efficiency ( drugdrug loadingloading efficiencyefficiency ), 약물 봉입 양(), Amount of drug encapsulated ( drugdrug loadingloading amountamount ) 측정) Measure
상기 독소루비신 리포좀에서 표본을 취하여 분획분자량(molecular weight cut-off, MWCO)이 100K인 필터를 탑재한 용기에 넣고 30분 동안 2,000g로 원심분리하여 봉입되지 않은 독소루비신을 분리하였다. 분리된 독소루비신을 480nm의 들뜸파장(excitation wavelength)과 550nm의 방출파장(emission wavelength)에서 형광을 측정하여 그 양을 계산하였다. 그 후 측정된 값을 토대로 약물 봉입 효율과 약물 봉입 양을 계산하였다. 그 결과, 독소루비신 결합 키토산 색전미세구는 약물 봉입 효율이 56.74%, 약물 봉입량은 2.84%였고, 독소루비신 함유 리포좀 10mg과 결합한 키토산 색전미세구는 약물 봉입 효율이 60.73%, 약물 봉입량은 0.19%였으며, 독소루비신 함유 리포좀 30mg과 결합한 키토산 색전미세구는 약물 봉입 효율이 91.09%, 약물 봉입량은 1.09%였고, 독소루비신 함유 리포좀 50mg과 결합한 키토산 색전미세구는 약물 봉입 효율이 93.91%, 약물 봉입량은 1.88%였다.
The specimen was taken from the doxorubicin liposome and placed in a container equipped with a filter having a molecular weight cut-off (MWCO) of 100 K. The non-sealed doxorubicin was separated by centrifugation at 2,000 g for 30 minutes. The amount of isolated doxorubicin was measured by measuring the fluorescence at excitation wavelength of 480 nm and emission wavelength of 550 nm. After that, drug loading efficiency and amount of drug inclusion were calculated based on the measured values. As a result, the drug encapsulation efficiency of the doxorubicin-conjugated chitosan microspheres was 56.74% and the drug encapsulation amount was 2.84%. In the chitosan embolization microspheres combined with 10 mg of doxorubicin-containing liposomes, the drug encapsulation efficiency was 60.73% and the drug encapsulation amount was 0.19% The chitosan embolization microspheres combined with 30 mg of liposomes contained 91.09% of drug encapsulation and 1.09% of drug encapsulation. The chitosan microspheres combined with 50 mg of doxorubicin - containing liposome had 93.91% drug loading and 1.88% drug loading.
상기 결과를 통해, 독소루비신이 리포좀 내에 함유되는 정확한 양을 구할 수 있다는 것을 확인할 수 있으며, 따라서 나노수송체 안에 약물이 함유되는 정확한 양을 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.
From the above results, it can be seen that the correct amount of doxorubicin contained in the liposome can be obtained, and therefore, it is possible to obtain an accurate amount of drug contained in the nanosransporter.
실시예Example 3.: 독소루비신 함유 키토산 3: Chitosan containing doxorubicin 색전미세구와Embolization microsphere 독소루비신 Doxorubicin 리포좀Liposome 함유 색전미세구의 제조Of embryonic embryonic microspheres
비교를 위한 독소루비신 함유 키토산 색전미세구(Dox-CSMS)와 독소루비신 리포좀 함유 색전미세구를 유화가교법(emulsification-crosslinking method)으로 제조하였다. For comparison, doxorubicin-containing chitosan embolization microspheres (Dox-CSMS) and doxorubicin liposome-containing embryonic microspheres were prepared by the emulsification-crosslinking method.
유리바이알에 키토산을 5% 초산 용액에 4%가 되도록 녹인 후, 독소루비신과 독소루비신 리포좀을 넣어주고 1시간 동안 교반하였다. 도 1에서 도시한 것과 같이, 독소루비신 키토산 색전미세구의 제조시 독소루비신을 6mg, 키토산 색전미세구는 120mg으로 하여 제조하였고, 독소루비신 리포좀이 10mg 함유된 키토산 색전미세구(LDox10-CSMS)의 제조시 독소루비신 리포좀을 0.5mg, 키토산 색전미세구는 120mg으로 하여 제조하였으며, 독소루비신 리포좀이 30mg 함유된 키토산 색전미세구(LDox30-CSMS)의 제조시 독소루비신 리포좀을 1.5mg, 키토산 색전미세구는 120mg으로 하여 제조하였고, 독소루비신 리포좀이 50mg 함유된 키토산 색전미세구(LDox50-CSMS)의 제조시 독소루비신 리포좀을 2.5mg, 키토산 색전미세구는 120mg으로 하여 제조하였다. Chitosan was dissolved in a 5% acetic acid solution to 4% in a glass vial, and then doxorubicin and doxorubicin liposome were added thereto and stirred for 1 hour. As shown in Fig. 1, doxorubicin was prepared by preparing doxorubicin chitosan embryonic microspheres at 6 mg and chitosan embolization microspheres at 120 mg. In the preparation of chitosan embryo microspheres containing 10 mg of doxorubicin liposomes (LDox10-CSMS), doxorubicin liposomes (LDox30-CSMS) containing 30 mg of doxorubicin liposomes (LDox30-CSMS), 1.5 mg of doxorubicin liposomes and 120 mg of chitosan embolization microspheres were prepared, and doxorubicin liposomes (LDox50-CSMS) containing 50 mg of doxorubicin liposomes was prepared by using 2.5 mg of doxorubicin liposome and 120 mg of chitosan embolization microspheres.
그 후 파라핀 오일(paraffin oil) 및 석유 에테르(petroleum ether)를 각각 7:5의 비율로 섞은 용액 30ml에 위에서 만든 독소루비신 키토산, 독소루비신 리포좀 키토산 용액을 각각 3ml씩 넣고 계면활성제로서 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate)를 각 용기에 3ml씩 넣은 후 독소루비신 함유 키토산 색전미세구는 620rpm, 10mg의 독소루비신이 봉입된 리포좀 함유 키토산 색전미세구는 750rpm, 30mg의 독소루비신이 봉입된 리포좀 함유 키토산 색전미세구는 785rpm, 50mg의 독소루비신이 봉입된 리포좀 함유 키토산 색전미세구는 850rpm으로 하여 20분 동안 교반하여 유화(emulsification)시켰다. 이때 교반속도의 결정은 도 2를 참조하여 실시되었다. 도 2의 A는 독소루비신 함유 키토산 색전미세구와 독소루비신 리포좀 함유 키토산 색전미세구의 제조 후, 체를 이용하여 각 크기 범위에 드는 키토산 색전미세구를 분리 한 결과를 나타낸 것이다. 본 발명에서는 간암치료를 위한 색전술에 사용되는 최적의 색전미세구의 크기인 300 내지 500μm 범위에 드는 색전미세구를 되도록 많이 얻을 수 있도록 교반속도를 조절하였다. 도 2의 B는 300 내지 500μm 크기 범위에 드는 독소루비신 함유 키토산 색전미세구를 효율적으로 제조하기 위해 최적화된 교반속도를 찾은 결과를 나타낸 것이다. 표시된 각 색전미세구의 크기 비율은 최적화된 교반 속도로 각 키토산 색전미세구를 제조한 결과이다. 대표적으로 독소루비신 리포좀 30mg을 함유한 키토산 색전미세구에 해당하는 결과를 나타내었다. 독소루비신 리포좀을 함유한 키토산 용액의 경우, 독소루비신을 함유한 키토산 용액보다 그 점도가 높기 때문에, 유화하는 과정에서 교반속도를 더 높여줘야 300-500μm 크기 범위에 드는 키토산 색전미세구를 더 많이 얻을 수 있었다. 도 2B에 나타난 것처럼 교반속도를 증가시킬수록, 300 내지 500μm 크기 범위에 드는 키토산 색전미세구의 비율이 증가한 것을 확인할 수 있다.Then, 3 ml of doxorubicin chitosan and doxorubicin liposomal chitosan solution prepared above were added to 30 ml of a solution in which paraffin oil and petroleum ether were mixed at a ratio of 7: 5, respectively. To the solution was added sorbitan sesquioleate ( sorbitan sesquioleate) was added to each container in an amount of 3 ml. Then, liposome-containing chitosan embolization microspheres containing liposome containing 10 mg of doxorubicin were infused at 750 rpm, liposome-containing chitosan embolization containing 30 mg of doxorubicin was administered at 785 rpm, 50 mg of doxorubicin The encapsulated liposome-containing chitosan embolization microspheres were emulsified by stirring at 850 rpm for 20 minutes. The determination of the stirring speed was carried out with reference to Fig. FIG. 2 (A) shows the result of separation of chitosan embolization microspheres in each size range using a sieve after preparation of doxorubicin-containing chitosan embolization microspheres and doxorubicin liposome-containing chitosan embolization microspheres. In the present invention, the agitation speed is adjusted so as to obtain as many embolization microspheres ranging from 300 to 500 μm as the size of the optimal embolization microspheres used for embolization for the treatment of liver cancer. FIG. 2B shows the result of finding an optimized stirring speed for efficiently producing doxorubicin-containing chitosan embryonic microspheres ranging in size from 300 to 500 μm. The size ratio of each embolus microspheres displayed is the result of manufacturing each chitosan embolization microsphere with optimized stirring speed. Typically, the results are equivalent to chitosan embryo microspheres containing 30 mg of doxorubicin liposome. The chitosan solution containing doxorubicin liposome had higher viscosity than the chitosan solution containing doxorubicin, so that the chitosan embolization microspheres in the size range of 300-500 μm could be obtained more by increasing the stirring speed during the emulsification process . As shown in FIG. 2B, it can be seen that as the stirring speed is increased, the ratio of chitosan embolization microspheres in the range of 300 to 500 μm increases.
상기 결과를 통해 본 발명의 색전미세구가 체내에서 최적의 크기를 가지도록 제조되므로, 혈관 안에서 안정적으로 팽윤된다는 것을 확인할 수 있었다.From the above results, it can be confirmed that the embolization microspheres of the present invention are prepared to have an optimal size in the body, and thus swell stably in blood vessels.
그 후 25% 글루타르알데하이드포화톨루엔(glutaraldehyde saturated toluene, GST) 4ml을 한 방울 씩 점적해준 후 다시 1시간 동안 교반하여 키토산 색전미세구를 가교(crosslinking)시켰다.After that, 4 ml of 25% glutaraldehyde-saturated toluene (GST) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour to crosslink the chitosan embryonic microspheres.
가교가 끝난 후, 생성된 키토산 색전미세구를 석유 에테르로 3회, 아세톤으로 1회, 증류수로 3회 세척하였다.
After crosslinking, the resulting chitosan embryonic microspheres were washed three times with petroleum ether, once with acetone, and three times with distilled water.
실시예Example 4. 독소루비신 함유 키토산 4. Chitosan containing doxorubicin 색전미세구와Embolization microsphere 독소루비신 Doxorubicin 리포좀Liposome 함유 키토산 Containing chitosan 색전미세구의Embolization microspheres 약물 봉입 효율, 약물 봉입 양 측정 Drug filling efficiency, drug inclusion amount measurement
상기 과정에서 가교화까지 끝낸 후, 유상을 취하여 봉입되지 않은 독소루비신의 양을 형광도를 측정하여 계산하였다. 이 값을 구한 후, 상기 수학식 1을 이용하여 키토산 색전미세구의 약물 봉입 효율을 계산하고, 하기 수학식 3을 이용하여 약물 봉입 양을 계산하여 그 결과를 도면 1에 도시하였다. Dox-CSMS의 약물 봉입 효율성은 56.74%, 약물 봉입량은 2.84%였고, LDox10-CSMS의 약물 봉입 효율성은 60.73%, 약물 봉입량은 0.19%였으며, LDox30-CSMS의 약물 봉입효율성은 91.09%, 약물 봉입량은 1.09%이었고, LDox50-CSMS의 약물 봉입효율성은 93.91%, 약물 봉입량은 1.88%이었다. 상기 결과를 통해 독소루비신 리포좀을 함유하는 키토산 색전미세구의 약물 봉입 효율이 현저하게 높은 것을 확인할 수 있었다.
After completion of the crosslinking in the above procedure, the amount of undissolved doxorubicin in the oil phase was measured by measuring the fluorescence intensity. After calculating this value, the drug encapsulation efficiency of the chitosan embolization microspheres was calculated using the above equation (1), and the amount of drug encapsulation was calculated using the following equation (3). The drug loading efficiency of Dox-CSMS was 56.74%, the drug loading was 2.84%, the LDox10-CSMS drug loading efficiency was 60.73%, the drug loading amount was 0.19%, LDox30-CSMS drug loading efficiency was 91.09% The loading rate was 1.09%, the LDox50-CSMS drug loading efficiency was 93.91%, and the drug loading was 1.88%. From the above results, it was confirmed that the drug encapsulation efficiency of chitosan embryonic microspheres containing doxorubicin liposome was remarkably high.
실시예Example 5. 생체 외( 5. In vitro ( inin vitrovitro ) 방출 시험) Release test
제조한 독소루비신 함유 키토산 색전미세구와 독소루비신 리포좀 함유 키토산 색전미세구를 각각 20mg씩 투석비닐백에 담고 PBS buffer(pH=6.0, lysozyme 50,000units 함유)가 30ml씩 담겨져 있는 코니칼 튜브(conical tube)에 위의 투석비닐백을 넣었다. 각 코니칼 튜브를 진탕배양기에 넣고 37±0.5℃, 80rpm으로 방출 시험 조건을 설정한 후 방출시험을 시행하여 각 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 24시간, 및 48시간에 0.2ml씩 용액을 채취한 후, 형광도를 측정하여 방출된 독소루비신의 양을 측정하였다. 0.2ml의 용액을 채취한 후에는 바로 같은 조건의 용매를 0.2ml씩 코니칼 튜브에 넣어주었다. 그 결과를 도 3에 도시하였다. 독소루비신 키토산 색전미세구(Dox-CSMS)의 경우 24시간 경과 시 140μg의 방출량, 독소루비신 리포좀이 10mg 함유된 키토산 색전미세구(LDox10-CSMS)의 경우 24시간 경과 시 3μg, 독소루비신 리포좀이 30mg 함유된 키토산 색전미세구(LDox30-CSMS)의 경우 24시간 경과 시 18μg, 독소루비신 리포좀이 50mg 함유된 키토산 색전미세구(LDox50-CSMS)의 경우 24시간 경과 시 44μg의 결과를 보였다. 독소루비신 리포좀의 첨가 양에 따라 약물 방출 양이 조절됨을 볼 수 있으며, 결과적으로, 약물을 함유한 나노수송체의 첨가 양에 따라 약물방출이 조절될 수 있음을 확인하였다.
The prepared doxorubicin-containing chitosan embryo microspheres and doxorubicin liposome-containing chitosan embryonic microspheres were placed in a dialyzed vinyl bag in an amount of 20 mg each, and in a conical tube containing 30 ml of PBS buffer (pH = 6.0, containing 50,000 units of lysozyme) Of a dialyzed vinyl bag. Each conical tube was placed in a shaking incubator and the release test conditions were set at 37 ± 0.5 ° C and 80 rpm. After 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 24 hours, and 48 hours , The fluorescence was measured and the amount of released doxorubicin was measured. After collecting 0.2 ml of the solution, 0.2 ml of the same solvent was added to the conical tube. The results are shown in Fig. In the case of doxorubicin chitosan embolization microspheres (Dox-CSMS), a dose of 140 μg at 24 hours, 3 μg at 24 hours in case of chitosan embolization microspheres containing 10 mg of doxorubicin liposome (LDox10-CSMS) and chitosan containing 30 mg of doxorubicin liposome In the case of the embolization microspheres (LDox30-CSMS), the result of 24 hours was 44 μg in the chitosan embolization microspheres (LDox50-CSMS) containing 18 μg at 24 hours and 50 mg of doxorubicin liposomes. The amount of drug release was controlled by the amount of the doxorubicin liposome added. As a result, it was confirmed that drug release could be controlled depending on the amount of the drug-containing nanosransporter added.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the embodiments and experiments described above are illustrative in all aspects and not restrictive.
Claims (11)
b) 상기 약물이 도입된 나노수송체를 키토산 용액에 넣어주어 혼합용액을 만들어 교반시키는 단계;
c) 상기 교반시킨 혼합용액을 오일 및 유기용매를 섞은 용액에 넣고 계면활성제를 투입하여 교반하는 유화 단계; 및
d) 상기 유화된 혼합용액에 글루타르알데하이드포화톨루엔 또는 게니핀을 점적한 후 교반하는 가교 단계;
를 포함하는 키토산 색전미세구의 제조방법.
a) introducing a drug into the nanocarrier;
b) adding the drug-introduced nanosransporter into a chitosan solution to prepare a mixed solution and stirring the mixture;
c) an emulsifying step of putting the stirred mixed solution into a solution mixed with an oil and an organic solvent, adding a surfactant and stirring the mixed solution; And
d) crosslinking step in which glutaraldehyde-saturated toluene or genepin is added to the emulsified mixed solution and stirred;
Chitosan embolism microspheres comprising a.
상기 나노수송체는 리포좀, 지질나노입자, 나노캡슐, 나노에멀젼, 및 나노구조체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
The method of claim 1,
The nano-transporter is characterized in that selected from the group consisting of liposomes, lipid nanoparticles, nanocapsules, nanoemulsions, and nanostructures, chitosan embolism microspheres.
상기 나노수송체는 리포좀인 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
3. The method of claim 2,
The nano-carrier is a liposome, characterized in that, chitosan embolism microspheres manufacturing method.
상기 약물은 암치료용 약물인 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
The method of claim 1,
Wherein the drug is a drug for treating cancer.
상기 암치료용 약물은 독소루비신인 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
5. The method of claim 4,
Wherein the drug for cancer treatment is doxorubicin.
상기 오일은 파라핀오일(paraffin oil), 알파-비사볼롤 (α-bisabolol), 스테아릴 글리세레티네이트 (stearyl glycyrrhetinate), 살리실산 (salicylic acid), 토코페릴 아세테이트 (tocopheryl acetate), 판테놀 (panthenol), 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 세틸옥탄올레이트 (cetyl octanolate), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 2-에틸렌 이소펠라고네이트 (2-ethylene isopelagonate), 디-c12-13 알킬 말레이트 (di-c12-13 alkyl malate), 세테아틸 옥타노에이트 (ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트 (butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 이소노닐 이소스테아레이트 (isononyl isostearate), 이소스테아릴 이소스테아레이트 (isostearyl isostearate), 세틸 옥타노에이트 (cetyl octanoate), 옥틸도데실 미리스테이트 (octyldodecyl myristate), 세틸 에스테르류 (cetyl esters), c10-30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르 (c10-30 cholesterol/lanosterol ester), 수소화 카스터 오일 (hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드 (mono-glycerides), 디글리세라이드 (diglycerides), 트리글리세라이드 (triglycerides), 비스왁스 (beeswax), 카나우바 왁스 (canauba wax), 숙토스 디스테아레이트 (suctose distearate), PEG-8 비스왁스 (PEG-8 beeswax), 칸델리아 왁스 (candelilla(euphorbia cerifera) wax), 미네랄 오일, 스쿠알렌 (squalene), 스쿠알란 (squalane), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 및 크레모포(cremophor)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
The method of claim 1,
The oil is paraffin oil, alpha-bisabolol, stearyl glycyrrhetinate, salicylic acid, tocopheryl acetate, panthenol, glycerol Glyceryl stearate, cetyl octanolate, isopropyl myristate, 2-ethylene isopelagonate, di-c12-13 alkyl malate (di -c12-13 alkyl malate), ceteatyl octanoate, butylene glycol dicaptylate / dicaprate, isononyl isostearate, isostearyl isotearate Stearate (isostearyl isostearate), cetyl octanoate, octyldodecyl myristate, cetyl esters, c10-30 cholesterol / lanostere Roll ester (c10-30 cholesterol / lanosterol ester), hydrogenated castor oil, mono-glycerides, diglycerides, triglycerides, biswax, Canauba wax, suctose distearate, PEG-8 biswax (PEG-8 beeswax), candelilla (euphorbia cerifera) wax, mineral oil, squalene, Chitosan embolism, characterized in that at least one selected from the group consisting of squalane, monoglycerides, diglycerides, triglycerides, medium chain glycerides, myglyol, and cremophor Method of making spheres.
상기 유기용매는 석유 에테르, 에틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소 부틸 이소부티레이트, 2-에틸헥실 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, C9 아세테이트, C10 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 n-아밀 키톤, 디부틸 케톤, 사이클로헥사논, 이소포론, 아세트알데하이드, n-부틸알데하이드, 크로톤알데하이드, 2-에틸헥사알데하이드, 이소부틸알데하이드, 프로피온알데하이드, 에틸 3-에톡시프로피오네이트, 톨루엔, 자일렌, 트리클로로에탄, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 아세테이트, 디부틸 프탈레이트, 이데틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디옥틸 테레프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 부틸 벤젠 프탈레이트, 디옥틸 아디페이트, 트리에틸렌 글리콜 디-2-에틸헥사노에이트, 트리옥틸 트리메틸리테이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴/트리프로피오닌, 및 2,2,4-트리메틸-1,3-펜타네디올 디이소부틸레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
The method of claim 1,
The organic solvent is selected from the group consisting of petroleum ether, ethyl ether, isopropyl acetate, n-propyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, isobutylisobutyrate, 2-ethylhexyl acetate, ethylene glycol diacetate, C9 acetate, Methyl isobutyl ketone, methyl isoamyl ketone, methyl n-amyl ketone, dibutyl ketone, cyclohexanone, isophorone, acetaldehyde, n-butylaldehyde, crotonaldehyde, 2-ethylhexaldehyde, isobutyl But are not limited to, aldehyde, propionaldehyde, ethyl 3-ethoxypropionate, toluene, xylene, trichloroethane, propylene glycol monomethyl ethyl acetate, ethylene glycol monoethyl ether acetate, ethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monobutyl ether acetate , Dibutyl phthalate, Phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate, dioctyl terephthalate, butyl octyl phthalate, butyl benzene phthalate, dioctyl adipate, triethylene glycol di-2-ethylhexanoate, trioctyl trimethylate, glyceryl triacetate, A method for producing chitosan embolism microspheres, characterized in that at least one selected from the group consisting of glyceryl / tripropionine, and 2,2,4-trimethyl-1,3-pentanediol diisobutylate.
상기 계면활성제는 솔비탄 세스퀴올리에이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 트리올레인산염, 솔비탄 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 이소스테아레이트, 세테트-25, PEG-60 수소화 카스터 오일, 노녹시놀-15, PEG-6-데실테트라데세트-20, 디메티콘 코폴리올, 글리세릴 디이소스테아레이트, 세테트-24, 세테아릴 알콜, 폴리옥실에틸렌 노니페닐 에테르, PEG-40 수소화 카스터 오일, 세틸 디메티콘 코폴리올, 폴리글리세릴-3 메틸글루코오스 디스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 라우릴 글루타메이트 나트륨, 코코암포디아세테이트 디나트륨, 디에탄올아미드 라우릭산, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, N,N-비스-(2-히드록시 에틸)-코코미드, 및 코코아미도프로필 베타인으로 구성되는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 키토산 색전미세구의 제조방법.
The method of claim 1,
The surfactant may be selected from the group consisting of sorbitan sesquioleate, glyceryl stearate, polysorbate 60, polysorbate 80, sorbitan trioleate, sorbitan stearate, PEG-20 glyceryl isostearate, , PEG-60 hydrogenated castor oil, nonoxynol-15, PEG-6-decyltradeceth-20, dimethicone copolyol, glyceryl diisostearate, Cetet-24, cetearyl alcohol, PEG-100 stearate, sorbitan isostearate, sodium lauryl glutamate, cocoamphodel, pentaerythritol triacetate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, PEG-40 hydrogenated castor oil, cetyl dimethicone copolyol, polyglyceryl- One or more compounds selected from the group consisting of disodium acetate, diethanol amide lauric acid, coconut fatty acid diethanolamide, N, N-bis- (2-hydroxyethyl) -cocamide, and cocoamidopropyl betaine ≪ / RTI > wherein the chitosan embolization microspheres are selected.
Embolization composition for embolization comprising chitosan embolism microspheres attached to the drug-containing nano-carrier by the emulsion crosslinking method as an active ingredient.
상기 약물은 암치료용 약물인 것을 특징으로 하는, 색전시술용 조성물.
The method of claim 9,
Wherein the drug is a drug for treating cancer.
상기 암치료용 약물은 독소루비신인 것을 특징으로 하는, 색전시술용 조성물.
The method of claim 10,
Wherein the drug for cancer treatment is doxorubicin.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120096589A KR101395956B1 (en) | 2012-08-31 | 2012-08-31 | Liposomal drug-loaded chitosan microspheres for embolization to control drug release and a method of making the same |
| PCT/KR2013/007867 WO2014035206A2 (en) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | Method for preparing microspheres for emboli, and method for preparing microspheres to which drug-containing carrier is bound |
| US14/424,988 US20150224221A1 (en) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | Method for preparing microspheres for emboli, and method for preparing microspheres to which drug-containing carrier is bound |
| JP2015529687A JP5957610B2 (en) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | Method for producing microsphere for embolization and method for producing microsphere combined with drug-containing nanotransporter |
| EP13833842.1A EP2891485B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | Method for preparing microspheres for emboli, and method for preparing microspheres to which drug-containing carrier is bound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120096589A KR101395956B1 (en) | 2012-08-31 | 2012-08-31 | Liposomal drug-loaded chitosan microspheres for embolization to control drug release and a method of making the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140031462A true KR20140031462A (en) | 2014-03-13 |
| KR101395956B1 KR101395956B1 (en) | 2014-05-19 |
Family
ID=50643479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020120096589A KR101395956B1 (en) | 2012-08-31 | 2012-08-31 | Liposomal drug-loaded chitosan microspheres for embolization to control drug release and a method of making the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101395956B1 (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105126770A (en) * | 2015-07-10 | 2015-12-09 | 西南科技大学 | Preparation method of pectin core-shell-structured microsphere adsorption material |
| CN110339368A (en) * | 2016-12-04 | 2019-10-18 | 苏州大学 | The preparation method of the targeting polyethylene glycol carbonic ester maytansine prodrug micelle of reduction response |
| CN113893384A (en) * | 2021-11-08 | 2022-01-07 | 山东省科学院生物研究所 | Cross-linked chitosan microsphere and application thereof in wound surface hemostasis and repair material |
| CN114392270A (en) * | 2021-12-22 | 2022-04-26 | 苏州浩微生物医疗科技有限公司 | Chitosan microsphere, preparation method and application thereof |
| CN115243677A (en) * | 2019-06-19 | 2022-10-25 | 贝克顿·迪金森公司 | Biodegradable drug eluting embolic particles for delivery of therapeutic agents |
| WO2023083102A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | 刘庄 | Active metal microspheres and composite embolic agent based on same |
-
2012
- 2012-08-31 KR KR1020120096589A patent/KR101395956B1/en active IP Right Grant
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105126770A (en) * | 2015-07-10 | 2015-12-09 | 西南科技大学 | Preparation method of pectin core-shell-structured microsphere adsorption material |
| CN110339368A (en) * | 2016-12-04 | 2019-10-18 | 苏州大学 | The preparation method of the targeting polyethylene glycol carbonic ester maytansine prodrug micelle of reduction response |
| CN110339368B (en) * | 2016-12-04 | 2022-08-16 | 苏州大学 | Preparation method of reduction-responsive targeting polyethylene glycol-polycarbonate maytansine prodrug micelle |
| CN115243677A (en) * | 2019-06-19 | 2022-10-25 | 贝克顿·迪金森公司 | Biodegradable drug eluting embolic particles for delivery of therapeutic agents |
| CN113893384A (en) * | 2021-11-08 | 2022-01-07 | 山东省科学院生物研究所 | Cross-linked chitosan microsphere and application thereof in wound surface hemostasis and repair material |
| CN113893384B (en) * | 2021-11-08 | 2022-06-21 | 山东省科学院生物研究所 | Cross-linked chitosan microsphere and application thereof in wound surface hemostasis and repair material |
| WO2023083102A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | 刘庄 | Active metal microspheres and composite embolic agent based on same |
| CN114392270A (en) * | 2021-12-22 | 2022-04-26 | 苏州浩微生物医疗科技有限公司 | Chitosan microsphere, preparation method and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101395956B1 (en) | 2014-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kapoor et al. | The Why, Where, Who, How, and What of the vesicular delivery systems | |
| KR101395956B1 (en) | Liposomal drug-loaded chitosan microspheres for embolization to control drug release and a method of making the same | |
| JP5957610B2 (en) | Method for producing microsphere for embolization and method for producing microsphere combined with drug-containing nanotransporter | |
| Nogueira et al. | Design of liposomal formulations for cell targeting | |
| AU2005249314B2 (en) | Irinotecan preparation | |
| Ramalheiro et al. | Rapidly dissolving microneedles for the delivery of cubosome-like liquid crystalline nanoparticles with sustained release of rapamycin | |
| JP5770336B2 (en) | Method for producing liposome composition | |
| Lu et al. | Formulation and optimization of idarubicin thermosensitive liposomes provides ultrafast triggered release at mild hyperthermia and improves tumor response | |
| DE60122304T2 (en) | LIPIDEN BASED SYSTEM FOR TARGETED ADMINISTRATION OF DIAGNOSTIC ACTIVE SUBSTANCES | |
| Pathak et al. | Lipid nanocarriers: influence of lipids on product development and pharmacokinetics | |
| JP5889279B2 (en) | Sustained sustained release liposome composition and production method thereof | |
| WO2011066684A1 (en) | Liposome of irinotecan or its hydrochloride and preparation method thereof | |
| NO333811B1 (en) | Stealth nanocapsules, processes for their preparation and use as a carrier for active principle / principles | |
| KR20130085368A (en) | Improved liposomal formulations of lipophilic compounds | |
| CN108289833B (en) | Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulants | |
| AU2018304530B2 (en) | Injectable water-in-oil emulsions and uses thereof | |
| Hsu et al. | An overview of nanoparticles in drug delivery: properties and applications | |
| Raj et al. | Preparation and characterization of solid lipid nanoparticles loaded with cytarabine via a micellar composition for leukemia | |
| ES2627056T3 (en) | Peptide sensitive to weakly acidic pH and liposome containing the same | |
| Raj et al. | Lipid-based vesicles: a non-invasive tool for transdermal drug delivery | |
| Marson et al. | Effect of different tensoactives on the morphology and release kinetics of PLA-b-PEG microcapsules loaded with the natural anticancer compound perillyl alcohol | |
| JP2009132629A (en) | Method for producing liposome preparation | |
| CN103536533B (en) | A kind of water-soluble drug liposome preparation method | |
| CN109276541B (en) | Liposome composition capable of regulating drug release and preparation method thereof | |
| FR2842734A1 (en) | METHOD FOR DECREASING THE VARIABILITY OF THE BIOAVAILABILITY OF AN ORAL MEDICINAL PRODUCT AND ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170327 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180406 Year of fee payment: 5 |