KR20130141100A - 신규한 위식도역류질환 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 위식도 역류질환 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 신규한 액상 조성물로서, 환자의 복약편의성이 우수하고, 제조과정이 간단하며, 멸균조작이 용이한 장점을 가지며, 구조적으로 우수한 강도의 부유겔을 형성하여 위식도 역류질환 치료효과를 가진다.

Description

신규한 위식도역류질환 치료용 조성물{Novel composition for the treatment of gastroesophageal reflux disease}

본 발명은 위 내에서 부유겔을 형성하여 위 식도 역류질환 치료용으로 사용하기 위한 저점도 액상 타입의 경구투여용 조성물에 관한 것이다.

위 식도 역류질환은 식도로 역류된 위의 내용물로 인해 위 식도 질환의 합병증이 유발되는 상태를 말한다. 이 중 역류로 인해 식도에 궤양이나 미란 등의 형태학적 변화가 일어난 상태를 역류성 식도염 혹은 미란성 식도염 이라고 한다. 위 식도 역류질환의 가장 중요한 발병경로는 하부 식도 괄약근(lower esophageal sphincter ; LES)의 일시적인 이완에 의한 것으로 여겨지고 있으며, 이외에도 식도열공 헤르니아(hiatal hernia)와 같은 해부학적 결손, 하부식도 괄약근의 낮은 압력 등이 원인이 될 수 있다. 위 식도 역류질환의 전형적인 증상은 가슴쓰림과 산 역류 증상이며, 대개 다량의 음식을 먹은 뒤 또는 누운 자세에서 쉽게 발생한다.

위 식도 역류질환은 만성적인 질환이며, 치료를 중단하거나 약물의 용량을 감량하면 증상이 재발하는 경우가 많아 지속적인 치료를 필요로 한다. 위 식도 역류질환의 알려진 가장 효과적인 치료방법은 히스타민 H2 수용체 길항제 또는 프로톤 펌프 억제제로 위산분비를 감소시키는 것이다. 약의 복용량은 질환 및 증상의 정도에 따라 정해지며, 약물투여의 목표는 역류가 자주 일어나는 낮 시간 동안 위내의 산도를 pH 4이상으로 올리는 것이다. 식도에서 병적인 위산노출의 정도가 많으면 많을수록 더 강한 위산 억제방법이 필요하게 된다.

그러나, 상기 치료법은 역류액을 감소시킬 뿐 역류 질환을 예방할 수 있는 것은 아니며, 오히려 위산의 부족으로 인해 위 내 C. difficile균에 의한 감염으로 인한 설사, 화기능 저하, 골절 발생 증가, 간 효소의 상승, 두통, 피부염, 과민반응 등의 부작용이 보고되어 있다.

또 다른 위 식도 역류질환의 치료방법 중 하나로는 위산과 접촉하여 위 내에서 부유겔(raft gel)을 형성하여 1차적으로 위 내용물의 역류를 방지하고, 2차적으로 부유겔이 위 내용물보다 먼저 역류시켜 식도점막의 자극으로부터 보호하는 방법이 있다. 이는 위 내 물리적 장벽을 생성시켜 식도를 보호하는 방법이므로 위산의 분비를 조절하지 않아 세균감염 및 소화기능 저하 등의 부작용이 없다.

상기 치료방법에 관련하여 공지된 영국 특허 제 1524740호에서는 알긴산, 중탄산나트륨 및 탄산칼슘을 함유하는 제제를 소개하고 있으며, 개비스콘(Gaviscon, 제조원: TM Reckitt & Colman Product Ltd.)이라는 제품으로 시판 중이다. 상기 제제는 저점도 알긴산이 위 내에서 다가 금속이온인 칼슘과 가교결합을 형성함과 동시에 중탄산나트륨 및 탄산칼슘으로부터 탄산이 생성되어 알긴산 겔을 부유시킴으로써 위 식도 역류질환을 경감시킨다.

제제 중에 알긴산의 함량을 크게 하면 높은 점성으로 인하여 생산하기에 부적합하고, 복용하기 불편한 문제점이 있다. 영국특허 제2,298,365호에는 상기 문제점을 해결할 수 있는 8% 이상의 알긴산나트륨을 포함하는 유동성 액제 조성물이 공지되어 있다.

또한 미국특허 제4,744,986호에는 제산성(산을 중화시키는) 물질 및 알긴산염으로 구성되고 탄산마그네슘을 포함할 수 있는 점도가 안정한 수성 제산성 조성물이 공지되어 있다.

그러나 상기 종래기술들은 모두 일정 이상의 점도를 가진 현탁성 겔 조성물이기 때문에 연하에 불편함을 가진다. 즉, 다가 금속 양이온이 제제 중에서 존재할 때 알긴산과 반응시 바로 겔화되고 제제 중에 녹아있지 않는다, 그러므로 종래기술은 위 내 환경과 같이 산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는 성질을 가진 불용성 염류가 함께 사용된다. 그러나 이러한 불용성 염류는 위 내에서 알긴산 겔의 물리적 강도를 높여주지만, 제제 중에서는 현탁 상태로 존재하여 현탁물질의 침전을 방지하기 위하여 불가피하게 높은 점도를 가진 제제로 제조되기 때문에 환자의 복약이 매우 불편하다

또한 상기 종래기술로 제조된 제제는 현탁성 겔상 물질은 보관 중에 열이나 압력 등 고열 또는 고압의 환경에서 겔과 물로 분리되기 때문에 보관 안정성이 떨어질 우려가 있다.

또한 현탁액으로 제조시에 별도의 멸균공정을 적용할 수 없어서 과량의 합성보존료를 첨가해야 하는 등의 약제학적으로 큰 단점을 가진다.

상기와 같은 종래 기술의 문제점은 모두 높은 점도를 가진 현탁성 겔 조성물인 점에 기인된 것에 착안하여 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결할 수 있는 제제를 연구하던 중에 장용성 고분자류 또는 다당류로부터 용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 유지하며, 겔강도를 향상시킬 수 있는 용도를 발견하고 완전히 용해된 형태의 저점도 액상제제를 제조함으로써 복약 편의성이 우수하며 제제의 제조 용이성을 갖는 제제를 완성하였다.

본 발명의 목적은 위 식도 역류질환 치료용 조성물에 있어서, 복약 편의성이 우수하며, 보관 안정성이 좋고, 과량의 합성보존료를 첨가없이 용이하게 제제를 제조할 수 있는 저점도 액상타입의 경구투여용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 종래기술과 같은 높은 점도를 가진 현탁성 겔 조성물 아닌 완전히 용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 제공한다.

이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 알긴산 또는 알긴산염을 함유하는 위식도 역류질환 치료용 약학적 조성물에 있어서, 용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 유지하며, 겔강도를 향상시킬 수 있는 겔강도 향상제에 관한 것이다.

겔강도는 위장관내에서 위액이 식도로 역류하지 못하도록 막을 수 있는 물리적 장벽의 세기를 나타내는 것으로 영국약전에서는 Alginate Raft-forming Oral Suspension항목에서 부유겔의 강도의 기준을 7.5g이상으로 설정하고 있다.

본 발명에서 겔강도 향상제는 알긴산 또는 알긴산염을 함유하는 위식도 역류질환 치료용조성물에서 용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 유지하면서, 겔강도를 향상시킬 수 있는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 겔강도 향상제는 장용성 고분자류 또는 다당류로부터 선택된다. 본 발명의 장용성 고분자류는 정제 쉘락, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트석시네이트, 메타아크릴레이트중합체, 아크릴레이트공중합체, 아크릴산/메타아크릴산공중합체, 메타크릴산/메타크릴산메틸공중합체이며, 다당류는 산탄검, 구아검, 아라비아검, 말토덱스트린, 펙틴이다.

알긴산은 위산을 만나 겔을 형성하는데 그 강도가 강하지 않다. 종래, 물리적 강도가 높은 알긴산 겔을 형성시키기 위한 방법으로 다가 금속 양이온에 의해 수용성 고분자인 알긴산을 가교시킴으로써 알긴산의 물리적 강도를 높일 수 있으나, 제제 조성물은 현탁으로 존재하여 액제 제형에 적합하지 않는다.

즉, 다가 금속 양이온이 제제 중에서 존재할 때 알긴산과 반응시 바로 겔화되고 제제 중에 녹아있는 않는다. 그러므로 종래기술은 위 내 환경과 같이 산성조건하에서 다가 금속 양이온을 유리하는 성질을 가진 불용성 염류가 함께 사용된다. 그러나 이러한 불용성 염류는 위 내에서 알긴산 겔의 물리적 강도를 높여주지만, 제제 중에서는 현탁 상태로 존재하여 현탁물질의 침전을 방지하기 위하여 불가피하게 높은 점도를 가진 제제로 제조된다.

본 발명에서와 같이 알긴산의 겔 강도를 향상시키는 수용성 물질은 알려진 바가 없다, 놀랍게도 본 연구자들은 몇몇의 물질들이 다가 금속 양이온을 사용하지 않고 알긴산 겔의 강도를 향상시킬 수 있음을 밝혀낸 것이다.

그러므로 본 발명에 따른 겔강도 형성제를 사용하여 상기 종래 기술과는 달리 완전히 용해된 형태의 저점도 액상조성물을 제조할 수 있다.

또한 본 발명은 완전히 용해된 형태의 저점도 액상 조성물로서 알긴산 또는 알긴산염, 알칼리금속 중탄산염 또는 알칼리금속 탄산염 및 상기 겔강도 향상제를 함유하는 완전히 용해된 형태의 저점도 액상 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 알긴산 또는 알긴산염은 조성물 총 중량에 대하여 2~20% 함량을 가지며, 점도가 1000mPa·s이하인 저점도를 나타낸다. 본 발명에서 알긴산염은 알긴산나트륨, 알긴산마그네슘, 알긴산칼륨, 알긴산트리에탄올아민 또는 알긴산프로필렌글리콜을 의미한다.

알긴산은 천연 해조류로부터 얻어지는 점성을 가지는 천연 다당체로서, 탄소, 수소, 산소로 구성되며 분자량은 10,000~600,000으로 다양하고, (1, 4) -Mannuronate 및 (1, 4) -L- Gluronate 의 연속된 사슬로 이루어지며, 이들의 배열의 특성에 따라 각기 다른 물리적 특성을 갖는다. 알긴산의 금속염, 특히 알긴산 나트륨은 물에 용해되며 pH에 따라 물리적 특성이 달라지는데 pH 3.5 이하에서 선택적으로 겔을 형성하는 특징을 가진다.

본 발명의 알긴산 또는 알긴산염은 조성물 중에서 액상으로 존재하다가 복용하면 식도를 통과하여 위에 도달한 다음 위 내에서 위산을 만나 겔을 형성한다.

본 발명에 따른 알칼리금속 중탄산염 또는 알칼리금속 탄산염은 본 발명의 조성물 총 중량의 1~10%의 양으로 존재하며, 본 발명에서 알칼리금속 중탄산염의 예로는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등이 있으며, 알칼리금속 탄산염의 예로는 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 있으며, 하나 또는 두개 이상의 다른 알칼리금속 중탄산염 또는 알칼리금속 탄산염이 사용될 수 있다.

본 발명의 알칼리금속 중탄산염 또는 알칼리금속 탄산염은 알긴산으로부터 생성된 겔을 부유시키기 위한 가스를 발생하는 목적으로 사용한다. 즉, 위산과 반응하여 이산화탄소 가스를 발생시켜 이산화탄소 가스가 알긴산 겔에 포집되어 빠져 나오지 못함으로써 겔이 부유된다.

본 발명에서 알긴산 또는 알긴산염, 알칼리금속 중탄산염 또는 알칼리금속 탄산염을 함유하는 액상 조성물은 상기 겔강도 향상제를 첨가함으로써 상기 종래 기술과는 달리 완전히 용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 제조할 수 있다.

그러므로 본 발명은 높은 점도로 인해 제조방법이 복잡해지며, 멸균공정에 어려움이 생기며, 환자의 복약편의성도 떨어지는 종래기술의 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 보관 안정성이 좋고, 과량의 합성보존료를 첨가없이 용이하게 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 경구투여용 액상 조성물은 시럽제, 내용액제, 레모네이드제, 엘릭실제 등일 수 있고, 가장 바람직하게는 내용액제이다.

또한, 본 발명에 의해 제조될 수 있는 경구투여용 액상 조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 용제 또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 구체적인 형태에 따라 경구제제의 제조에 사용되는 통상적인 첨가물인 계면활성제, 용해보조제, pH조절제, 완충제, 점도조절제, 감미제, 보존제, 착향제 등을 추가적으로 함유할 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 계면활성제로는 예를 들어 폴리옥실40경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에텔, 폴리소르베이트, 폴록사머, 라우릴황산나트륨, 올레인산소르비탄, 스테아린산소르비탄을 포함한다. 가용화제는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에칠렌글리콜, 정제수, 에탄올, 글리세린을 포함한다. pH조절제는 예를 들면, 초산나트륨, 염화나트륨, 수산화나트륨, 인산수소나트륨을 포함한다. 완충제는 예를 들면 탄산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 트로메타민을 포함한다. 점도조절제는 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알콜, 포비돈, 카르보머, 메칠셀룰로오스, 포비돈을 포함한다. 감미제는 스테비아, 스테비오사이드, 폴리덱스트로스, 정제백당, 자일리톨, 에리스리톨, 액상과당, 아스파탐, 아세설팜, 소르비톨, 삭카린, 수크랄로스, 과당, 감초추출물을 포함한다. 보존제는 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에칠, 파라옥시안식향산부틸, 클로로크레솔, 초산클로르헥시딘, 염화벤잘코늄, 안식향산나트륨, 소르빈산, 디히드로초산나트륨, 부틸레이티드히드록시아니솔을 포함한다.

본 발명에 따른 액상 조성물은 점도가 낮은 액상타입으로 위 내에서 부유겔을 형성하는 위식도 역류질환 치료 제제를 제공한다.

본 발명은 높은 점도의 현탁액제인 종래기술에 비해 복용시 불편한 점을 개선 가능하고, 고점도 현탁액의 특성상 정확한 양을 충진하기 어려운 제조과정 등으로 인해 생길 수 있는 품질관리 및 제조비용의 상승 등의 문제도 해결 가능하며, 또한 현탁액으로 제조시에 별도의 멸균공정을 적용할 수 없어서 과량의 합성보존료를 사용해야하는 문제점이 있는데, 액상조성물은 필터 및 고온 멸균 공정이 가능하여 합성보존료의 사용을 줄일 수 있다. 합성보존료의 사용을 줄임으로써 이로 인한 알러지 반응 등의 부작용을 감소시킬 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 8 및 비교예 1, 2의 점도를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

< 비교예 1> 시판품인 개비스콘을 재현한 현탁액 조성물

개비스콘 현탁액을 구입하여 조성을 확인한 후 하기 표 1에 기재된 조성과 함량으로 아래와 같이 제조하여 비교예 1로 한다.

1. 용기에 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 수크랄로스를 정제수 600mL에 용해시킨다.

2. 알긴산나트륨을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반시킨다.

3. 착향제를 가하고 최종 용적을 조정한다.

4. 균일한 상이 되도록 교반시킨다.

< 비교예 2> 겔강도 향상제를 함유하지 않는 액상 조성물

하기 표 2에 기재된 조성과 함량으로 아래와 같이 제조하여 비교예 2로 한다.

1. 용기에 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 수크랄로스를 정제수 600mL에 용해시킨다.

2. 알긴산나트륨을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반시킨다.

3. 착향제를 가하고 최종 용적을 조정한다.

4. 완전히 용해되도록 교반시킨다.

5. 최종 제조된 액을 여과한다.

< 실시예 1~2> 본 발명에 따른 장용성 고분자류를 함유하는 액상 조성물

하기 표 3에 기재된 조성과 함량으로 아래와 같이 제조하여 실시예 1 및 2로 한다.

1. 용기에 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 수크랄로스를 정제수 600mL에 용해시킨다.

2. 장용성폴리머인 HPMCP, HPMCAS를 각각 완전히 용해시킨다.

3. 알긴산나트륨을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반시킨다.

4. 착향제를 가하고 최종 용적을 조정한다.

5. 완전히 용해되도록 교반시킨다.

6. 최종 제조된 액을 여과한다.

< 실시예 3~5> 본 발명에 따른 다당류 함유 액상 조성물

하기 표 4에 기재된 조성과 함량으로 아래와 같이 제조하여 실시예 3 내지 5로 한다.

1. 용기에 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 수크랄로스를 정제수 600mL에 용해시킨다.

2. 다당류인 펙틴, 잔탄검를 각각 완전히 용해시킨다.

3. 알긴산나트륨을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반시킨다.

4. 착향제를 가하고 최종 용적을 조정한다.

5. 완전히 용해되도록 교반시킨다.

6. 최종 제조된 액을 여과한다.

< 실시예 6~8> 본 발명에 따른 장용성 고분자류를 함유하는 액상 조성물

하기 표 5에 기재된 조성과 함량으로 아래와 같이 제조하여 실시예 6 내지 8로 한다.

1. 용기에 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 수크랄로스를 정제수 600mL에 용해시킨다.

2. 장용성폴리머인 HPMCP를 완전히 용해시킨다.

3. 알긴산나트륨을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반시킨다.

4. 착향제를 가하고 최종 용적을 조정한다.

5. 완전히 용해되도록 교반시킨다.

6. 최종 제조된 액을 여과한다.

< 실험예 1> 액상 조성물의 용해 정도 평가

비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 8에서 제조된 조성물의 성상을 육안으로 관찰하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.

표 6에 나타난 것과 같이, 비교예 1인 시판중인 개비스콘 현탁액은 불투명한 현탁액을 나타내고, 비교예 2 및 실시예 1 내지 8은 투명한 액상을 나타내었다.

< 실험예 2 및 3> 부유능 및 점도

비이커에 100ml의 인공위액(pH 1.2)을 담고 37℃로 온도를 유지시킨 후 제제 10ml을 넣고, 30분간 부유겔을 형성시켜 육안으로 관찰하여 부유능을 평가하였고, 6호 Spindle을 장착한 Brookfield 점도계를 이용하여 50rpm에서 제제의 점도를 평가하였다.

비교예 1, 2 및 실시예 1~8의 부유능 및 점도 결과는 다음 표 7과 같다.

제제의 특성상 인공위액에서의 부유력이 실제 위액의 역류를 막을 수 있으므로, 가스발생물질의 양은 본 발명의 액상조성물에서 매우 중요하다. 중탄산나트륨은 한분자당 한분자의 이산화탄소를 발생시키므로 조건이 동일할 경우 이와 유사한 알카리금속 중탄산염 또는 알카리금속 탄산염을 사용하여도 유사한 결과가 나타날 것으로 예상된다.

또한 표 7에 나타난 것과 같이, 비교예 1인 시판중인 개비스콘 현탁액은 점도 측정값이 1,450cp로, 비교예 2, 실시예 1 내지 8의 점도 측정값에 비해 10배 이상 높은 점도를 나타내었다. 제제의 높은 점도는 제조공정 중 혼합시간이 길어지고, 정확한 양을 충전하기 어려워지는 등의 이유로 제조시간 및 제조단가의 상승을 일으킨다. 그리고 높은 점도로 인해 여과 등의 멸균공정을 시도하기 어려운 단점이 있어서 많은 양의 합성보존제 사용하여야 한다. 실제로 개비스콘 현탁액은 0.46%의 합성보존제를 많이 사용하고 있다. 또한 복용 시 한번에 마시기 어렵고 손으로 짜서 먹어야 하고, 입안의 이물감 등의 불편함이 생긴다. 이에 대하여 본 발명에 따른 액상 조성물은 낮은 점도로 제조방법이 간단하고, 여과 등을 통한 멸균공정이 가능하며, 환자들이 복용하기에 간편하다.

< 실험예 4> 겔강도 평가

겔강도는 위장관내에서 위액이 식도로 역류하지 못하도록 막을 수 있는 물리적 장벽의 세기를 나타낸다. 영국약전에서는 Alginate Raft-forming Oral Suspension항목에서 부유겔의 강도의 기준을 7.5g이상으로 설정하고 있다.

60~70mm 직경의 250mL 비이커에 150mL의 0.1N 염산을 투입하고 수욕상에서 36.5~37.5도로 가온하고 끝부분에 갈고리모양이 있는 90mm vertical arm과 20mmhorizontal arm으로 구성된 L-모양의 1mm 직경, 316gauge 스테인레스스틸 probe를 고정시키고, probe의 vertical arm을 비커중심으로 내려서 horizizntal arm이 바닥에서 1/3지점에 위치하게 한 후 이 약 1회 복용량(최대량)을 취해 투입하고 30분 후 비이커를 수욕에서 꺼내 texture analyser로 이동시켜 texture analyser arm에 probe를 장착시키고 부유물을 5mm/초로 들어올린다. 이 때 최대 부유력을 g단위로 기록한다.

비교예 1,2 및 실시예 1 내지 8의 겔강도 결과는 다음 표 8과 같이 평가하였다.

표 8에 나타난 것과 같이, 겔강도 향상제가 첨가되지 않은 비교예 2의 경우 영국약전 기준에 부적합하며, 겔강도 향상제가 첨가된 본 발명에 따른 실시예의 경우 높은 겔강도를 나타내어 영국약전의 기준에 적합한 것으로 평가되었다.

Claims (10)

1. 알긴산 또는 알긴산염을 유효성분으로 함유하는 위식도 역류질환 치료용 약학적 조성물에 있어서,
   용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 유지하며, 겔강도를 향상시킬 수 있는 장용성 고분자류 또는 다당류 중에서 선택되는 겔강도 향상제.
   
2. 제 1 항에 있어서, 상기 장용성 고분자류는 정제 쉘락, 프탈산히드록시 프로필메칠셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타아크릴레이트중합체, 아크릴레이트공중합체, 아크릴산/메타아크릴산공중합체 또는 메타크릴산/메타크릴산메틸공중합체 중에서 선택됨을 특징으로 하는 겔강도 향상제.
   
3. 제 1 항에 있어서, 상기 다당류는 산탄검, 구아검, 아리비아검, 말토덱스트린 또는 펙틴 중에서 선택됨을 특징으로 하는 겔강도 향상제.
   
4. 장용성 고분자류 또는 다당류인 겔강도 향상제, 알긴산 또는 알긴산염 및 알칼리금속 중탄산염 또는 알칼리금속 탄산염을 함유하며, 위식도 역류질환 치료를 위한 경구용 액상 조성물.
   
5. 제 4 항에 있어서, 상기 알긴산염은 알긴산나트륨, 알긴산마그네슘, 알긴산칼륨, 알긴산트리에탄올아민 또는 알긴산프로필렌글리콜 중에서 선택됨을 특징으로 하는 액상 조성물.
   
6. 제 4 항에 있어서, 상기 알칼리금속 중탄산염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨임을 특징으로 하는 액상 조성물.
   
7. 제 4 항에 있어서, 상기 알칼리금속 탄산염은 탄산나트륨 또는 탄산칼륨임을 특징으로 하는 액상 조성물.
   
8. 제 4 항에 있어서, 상기 겔강도 향상제는 용해된 형태의 저점도 액상 조성물을 유지하며, 겔강도를 향상시킬 수 있는 장용성 고분자류 또는 다당류임을 특징으로 하는 액상 조성물.
   
9. 제 8 항에 있어서, 상기 장용성 고분자류는 정제 쉘락, 프탈산히드록시 프로필메칠셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트공중합체, 아크릴산/메타아크릴산공중합체, 또는 메타크릴산/메타크릴산메틸공중합체 중에서 선택됨을 특징으로 하는 액상 조성물.
   
10. 제 8 항에 있어서, 상기 다당류는 산탄검, 구아검, 아라비아검, 말토덱스트린 또는 펙틴 중에서 선택됨을 특징으로 하는 액상 조성물.

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