KR20140021620A - 콤팩트한 무 라벨 이미징 시스템 - Google Patents

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KR20140021620A
KR20140021620A KR1020137028368A KR20137028368A KR20140021620A KR 20140021620 A KR20140021620 A KR 20140021620A KR 1020137028368 A KR1020137028368 A KR 1020137028368A KR 20137028368 A KR20137028368 A KR 20137028368A KR 20140021620 A KR20140021620 A KR 20140021620A
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Abstract

콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템은, 동조가능한 광원; 광원을 마이크로플레이트 상에 시준하고 상기 마이크로플레이트로부터 반사된 광을 전달하는 렌즈 앙상블; 상기 반사된 빔의 일부를 전환하는 빔 스플릿터; 전환된 광을 수집하고 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 만드는 이미징 렌즈; 및 상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 수신하는 이미지 센서를 포함한다. 또한 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템을 사용하여 센서에 호출신호 송출하는 방법이 본 명세서에 기재된 바와 같이 개시되어 있다.

Description

콤팩트한 무 라벨 이미징 시스템{COMPACT LABEL FREE IMAGING SYSTEM}
본 출원은 미국특허청에 2011년 04월 29일 출원된 미국 가출원번호 제61/480,698호와, 2012년 02월 13일에 출원된 미국 출원번호 제13/371,693호를 우선권 주장하고 있으며, 이들 특허문헌의 내용은 본 명세서에 포함되어 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명은 전반적으로 센서를 이미징하기 위한 콤팩트한 기기 및 방법에 관한 것이다.
오늘날 비접촉식 광학 센서 기술은 민감하고 시간의 제약을 받는 시금(assays)을 점진적으로 실행하는데 도움이 되는 생물학 연구의 여러 영역에 사용된다. 한 사용으로서, 광학 호출신호(interrogation) 시스템은, 생물 물질이 바이오센서의 감지 구역으로 이동함에 따라, 광학 바이오센서의 광학 응답/광학 공명에서의 굴절률 변화 또는 변경을 모니터하도록 사용될 수 있다. 생물 물질의 존재는 재료 바인딩, 흡착 등과 같은 바이오-케미컬 상호작용이 야기될 때, 바이오센서의 광학 공명을 변경시킨다. 광학 공명의 이러한 변경은 무-라벨 시금에서의 생물학적 사건(event)을 직접적으로 모니터하는 바이오센서를 사용 가능하게 한다. 바이오센서의 실시예는 표면 플라스몬 공명(SPR: surface plasmon resonance) 센서 및 도파관 격자 커플러(WGC: waveguide grating coupler) 센서를 포함한다.
바이오센서에 호출신호 송출하는 오늘날 사용된 광학 호출신호 시스템은 많은 형태를 취할 수 있고, 그리고 이들 많은 형태 중에서 더욱 일반적인 2개의 형태가 간략하게 아래 기재되어 있다. 한 경우에 있어서, 광학 호출신호 시스템은 단일의-파장의, 고-각도 만족(content) 광학 빔을 바이오센서에 전달하고, 그리고 상기 바이오센서로부터 수광된 아웃풋 빔은 상기 바이오센서의 각도 응답에 대한 여러 정보를 제공한다. 이러한 타입의 광학 호출신호 시스템은, 각도 검출이 바이오센서의 특별한 광학 응답/광학 공명을 지시하는 아웃풋 빔에서 주요 각도를 위치시키도록 사용되기 때문에, 통상적으로 각도 호출신호 시스템이라 한다. 어느 한 경우에 있어서, 광학 호출신호 시스템은 바이오센서의 파장 범위를 갖는 시준된 광학 빔을 전달하고, 상기 바이오센서로부터 수광된 아웃풋 빔은 상기 바이오센서의 파장 응답에 대한 여러 정보를 제공한다. 이러한 타입의 광학 호출신호 시스템은, 아웃풋 빔의 스펙트럼이 바이오센서의 특별한 광학 응답/광학 공명을 지시하는 상기 아웃풋 빔에서 공명 파장을 위치시키도록 분석되기 때문에, 스펙트럼 호출신호 시스템이라 한다.
이러한 타입의 광학 호출신호 시스템이 잘 작동하지만, 바이오분자 바인딩 결과(예를 들면, 단백질에 대한 약품의 바인딩) 또는 다른 결과가 바이오센서의 표면에서 발생되었는지에 대한 여부를 판정하기 위하여 바이오센서에 호출신호 송출이 사용될 수 있는 새로운 그리고 향상된 광학 호출신호 시스템을 시도하고 설계할 필요가 여전히 있다. 하나 이상의 바이오센서에 호출신호 송출을 위한 스웹(swept) 파장 동조가능한(tunable) 레이저를 사용하는 하나의 이러한 광학 호출신호 시스템이 본 발명의 과제이다.
본 발명은 예를 들면, LID(label-independent detection)용 마이크로플레이트 광학 판독기에 사용되는 바와 같은, 센서를 이미지화하는 콤팩트한 기기 및 방법을 제공한다.
도 1은 일례의 콤팩트한 무라벨 이미징 시스템의 개략도이다.
도 2는 호출신호 각도의 함수처럼 공명 도파관(RWG, resonant waveguide grating) 센서의 공명 파장을 그래프로 나타낸 도면이다.
도 3은 풀 플레이트(full plate) 이미징에 대한 이중 양면볼록 구형 대물 렌즈 설계에 기초한 펼쳐진 광학 레이아웃을 나타낸 도면이다.
도 4는 풀 플레이트 이미징에 대한 비구면 이중 렌즈 대물 렌즈 설계에 기초한 펼쳐진 광학 레이아웃을 나타낸 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 이중 양면볼록 렌즈 설계(도 5a); 및 비구면 렌즈 설계(도 5b)에 대한 16 mm F1.4 렌즈(실선) 및 6 mm F1.4 렌즈(점선)의 조리개 크기와 비교된, 이미징 렌즈의 조리개 평면에서의 스팟 다이어그램을 나타낸 도면이다.
도 6은 완전한 CCD 이미징 렌즈를 가정하여 시뮬레이트된 이미징 시스템을 나타낸 도면이다.
도 7a 및 도 7b는 0.43%로 최소화되는 구형 광학 이미징 시스템의 그리드 왜곡(도 7a); 및 0.27%로 최소화되는 비구면 광학 이미징 시스템의 그리드 왜곡(도 7b)을 각각 나타낸 도면이다.
도 8은 이중 양면볼록 대물 렌즈를 갖는 엣지 영향 시스템을 사용하여 측정된 센서 마이크로플레이트의 칼라 이미지의 공명 파장 그레이-스케일 버전을 나타낸 도면이다.
도 9는 비구면 대물 렌즈를 갖는 시스템을 사용하여 측정된 센서 마이크로플레이트의 칼라 이미지의 공명 파장 그레이-스케일 버전을 나타낸 도면이다.
도 10은 이중 바이오-볼록 대물 렌즈를 갖는 시스템을 사용해 측정된 센서 마이크로플레이트의 칼라 이미지의 공명 광출력 그레이-스케일 버전을 나타낸 도면이다.
도 11은 비구면 대물 렌즈를 갖는 시스템을 사용해 측정된 센서 마이크로플레이트의 칼라 이미지의 공명 광출력 그레이-스케일 버전을 나타낸 도면이다.
도 12는 구면 수차를 보정하도록 단일 부재의 비구면 대물렌즈에 기초한 펼쳐진 광학 레이아웃을 나타낸 도면이다.
도 13a는 기계 높이가 더욱 감소되도록 사용된 12 mm 촛점 길이를 나타낸 도면이다.
도 13b는 CCD 렌즈의 -1.5% 왜곡을 보상하도록 1.5% 되게 설계된 이미지 왜곡을 나타낸 도면이다.
도 14는 풀 플레이트 이미징을 위해 우수한 이중 부재 구형 대물 렌즈 설계에 기초한 펼쳐진 광학 레이아웃을 나타낸 도면이다.
도 15는 16 mm F1.4 렌즈(실선) 및 6 mm F1.4 렌즈(점선)의 조리개 크기와 비교된 이미징 렌즈의 조리개 평면에서의 스팟 다이어그램이다.
도 16은 구형 광학 이미징 시스템의 그리드 왜곡이 대략 4.5%이라는 것을 나타낸 도면이다.
도 17은 풀 플레이트 이미징에 대한 이중 평탄-볼록 구형 대물 렌즈 설계에 기초한 펼쳐진 광학 레이아웃을 나타낸 도면이다.
도 18은 16 mm F1.4 렌즈(실선) 및 6 mm F1.4 렌즈(점선)의 조리개 크기와 비교된 이미징 렌즈의 조리개 평면에서의 스팟 다이어그램이다.
본 발명의 다양한 실시예가 도면을 참조하여 상세하게 기재되어 있다. 본 발명의 다양한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니며 청구범위의 범위로서만 한정될 것이다. 부가적으로, 본 명세서에서 설명된 임의의 실시예가 청구된 발명에 대한 많은 가능한 실시예 중 여러 실시예를 단지 설명하기 위한 것으로서 본 발명이 이들 실시예만으로 한정되지 않는다. 본 발명의 임의의 태양, 특징 또는 실시예가 첨부된 청구범위에서 언급된 임의의 하나 이상의 여러 태양, 특징 또는 실시예와 임의로 조합되거나 치환되어 사용될 수 있다.
정의
"바이오센서, "센서" 등의 용어는 적당한 기기와 조합하여, 원하는 분해물질(analyte) 또는 상태를 검출할 수 있는 물품을 의미한다. 바이오센서는 생물학적 구성요소를 물리화학적인 검출기 구성요소와 결합한다. 바이오센서는: (조직, 미생물, 병원균, 세포, 세포 성분, 수용체, 및 이와 같은 독립체(entities), 또는 이들의 조합과 같은) 생물학적 구성요소, 즉 부재, (광학, 압전, 전기화학, 온도측정, 자기 등의 방식과 같은 물리화학적 방식으로 작동하는) 검출기 부재, 및 상기 양 부재와 관련된 변환기의 3개의 부분으로 전형적으로 이루어질 수 있다. 실시예에 있어서, 바이오센서는 분자 인식, 분자간 상호작용, 분자 자극(stimulation), 또는 단백질이나 수용체와 같은, 표면 경계 세포 성분 또는 세포에서 발생하는 이와 같은 사건을 검출가능하고 수량화 가능한 시그널로 전환할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바이오센서는 정적, 동적 또는 이들의 조합인 액상 조정 시스템을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에 있어서, 하나 이상의 바이오센서가 마이크로-물품에 통합될 수 있다. 바이오센서는 유용한 공구이고 그리고 여러 예시적인 사용과 구성이 발명자가 Fang, Y. 등이고 "Lable-Free Biosensors and Cells"를 발명의 명칭으로 하여 2006년 12월 10일 공개된 예를 들면, PCT 출원번호 제PCT/US2006/013539호(공개 번호 WO 2006/108183)와 미국 특허 번호 제7,175,980호에 개시되어 있다. 침투 깊이, 검출 구역, 또는 감지 볼륨을 갖는 바이오센서-기반의 세포 시금이 예를 들면, 저자가 Fang, Y. 등이고 명칭이 "Resonant waveguide grating biosensor for living cell sensing"인 Biophys . J., 91, 1925-1940 (2006)에 기재되어 있으니 이를 참조 바란다. 미소유체 물품이 또한 유용한 공구이고 여러 예시적인 사용, 구성 및 제조 방법이 예를 들면, 미국 특허 번호 제6,677,131호 및 제7,007,709호에 개시되어 있다. 미국 특허 공개 번호 제2007/0141231호 및 미국 특허 번호 제7,175,980호는 마이크로플레이트 조립체 및 그 방법을 개시하고 있다. 상기 특허문헌은 참조를 위해 그 내용이 본 명세서에 통합되어 있다.
본 발명의 기기 및 방법은 예를 들면 Epic® 시스템 또는 표면 플라스몬 공명(SPR)에 기초한 것과 같은 LID(label-independent detection)에 기초한 바이오센서에 특히 매우 적합하다. 본 발명의 물품 및 방법은 또한 DPI(Dual Polarized Intereferometry)와 같은 대안적인 LID 센서와 호환가능하다. 실시예에 있어서, 바이오센서 시스템은 예를 들면, 공명 도파관 격자 바이오센서용 스웹트(swept) 파장 광학 호출신호(interrogation) 이미징 시스템, 공명 도파관 격자 바이오센서용 각도 호출신호 시스템, 공간적으로 스캔된 파장 호출신호 시스템, 표면 플라스몬 공명 이미징, 및 이와 유사한 시스템과 적용(applications)을 포함하거나, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 출원인의 함께 계류중인 미국특허 출원번호 제13/021,945호 및 제12/939,606호의 명세서는 광학적으로 판독하는 마이크로플레이트용 시스템 및 방법을 개시하고 있다. 이들 특허문헌과 이들 특허문헌에 대응하는 가출원은 그 전체 내용이 참조되도록 본 명세서에 통합되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 실시예를 기술함에 있어 사용된 양, 치수, 처리 온도, 처리 시간, 및 이와 같은 값과 이들의 범위를 변경하는 "대략"이라는 용어는 예를 들면: 사용된 전형적인 측정 및 조정 절차를 통해; 이들 절차에서의 의도하지 않은 에러를 통해; 구성요소의 제조, 소스(source) 또는 품질의 차이 및 이와 같은 고려(consideration)를 통해 발생할 수 있는 수치 량의 변화를 의미한다. "대략"이라는 용어는 또한 구성요소의 환경적인 영향 때문에 또는 상기 구성요소의 노화 때문에 상이한 양을 포함한다. 본 명세서에 첨부된 청구범위는 이들 "대략"적인 상당량을 포함한다.
"선택적인", "선택적으로" 등과 같은 표현은 발생하거나 발생하지 않을 수 있는 순차적으로 기재된 사건을 의미하거나 또는 환경을 의미하고, 이러한 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "선택적인 구성요소"라는 표현이나 또는 이와 같은 표현은 구성요소가 존재하거나 존재하지 않을 수 있고 그리고 본 발명이 상기 구성요소를 포함하거나 배제하는 실시예 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
실시예에서 "필수적으로 이루어진"이라는 표현은 예를 들면, 화합물을 스크린(screen) 하도록 시금을 사용하는 방법과, 본 발명의 물품, 장치, 또는 임의의 기기에 대한 광학 판독기 및 관련된 구성요소를 의미하고 그리고 특별한 구성요소, 특별한 광원이나 또는 파장, 특별한 표면 개질기나 또는 상태, 또는 이와 같이 선택된 가변 구조, 재료, 또는 공정과 같은, 본 발명의 사용 및 제조 방법, 또는 물품, 기기의 기본적이고 새로운 특성에 중요하게 영향을 미치지 않는 여러 단계나 구성요소에 더하여, 청구범위에 등재된 구성요소나 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 구성요소 또는 단계의 기본적인 특성에 실질적으로 영향을 미칠 수 있거나 또는 본 발명의 태양에 바람직하지 못한 특징을 분배할 수 있는 항목은 예를 들면, 복사원 또는 이미지 기록기의 유리하지 않는 정위(orientation)를 갖는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 구성요소가 단수로 기재되어 있을지라도 특별히 따로 언급되지 않았다면 적어도 하나이거나 또는 하나 이상의 의미로도 해석될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
당업자에게 잘 알려진 약어(예를 들면, 시간에 대해서는 "h" 또는 "hr", 그리고 실내 온도에 대해서는 "rt", 나노미터에 대해서는 "nm", 등과 같은 약어)가 사용되었다.
구성요소, 시간, 작동, 및 이와 같은 태양에 대해 개시된 특정 값 및 바람직한 값과, 이들의 범위는 단지 설명을 위한 것으로서, 이들 값과 범위가 여러 정해진 값 또는 정해진 범위 내의 여러 값을 배제하지 않는다. 본 발명의 물품, 기기 및 방법은 임의의 값 또는 본 명세서에 개시된 값, 특정 값, 더욱 특정한 값, 및 바람직한 값의 임의의 조합된 값을 갖는 경우를 포함한다.
Corning, Inc.사의 Epic® 시스템은 바이오-분자간 상호작용 및 생 세포(live cell)를 연구하기 위한 고 재료처리량 무라벨 검출 기술 플랫폼이다. 상업적으로 이용가능한 Epic® 기계는 마이크로플레이트에서의 각각의 바이오센서의 평균 응답을 검출할 수 있다. 무라벨 이미징 방법은 계속 개발되고 있고 그리고 현재 각각의 센서 내에서 공간적으로 분해된 상당히 만족스런 무라벨 반응을 제공할 수 있다(예를 들면, 본 출원인과 Gollier 등에게 허여되고, 제목이 "Swept wavelength imaging optical interrogation system and method for using same"인 미국 특허 제7,599,055호 참조). 이러한 문헌은 참조를 위해 그 내용이 본 명세서에 통합되어 있다.
실시예에 있어서, 본 발명은 생화학, 생-세포, 및 이와 같은 LID(label-independent-detection) 시금용 광학 판독기 이미징에 대한 콤팩트한 및 저가의 기기와 그 방법을 제공한다.
RWG(resonant waveguide grating)에 기초한 Epic® 바이오센서에 호출신호 송출하기 위한 스웹트 파장 이미징 시스템이 기재되어 실험되고 있으니, 예를 들면, 본 출원인에게 허여된 미국 특허 제7,599,055호를 참조바란다. 미국 특허 제7,599,055호에 기재된 광학 시스템은 모든 SBS 포맷 마이크로플레이트에 호출신호 송출하도록 설계되었다. 기술은 최적의 일시적인 공간 간섭으로 동조가능한 광원에 협폭의 밴드 동조가능한(tunable) 레이저를 사용하는 것으로부터 발전되었다(2009년 11월 10일에 먼저 출원되어 "tunable light source for label independent optical reader"를 발명의 명칭으로 하는 본 출원인의 함께 계류중인 미국 출원번호 제12/939,606호 참조). 동조가능한 광원은 동조가능한 레이저 및 상업적으로 이용가능한 동조가능한 필터에 비해 가격 면에서 상당히 유리하다. 더욱 중요하게도, 동조가능한 광원은 광학 스펙클을 제거하였고 데이터 처리를 간략하게 하였다. 동조가능한 광원의 초기 실험은 1인치 직경을 갖는 1차 광학장치를 사용하여 그리고 마이크로플레이트의 4 x 3 웰(well)을 커버하는 시계를 갖는 이미징 시스템에 기초한다.
함께 계류중인 미국 출원번호 제12/939606호에 기재된 기계의 기능성을 향상(scaling-up)은 미국 특허 제7,599,055호에 기재된 유사한 사항을 따른다. 하나의 접근법으로서, 광원은 원하는 플레이트 영역을 조명하도록 광학적으로 확대되었고, 그리고 텔레센트릭 렌즈는 조명된 영역을 이미지 센서로 이미지화하였다. 그러나, 별도의 조명 및 이미징 광학장치를 구비하면, 최종 기계는 비교적 큰 풋프린트(footprint)(예를 들면, 대략 24 x 12 또는 대략 288 평방 인치)를 갖는다.
형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR : fluorescence imaging plate readers)가 이온 채널 세포 시금의 연구에 폭넓게 사용되고(저자가 J. Wu Jiang, 등이고 명칭이 "Fast and wide-field reflective optic system for imaging microplate readers"인 Proc . SPIE , v 5328, n 1, p 87-96, (2004) 참조), 또한 마이크로플레이트 포멧에서 RiFS(reflectometric interference spectroscopy) 센서 측정 보고가 있을지라도(저자가 O. Birkert, 등이고, 제목이 "Label-fre parallel screening of combinatorial triazine libraries using reflectometric interference spectroscopy"인 Analytical Chemistry, v 74, n 4, p 834-840, (2002) 참조), 이들 광학 시스템은 효율적인 형광 수집이나 또는 탈(off)-표준 각도 이미징에 대해 설계된다. 풀 플레이트 RWG 센서를 이미징하는 광학 설계 기준은 상당하게 상이하다.
실시예에 있어서, 본 발명은 예를 들면, 조명 및 이미징 모두에 사용될 수 있는 단일의 공통의 WFT(wide-field telecentric) 대물 렌즈를 공유하는 단계를 포함할 수 있는 이전 시스템보다 더 콤팩트한 구조(architecture)를 제공한다. WFT 대물 렌즈의 효율성을 최대화하는 것은 시스템 성능의 중요한 태양이다. 실시예에 있어서, 본 발명은 향상된 콤팩트한 무-라벨 이미징 시스템의 설계를 제공하고 이를 실행시킨다.
실시예에 있어서, 본 발명은 무-라벨 이미징용 콤팩트한, 비용 효과적인, 그리고 스케일가능한(scalable) 광학 시스템의 설계 및 증대를 제공한다. WFT 대물 렌즈 또는 렌즈 그룹이 조명 빔 확장 경로와 이미징 경로 사이에서 공유될 수 있다. 이중 양면볼록 광학 설계가 콤팩트한 풀 플레이트 이미징 시스템에서 실험되었다. 광학 성능이 예를 들면, 비구면 렌즈를 갖는 양면볼록 렌즈 중 하나의 렌즈를 교체함으로써 보강될 수 있다. 실시예에 있어서, 단일 부재의 양-비구면 대물 렌즈 설계가 제공되어 기계 크기를 더욱 감소시킬 수 있다. 실시예에 있어서, 다른 한 설계는 이미지 왜곡을 희생하여, 저 구면 수차용 성능 향상된 구형 광학장치의 성능을 향상시킨다.
개시된 광학 설계는 예를 들면, 대략 80 퍼센트 내지 대략 95 퍼센트 보다 작은 풋프린트와, 대략 90 퍼센트 내지 대략 95 퍼센트 이하 볼륨을 갖는, 사전에 실험된 시스템 보다 더욱 많이 작은 풋프린트(예를 들면, 대략 24 x 12 또는 대략 288 평방 인치에 비해 대략 10 x 4 또는 대략 40 평방 인치) 및 더욱 많이 작은 총 치수(예를 들면, 대략 24 x 12 x 18 또는 대략 5184 입방 인치에 비해 대략 10 x 4 x 11 또는 대략 440 입방 인치, 및 대략 10 x 4 x 8 또는 대략 320 입방 인치)를 갖는다.
개시된 WFT 대물 렌즈의 장점은 상기 WFT 대물 렌즈가 용이하게 제조가능하고 매우 비용 효과적이라는 것이다. 시스템은 저 이미지 왜곡 및 저 구면 수차를 제공한다는 점에서 특히 효과적이다. 비구면 설계의 실시예는 구면 수차에 의해 야기된 파장 변화를 제거하고, 그리고 플레이트를 가로지른 각도 민감도를 낮출 수 있게 한다. 단일 부재의 양-비구면 렌즈를 사용하여, 기계 높이가 대략 8 인치 이하로 감소될 수 있다.
복사원은 예를 들면, 발광 다이오드(LED), 및 이와 같은 저-간섭 광원일 수 있거나 또는 비-간섭 광원일 수 있다. 여러 복사원이 필요하다면 선택될 수 있고 그리고 개시된 기기 및 방법에 적당하게 적용될 수 있다. 복사원은 예를 들면, 선택적으로 형광성 입사 빔 또는 형광 유도 입사 빔을 제공할 수 있는 형광원일 수 있거나 또는 부가적으로 이를 포함할 수 있다.
실시예에 있어서, 본 발명은 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템을 제공하고 있고, 상기 이미징 시스템은:
상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭과 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 광원;
상기 광원을 사용자 제공된 상기 마이크로플레이트 상에 시준하고 상기 마이크로플레이트로부터 반사된 광을 전달하는 렌즈 앙상블(ensemble);
반사된 빔의 일부를 전환하는 빔 스플릿터;
전환된 광을 수집하고 상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 만드는 이미징 렌즈; 및
상기 적어도 하나의 마이크로플레이트 센서의 상기 광학 이미지를 받는 이미지 센서를 포함한다.
실시예에 있어서, 본 발명은 풀-플레이트 또는 마이크로플레이트 스웹트-파장 이미징 시스템을 제공하고, 상기 이미징 시스템은:
풀-플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭, 예를 들면, 공명 폭의 0.3 배 내지 3 배와 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 광원;
상기 동조가능한 광원을 풀-플레이트 상에 시준하고 상기 풀-플레이트로부터 반사된 임의의 빔을 전달하는 렌즈 앙상블;
전달된 광의 일부를 전환하는 빔 스플릿터;
전환된 광을 수집하고 상기 풀-플레이트의 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 만드는 이미징 렌즈; 및
상기 풀-플레이트의 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 받는 이미지 센서를 포함한다.
렌즈 앙상블은 예를 들면, 비구면 사용을 위한 예를 들면, 단일의 촛점맞춤 렌즈일 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 렌즈 앙상블은, 예를 들면 구형 사용을 위한 예를 들면, 렌즈 그룹일 수 있다. 렌즈 앙상블의 렌즈 그룹은 예를 들면, 촛점맞춤 렌즈(340) 및 대물 렌즈(110)와 같은, 예를 들면 도 1에 도시된 촛점맞춤 렌즈 및 대물 렌즈(즉, 120 및 130)일 수 있다.
렌즈 앙상블은 대략 10 mrad, 그리고 더욱 바람직하게는 2 mrad, 예를 들면, 대략 0.1 mrad 내지 10 mrad, 대략 0.1 mrad 내지 5 mrad, 대략 0.5 mrad 내지 2 mrad와 같은 정확도로 총 범위를 가로질러 수직 입사 각도로 풀-플레이트 또는 마이크로플레이트의 적어도 하나의 마이크로플레이트 센서를 그리고 바람직하게는 모든 마이크로플레이트 센서를 균일하게 조명하도록 선택될 수 있고, 그리고 상기 정확도는 mrad 정확도 값의 하한에 대한 마이크로플레이트 평탄도 특성에 따라 결정될 수 있다.
촛점맞춤 렌즈 및 대물 렌즈의 공동-작용은 예를 들면, 빔 확대기일 수 있다.
실시예에 있어서, 대물 렌즈는 예를 들면, 2개의 구면 렌즈를 포함한 렌즈 그룹일 수 있으며, 예를 들면, 평탄-볼록 렌즈를 언급한 작동 실시예 1 및 4를 참조바란다.
실시예에 있어서, 대물 렌즈는 예를 들면, 단일의 비구면일 수 있다. 실시예에 있어서, 대물 렌즈는 예를 들면, 적어도 2개의 비구면일 수 있다.
실시예에 있어서, 동조가능한 광원은 예를 들면, 실질적으로 시준된 LED 및 동조가능한 광학 필터일 수 있다. 복사원은 예를 들면, 발광 다이오드(LED, Light Emitting diode) 및 이와 같은 저-간섭 광원이나 비-간섭 광원일 수 있다. 다른 복사원이 필요에 따라 선택될 수 있고 그리고 개시된 기기 및 방법에 적당하게 적용될 수 있다. 복사원은 선택적으로 예를 들면, 형광성 입사 빔이나 또는 형광 유도 입사 빔을 제공할 수 있는 형광원이거나 또는 부가적으로 상기 형광원을 포함할 수 있다.
실시예에 있어서, 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서로부터 반사된 빔은 이미지 센서에 이미지를 형성하기 전에, 동일한 빔 스플릿터, 이미징 렌즈, 및 적어도 렌즈 앙상블의 대물 렌즈를 통과할 수 있다.
실시예에 있어서, 이미지 센서는 예를 들면, CCD, CMOS, 및 이미지 센서 장치 등이거나, 또는 이들의 조합일 수 있다.
실시예에 있어서, 이미징 렌즈의 광학 스탑(stop)은 예를 들면, 대물 렌즈의 촛점에 위치될 수 있고, 예를 들면, 도 6에 도시된 개구 위치를 참조바란다.
실시예에 있어서, 단일의 촛점맞춤 렌즈는 비구면 렌즈일 수 있고 마이크로플레이트 상에 균일한 조명을 제공할 수 있다. 비구면 렌즈는 바람직하게는 저 구면 수차를 갖는다.
실시예에 있어서, 대물 렌즈의 왜곡은 이미징 렌즈로부터의 왜곡을 보상할 수 있으며, 상기 왜곡에는, 예를 들면, 부정적(negative) 왜곡이 포함되거나, 긍정적(positive) 왜곡이 포함되거나, 또는 이들의 조합된 왜곡이 포함된다.
실시예에 있어서, 시스템은 단일의 마이크로플레이트, 단일의 풀-플레이트, 또는 복수의 마이크로플레이트의 아주 작은 부분(fractional portion)을 동시에 이미지화할 수 있다. 실시예에 있어서, "마이크로플레이트"는 예를 들면, 2 개 내지 20 개 이상의 플레이트처럼 복수의 마이크로플레이트일 수 있다. 실시예에 있어서, "마이크로플레이트"는 예를 들면, 중간 값 및 범위를 포함한, 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 및 이와 같은 분수와 같은 마이크로플레이트의 아주 작은 부분일 수 있다.
실시예에 있어서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 시스템 또는 기기로써 마이크로플레이트의 공명 도파관(RWG) 센서에 호출신호 송출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭과 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 소스(source) 광원으로부터 광학 빔을 방사하는 단계;
상기 렌즈 앙상블로써 상기 광학 빔을 하나 이상의 호출신호 빔으로 전환하는 단계;
상기 호출신호 빔 중 하나 이상의 빔으로써 상기 마이크로플레이트의 하나 이상의 센서를 조명하는 단계;
조명된 하나 이상의 플레이트 센서의 반사된 빔을 수집하는 단계; 및
이미지를 상기 이미지 센서에 형성하는 단계를 포함한다.
실시예에 있어서, 본 발명은 무라벨 이미징용 기기를 제공하며, 상기 기기는:
적어도 하나의 광학 센서를 구비한 마이크로플레이트를 수용한 저장부;
상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭과 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 광원;
상기 동조가능한 광원을 상기 마이크로플레이트 상에 시준하고 상기 마이크로플레이트로부터 반사된 광을 전달하는 렌즈 앙상블;
전달된 광의 일부를 전환하는 빔 스플릿터;
전환된 광을 수집하고 이미지 빔을 만드는 이미징 렌즈; 및
상기 이미지 빔을 수광하고 이미지화하는 이미지 센서를 포함하는 광학 판독기를 포함한다.
실시예에 있어서, 본 발명은 소멸파(evanescent wave) 센서를 상기 언급된 기기에서 판독하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
웰(well)을 구비한 마이크로플레이트, 및 적어도 하나의 광학 센서를 구비한 적어도 하나의 웰과 저장부를 결합함으로써 마이크로플레이트 조립체를 형성하는 단계;
시준된 동조가능한 광원으로써 상기 마이크로플레이트를 조명하는 단계;
조명된 상기 마이크로플레이트로부터 반사된 빔을 수집하는 단계; 및
상기 반사된 빔의 이미지를 이미지 센서에 형성하는 단계를 포함한다.
판독기는 예를 들면, 임의의 중간 범위 및 값을 포함하는, 대략 0.5 마이크로미터 내지 대략 1,000 마이크로미터의, 대략 1 마이크로미터 내지 대략 1,000 마이크로미터의, 대략 1 마이크로미터 내지 대략 100 마이크로미터의, 대략 1 마이크로미터 내지 대략 10 마이크로미터의, 그리고 대략 5 마이크로미터 내지 대략 10 마이크로미터의 공간 분해능을 가질 수 있다.
기기는 예를 들면, 마이크로플레이트, 웰 플레이트, 현미경 슬라이드, 칩 포맷, 또는 이와 같은 분해물질 컨테이너, 지지 부재, 또는 샘플 프리젠테이션 물품을 더 포함할 수 있고, 그리고 선택적으로 예를 들면, 미소유체 유동 설비를 포함한다. 실시예에 있어서, 기기는 적어도 하나의 웰을 구비한 적어도 하나의 마이크로플레이트를 구비할 수 있고, 상기 웰은 적어도 하나의 광학 센서를 구비하며, 그리고 상기 센서는 시그널 구역 및 선택적인 기준 구역을 갖는다. 마이크로플레이트는 Corning, Inc 사로부터 상업적으로 이용가능한 웰 어레이(well array)일 수 있다.
실시예에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 센서를 갖는 결합된 사용자-제공된 마이크로플레이트를 구비한 상기 언급된 기기에서 소멸파 센서를 판독하는 방법을 제공한다.
실시예에 있어서, 수광된 또는 제공된 마이크로플레이트(워크-피스(work-piece))는 예를 들면, 임의의 중간 값 및 범위를 포함한, 대략 10 마이크로미터 내지 대략 10,000 마이크로미터의, 대략 50 마이크로미터 내지 대략 10,000 마이크로미터의, 및 100 마이크로미터 내지 대략 1,000 마이크로미터의 베이스 또는 기판 두께를 가질 수 있다. 특정 실시예의 마이크로플레이트 베이스 두께는 예를 들면, 대략 0.1 밀리미터 내지 대략 10 밀리미터이고, 예를 들면 0.3 밀리미터 내지 대략 1.0 밀리미터이다. 더욱 얇은 마이크로플레이트 베이스가 예를 들면, 왜곡을 감소시킬 수 있고 이미지 품질을 향상시킬 수 있다. 얇은 마이크로플레이트 베이스는 예를 들면, 대략 0.7 mm 내지 1.0 mm의 두께를 갖는 유리 등의 재료일 수 있고 특정 상업용 제품에서의 두께를 나타낸다. 대략 0.4 mm 이하의 두께를 갖는 유리 등의 재료는 작동가능하게 얇은 베이스 플레이트 재료이다.
실시예에 있어서, 입사 빔은 예를 들면, 단일의 웰, 2개 이상의 웰, 복수의 웰, 또는 바람직하게는 수광된 마이크로플레이트의 모든 웰 중 적어도 하나에서, 적어도 하나의 광학 센서와 접촉할 수 있다.
소멸파 센서는 예를 들면, 공명 도파관 바이오센서, 표면 플라스몬 공명(SPR) 센서 등의 센서이거나, 또는 이러한 센서의 조합일 수 있다.
실시예에 있어서, 센서는 그 표면에서, 예를 들면, 바이오-세포(bio-cell), 바이오독립체(bioentity), 화합물, 코팅, 및 이들 모두, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
기록된 이미지의 공간 분해능은 예를 들면, 중간 값 및 범위를 포함하는 대략 0.5 마이크로미터 내지 대략 10 마이크로미터일 수 있고, 그리고 우수한 공간 분해능은 예를 들면, 세포-이하의(sub-cellular) 무-라벨 이미징 등의 이미징 대물렌즈를 달성하는데 충분할 수 있다.
실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 예를 들면, 형광 유도 입사 빔으로써 광학 센서와 동시에 또는 순차적으로 접촉하는 단계와, 즉, 예를 들면, 세포의 또는 세포-이하의 형광 이미징을 달성하기 위하여, 적당한 기록기로써 수신된 형광성 이미지를 기록하는 단계를 더 포함할 수 있다(예를 들면, "SYSTEM AND METHOD FOR DUAL-DETECTION OF A CELLULAR RESPONSE"를 발명의 명칭으로 하는 본 출원인의 함께 계류중인 출원 미국 출원번호 제12/151,175호 참조).
센서가 스웹트 파장 이미징 기술을 사용하여 호출신호 송출할 수 있을지라도, SPR 이미징에서 통상적으로 사용되는 더욱 간단한 강도(intensity) 이미징 기술이 넓은 공명 폭 때문에 사용될 수 있다. 이러한 본 발명의 방법은 저 간섭 광원의 사용에 의해 용이할 수 있고, 상기 광원은 와류 간섭 프린지(parasitic interference fringe)를 제거한다(예를 들면 본 출원인의 함께 계류중인 미국 출원번호 제61/259802호 참조).
실시예에 있어서, 개시된 이미징 기술은 예를 들면, 4 x 3 웰 플레이트 구성 등의 구성을 커버하도록 시계를 재설계함으로서 콤팩트한 Epic® 구성 및 사용에 적용될 수 있다. 실시예에 있어서, 개시된 시스템은 상기 개시된 시스템이 정밀한 스웹트 파장 메카니즘을 피할 수 있기 때문에, 고 공간 분해능을 제공하고 비용을 감소시킨다. 시스템의 전반적인 단순성은 보다 적은 총 비용을 갖는 광학 판독기를 제공한다. 그러나, 이러한 작동 모드에 있어서 판독은 센서 표면에서의 결함에 더 민감할 수 있다.
도면을 살펴보면, 도 1은 미국 특허 제7,599,055호의 도 4에 도시된 사항이 변경된 실행을 나타낸 도면이다. 본 도 1에 있어서, 이미징 경로 및 조명 경로는 WFT 대물 렌즈 광학장치(110)를 공유한다. 센서 마이크로플레이트(100)는 총 영역을 가로지른 수직 입사 각도에서 호출신호 송출하는 것이 바람직하다. 풀 플레이트를 가로지른 입사 각도의 균일성은 WFT 대물 렌즈(110)의 수차에 의해 결정될 수 있다. 입사 각도의 함수처럼 센서 공명 파장의 RCWA(Rigorous Coupled Wave Analysis)이 RCWA 시뮬레이션을 통해 도 2에 나타나 있다. 수직 입사의 장점은 다음과 같은 3개의 장점이 있다: 1) 수직 입사는 센서의 공간 분해능을 향상시키고("High resolution label free imaging"를 발명의 명칭으로 하고, 2010년 02월 22일 출원된 미국 출원번호 제13/021,945호 참조); 2) 수직 입사는 센서 공명 파장이 각도 변화에 대해 최저로 민감하게 하고; 및 3) 수직 입사는 조명 및 이미징 모두에 대한 광학장치의 우수한 상태를 나타낸다.
렌즈 그룹(110)은 경로용 시준 렌즈로 사용되고 이미징 경로용 대물 렌즈로 사용된다. 대물렌즈의 촛점 길이는 기계의 총 크기에 많은 영향을 미친다. 실제로, 대략 1.4 이하의 F 스탑(상대 개구)을 갖는 렌즈가 고 성능이라고 여겨진다. F/1.4를 갖는 전체 플레이트를 커버하기 위하여, 촛점 길이는 177 mm이다. 이러한 짧은 촛점 길이를 갖는, 휴대용 풋프린트를 구비한 전반적인 플레이트 판독기의 설계가 여전히 가능하다.
조명 빔을 시준하기 위하여, 렌즈(110)의 구면 수차는, 마이크로플레이트를 가로지른 국부 호출신호 각도가 표준 각도에서 일정하도록, 반드시 보정되어야 된다. 이미징 시스템에 대해, 대물 렌즈(110)가 이미지 왜곡 및 수차를 최소화하는 것이 바람직하다. 이미징 렌즈(220)는 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 CCD 또는 렌즈 등일 수 있다. 그 촛점 길이는 아래 기재된 방정식 (1)에 의해 추정될 수 있다.
Figure pct00001
(1)
상기 식에서 d CCD 는 CCD 또는 CMOS 이미지 센서의 폭이고, 그리고 F obj 는 대물 렌즈의 F 수이다. CCD 렌즈의 F 수를 추정하는 것은 대물 렌즈의 F 수를 추정하는 것과 동일하므로, 입구 조리개 직경은 유효 이미지 센서 영역의 대략적인 대각선 거리이다. 조리개 직경은 수개의 특징 또는 구성, 즉 1) 대물 렌즈의 이중 패스 구면 수차; 2) 마이크로플레이트의 국부 각도 변화의 필요한 공차; 3) 펼쳐진 광원의 크기; 및 4) 이미징 시스템의 공간 분해능을 반드시 수용해야 한다. 풀 플레이트 판독기에서 ±5 mrad의 각도 변화를 허용(tolerate)하기 위하여, 예를 들면, 조리개 직경은 수차가 완전하게 보정될지라도 3.5 mm보다 반드시 더 커야 한다.
실시예
아래 기재된 실시예는 상기 기재된 사항을 사용하는 방식을 더욱 상세하게 기술하도록 사용되고 있을 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 태양을 실행하도록 고려된 최상의 모드를 설명하도록 사용된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 한정하기 위한 것이 아닌, 단지 설명하기 위한 것임을 알 수 있을 것이다. 작동 실시예는 본 발명의 기기 및 방법을 어떻게 만들고 사용하는지를 더욱 상세하게 기술한다.
실시예 1
이중 양면볼록 대물 렌즈를 구비한 광학 시스템(즉, 이미지 왜곡에 가장 유리하지만 입사 각도에 유리하지 않은 시스템). 대물 렌즈의 구면 수차는 조리개 크기 상태에 가장 중요한 유인자(contributor)일 수 있다. F1.4에서 단일체의 렌즈가 명확하게도 웰을 실행할 수 없다. 본 발명자는 먼저 2개의 동일한 양면볼록 렌즈를 구비한 렌즈 그룹을 고려하였다. 이러한 설계는 비용 효과적이다. 이러한 렌즈 그룹의 구면 수차는 단일체의 구면 렌즈에 비해 향상되어, 광선 추적 시뮬레이션에 의해 얻어진 최소 스팟 직경은 도 3 및 도 5(a)에 나타난 바와 같이 대략 6 mm이다. 조리개는 구면 수차 때문에 근축의(paraxial) 촛점의 전방에 대략 26 mm에 위치된다. 광선 단독의 스팟 직경은 1/3" 이미지 센서의 크기 보다 이미 더 크다. 이러한 시스템에 대한 이미지 센서의 적당한 크기가 2/3"보다 더 크다. 이미지 왜곡은 도 7(a)에 나타난 바와 같이 0.44%로 감소된다. 구면 수차는 광선 각도가 시험체 평면에서 외주부에서의 웰에 대해 수직 입사와 실질적으로 상이하게 한다. 엣지에서의 최대 각도는 24 mrad 이고, 이는 13 mrad, 즉 0.76°의 유효 격자 경사(grating tilt) 각도에 대응한다. 이러한 각도는 도 2에 도시된 바와 같이, 2.2 nm의 상당한 공명 파장 변경(shift)을 야기시키도록 충분히 크다.
이러한 실시예에 있어서, 양면볼록 렌즈는 391 mm의 곡률 반경을 갖는 BK7 유리로 만들어졌다. CMOS 이미지 센서는 1400 x 1024 픽셀을 갖고 그리고 각각의 픽셀은 12.8 mm의 대각선 거리에 대응하는 7.4㎛ × 7.4㎛을 측정한다.
시스템의 이미징 성능은 도 6에 도시된 바와 같이, 완전한 CCD 렌즈를 가정하여 시뮬레이트 되었다. 이미징 분해능은 1.4 메가픽셀 카메라에 필요한 공간 분해능에 대해 충분하다. 왜곡은 도 7(a)에 나타난 바와 같이 최소화된다.
설계가 콤팩트한 원형 시스템에서 실행되어 있고, 측정 크기는 10" x 4" x 10.5"이다. 동조가능한 광원은 예를 들면, 830 nm LED 310(Vishay Semiconductor), 35 mm 촛점 길이 시준 렌즈(320), 및 각도 조정된(tuned) 필터(330)일 수 있다. 협폭의 밴드 필터는 840 nm의 수직 입사 중앙 파장과, 1 nm의 밴드 폭을 갖는다. 시준된 그리고 필터된 광원은 다른 한 35 mm 촛점 길이 렌즈(340)에 의해 촛점이 맞춰질 수 있다. 분기 빔은 확대되고 대물 렌즈 그룹(110)에 의해 시준된다.
CCD 렌즈(220)는 Kowa의 16 mm 메가픽셀 렌즈이다. F1.4 렌즈는 11.4 mm의 최대 개구 크기를 갖는다. 조명 빔으로부터의 최소 빔 웨이스트(waist)는 CCD 렌즈의 조리개에 위치된다. 선택적으로, 대물 렌즈에 대한 렌즈의 위치는 더욱 작은 공차 플레이트를 희생하여, 경사(tilt) 각도에 대해 광학 배율을 미세하게 동조할 수 있다.
도 8은 이중 양면볼록 대물 렌즈를 갖는 엣지 영향 시스템을 사용하여 측정된 센서 마이크로플레이트의 공명 파장 이미지를 나타낸 도면이다. 물 충전된 센서 플레이트의 공명 파장은 도 8에 도식화되어 있고, 상기 도면에서 코너 웰은 광선 추적 시뮬레이션에 의해 예측된 바와 같은 증가된 입사 각도 때문에, 중앙 영역에서의 공명 파장보다 대략 2 nm 더 큰 공명 파장을 나타낸다.
도 9는 아래 실시예 4에서 비구면 대물 렌즈를 갖는 시스템을 사용하여 측정된 센서 마이크로플레이트의 공명 파장 이미지를 나타낸다.
조명 균일성이 도 10에 도시되어 있다. 시스템은 세포 시금 뿐만 아니라 생화학 시금에 대해 사용되고 있다. 공명 변동에 기초한 시금 결과가 기본 공명 파장 변화에 의해 영향을 받지 않는다.
실시예 2
비구면 대물 렌즈를 구비한 광학 시스템. 비구면 렌즈 설계가 성능을 더욱 향상시키도록 개발되었다. 풀 플레이트를 가로질러 1 mrad 내로 평행한 광학 빔을 생성하는 것이 목표이다. 도 2의 시뮬레이션에 따르면, 기계 유도된 파장 변화는 대략 2 nm으로부터 실질적으로 0까지 감소될 수 있다. 외측 섭동(perturbation)에 대한 센서 응답은 플레이트를 가로질러 일정할 것이다.
마이크로플레이트의 평면에서 평행한 빔을 발생시키는 간단한 방법은 촛점맞춤 렌즈(340)를 비구면화(aspherize)하는 것이다. 그러나, 큰 구면 수차에 대해, 조명 균일성이 심하게 변경되었다. 이러한 방법은 또한 구면 수차를 보상하는 제한된 특성을 갖는다. 그럼에도 불구하고, 이러한 방법은 조명 균일성을 향상시키도록 사용될 수 있다.
동일하게 유효하거나 우수한 다른 한 방법으로서, 대물 렌즈를 비구면화하는 것이 있다. 동일한 원형 설계를 사용한 결과 비교를 위해, 양면볼록 렌즈 중 하나의 렌즈가 비구면 렌즈로 교체된다. 바람직한 비구면은 예를 들면, 243 mm의 곡률 반경(ROC, radius of curvature)과, -9.8의 코닉 상수(conic constant)를 가질 수 있다. 제 2 표면의 ROC는 매우 작은 이미지 왜곡을 만들도록 선택될 수 있다. 이러한 경우에 628 mm의 ROC를 갖는다.
시스템의 광학 레이아웃이 도 4에 도시되어 있다. 광선 추적 시뮬레이션에 의해 얻어진 최소 스팟 직경은 도 5(b)에 지시된 바와 같이 대략 0.6mm 이다. 최대 광선 각도는 0.87 mrad이고, 유효 각도는 0.48 mrad, 즉 0.03°이며, 최대 광선 각도 에러인 1 mrad의 설계 목표를 초과한다.
원형 시스템은 비구면 렌즈를 사용하여 실험되는 한편으로, 나머지 구성요소는 실시예 1에 기술된 원형과 동일하다. 이미징 렌즈의 F-스탑은 최소 스팟 위치에 배치된다. F-스탑이 상당한 비네트(vignette) 없이 F16에 근접할 수 있어, 구면 수차의 유효 제거를 확인할 수 있다.
동일한 마이크로플레이트가 도 9 및 도 11에 각각 도시된 바와 같이, 공명 파장 및 공명 반사력으로 도식화된다. 공명 파장은 플레이트를 가로질러 상당하게 향상된 균일성을 나타낸다. 코너 웰에서 인위적으로 증가된 파장이 제거된다. 플레이트를 가로지른 조명 균일성은 또한 이전 설계에 비해 실질적으로 향상된다.
실시예 3
단일의 부재 비구면 광학장치를 구비한 광학 시스템. 상기 2개의 실시예에 있어서, 대물렌즈의 유효 촛점 길이는 200 mm이고, 그리고 기계의 최종 높이는 267 mm이다. 기계 높이를 더욱 감소시키는 것이 여전히 바람직하다. 또한 비구면 설계를 사용하여, 단일 부재의 대물렌즈가 실행가능하다는 것을 참조 바란다.
아래 기재된 사항은 저하되지 않은 광학 성능을 제공하면서 단일 부재의 대물 렌즈를 구비한 많이 콤팩트한 판독기용 광학 시스템 설계 방법을 나타낸 한 실시예이다.
대물렌즈의 촛점 길이는 200 mm 높이를 갖는 기계 포위부에 맞춰지도록 설계된다. 광학 레이아웃이 도 12에 도시되어 있다. 25 mm 촛점 길이의 플라스틱 비구면 렌즈가 촛점맞춤 렌즈(340)로 사용된다. 개구수가, 보다 짧은 촛점 길이 대물렌즈에 잘 맞춰진다. 대물 렌즈의 양 표면을 비구면화 함으로써, 단일 부재의 설계가 실행가능하다. 최소 스팟 크기는 실시예 2에서의 설계와 비교가능하다. 대물 렌즈의 유효 촛점 길이는 140 mm이고, 이러한 촛점 길이는 1.1의 F 수에 대응한다.
12 mm 촛점 길이의 메가픽셀 CCD 렌즈(Kowa)가 사용된다. 도 13b에 도시된 바와 같은 이미징 성능이 실시예 2에 비해 비교가능한 성능을 제안한다. 이러한 예에서 렌즈는 Kowa 렌즈의 공지된 -1.5% 배럴(barrel) 왜곡을 보상하기 위한 +1.5% 핀 쿠션(pin cushion) 왜곡을 만들도록 신중하게 설계되었고, 여기서 %는 상대 왜곡을 의미한다.
대물 렌즈는 32 mm의 중앙 두께를 갖는다. 제 1 표면은 곡률 반경 ROC = 105 mm을 갖고, 코닉 = - 1.8을 갖는다. 제 2 표면은 ROC = 175 mm을 갖고, 코닉 = -4을 갖는다. 양-비구면 렌즈는 저 볼륨에서의 구형 광학장치를 사용하는 것보다 약간 비용이 더 들 수 있다. 볼륨 제조를 위한 성형 공정을 사용할 경우에, 렌즈는 여전히 비용 효과적일 수 있다.
마이크로플레이트의 1/2, 1/4 등인 바이오센서 영역과 크기 차를 갖는 CCD/CMOS 이미지 센서용 설계에 직접 적용가능하다. 관련 동조가능한 광원을 갖는 광학 설계가 실질적으로 수직 입사 각도를 요구하는 임의의 능동형 이미징 시스템에 적용가능하다는 것을 알기 바란다. 센서는 예를 들면, 스웹트 파장 이미징, 수개의 파장에서의 이미징, 또는 단일의 파장에서의 이미징을 사용하여 호출신호 송출될 수 있다.
실시예 4
이중 평탄-볼록 렌즈를 구비한 광학 시스템. 실시예 1은 이미지 왜곡을 낮추기 위해 더욱 변경되었다. 온-보드(on-board) 기계 피펫(pipetting)이 사용될 때, 마이크로플레이트가 시금을 통한 판독기 내에 유지되는 것이 바람직할 수 있다. 온 보드 피펫이 이용가능하지 않는 경우에 대해, 마이크로플레이트는 기계로부터 별도의 액체 조정 스테이션까지 제거될 필요가 있을 수 있다. 마이크로플레이트의 재위치 민감도가 중요할 수 있다. 이는 기계가 입사 각도 변화에 민감하지 않은 상기 실시예 2 및 실시예 3에 의해 가능하다. 그러나, 큰 개구 비구면 렌즈와 관련된 상당한 제조 비용 때문에, 비구면 광학장치를 구형 광학장치로 교체하는 것이 바람직하다. 이러한 실시예에 있어서, 시스템 구성요소는 각도 재위치 성능을 최대화도록 선택된다. 이미지 왜곡이 최소화되지 않았을 지라도, 카메라 렌즈에 의해 부분적으로 보상될 수 있고 소프트웨어에 의해 더욱 보정될 수 있다.
본 발명자는 먼저 실시예 1에서처럼 동일한 촛점 길이를 가져, 비교가능한 기계 풋프린트를 초래하는 구면 렌즈 설계를 기술한다. 시스템은 풀(full) 마이크로 플레이트 상에 최소 입사 각도를 제공하도록 설계된다. 본 발명자는 비용 효율성을 위해 2개 부재의 구형 대물 렌즈 설계를 고려한다. 부가적인 또는 선택적인 부재가 유사한 방식으로 포함될 수 있고 상세히 기재된다. 시스템이 도 14에 도시되어 있고, 상기 도 14에서 렌즈 사항은 다음과 같다: ROC1 = 246 mm; ROC2 = -1701 mm; ROC3 = 129 mm; ROC4 = 310 mm, 그리고 재료는 Bk7 유리이다. 호출신호 각도는 예를 들면, 마이크로플레이트를 가로질러 1 mrad 이하인 것이 바람직할 수 있다. 이러한 성능은 비구면 렌즈의 성능과 매우 근접하다. 최소 빔 크기는 예를 들면, 1.2 mm일 수 있고, 또한 도 15에 도시된 바와 같이, 저가의 1/3" 분광복사계(imager) 센서의 사용을 가능하게 한다. 이미지 왜곡은 예를 들면, 4.5%일 수 있다.
제조 비용을 더욱 절감하기 위하여, 2개의 동일한 평탄-볼록 렌즈를 사용한 간략한 설계가 검토되었다. 시스템이 도 17에 도시되어 있다. 볼록 표면의 곡률 반경은 예를 들면, 213 mm일 수 있다. 호출신호 각도는 예를 들면, 마이크로 플레이트를 가로질러 2 mrad 이하인 것이 바람직할 수 있다. 이미징 렌즈의 스탑의 최소 스팟 크기는 2.4 mm일 수 있고, 또한 도 18에 도시된 바와 같이, 저가의 1/3" 분광복사계 센서의 사용을 가능하게 한다. 여유부(margin)는 비네트 없이 ±2.8 mrad의 마이크로 플레이트 타일(tile) 각도를 수용할 수 있다. 이러한 여유부는 더욱 낮은 F 수를 갖는 카메라 렌즈를 사용함으로써 더욱 증가될 수 있다. 예를 들면, 1.0 F 수는 ±5 mrad의 마이크로플레이트의 타일 각도를 수용할 수 있어, 마이크로 플레이트의 제조 요구조건을 잠재적으로 완화할 수 있다. 이미지 왜곡은 3% 향상된다. 이는 카메라 렌즈의 전형적인 부정적 왜곡에 의해 부분적으로 보상될 수 있다. 이미지 왜곡이 발생하고 소프트웨어에 의해 보정된다.
도 2의 시뮬레이션에 따라, 2 mrad 이하의 입사 각도가 저 각도 민감도에 대해 충분하다. 2 mrad 값이 또한 전형적인 플레이트 평탄도와 비교된다.
시스템 성능은 예를 들면, 대물렌즈의 유효 촛점 길이를 증가시킴으로써 더욱 향상될 수 있다. 예를 들면, 유효 촛점 길이를 50 mm 만큼 증가시키는 것은 또한 이중 평탄-볼록 렌즈 설계로써 1 mrad 이하의 입사 각도로 줄일 수 있다.
본 발명은 다양한 특정 실시예 및 기술을 참조하여 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 범주 내에서 본 발명에 대한 여러 변경 및 수정이 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (20)

  1. 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템으로서,
    마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭과 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 광원;
    사용자 제공된 마이크로플레이트 상에 광원을 시준하고 상기 마이크로플레이트로부터 반사된 광을 전달하는 렌즈 앙상블;
    반사된 광의 일부를 전환하는 빔 스플릿터;
    상기 마이크로플레이트의 상기 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 만들고 전환된 광을 수집하는 이미징 렌즈; 및
    상기 적어도 하나의 센서의 광학 이미지를 받는 이미지 센서를 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 렌즈 앙상블은 단일의 촛점맞춤 렌즈나 또는 렌즈 그룹을 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 렌즈 그룹은 촛점맞춤 렌즈 및 상기 대물 렌즈를 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 촛점맞춤 렌즈 및 대물 렌즈의 공동-작용은 빔 확대기를 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  5. 청구항 3 또는 4에 있어서,
    상기 대물 렌즈는 2개의 구면 렌즈를 포함한 렌즈 그룹을 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  6. 청구항 3 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대물 렌즈는 단일의 비구면을 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  7. 청구항 3 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대물 렌즈는 적어도 2개의 비구면을 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동조가능한 광원은 실질적으로 시준된 LED 및 동조가능한 광학 필터를 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마이크로플레이트의 상기 적어도 하나의 센서로부터의 반사된 빔이 이미지를 이미지 센서 상에 형성하기 전에, 동일한 빔 스플릿터, 이미징 렌즈, 및 상기 렌즈 앙상블의 적어도 대물 렌즈를 통과하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이미지 센서는 CCD, CMOS, 또는 이들의 조합을 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  11. 청구항 3 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이미징 렌즈의 광학 스탑은 상기 대물 렌즈의 촛점에 위치되는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  12. 청구항 2 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    단일의 촛점맞춤 렌즈는 비구면 렌즈이고 상기 마이크로플레이트 상에 일정한 조명을 제공하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  13. 청구항 3 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대물 렌즈의 왜곡은 상기 이미징 렌즈로부터의 왜곡을 보상하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로플레이트는 2개 이상의 마이크로플레이트를 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로플레이트는 아주 작은 부분(fractional portion)의 마이크로플레이트를 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이미징 시스템은: 공명 도파관 격자 바이오센서용 스웹트 파장 광학 호출신호; 공명 도파관 격자 바이오센서용 각도 호출신호, 공간적으로 스캔된 파장 호출신호, 표면 플라스몬 공명 이미징 시스템, 또는 이들의 조합을 포함하는 콤팩트한 마이크로플레이트 이미징 시스템.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 시스템으로써 마이크로플레이트의 공명 도파관 센서에 호출신호 송출하는 방법으로서,
    상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭과 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 소스(source) 광원으로부터 광학 빔을 방사하는 단계;
    상기 렌즈 앙상블에 의해 광학 빔을 하나 이상의 호출신호 빔으로 전환하는 단계;
    상기 하나 이상의 호출신호 빔으로 상기 마이크로플레이트의 하나 이상의 센서를 조명하는 단계;
    조명된 하나 이상의 센서의 반사된 빔을 수집하는 단계; 및
    이미지를 이미지 센서 상에 형성하는 단계를 포함하는 마이크로플레이트의 공명 도파관 센서에 호출신호 송출하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 마이크로플레이트는 복수의 마이크로플레이트, 단일의 마이크로플레이트, 아주 작은 부분(fractional portion)의 마이크로플레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 마이크로플레이트의 공명 도파관 센서에 호출신호 송출하는 방법.
  19. 무라벨 이미징용 기기로서,
    적어도 하나의 광학 센서를 갖는 마이크로플레이트를 수용하는 저장부;
    상기 마이크로플레이트의 적어도 하나의 센서의 공명 폭과 실질적으로 유사한 스펙트럼 폭을 갖는 동조가능한 광원;
    상기 동조가능한 광원을 상기 마이크로플레이트에 시준하고 상기 마이크로플레이트로부터 반사된 광을 전달하는 렌즈 앙상블;
    전달된 광의 일부를 전환하는 빔 스플릿터;
    전환된 광을 수집하고 이미지 빔을 만드는 이미징 렌즈; 및
    상기 이미지 빔을 수광하고 이미지화하는 이미지 센서를 포함하는 광학 판독기를 포함하는 무라벨 이미징용 기기.
  20. 청구항 19의 기기에서 소멸파 센서를 판독하는 방법으로서,
    웰(well)을 구비한 마이크로플레이트 및 적어도 하나의 센서를 구비한 적어도 하나의 웰을 저장부와 결합시킴으로써 마이크로플레이트 조립체를 형성하는 단계;
    시준된 동조가능한 광원으로 상기 마이크로플레이트를 조명하는 단계;
    조명된 마이크로플레이트로부터 반사된 빔을 수집하는 단계; 및
    상기 반사된 빔의 이미지를 이미지 센서 상에 형성하는 단계를 포함하는 소멸파 센서를 판독하는 방법.
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