KR20130136009A - 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 기재상에 침착시키는 방법으로서, 제1 오리피스를 통해 치료적으로 바람직한 형태의 하나 이상의 약제학적 제제를 건조 분말 형태로 배출하는 단계; 제2 오리피스를 통해 하나 이상의 중합체를 건조 분말 형태로 배출하는 단계; 중합체 및/또 약제학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 기재와 약제학적 제제 및/또는 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및 상기 약제학적 제제의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

Description

제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅{POLYMER COATINGS CONTAINING DRUG POWDER OF CONTROLLED MORPHOLOGY}

상호 참조

본 출원은 각각에 대해 전체내용을 본 원에서 참고로 포함하는 2005년 7월 15일 출원된 미국 가출원 제60/699,650호; 2005년 12월 20일 출원된 미국 가출원 제60/752,338호; 2006년 2월 7일 출원된 미국 가출원 제60/771,066호; 2006년 2월 8일 출원된 미국 가출원 제60/771,725호; 2006년 4월 26일 출원된 미국 가출원 제60/745,731호; 및 2006년 4월 26일 출원된 미국 가출원 제60/745,733호의 이점을 청구한다.

기술 분야

본 발명은 중합체 및 분말 형태의 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 코팅을 기재상에 침착시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 중합체 및 분말 형태의 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 코팅을 기재상에 침착시키는 방법에 관한 것이다.

기재상에 코팅을 제공하여 이러한 기재 표면이 의도하는 성질 또는 효과를 가지도록 하는 것이 유익한 경우가 종종 있다.

예를 들어, 약제학적 제제 또는 생물학적 제제가 체내 특정 표적 부위에 국소 전달되도록 생물의학적 이식물을 코팅하는 것이 치료 또는 예방적 이익을 위해 유용하다. 특히 관심이 있는 한 분야는 최근 Ong 및 Serruys에 의해 문헌 [Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., (Dec 2005), Vol 2, No 12, 647]에서 검토된 약물 용출 스텐트(DES)이다. 전형적으로 이러한 약제학적 제제 또는 생물학적 제제는 중합체와 함께 침착된다. 이들 제제의 국소 전달은 다른 신체 부위에 원치않은 효과를 수반할 수 있거나, 감염 신체 부위로의 투여가 고 농도의 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 요하기 때문에 전신 투여로는 이룰 수 없는 것과 같은 전신 투여상의 문제가 없다. 코팅은 장기 또는 서방성을 포함하여 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 조절 방출용으로 제공할 수 있다. 또한, 생물의학적 이식물은 생체적합성 또는 윤활성 향상과 같은 유익한 표면 성질을 제공하는 재료로 코팅될 수도 있다.

통상, 코팅은 디핑, 스프레이, 증착, 플라즈마 중합 및 전착 등의 처리로 도포된다. 이들 처리가 만족할만한 코팅을 생성하기 위해 사용되어 오고 있더라도, 여기에는 몇가지 결점이 있다. 예를 들자면, 코팅의 두께를 균일하게 하고, 결함 발생(예로서 무도금점)을 방지하는 것은 어렵다. 또한, 많은 공정에 있어서, 다수의 코팅 단계는 일반적으로 코팅 단계 사이 또는 그 후에 건조를 필요로 하는 경우가 빈번하다.

통상적인 대부분의 방법에 있어서는 다수의 약제학적 제제 또는 생물학적 제제가 기재상에 침착된 경우, 생체이용효율이 좋지 않거나, 저장 수명이 감소되거나, 생체내 안정성이 낮거나, 용출 속도를 제어할 수 없는 또 다른 단점을 가지는데, 이는 종종 제제의 형태 및/또는 이차 구조의 제어가 불충분하여 일어날 수 있다. 기존의 스프레이 코팅 기술을 이용하여 약제학적 제제의 형태를 상당히 제어할 수 있는데, 이때에는 통상 약제학적 제제를 함유하는 용액이 기재상에 스프레이되는 단계가 포함된다. 용매가 증발함에 따라, 제제는 전형적으로 무정형 상태로 남게 된다. 스프레이 코팅된 제제의 결정성 결여 또는 낮은 결정성은 저장 수명의 감소를 초래할 수 있으며, 약물을 대단히 급속히 용출시키게 할 수 있게 된다. 생물학적 제제는 그의 활성이 전형적으로 적어도 부분적으로 그의 이차, 삼차 및/또는 사차 구조에 좌우된다. 통상적인 용매를 기반으로 하는 스프레이 코팅 기술의 사용은 기재상에 생물학적 제제를 성공적으로 침착시킬 수 있으나, 제제의 이차, 삼차 및/또는 사차 구조의 적어도 일부 손실에 따라 활성이 상응하게 손실되는 경우가 허다하다. 예를 들어, 다수의 단백질은 가공 방법에 따라 담체 매트릭스에 제제화되는 경우 활성을 잃게 된다.

통상적인 용매를 기반으로 하는 스프레이 코팅 방법은 또한 최종 코팅의 점조도와 기재상 코팅 구성성분의 수집과 관련한 비효율성으로 인해 제한을 받는다. 기재의 크기가 감소하고, 기계적 복잡성이 증가함에 따라, 기재의 모든 표면을 균일하게 코팅하는 것이 점점 더 어려워지고 있다.

수집 공정이 효율적으로 이루어지고, 생성된 코팅이 정합성(conformal)이면서, 실질적으로 결함이 없고, 균일하며, 코팅 조성을 조절할 수 있고, 약제학적 제제 또는 생물학적 제제의 형태 및/또는 이차 구조가 제어가능한, 기재상에 불활성 중합체 및 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 침착시키기 위한 비용 효율적인 코팅 방법이 요망된다. 요컨대, 이 방법은 코팅 공정동안 침착된 제제의 구조 및 형태를 보존할 수 있게 된다.

일 측면으로, 본 발명은 스텐트 골격; 및 라파마이신-중합체 코팅으로서, 여기에서 그 라파마이신의 적어도 일부는 결정성 형태인 것인 라파미이신-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트(coated coronary stent)를 제공한다.

다른 측면으로, 본 발명은 스텐트 골격; 및 마크롤라이드 면역억제성 (리무스) 약물-중합체 코팅으로서, 여기에서 그 약물의 적어도 일부는 결정성 형태로 존재하는 것인 마크롤라이드 면역억제제 약물-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다. 일 구체예에 있어서, 그 마크롤라이드 면역억제성 약물은 하나 이상의 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신(에버롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-디하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-디하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-0-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 4O-O-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-디하이드록시프로프-1-일]라파마이신, 4O-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 4O-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-0-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-0-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39, 40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-디하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 40-0-(2-아미노에틸)라파마이신, 4O-O-(2-아세트아미노에틸)라파마이신, 4O-O-(2-니코틴아미도에틸)라파마이신, 4O-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카베톡사미도)에틸)라파마이신, 40-0-(2-에톡시카보닐아미노에틸)라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-디카보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신(타크롤리무스) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신(템시롤리무스)을 포함한다.

다른 측면으로, 본 발명은 기재를 코팅하는 방법으로서,

상기 코팅은

하나 이상의 중합체; 및

치료적으로 바람직한 형태의 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 하나 이상의 활성 생물학적 제제

를 포함하고,

상기 방법은 다음의 단계:

제1 오리피스를 통해 상기 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 하나 이상의 활성 생물학적 제제를 건조 분말 형태로 배출하는 단계;

제2 오리피스를 통해 상기 하나 이상의 중합체를 건조 분말 형태로 배출하는 단계;

상기 중합체 및 약제학적 제제 및/또는 활성 생물학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 중합체 및 약제학적 제제 및/또는 활성 생물학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 단계; 및

상기 약제학적 제제의 형태 및/또는 상기 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 측면으로, 본 발명은 기재를 코팅하는 방법으로서,

상기 코팅은

하나 이상의 중합체; 및

치료적으로 바람직한 형태의 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 하나 이상의 활성 생물학적 제제

를 포함하고,

상기 방법은 다음의 단계:

제1 오리피스를 통해 상기 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 하나 이상의 활성 생물학적 제제를 건조 분말 형태로 배출하는 단계;

하나 이상의 초임계 유체 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 초임계 또는 근초임계 유체 용액을 형성시키고, 상기 중합체의 고체 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 제2 오리피스를 통해 상기 초임계 또는 근초임계 유체 용액을 배출하는 단계;

상기 중합체 및 약제학적 제제 및/또는 활성 생물학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 중합체 및 약제학적 제제 및/또는 활성 생물학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 약제학적 제제의 형태 및/또는 상기 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 기재상에 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 코팅은

하나 이상의 중합체; 및

건조 분말 형태인 치료적으로 바람직한 형태의 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 하나 이상의 활성 생물학적 제제

를 포함하고,

상기 방법은 다음의 단계:

제1 오리피스를 통해 상기 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 하나 이상의 활성 생물학적 제제를 배출하는 단계;

하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 중합체 용액의 제1 스트림을 형성시키는 단계;

하나 이상의 초임계 유체를 포함하는 초임계 또는 근초임계 유체의 제2 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제1 및 제2 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근초임계 유체는 상기 중합체의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용액의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 중합체 및 약제학적 제제 및/또는 활성 생물학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 중합체 및 약제학적 제제 및/또는 활성 생물학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 약제학적 제제의 형태 및/또는 상기 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은

기재; 및

상기 기재상에 배치된 실질적으로 균일한 두께를 가진 코팅으로서, 여기에서 상기 코팅은 하나 이상의 중합체 및 치료적으로 바람직한 형태의 하나 이상의 약제학적 제제 및/또는 활성 이차, 삼차 또는 사차 구조를 포함하는 하나 이상의 활성 생물학적 제제를 포함하는 것인 코팅

을 포함하는 이식가능한 코팅된 의료 장치를 제공한다.

일 구체예에 있어서, 상기 장치는 스텐트(stent), 조인트(joint), 스크류(screw), 로드(rod), 핀(pin), 플레이트(plate), 스테이플(staple), 션트(shunt), 클램프(clamp), 클립(clip), 봉합재(suture), 봉합 고정재(suture anchor), 전극, 카테터, 리드(lead), 이식편, 드레싱, 조율기(pacemarker), 조율기 하우징, 전기제세동기(cardioverter), 전기제세동기 하우징, 제세동기(defibrillator), 제세동기 하우징, 인공삽입물(prostheses), 귀 배액관, 안과용 이식물, 정형외과용 장치, 추간판, 골 대체물, 문합술용 장치, 혈관주위 랩, 결장조루술용 주머니 부착 장치, 지혈 장벽, 혈관 이식물, 혈관 지지물, 조직 접착제, 조직 밀봉재(tissue sealant), 조직 지지체(tissue scaffold) 및 관강내 장치로 구성된 군중에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

하나 이상의 약제학적 제제를 포함하는 제1 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 형성시키는 단계;

하나 이상의 중합체를 포함하는 제2 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 형성시키는 단계;

상기 약제학적 제제의 고체 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 제1 오리피스를 통해 상기 제1 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 배출하는 단계;

상기 중합체의 고체 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 제1 오리피스 또는 제2 오리피스를 통해 상기 제2 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 배출하는 단계;

상기 고체의 약제학적 제제 및/또는 중합체 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 및/또는 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

제1 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 중합체 용액의 제1 스트림을 형성시키는 단계;

초임계 또는 근임계 유체 혼합물의 제2 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제1 및 제2 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 중합체의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 제1 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

제2 용매 및 하나 이상의 약제학적 제제를 포함하는 용액의 제3 스트림을 형성시키는 단계;

초임계 또는 근임계 유체 혼합물의 제4 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제3 및 제4 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 약제학적 제제의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 제2 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 중합체 및/또는 약제학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 및/또는 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 기재는 하나 이상의 중합체에 의해 예비코팅되어 있고,

상기 방법은 다음의 단계:

용매 및 하나 이상의 약제학적 제제를 포함하는 용액의 제1 스트림을 형성시키는 단계;

초임계 또는 근임계 유체 혼합물의 제2 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제1 및 제2 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 약제학적 제제의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 약제학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

그밖의 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 기재는 하나 이상의 약제학적 제제에 의해 예비코팅되어 있고,

상기 방법은 다음의 단계:

용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액의 제1 스트림을 형성시키는 단계;

초임계 또는 근임계 유체 혼합물의 제2 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제1 및 제2 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 중합체의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 중합체 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

초임계 또는 근임계 유체 혼합물인 역용매 유체 혼합물 및 이 역용매 유체 혼합물에 가용성이거나 실질적으로 가용성인 비히클중의 하나 이상의 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액을 동축 원통형 스프레이 튜브에 동시 도입시키는 단계;

상기 역용매 유체를 상기 하나 이상의 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액과 접촉시켜 상기 초임계 또는 근임계 유체 혼합물, 비히클 및 약제학적 제제를 함유하는 조합된 스트림을 형성시키는 단계;

상기 조합된 스트림을 상기 튜브의 오리피스를 통해 용기 내로 스프레이하는 단계로서, 여기에서 상기 비히클은 상기 용액 또는 현탁액으로부터 추출시키고, 상기 비히클을 실질적으로 함유하지 않는 약제학적 제제 입자는 상기 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키기 전에 형성시키는 것인 단계;

상기 용기에 배치된 하나 이상 중합체의 입자로 예비코팅된 기재상에 약제학적 제제 입자를 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

본 발명의 그밖의 또 다른 측면은 기재 상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

초임계 또는 근임계 유체 혼합물인 역용매 유체 혼합물 및 이 역용매 유체 혼합물에 가용성이거나 실질적으로 가용성인 비히클중의 하나 이상의 중합체의 용액 또는 현탁액을 동축 원통형 스프레이 튜브에 동시 도입시키는 단계;

상기 역용매 유체를 상기 하나 이상의 중합체의 용액 또는 현탁액과 접촉시켜 상기 초임계 또는 근임계 유체 혼합물, 비히클 및 중합체를 함유하는 조합된 스트림을 형성시키는 단계;

상기 조합된 스트림을 상기 튜브의 오리피스를 통해 용기 내로 스프레이하는 단계로서, 여기에서 상기 비히클은 상기 용액 또는 현탁액으로부터 추출시키고, 상기 비히클을 실질적으로 함유하지 않는 중합체 입자는 상기 기재상에 상기 중합체 입자를 침착시키기 전에 형성시키는 것인 단계;

상기 용기에 배치된 하나 이상의 약제학적 제제의 입자로 예비코팅된 기재상에 중합체 입자를 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 생물학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

제1 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 중합체 용액의 제1 스트림을 형성시키는 단계;

초임계 또는 근임계 유체 혼합물의 제2 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제1 및 제2 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 중합체의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 제1 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

제2 용매 및 하나 이상의 생물학적 제제를 포함하는 용액의 제3 스트림을 형성시키는 단계;

초임계 또는 근임계 유체 혼합물의 제4 스트림을 형성시키는 단계;

상기 제3 및 제4 스트림을 접촉시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 생물학적 제제의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 제2 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 중합체 및/또는 생물학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 생물학적 제제 및/또는 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 생물학적 제제 입자의 구조를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

그밖의 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

용매 및 하나 이상의 약제학적 제제를 포함하는 용액의 제1 스트림을 형성시키는 단계;

상기 기재 및 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 함유하는 용기에 상기 스트림을 유입시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 약제학적 제제의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액의 제2 스트림을 형성시키는 단계;

상기 용기에 상기 제2 스트림을 유입시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 중합체의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 약제학적 제제 및/또는 중합체 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 및/또는 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

그밖의 또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

하나 이상의 중합체로 예비코팅된 기재를 제공하는 단계;

용매 및 하나 이상의 약제학적 제제를 포함하는 용액의 스트림을 형성시키는 단계;

상기 기재 및 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 함유하는 용기에 상기 스트림을 유입시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 약제학적 제제의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 약제학적 제제 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

그밖의 또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

하나 이상의 약제학적 제제의 고체 입자로 예비코팅된 기재를 제공하는 단계;

용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액의 스트림을 형성시키는 단계;

상기 기재 및 초임계 또는 근임계 유체 혼합물을 함유하는 용기에 상기 스트림을 유입시키는 단계로서, 여기에서 상기 초임계 또는 근임계 유체는 상기 중합체의 입자를 형성하기에 충분한 조건하에서 상기 용매의 희석제로서 작용하는 것인 단계;

상기 중합체 입자를 상기 기재상에 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 중합체 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

초임계 또는 근임계 유체 혼합물인 역용매 유체 혼합물을 이 역용매 유체 혼합물에 가용성이거나 실질적으로 가용성인 비히클중의 하나 이상의 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액과 접촉시켜 상기 초임계 또는 근임계 유체 혼합물, 비히클 및 약제학적 제제를 함유하는 조합된 스트림을 형성시키는 단계;

상기 조합된 스트림을 용기 내로 스프레이하는 단계로서, 여기에서 상기 비히클은 상기 용액 또는 현탁액으로부터 추출시키고, 상기 비히클을 실질적으로 함유하지 않는 약제학적 제제 입자는 하나 이상 중합체의 입자로 예비코팅된 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키기 전에 형성시키는 것인 단계;

상기 용기에 배치된 상기 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

그밖의 측면은 기재상에 중합체 및 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

초임계 또는 근임계 유체 혼합물인 역용매 유체 혼합물을 이 역용매 유체 혼합물에 가용성이거나 실질적으로 가용성인 비히클중의 하나 이상의 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액과 접촉시켜 상기 초임계 또는 근임계 유체 혼합물, 비히클 및 약제학적 제제를 함유하는 조합된 스트림을 형성시키는 단계;

상기 조합된 스트림을 용기 내로 스프레이하는 단계로서, 여기에서 상기 비히클은 상기 용액 또는 현탁액으로부터 추출시키고, 상기 비히클을 실질적으로 함유하지 않는 약제학적 제제 입자는 하나 이상 중합체의 입자로 예비코팅된 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키기 전에 형성시키며; 상기 역용매 혼합물 및 상기 하나 이상의 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액은 각각 제1 및 제2 튜브에 의해 공급하고, 여기에서 제1 및 제2 튜브는 일정 각도로 배치하는 것인 단계;

상기 용기에 배치된 상기 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학적 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 그밖의 측면은 기재상에 중합체 및 2종 이상의 약제학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 방법으로서,

상기 방법은 다음의 단계:

초임계 또는 근임계 유체 혼합물인 역용매 유체 혼합물, 이 역용매 유체 혼합물에 가용성이거나 실질적으로 가용성인 제1 비히클중의 제1 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액, 및 그 역용매 유체 혼합물에 가용성이거나 실질적으로 가용성인 제1 비히클과 동일하거나 또는 다른 비히클인 제2 비히클중의 제2 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액을 접촉시켜 상기 초임계 또는 근임계 유체 혼합물, 비히클(들) 및 제1 및 제2 약제학적 제제를 함유하는 조합된 스트림을 형성시키는 단계;

상기 조합된 스트림을 용기 내로 스프레이하는 단계로서, 여기에서 상기 비히클은 상기 용액 또는 현탁액으로부터 추출시키고, 상기 비히클(들)을 실질적으로 함유하지 않는 제1 및 제2 약제학적 제제 입자는 하나 이상 중합체의 입자로 예비코팅된 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키기 전에 형성시키며; 상기 역용매 혼합물, 상기 제1 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액 및 상기 제2 약제학적 제제의 용액 또는 현탁액은 각각 제1, 제2 및 제3 튜브에 의해 공급하고, 여기에서 상기 제2 및 제3 튜브는 각각 상기 제1 튜브와 일정 각도로 배치하는 것인 단계;

상기 용기에 배치된 상기 기재상에 상기 약제학적 제제 입자를 침착시키는 단계로서, 여기에서 상기 기재와 상기 약제학저 제제 입자 사이에는 전위를 유지하여 상기 코팅을 형성시키는 것인 단계; 및

상기 고체의 약제학적 제제 입자의 형태를 실질적으로 변경시키지 않은 조건하에서 상기 코팅을 소결시키는 단계

를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

그밖의 또 다른 측면은

기재; 및

상기 기재상에 배치된 두께가 실질적으로 균일한 약제학적 제제-중합체 코팅으로서, 여기에서 상기 코팅은 하나 이상의 약제학적 제제를 포함하며, 상기 코팅내 모든 약제학적 제제(들)는 그 약제학적 제제-중합체 코팅내에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 것인 약제학적 제제-중합체 코팅

을 포함하는 이식가능한 코팅된 의료 장치를 제공한다.

참조문헌의 인용

본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 개별적인 각 문헌 또는 특허 출원이 각각 명확하게 참고로 인용되었다고 제시된 것과 동일한 정도로 본 원에 참고로 인용된다.

본 발명의 신규 특징은 청구범위에 상세히 제시되어 있다. 본 발명의 원리를 활용하여 예시적인 구체예를 들어 기술한 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 본 발명의 특징 및 이점을 보다 잘 이해하게 될 것이다.
도 1은 초임계 용액의 급속 팽창(Rapid Expansion of Supercritical Solution: RESS) 공정 장비를 나타낸다. [C. Domingo et al, Journal of Supercritical Fluids 10, 39-55(1997)] 참조.
도 2는 초임계 용액의 분산성이 향상된 용액(Solution Enhanced Dispersion of Supercritical Solution: SEDS) 공정 장비를 나타낸다.
도 3은 SEDS 노즐 디자인을 나타낸다.
도 4는 각 개별 성분 및 스프레이 코팅 혼합물의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 각 성분에 대한 개별 피크는 라벨링하였다.
도 5는 라파마이신, PEVA 및 PBMA(약 1:1:1)를 사용하여 코팅되고 [(a), (b)], 상이한 조건하에서 소결된 [(c), (d)] 스텐트를 나타낸다. 모든 스텐트 표면이 코팅된다.
도 6은 라파마이신, PEVA 및 PBMA로 코팅된 Si 웨이퍼 칩 코팅의 소결을 전후한 IR 스펙트럼을 나타낸다. 두 스펙트럼 간에 차이는 관찰할 수 없었다. 제시된 스펙트럼에 있어서 더 큰 파수에서의 베이스라인 이동은 큰 입도에 의한 광산란에 의한 것이다.
도 7은 본 발명의 공정을 이용한 스프레이-코팅된 결정성 라파마이신을 나타낸다.
도 8은 두 형태로 스프레이된 라파마이신의 XRD 스펙트럼을 기준 샘플과 비교하여 나타낸 것이다.
도 9는 입도 제어를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 추가의 장치를 나타낸다.
도 11은 실시예 9, 10, 11 및 12에서와 같이 배합된 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)의 담점(cloud point) 등온선을 나타낸다.
도 12는 실시예 9에 논의되어 있는 코팅 및 소결 공정 장치의 개략도를 나타낸다.
도 13은 실시예 9에 논의되어 있는 코팅 및 소결 공정 장치의 상세 이미지이다.
도 14는 침착 직후 (a), 조밀한 이산화탄소 환경중에 40 ℃에서 어닐링후 (b), 약물-중합체 코팅된 관상동맥 스텐트를 나타낸다. 사진들은 실시예 10에 기술되어 있는 실험에 해당하는 것이다.
도 15는 실시예 10에 기술된 바와 같이, 소결을 전 (a), 후 (b)하여 역 측면광을 이용하여 광학 현미경으로부터 얻은 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 외면, 가장자리면 및 내면을 40배 확대한 이미지이다.
도 16은 실시예 10에 기술된 바와 같이, 소결을 전 (a), 후 (b)하여 역 측면광을 이용하여 광학 현미경으로부터 얻은 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 외면 및 내면을 40배 확대한 이미지이다.
도 17은 실시예 10에 기술된 바와 같이, 광학 현미경으로부터 얻은 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 100배 확대 이미지이다. 실시예 10에 예시되어 있는 바와 같이, 결정성 약물이 고 균질 중합체 코팅내에 내입되어 있는 것이 확실히 관찰되었다.
도 18은 실시예 11에 기술된 바와 같이, 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트를 (a) 30배 확대, (b) 250배 확대, (c) 1000배 확대 및 (d) 3000배 확대한 주사 전자 현미경사진이다.
도 19는 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트를 (a) 7000배 확대 및 (b) 20000배 확대한 주사 전자 현미경사진이다. (1) 10.355 μM; (2) 10.412 μM; (3) 10.043 μM 및 (4) 10.157 μM의 네 단면 두께를 측정하였는 바, 실시예 11에 예시된 바와 같이, 평균 계산 두께는 l0.242μM ± 2% 이었다.
도 20은 (a) PEVA 대조군, (b) PBMA 대조군, (c) 라파마이신 대조군 및 (d) 코팅 라파마이신, PEVA, PBMA 혼합물의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸다. 실시예 12에 기술된 바와 같이, 185-200 ℃에서 용융하는 라파마이신 결정이 (c) 및 (d)에서 보였다.
도 21은 실시예 13에 기술된 바와 같이, (a) 미분 라파마이신(대조군) 및 (b) 코팅 소결된 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 X-선 회절 분석 결과를 나타낸다.
도 22는 실시예 14에 기술된 바와 같이, 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 동초점 라만 분석 결과(즉, 코팅 표면으로부터 금속 스텐트로의 깊이 프로파일링)를 (a) 라파마이신 깊이 프로파일 외주(outside circumference) 및 (b) 중합체 깊이 프로파일 외주에 대해 하이라이팅하여 나타낸 것이다.
도 23은 (a) 라파마이신 UV-Vis 스펙트럼, (b) 277 nm에서의 교정 곡선, (c) PEVA/PBMA FT-IR 스펙트럼, (d) 1050 nm에서 PEVA 교정 곡선 및 (e) 1285 nm에서 PBMA 교정 곡선을 나타낸 것이다.
도 24는 코팅 성분을 정량한 것이다(평균 농도(각 3개의 스텐트); 8 mm 파릴렌 코팅된 4 셀). 실시예 15에 기술된 바와 같이, (a) UV-Vis 방법을 이용한 라파마이신 정량화(74±11 μg); FT-IR 방법을 이용한 (b) PEVA(1060±190 μg) 및 (c) PBMA(1110±198 μg) 정량화.
도 25는 실시예 16에 기술된 바와 같이, 파클리탁셀-중합체 복합체로 코팅된 3 mm Guidant TristarS® 스텐트의 외면을 나타내는 광학 현미경사진을 나타낸다.
도 26은 실시예 16에 기술된 바와 같이, 파클리탁셀/PEVA/PBMA 복합체로 3 mm Guidant TristarS® 스텐트를 코팅한 후 파클리탁셀을 정량한 결과를 나타낸다. (a) UV-Vis 표준 방법을 사용한 에탄올중 228 nm에서의 교정 곡선 및 (b) UV-Vis 방법을 이용한 정량화(148±14 μg).
도 27은 코팅 성분을 정량한 것이다(평균 농도(각 3개의 스텐트); 8 mm 파릴렌 코팅된 6 셀). 실시예 17에 기술된 바와 같이, (a) UV-Vis 방법을 이용한 라파마이신 정량화(81±3 μg); FT-IR 방법을 이용한 (b) PEVA(391±69 μg) 및 (c) PBMA(268±64 μg) 정량화.
도 28은 본 발명의 구체예에 따른 소결 실험에 이용된 조건을 그래프로 요약하여 나타낸 것이다.
도 29 및 30은 본 발명의 구체예에 따라 코팅된 스텐트의 용출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 31은 본 발명의 구체예에 따라 코팅된 스텐트의 기계적 안정성을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명하도록 한다. 하기 설명은 본 발명이 실시될 수 있는 모든 상이한 방식의 세부적 사항이나, 본 발명에 가해질 수 있는 모든 특징들을 의도하고자 하는 것은 아니다. 예를 들어, 일 구체예에 대해 예시된 특징들은 다른 구체예로 통합될 수 있고, 특정 구체예에 대해 예시된 특징들이 그 구체예로부터 생략될 수도 있다. 또한, 본 원에 제시된 다수의 구체예들에 다수의 변형 및 첨가가 본 발명을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음은 본 발명의 상세한 설명에 비추어 당업자들에게 자명할 것이다. 따라서, 이하 명세서는 본 발명의 일부 특정 구체예를 설명하기 위한 것으로 의도된 것이며, 모든 변경, 조합 및 이들의 변형을 속속들이 나열하지는 않았다.

출원인들은 본 원에 인용된 모든 미국 특허 문헌들에 대해서 그의 전체내용을 참고로 포함하고자 한다.

본 발명은 기재의 부분들 또는 모든 표면상에 불활성 중합체(들) 및 약제학적 제제(들) 또는 생물학적 제제(들)의 배합물를 침착시켜 예정된 소정 두께의 접합성이면서, 실질적으로 결함이 없고, 균일하며, 코팅 조성을 조절할 수 있는 코팅을 형성하기 위한 비용 효율적인 유효한 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 코팅 공정 도중에 침착된 제제의 구조적 및 형태적인 보존을 이루지 못하는 기존의 코팅 공정에 있어서의 문제를 다룬다.

본 발명의 일 측면은 분말 입자를 기재에 유인하기 위해 정전 포획을 이용하여 건조 분말로서 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 침착시키는 것에 관한 것이다. 건조 분말 스프레이는 당업계에 익히 공지되었으며, 정전 포획과 결합된 건조 분말 스프레이가 예를 들어 미국 특허 제5,470,603호, 제6,319,541호 또는 제6,372,246호에 기술되었다. 중합체 침착은 코팅 공정이 소정 성질(예: 두께, 정합성, 무결함, 균일성 등)을 제공하는 한은, 중합체 형태가 별로 중요하지 않기 때문에, 다수의 표준 방법으로 수행될 수 있다. 중합체는 주로 코팅의 활성 성분에 대한 불활성 담체 매트릭스중 하나로 기능한다.

일 측면으로, 코팅 공정은 약제학적 제제 또는 생물학적 제제 및 중합체로 코팅된 기재를 취하여 이를 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조 및 형태적 보존성에 유의적으로 영향을 미치지 않은 온화한 조건하에 수행되는 소결 공정에 적용하는 것을 포함한다. 본 발명에 이용되는 소결 공정은 매트릭스의 일부 또는 전체 중합체 매트릭스가 연속성(예: 연속 중합체 필름 형성)으로 되는 공정을 의미한다. 후술하는 바와 같이, 소결 공정을 제저하여 완전 정합성 연속 매트릭스(완전 소결)를 제공하거나, 매트릭스내 보이드(비연속성)를 생성하는 동시에 연속 코팅 영역 또는 도메인을 제공한다. 게다가, 소결 공정은 상이한 중합체(예: 중합체 A 및 B) 사이에서 일부 상 분리가 되고/되거나 불연속 중합체 입자 사이에 상 분리가 일어나도록 제어된다. 소결 공정은 또한 중합체 코팅의 접착성을 향상시킨다. 소결 공정은 중합체, 약제학적 제제 및 생물학적 제제에 불충분한 용매 또는 일부의 경우에는 비용매이나, 중합체의 연속 코팅 형성을 유도하는 조건(예: 온도 및 압력)에서 압축 가스, 압축 액체 또는 초임계 유체로의 코팅 기재 처리를 포함한다. 소결 공정은 약제학적 제제 및/또는 생물학적 제제의 구조 및 형태적 보전성에 상당한 영향을 미치지 않은 조건(예: 온화한 온도)하에서 온화한 유체(예를 들어, 압축 가스 또는 초임계 유체로서, 이러한 가스 또는 유체는 예컨대 이산화탄소, 이소부틸렌 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있음)를 사용하여 일어난다. 일부 상황하에 초임계 또는 근임계 유체로 보다 나은 소결 결과가 얻어질 수 있는 반면, 본 발명에 따른 많은 구체예에 있어서 압축 가스로의 처리가 목적으로 하는 소결된 중합체 코팅을 제공할 것임을 주목하기 바란다. 당업자들은 본 발명을 실시하는데 초임계 유체, 근임계 유체 또는 압축 가스를 선택하는데 있어서 별 어려움이 없다. 소결 조건은 소결 공정이 완전히 완료되지 않도록 조절될 수 있다. 즉, 소결은 완전한 연속 중합체 매트릭스를 형성하지 않은다. 본 발명에 따라 불완전 소결이 실시되는 경우, 중합체 매트릭스내 일부 도메인은 연속성일 수 있는 반면, 다른 도메인은 보이드, 공극, 기공, 채널 또는 틈을 보일 것이며, 이곳에서 약물이 중합체 매트릭스내에 캡슐화되거나 격리된다. 이러한 중합체 매트릭스는 중합체의 벌크 밀도보다 낮은 밀도를 이룰 수 있으며; 이는 중합체 매트릭스내 미시적 또는 거시적 보이드에 기인한다. 달리, 이러한 중합체 매트릭스는 중합체 도메인의 상 분리, 또는 다중 중합체가 사용된 경우에는, 상이한 중합체 종 간에 상 분리를 보유할 수 있다. 대부분의 구체예에 있어서, 소결 조건은 소결 공정이 완전 또는 불완전 공정인지에 따라, 기재에 대한 양호한 코팅 접착이 되도록 선택된다. 스텐트의 경우, 적절한 접착성은 보통 사용 조작중에 스텐트로부터 코팅의 박리 또는 분리를 감소시키거나 방지하게 될 것이다.

본 발명의 일 측면은 2 이상의 건조 분말, RESS 및 SEDS 스프레이 기술의 조합에 있다.

본 발명의 다른 측면은 바람직한 입도 및 형태를 가지는 약제학적 제제의 건조 분말을 또한 건조 분말 스프레이되는 중합체와 동일한 포획 용기 내로 스프레이하는 것을 포함하며, 여기에서 제제 및 중합체의 스프레이는 순차적 또는 동시에 일어난다.

본 발명의 또 다른 특정 측면은 특정 활성을 지니는 바람직한 입도의 활성 생물학적 제제의 건조 분말을 또한 건조 분말 스프레이되는 중합체와 동일한 포획 용기 내로 스프레이하는 것을 포함하며, 여기에서 제제 및 중합체의 스프레이는 순차적 또는 동시에 일어난다.

본 발명의 다른 측면은 바람직한 입도 및 형태를 가지는 약제학적 제제의 건조 분말을 RESS 스프레이 공정에 의해 순차적으로 또는 동시에 스프레이되는 중합체와 동일한 포획 용기 내로 스프레이하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 특정 활성을 지니는 바람직한 입도의 활성 생물학적 제제의 건조 분말을 RESS 스프레이 공정에 의해 순차적으로 또는 동시에 스프레이되는 중합체와 동일한 포획 용기 내로 스프레이하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 바람직한 입도 및 형태를 가지는 약제학적 제제의 건조 분말을 SEDS 스프레이 공정에 의해 순차적으로 또는 동시에 스프레이되는 중합체와 동일 포획 용기 내로 스프레이하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 특정 활성을 지니는 바람직한 입도의 활성 생물학적 제제의 건조 분말을 SEDS 스프레이 공정에 의해 순차적으로 또는 동시에 스프레이되는 중합체와 동일한 포획 용기 내로 스프레이하는 것을 포함한다.

상기 6개의 공정을 임의 조합한 것도 본 발명의 측면으로 구상된다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 상기 언급된 구체예에 기술된 바와 같이 약제학적 제제 또는 생물학적 제제 및 중합체로 코팅된 기재는 후에 소결 공정에 적용된다. 소결 공정은 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조 및 형태적 보존성에 유의적으로 영향을 미치지 않은 온화한 조건하에 일어나며, 공침착된 약제학적 제제 또는 생물학적 제제-중합체 매트릭스가 연속성이면서 기재에 부착이 되는 공정이다. 이는 코팅 기재를 중합체의 불충분한 용매, 중합체의 약용매 또는 중합체, 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 비용매이나, 중합체 입자를 처리하여 연속 중합체 코팅을 제공하기에 적합한 제제가 되도록 하는 조건에서 압축 가스, 압축 액체 또는 초임계 유체로 처리함으로써 이루어진다. 소결 공정은 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조 및 형태적 보전성에 영향을 미치지 않을 조건(예: 온화한 온도)하에서 온화한 유체(예: 초임계 이산화탄소)를 사용하여 일어난다. 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조 및 형태적 보전성에 영향을 미치지 않은 다른 소결 공정도 또한 본 발명에 의해 구상될 수 있다.

본 발명의 그밖의 측면에 있어서, 소정 용출 매질에 놓여지는 경우 예정된 용출 프로파일로 활성 물질의 방출이 일어나도록 코팅을 생성하는 것이 바람직하다. 바람직한 용출 프로파일을 제공하기 위해 코팅성을 각종 상이한 방식으로 변형시킬 수 있다,

중합체의 화학 조성을 달리하여 활성 물질의 용출을 허용하거나 제한하게 될 중합체의 양을 늘리거나 줄일 수 있다. 예를 들어, 의도하는 용출 매질이 물을 포함하는 경우, 물에서 팽윤되는 중합체의 함량을 증가시킴으로 활성 물질의 용출 속도를 향상시킬 수 있다. 반대로, 수성 매질내에서 팽윤되지 않은 중합체의 함량을 증가시키게 되면 활성 물질의 용출 속도가 저하될 것이다.

*중합체 층을 교대로 하여 코팅성을 또한 제어할 수도 있다. 상이한 성질을 가지는 중합체 층은 순차적 방식으로 기재상에 침착된다. 각 층(즉, 상이한 중합체의 침착층)에 침착된 중합체의 특성을 변경하여 코팅의 용출 프로파일을 변경시킨다. 침착시 층 수 및 순서는 용출 프로파일이 제어된 코팅을 디자인하는데 추가의 수단이 된다.

중합체 코팅의 거시적 및/또는 미시적인 구조를 조절하여(확산 경로) 코팅성을 또한 변경시킬 수도 있다. 이는 코팅 공정(들)을 변경하거나 상이한 소결 조건을 이용함으로써 이룰 수 있다.

본 발명은 하나의 약물 또는 수개의 약물들의 용출을 조절하기 위한 다수의 수단을 제공한다. 예를 들어, 일 구체예에 있어서, 상이한 중합체(예: PEVA/PBMA)를 분리함으로써 용출 조절을 이루게 된다. 다른 구체예에 있어서, 용출 조절은 소결 공정동안 중합체 매트릭스의 불완전 소결을 제어하여 코팅이 침착된 중합체 입자의 일부 입자-유사 구조를 지니도록 조건을 조절함으로써 이루어진다. 불완전 소결은 코팅에 기공/보이드를 제공함으로써, 중합체(들)를 통한 용출을 대신하거나, 또는 그와 더불어 중합체(들) 주변으로 약물이 용출되는 것을 포함하여, 약물 용출에 추가의 경로를 허용할 수 있다. 중합체 매트릭스의 불완전 소결을 통해 얻은 기공 또는 보이드의 크기는 여러 방법으로 알아 볼 수 있다. 예를 들어, 소결 공정이 수행되는 용기의 감압 속도는 입도를 제어하는 한 수단이 된다. 코팅내 공극 또는 기공의 크기는 부형제로서 포로겐을 사용하고, 이 후에, 예를 들어 포로겐의 용매 처리로 포로겐의 적어도 일부를 제거함으로써 조절할 수 있다. 바람직하게, 포로겐 용매는 조밀 가스(예: 탄소)를 포함한다. 일부 구체예에서, 포로겐은 SOA 또는 이와 같은 다른 소수성 유도체화된 탄수화물이다. 포로겐의 적어도 일부 제거는 바람직하게는 소결 공정중에 수행된다.

본 발명의 일부 측면에 있어서, 활성 물질의 용출 프로파일은 중합체 입도를 변경시킴으로써 조절가능하다. 따라서, 중합체 입자를 기재상에 침착시키는 방법을 변화시킴으로써 소정의 용출 속도를 제공하게 된다. 예를 들어, 동일 노즐을 통해 동시에 방출되는 중합체의 경우, 초임계 용액으로부터 RESS 방출은 전형적으로 소형 중합체 입자를 초래할 것이며; 압축 가스내 혼합물로부터 RESS-유사 방출은 일반적으로 보다 큰 중합체 입자를 생성한다. SEDS 공정을 이용함으로써 사용한 특정 SEDS 조건에 따라 가변적인 중합체 입도를 이룰 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 중합체 입자의 형상을 변경시켜 활성 물질의 용출 프로파일을 조절할 수도 있다. 중합체 입자의 형상을 변경시키기 위한 한가지 방법은 중합체의 초기 농도를 변경시키는 것이다. 초기 농도가 낮을수록, 중합체는 소형 입자로서 침착된다. 농도가 증가할수록, 보다 큰 입자가 형성된다. 보다 높은 농도에서는, 형성된 입자가 연장이 되어 고 농도에서 연장 형국이 섬유성으로 되어 종국에는 연속 섬유로 될 때까지 계속된다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 화학적으로 상이한 중합체의 불연속 도메인을 생성시킴으로써 활성 물질의 용출 프로파일을 조절할 수 있다. 상술한 바와 같이, 화학적으로 상이한 중합체는 상이한 용출 매질에서 활성 물질의 용출을 허용하거나 제한하게 될 것이다. 코팅내에서 거시적인 불연속 도메인중에 이러한 중합체의 위치를 변화시키게 된다면 용출 프로파일이 조절가능하게 될 것이다. 예를 들어, 두 개의 상이한 중합체가 동일 노즐을 통해 순차적으로 방출되는 공정동안, 양 중합체의 입자는 예를 들어, 기재상에 있는 코팅의 외면, 내면 또는 중앙부에 좀 더 가까운 위치에 침착된다. 다른 구체예에 있어서, 두 중합체는 상이하고/하거나 교번 침착 속도로 두개의 상이한 노즐을 통해 동시에 방출되어 유사 효과를 제공할 수도 있다. 다른 구체예에 있어서는, 용출 및 비용출 중합체의 침착을 변경하여 방출을 변동 형식으로 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 중합체는 활성 물질을 펄스형 방출하도록 침착된다. 예를 들어, 동일 노즐을 통해 중합체를 후속 스프레이하거나 또는 다중 노즐을 이용함으로써 약물 확산에 상이한 도메인을 제공하는 중합체(들)의 분리가 이루어진다. 또한, 상술한 바와 같이, 코팅 깊이를 통해 상이한 중합체를 층상화하여서도 활성 물질의 용출을 조절할 수 있다. 용출성이 조절된 코팅을 디자인하는데 도메인 분리 및 깊이를 통한 층상화의 조합이 또한 구상된다.

상기 임의의 공정동안 활성 물질의 침착을 일정하게 하여 코팅 전반에 걸쳐 균일한 분포를 이루거나, 활성 물질의 스프레이를 달리하여 코팅내 상이한 중합 도메인에 활성 물질의 양을 달리할 수 있다.

본 발명의 그밖의 측면에 있어서, 코팅 소결 조건을 변화시킴으로써 활성 물질의 용출 프로파일을 조절할 수도 있다. 예를 들어, 불완전 소결은 중합체 입자 사이 틈이 있는 공간에 개방 공간 또는 기공을 형성하여 코팅으로부터 활성 물질이 좀 더 신속하게 용출되도록 할 것이다. 소결 조건을 이용하여 용출을 조절하기 위한 다른 방법은 소결 공정 도중에 기포 형성으로 불규칙한 코팅을 의도적으로 형성하는 것이다. CO₂- 또는 이소부틸렌-함침 중합체 필름의 신속한 압력 해제는 발포 중합체의 형성을 유도하여 다공성이 증가되고 확산/용출에 매우 개방적인 코팅을 유발하게 된다. 따라서, 용출 프로파일은 발포 조건과 이에 따른 기공 밀도 및 크기를 조작하여서 조절이 가능하다.

정의

본 명세서에 사용된 하기 단어 및 문구들은 이들이 사용되는 문맥에서 달리 명시되지 않으면 일반적으로 후술하는 바와 같은 의미를 가지는 것으로 의도된다.

본 원에 사용된 "기재"는 중합체 및 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키기에 바람직한 임의의 표면을 의미하는 것으로서, 이때 코팅 공정은 약제학적 제제의 형태 또는 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않은다. 본 발명에 있어서는 생물의학적 이식물이 특히 중요하나; 본 발명은 이러한 부류의 기재만으로 한정할 의도는 없다. 당업자들은 본 원에 개시된 코팅 공정으로부터 유익할 수 있는 약제학적 정제 코어, 분석 장치의 부품 또는 진단 키트내 요소(예: 시험 스트립)와 같은 또 다른 기재를 알고 있을 것이다.

본 원에 사용된 "생물의학적 이식물"은 스텐트(예: 혈관 스텐트), 전극, 카테터, 리드, 이식가능한 조율기(pacemarker), 전기제세동기(cardioverter) 또는 제세동기(defibrillator) 하우징, 조인트, 스크류, 로드, 안과용 이식물, 대퇴부 핀, 골 플레이트, 이식편, 문합술용 장치, 혈관주위 랩, 봉합재, 스테이플, 뇌수종용 션트, 투석 이식편, 결장조루술용 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 조율기용 및 이식가능한 전기제세동기 또는 제세동기용 리드, 추간판, 뼈 핀, 봉합 고정재, 지혈 장벽, 클램프, 스크류, 플레이트, 클립, 혈관 이식물, 조직 접착제, 조직 밀봉재, 조직 지지체, 다양한 타입의 드레싱(예: 상처 드레싱), 골 대체물, 관강내 장치, 혈관 지지물 등을 포함하나 이에 한하지 않은 인간 또는 동물 대상의 몸체에 삽입하기 위한 임의의 이식물을 의미한다.

이식물은 하나의 물질로 구성된 코어 및 상이한 물질로 구성된 하나 이상의 코팅의 층상화 구조물을 비롯하여, 유기 중합체(안정하거나 불활성인 중합체 및 생분해성 중합체), 금속, 무기 물질, 예컨대 실리콘 및 이들의 조합체를 포함하나 이에 한하지 않은 임의의 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 전도성 물질로 제조된 기재는 정전 포획을 용이하게 한다. 그러나, 본 발명은 저전도성 또는 비전도성 기재와 정전 포획을 조합하여 사용하는 것도 고려의 대상으로 한다. 비전도성 기재가 사용되는 경우, 정전 포획을 증대시키기 위하여, 기재 부근에 강한 전기장을 유지하면서 기재를 처리한다.

본 발명의 생물의학적 이식물이 적용되거나 삽입될 수 있는 대상으로는 인간 대상(남성 및 여성 대상 및 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인 대상을 포함함) 뿐 아니라 수의학적 용도로 동물 대상(개, 고양이, 말, 원숭이 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않음)이 포함된다.

바람직한 구체예에 있어서, 생물의학적 이식물은 Palmaz Shaz에 의한 미국 특허 제4,733,665호에 기술된 바와 같이, 혈관내에서 혈관의 관강을 확장하거나 팽창하기 위해 카테터와 공히 풍선 혈관확장술에 의해 팽창될 수 있는 팽창성 관강내 혈관 이식편 또는 스텐트(예: 철망 튜브 포함)이다.

본 원에 사용된 "약제학적 제제"는 질환을 예방하거나 치료(포유동물에서 질환의 예방(즉, 질환의 임상적 징후를 발생시키지 않음); 질환의 억제(즉, 임상적 징후의 진행 정지); 및/또는 질환의 완화(즉, 임상적 징후의 퇴행 초래)을 포함한 임의의 질환 치료를 의미)하기 위해 활성 제제로 사용될 수 있는 임의의 각종 약물 또는 약제학적 화합물을 의미한다. 본 발명의 약제학적 제제는 또한 2 이상의 약물 또는 약제학적 화합물을 포함할 수도 있다. 약제학적 제제에는 항재발협착증제, 항당뇨병제, 진통제, 항염증제, 항류마티스제, 항저혈압제, 항고혈압제, 정신활성 약물, 정온제, 진토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론병 치료제, 항알러지제, 항생제, 항간질제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩티드, 효소, 효소 저해제, 통풍 치료제, 호르몬 및 그 저해제, 강심 배당체(cardiac glycoside), 면역치료제 및 사이토킨, 완하제, 지질 강하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 이과용(otological) 제제, 항파킨슨제, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 저해제, 비타민, 세포증식 억제제 및 전이 저해제, 식물약제(phytophamaceuticals), 화학요법제 및 아미노산이 포함되나 이들로만 한정되는 것은 아니다. 적합한 활성 성분의 예에는 아카보스, 항원, 베타-수용체 차단제, 비스테로이드성 항염증성 약물[NSAID], 강심 배당체, 아세틸살리실산, 바이러스 증식 억제제, 아클라루비신, 아시클로비르, 시스플라틴, 액티노마이신, 알파- 및 베타-교감신경유사약물(alpha- and beta-sympatomimetics), (드메프라졸, 알로푸리놀, 알프로스타딜, 프로스타글란딘, 아만타딘, 암브록솔, 암로디핀, 메토트렉세이트, S-아미노살리실산, 아미트립틸린, 아목시실린, 아나스트로졸, 아테놀롤, 아자티오프린, 발살라지드, 베클로메타손, 베타히스틴, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 부데소니드, 부펙사막, 부프레노르핀, 메타돈, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칸데사탄, 카바마제핀, 캡토프릴, 세팔로스포린, 세티리진, 케노데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 테오필린 및 테오필린 유도체, 트립신, 시메티딘, 클라리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 코트리목사졸, 코데인, 카페인, 비타민 D 및 비타민 D 유도체, 콜레스티라민, 크로모글리신산(cromoglicic acid), 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테인, 시타라빈, 사이클로포스파미드, 시클로스포린, 사이프로테론, 사이타바린, 다피프라졸, 데소게스트렐, 데소니드, 디히드랄라진, 딜티아젬, 맥각(ergot) 알칼로이드, 디멘히드리네이트, 디메틸 설폭사이드, 디메티콘, 돔페리돈 및 돔페리단 유도체, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실아민, 다피프라졸, 벤조디아제핀, 디클로페낙, 글리코시드 항생제, 데시프라민, 에코나졸, ACE 저해제, 에날라프릴, 에페드린, 에피네프린, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 모르피난, 칼슘 길항제, 이리노테칸, 모다피닐, 오를리스태트, 펩티드 항생제, 페니토인, 릴루졸, 리세드로네이트, 실데나필, 토피라메이트, 마크롤라이드 항생제, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 에토필린, 에토포시드, 팜시클로비르, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 지라제(gyrase) 저해제, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루아리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포르모테롤, 포스포미신, 푸로세미드, 푸시드산, 갈로파밀, 간시클로비르, 겜피브로질, 젠타마이신, 징코, 성요한의 풀(Saint John's wort), 글리벤클라미드, 경구용 항당뇨병제로서 우레아 유도체, 글루카곤, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 지라제 저해제, 구아네티딘, 할로판트린, 할로페리돌, 헤파린 및 헤파린 유도체, 히알루론산, 히드랄라진, 하이드로클로로티아지드 및 하이드로클로로티아지드 유도체, 살리실레이트, 하이드록시진, 이다루비신, 이포스파미드, 이미프라민, 인도메타신, 인도라민, 인슐린, 인터페론, 요오드 및 요오드 유도체, 이소코나졸, 이소프레날린, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 레보도파, 레보메타돈, 갑상선 호르몬, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 로페프라민, 로무스틴, 로페라미드, 로라타딘, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메석시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모엑시프릴, 모르핀 및 모르핀 유도체, 달맞이꽃, 날부핀, 날록손, 틸리딘, 나프록센, 나코틴, 나타마이신, 네오스티그민, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 올살라진, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 판토프라졸, 파라세타몰, 파록세틴, 펜시클로비르, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 퍼페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 바비투르산 유도체, 페닐부타존, 페니토인, 피모지드, 핀돌롤, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라니티딘, 레프로테롤, 레세르핀, 리바비린, 리팜피신, 리스페리돈, 리토나비르, 로피니롤, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코게닌, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살메테롤, 스코폴아민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄리온, 실리케이트, 실데나필, 심바스타틴, 시스토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로놀락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 서펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피리드, 설타미실린, 설티암, 수마트립탄, 숙사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 탈리올롤, 타목시펜, 타우롤리딘, 타자로텐, 테마제팜, 테니포시드, 테녹시캄, 테라조신, 터비나핀, 터부탈린, 터페나딘, 테를리프레신, 터타톨롤, 테트라사이클린, 테리졸린, 테오브로민, 테오필린, 부티진, 티아마졸, 페노티아진, 티오테파, 티아가빈, 티아프리드, 프로피온산 유도체, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티옥솔론, 티로프라미드, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 토포테칸, 토라세미드, 항에스트로겐, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라조돈, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트록세루틴, 툴로부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜린산, 케노데옥시콜린산, 발라시클로비르, 발프론산, 반코마이신, 벤쿠로늄 클로라이드, 비아그라, 벤라팍신, 베라파밀, 비다라빈, 비가바트린, 빌로아진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 와파린, 크산티놀 니코티네이트, 크시파미드, 재퍼루카스트, 잘시타빈, 지도부딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조플리콘, 조티핀 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않은다. 미국 특허 제6,897,205호; 미국 특허 제6,838,528호; 미국 특허 제6.497,729호를 참조할 수 있다.

본 발명과 함께 사용되는 치료제의 예로서 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신(에버롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-디하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-디메틸)-1,3-디옥솔란-4(S)-일)프로프-2'-엔-1'-일]라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-디하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 4O-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 4O-O-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-디하이드록시프로프-1-일]라파마이신, 4O-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 4O-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-0-[2-(모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-0-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-디하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 2S-O-메틸-라파마이신, 4O-O-(2-아미노에틸)라파마이신, 4O-O-(2-아세트아미노에틸)라파마이신, 4O-O-(2-니코틴아미도에틸)라파마이신, 40-0-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카베톡사미도)에틸)라파마이신, 4O-O-(2-에톡시카보닐아미노에틸)라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-디카보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신(타크롤리무스) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신(템시롤리무스)이 포함된다.

활성 성분들은, 경우에 따라 또한 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체(본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하면서 생물학적이거나 유해하지 않은 염을 의미)의 형태로도 사용될 수 있으며, 키랄 활성 성분의 경우에는 광학적 활성 이성체 및 라세메이트 또는 디아스테레오머의 혼합물이 모두 사용가능하다.

본 원에 사용된 "안정성"은 그의 최종 생성물 형태로 기재상에 침착된 중합체 코팅내 약물의 안정성을 말한다(예를 들어 코팅 스텐트내 약물의 안정성). 용어 안정성은 최종 생성물 형태의 약물이 5% 이하로 분해됨을 의미하는 것이다.

본 원에 사용된 "활성 생물학적 제제"는 질환을 예방 또는 치료(포유동물에서 질환의 예방(즉, 질환의 임상적 징후를 발생시키지 않음); 질환의 억제(즉, 임상적 징후의 진행 정지); 및/또는 질환의 완화(즉, 임상적 징후의 퇴행 초래)을 포함한 임의의 치료를 의미)하기 위해 사용될 수 있는 것으로서 본질적으로 생 유기체에 의해 생성된 물질을 의미한다. 본 발명의 활성 생물학적 제제는 또한 2 이상의 활성 생물학적 제제 또는 약제학적 제제, 안정화제 또는 화학적 또는 생물학적 실체와 배합된 활성 생물학적 제제를 포함할 수 있다. 활성 생물학적 제제가 본질적으로 생 유기체에 의해 생성된 것이라 하더라도, 본 발명의 것은 또한 합성적으로 제조될 수 있거나, 생물학적 분리와 합성적 변형을 조합한 방법으로 제조될 수도 있다. 제한적이지 않은 예시로서, 핵산은 생물학적 공급원으로부터 단리된 형태이거나, 핵산 합성 업계의 숙련자들에게 알려진 통상의 기술로 제조될 수 있다. 또한, 핵산은 비자연적 발생 부분을 함유하도록 추가 변형될 수도 있다. 활성 생물학적 제제의 제한적이지 않은 예시로서 펩티드, 단백질, 효소, 당단백질, 핵산(단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체가 포함되며, 달리 언급이 없으면 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 핵산에 하이브리드되는 천연 뉴클레오티드의 공지 유사체를 포함함), 안티센스 핵산, 지방산, 항미생물제, 비타민, 호르몬, 스테로이드, 지질, 폴리사카라이드, 탄수화물 등을 포함한다. 이들에는 항재발협착증제, 항당뇨병제, 진통제, 항염증제, 항류마티스제, 항저혈압제, 항고혈압제, 정신활성 약물, 정온제, 진토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론병 치료제, 항알러지제, 항생제, 항간질제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩티드, 효소, 효소 저해제, 통풍 치료제, 호르몬 및 그 저해제, 강심 배당체, 면역치료제 및 사이토킨, 완하제, 지질 강하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 이과용 제제, 항파킨슨제, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 저해제, 비타민, 세포증식 억제제 및 전이 저해제, 식물약제 및 화학요법제가 더 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 활성 생물학적 제제는 천연 펩티드, 단백질 및 효소의 유도체 및 유사체를 비롯한 펩티드, 단백질 또는 효소이다.

본 원에 사용된 "활성"은 약제학적 제제 또는 활성 생물학적 제제의 질환의 예방능 또는 치료능(포유동물에서 질환의 예방(즉, 질환의 임상적 징후를 발생시키지 않음); 질환의 억제(즉, 임상적 징후의 진행 정지); 및/또는 질환의 완화(즉, 임상적 징후의 퇴행 초래)을 포함한 임의의 치료를 의미)을 의미한다. 즉, 약제학적 제제 또는 활성 생물학적 제제의 활성은 치료 또는 예방적으로 유용하여야 한다.

본 원에 사용된 "이차, 삼차 및 사차 구조"는 다음과 같이 정의된다. 본 발명의 활성 생물학적 제제는 전형적으로 제제의 활성에 따라 다소 이차, 삼차 및/또는 사차 구조를 가질 것이다. 제한적이지 않은 일례로서, 단백질은 이차, 삼차 및 사차 구조를 가진다. 이차 구조란 선형순으로 서로 인접해 있는 아미노산 잔기의 공간적인 배열을 말한다. α-나선 및 β-스트랜드는 이차 구조 성분이다. 삼차 구조란 디설파이드 결합 패턴이 관련하고 선형순으로 떨어져 위치한 아미노산 잔기의 공간적 배열을 의미한다. 다중 폴리펩티드 사슬을 함유하는 단백질은 추가의 구조적 조직화도를 나타낼 수도 있다. 이러한 단백질에서 각 폴리펩티드 사슬은 소단위체라 불린다. 사차 구조란 소단위체의 공간적 배열과 그의 접촉 특성을 나타낸다. 예를 들어, 헤모글로빈은 두개의 α 및 두개의 β 사슬로 이루어져 있다. 단백질 기능은 원자들의 형태 또는 삼차원 배열에 기인하는 것으로 익히 알려졌다(폴리펩티드 사슬을 잡아 늘리면 활성이 없어진다). 따라서, 본 발명의 일 측면은 그의 형태를 유지하도록 주의하면서 그의 치료적 활성을 잃지 않도록 활성 생물학적 제제를 조작하는 것이다.

본 원에 사용된 "중합체"는 가교 또는 중합되어 있는 일련의 반복 모노머 단위를 의미한다. 임의 적합한 중합체가 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 중합체는 또한 2, 3, 4 또는 그 이상의 상이한 중합체도 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에 있어서는 하나의 중합체만이 사용된다. 일부 바람직한 구체예에 있어서는 두 개의 중합체 배합물이 사용된다. 중합체 배합물의 비를 달리하여 특성이 상이한 코팅을 제공할 수 있다. 중합체 화학 업계의 숙련자들은 특성이 상이한 중합 화합물에 대해 잘 알고 있을 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 중합체의 예에는 폴리카복실산, 셀룰로스 중합체, 단백질, 폴리펩티드, 폴리비닐피롤리돈, 무수 말레산 중합체, 폴리아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리코사미노글리칸, 폴리사카라이드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 공중합체, 실리콘, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 비닐 모노머의 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르, 폴리우레탄 분산물, 폴리아크릴레이트, 아크릴 라텍스 분산물, 폴리아크릴산, 이들의 혼합물 및 공중합체가 포함되나, 이들에만 한정되지 않은다. 본 발명의 중합체는 젤라틴, 키토산, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 폴리(우레탄), 폴리(실록산) 또는 실리콘, 폴리(아크릴레이트), 예컨대 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트) 및 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(올레핀), 예컨대 폴리(에틸렌), 폴리(이소프렌), 할로겐화 중합체, 예컨대 폴리(테트라플루오로에틸렌) - 및 유도체 및 공중합체, 예컨대 Teflon® 제품으로 시판되고 있는 것, 폴리(비닐리딘 플루오라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(아크릴산), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(메타크릴) 등을 비롯한 자연 또는 합성 기원의 것일 수 있다. 적합한 중합체는 또한 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA), 폴리언하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리(N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드), 폴리(l-아스파타미드) 등과 이들의 배합물, 공중합체 및 유도체를 포함하는 생흡수성 및/또는 재흡수성 중합체도 포함한다.

본 원에 사용된 "치료적으로 바람직한 형태"란 기재상에 침착되는 경우 생체외 저장, 생체내 보존 및/또는 생체내 방출에 최상의 조건을 제공하도록 하는 약제학적 제제의 전체적인 형태 및 구조를 의미한다. 이러한 최상의 조건으로는 저장 수명 증가, 생체내 안정성 증가, 우수한 생체적합성, 우수한 생체이용효율 또는 방출 비율 변경이 포함될 수 있으나, 이들로만 국한되지 않은다. 전형적으로, 본 발명에 있어서 바람직한 약제학적 제제의 형태는 약제학적 제제의 특성, 치료/예방할 질환, 사용전 기재의 의도된 저장 조건 또는 임의 생물의학적 이식물의 체내 위치를 포함하나 이들로 제한되지 않은 다수의 요인들에 크게 좌우될 수 있으나, 결정성 또는 반결정성 또는 무정형일 것이다. 바람직하게, 약제학적 제제의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%가 결정성 또는 반결정성 형태이다.

본 원에 사용된 "안정화제"는 생물학적 제제의 안정성을 유지시키거나 증진시키는 임의의 물질을 의미한다. 원칙적으로, 이들 안정화제는 미국 식품의약 안전청(FDA)에 의해 일반적으로 안전하다고 받아들여진(GRAS) 물질로 분류된다. 안정화제의 예로서 담체 단백질, 예컨대 알부민, 젤라틴, 금속 또는 무기 염이 포함되나 이들에만 한정되지 않은다. 가능한 약제학적으로 허용되는 부형제에 대해서는 관련 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Additives: An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer; Michael and Irene Ash(Eds.); Gower Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, England, 1995]에서 더 확인할 수 있다.

*본 원에 사용된 "압축 유체"란 표준 온도 및 압력에서 가스 상태인 상당한 밀도(예: >0.2 g/cc)의 유체를 의미한다. 본 원에 사용된 "초임계 유체", "근임계 유체", "근초임계 유체", "임계 유체", "조밀화 유체" 또는 "조밀화 가스"는 온도가 유체 임계 온도의 적어도 80%이고 압력이 유체 임계 압력의 적어도 50%인 조건에서의 압축 유체를 의미한다.

본 발명에 적합한 초임계 또는 근임계 거동을 보이는 물질의 예에는 이산화탄소, 이소부틸렌, 암모니아, 물, 메탄올, 에탄올, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸 에테르, 제논, 육불화황, 할로겐화 및 부분 할로겐화 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 퍼플루오로카본(예컨대 퍼플루오로메탄 및 퍼플루오로프로판, 클로로포름, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄) 및 이들의 혼합물이 포함되나 이들에만 한정되지 않은다.

본 원에 사용된 "소결(단계)"은 매트릭스의 일부 또는 전체 중합체 매트릭스가 연속성(예: 연속 중합체 필름 형성)으로 되는 공정을 의미한다. 후술하는 바와 같이, 소결 공정을 제어하여 완전 정합성 연속 매트릭스(완전 소결)를 제공하거나, 매트릭스내 보이드(비연속성)를 생성하는 동시에 연속 코팅의 영역 또는 도메인을 제공한다. 게다가, 소결 공정은 상이한 중합체(예: 중합체 A 및 B) 사이에서 일부 상 분리가 되고/되거나 불연속 중합체 입자 사이에 상 분리가 일어나도록 제어된다. 소결 공정을 통해 코팅의 접착성이 향상됨으로써 사용 조작중에 기재로부터 코팅이 박리 또는 분리되는 것을 감소시키게 된다. 후술하는 바와 같이, 일부 구체예에 있어서, 소결 공정을 제어하여 중합체 매트릭스의 불완전 소결을 이루게 된다. 불완전 소결을 포함하는 구체예에서는, 제어 조건하에 방출되는 치료제를 격리할 공간을 제공하는 보이드, 갭, 공극, 기공, 채널 또는 틈 및 연속 도메인을 가지는 중합체 매트릭스가 형성된다. 중합체 특성, 중합체 입도의 크기 및/또는 기타 중합체의 성질에 따라 압축 가스, 조밀화 가스, 근임계 유체 또는 초임계 유체가 사용될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 건조 분말 및 RESS 정전 코팅 공정을 이용하여 중합체 및 약물이 코팅되어 있는 기재를 처리하는데에 이산화탄소가 사용된다. 다른 구체예에 있어서는, 이소부틸렌이 소결 공정에 사용된다. 다른 구체예에 있어서, 이산화탄소와 이소부틸렌의 혼합물이 사용된다.

무정형 물질이 그의 유리 전이 온도보다 높은 온도로 가열되거나, 결정성 물질이 그의 상 전이 온도보다 높은 온도로 가열되는 경우, 이러한 물질들을 포함한 분자들은 보다 더 이동성으로 되며, 이는 이들이 보다 활성적으로 되어 산화와 같은 반응에 보다 민감해짐을 의미하는 것이다. 그러나, 무정형 물질이 그의 유리 전이 온도보다 낮은 온도로 유지되는 경우에는, 그의 분자가 실질적으로 부동화되어 반응에 보다 둔감해진다. 마찬가지로, 결정성 물질이 그의 상 전이 온도보다 낮은 온도로 유지되는 경우에는, 그의 분자가 실질적으로 부동화되어 반응에 보다 둔감해진다. 따라서, 온화한 조건, 예컨대 본 원에 개시된 침착 및 소결 조건에서 약물 성분의 처리는 약물 성분의 교차 반응 및 분해를 최소화하게 된다. 본 발명의 방법으로 최소화되는 일 형태의 반응은 통상의 용매를 배제하여 무정형, 반결정성, 또는 결정성 형태인지를 막론하고, 자유 라디칼, 잔류 용매 및 자가산화 개시제로의 노출을 감소시킴으로써 약물의 자연 산화를 최소화하는 것에 관한 것이다.

본 원에 사용된 "초임계 용액의 급속 팽창" 또는 "RESS"는 중합체가 압축 유체, 전형적으로 초임계 유체에서 용해된 후 저압, 전형적으로 근대기 조건에서 챔버에서 신속히 팽창하는 것을 포함한다. 작은 개구부를 통한 초임계 유체 용액의 신속한 팽창은 압력 감소를 수반하여 유체의 용해능을 감소시킴에 따라 중합체 입자의 핵화 및 성장을 초래한다. 챔버 대기는 챔버내 가스의 "클라우드" 분리를 유지함으로써 전기적으로 중성 상태로 유지된다. 기재로부터 주변 환경으로 전달되는 전기 전하를 방지하기 위해 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스가 이용된다.

본 발명의 방법으로 증대될 수 있는 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 코팅의 "벌크성"은 예를 들어 접착성, 평활성, 정합성, 두께 및 조성 혼합을 포함한다.

본 원에 사용된 "초임계 용액의 분산성이 향상된 용액" 또는 "SEDS"는 중합체 입자의 생성을 위한 스프레이 공정을 포함하며, 이 경우에 있어서 중합체 입자는 압축 유체(예: 초임계 유체, 바람직하게 초임계 CO₂)가 중합체를 용해시키는 비히클(중합체 및 압축 가스 모두를 용해할 수 있는 것)의 희석제로 사용되는 경우 형성된다. 압축 유체 희석제와 중합체-함유 용액의 혼합은, 예를 들어, 하나의 동축 스프레이 노즐내에서 중합체 용액을 함유하는 제1 스트림과 희석제 압축 유체를 함유하는 제2 스트림의 화합에 의해, 또는 다중 스프레이 노즐 또는 혼합 존으로 공동 유입되는 다중 유체 스트림을 사용하여 이룰 수 있다. 중합체 용액내 용매는 1종의 화합물 또는 2 이상 성분의 혼합물일 수 있고, 알콜(디올, 트리올 등 포함), 에테르, 아민, 케톤, 카보네이트, 알칸 또는 탄화수소(지방족 또는 방향족)일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있거나, 또는 화합물의 혼합물, 예컨대 알칸 혼합물, 또는 추가의 화합물, 예컨대 하나 이상의 알콜(예: 디올, 트리올 등을 포함한 0 또는 0.1 내지 5%의 C₁-C₁₅ 알콜)과 배합된 하나 이상의 알칸 혼합물일 수 있다. 미국 특허 제6,669,785호를 참조바람. 용매는, 임의로 예를 들어, 미국 특허 제6,669,785호에 기술된 바와 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다.

SEDS 공정의 일례에 있어서, 공통 용매에 용해된 중합체를 포함하는 유체의 제1 스트림은 압축 유체의 제2 스트림과 함께 스프레이된다. 중합체 입자는 제1 스트림의 중합체 용액내 용매를 묽게하는 희석제로서 작용을 하는 제2 스트림으로서 제조된다. 중합체 입자와 함께, 화합된 유체 스트림은 수집 용기로 유동한다. SEDS 공정의 다른 구체예에 있어서, 공통 용매에 용해된 약물을 포함하는 유체의 제1 스트림은 압축 유체의 제2 스트림과 함께 스프레이된다. 약물 입자는 제1 스트림의 약물 용액내 용매를 묽게하는 희석제로서 작용을 하는 제2 스트림으로서 제조된다. 약물 입자와 함께, 화합된 유체 스트림은 수집 용기로 유동한다. 온도, 압력, 제1 스트림의 용매 조성, 제1 스트림의 유속, 제2 스트림의 유속, 제2 스트림의 조성(가용성 첨가제가 압축 가스에 첨가될 수 있음) 및 포획 용기의 조건 등의 공정 변수들을 조정하여 입도, 입도 분포 및 형태가 조절된다. 전형적으로, 포획 용기는 대기압의 적어도 5~10배(5-1O×)인 유체상을 함유한다.

본 원에 사용된 "정전기적 전하" 또는 "전위" 또는 "정전기적 포획"은 스프레이된 입자와 상이한 전위를 가지는 기재상에서 스프레이-생성된 입자의 수집과 관련한 것이다. 즉, 기재는 유출 입자를 유인하는 전위 상태가 되어 기재상에 입자를 포획하게 되며, 즉, 기재 및 입자는 반대의 전하를 띠며, 기재의 표면상에 포획 용기의 유체 매질을 통한 입자 전달이 정전기적 유인으로 증대된다. 이는 입자에 전하를 부여하고 기재를 접지하거나, 반대로 기재에 전하를 부여하고 입자를 접지하거나, 또는 정전기적 포획 업자들이 용이하게 구상할 수 있는 몇몇 다른 공정으로 이룰 수 있다.

본 원에 사용된 "개방형 용기"는 외부 대기에 개방되어 외부 대기와 실질적으로 동일한 온도 및 압력을 가지는 용기를 의미한다.

본 원에 사용된 "밀폐형 용기"는 외부 대기로부터 봉쇄되어 외부 대기와 실질적으로 상이한 온도 및 압력을 가지는 용기를 의미한다.

[실시예]

하기 실시예는 당업자들이 본 발명을 좀 더 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 주어진다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 예시적이며 대표적인 것으로서 해석되어야 한다.

실시예 1

공정 장비

본 시험에 이용된 RESS 공정 장비는 도 1에 도시하였다. 이는 RESS 장치의 일반적인 디자인이다. 참조: [C. Domingo et al, Journal of Supercritical Fluids 10, 39-55(1997)]. 본 시험에 이용된 SEDS 장비는 도 2 및 10에 도시하였다. 도 2는 통상적인 SEDS 장치이며, 도 10은 스프레이된 입자를 정전기적으로 포획하기 위해 2 노즐 디자인을 사용한 SEDS 장치를 예시한다. 노즐 오리피스 크기를 입도 조절에 이용할 수 있다. 도 3은 도 2 및 10에 도시된 SEDS 장비의 노즐 디자인을 나타낸다. 도 4는 대표적인 소형 분자의 의학적 치료제, 두 중합체 및 성분 혼합물의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 각 분자에 특정한 IR 스트레칭을 분류하고 라벨링하였다. 도 5는 다양한 소결 조건하에서 약제학적 제제 및 중합체로 코팅된 이식가능한 의료 장치를 나타낸다. 도 6은 3-성분 코팅의 소결을 전 후로한 IR 스펙트럼을 나타낸다. 소결 스펙트럼후 새로운 스트레칭이 나타나지 않았기 때문에, 스펙트럼은 소결 공정이 코팅에 악 영향을 미치지 않았다는 것을 예증한다. 도 7은 스프레이된 라파마이신의 넓은 시야(좌측 패널) 및 좁은 시야(우측 패널) 이미지를 나타낸 것이다. 이 이미지에서 결정성 및 무정형 라파마이신이 둘 다 확인된다. 도 8은 기준 라파마이신 샘플, RESS 스프레이된 라파마이신 및 SEDS 스프레이된 라파마이신에 대한 XRD 데이터를 나타낸다. RESS 스프레이된 라파마이신은 어떠한 결정성도 나타내지 않으며, 이는 XRD에서 회절 피크의 부재로 제시된다. SEDS 스프레이된 라파마이신은 기준 샘플과 동일한 회절 피크를 가지며, 이는 두 물질이 동일함을 제시한다. 도 9는 SEDS 공정을 이용한 입도 조절을 입증한다. 상부 좌측은 2500 psi로 유지되는 기재(윈도우의 하부에서 수평선)를 함유한 뷰 셀의 광사진이다. 하부 좌측 이미지는 크기가 평균 약 35 nm인 응집 입자를 보여주는 SEM 현미경사진이다. 도 9에서 상부 우측 패널은 1200 psi로 압축된 뷰 셀의 광사진이다. 입자는 이미지에서 기재위에 있는 입자의 클라우드로 명백한 바와 같이, 광을 산란시키기에 충분히 크다. 도 9에서 하부 우측 패널은 입도가 약 20 미크론임을 나타낸다. 도 10은 SEDS 스프레이 입자를 정전기적으로 수집하기 위해 사용되는 새로운 고전압 출력의 2-노즐로 디자인된 SEDS 스프레이 장치를 도시한다. 최저 이온화 전위를 가지는 성분보다 낮은 전압으로 작동시킴으로써, SEDS 스프레이 입자를 정전기적으로 수집할 수 있다.

실시예 2

일반적인 스프레이 코팅 1

용매중에 포화되거나, 용매중에 과포화된 치료 화합물-함유 용액을, 유동하기에 충분한 유속으로 주변 압력보다 높게 가압되고 의료 장치 기재를 함유하는 소정 부피의 챔버에 스프레이한다. 임의의 개별 성분들 또는 그들의 혼합물 또는 용액의 상평형도에서 임의 수의 지점이 액체, 가스 또는 초임계 CO₂ 조건을 구성하는 압력-온도, 부피-압력 또는 압력-부피 공간에서 맵핑될 수 있도록 시스템 온도를 변화시키거나, 일정하게 유지한다. 임의의 단일 상 또는 조합 상에서 CO₂는 5 g/분의 질량 유속 내지 상기 유속의 몇배로 챔버를 통해 유동한다. 수초 내지 수분 또는 수시간의 시간이 경과한 후에, 치료 화합물과 선택한 용질(들)에 적합한 용매의 용액으로 이루어진 용질 및 용매 유동을 중단하되, 이 기간동안 CO₂ 유동은 일정한 압력을 유지하면서 추가의 시간동안 진행시킨다. 그 후, 압력을 대기압으로 강하시킨다. 스프레이 코팅 공정동안, 5000V 보다 높으나 혼합물의 가장 쉽게 이온화되는 성분의 전위보다는 낮은 전압을 인가함으로써 스프레이된 입자 전하의 것과 반대로 기재가 하전됨에 따라 입자는 의학적 기재로 유인된다. 입자를 표적으로 안내하는데 장을 사용하기 위해 입자를 또한 전자기장을 가로지르게 할 수도 있다.

실시예 3

스프레이 코팅 2

화합물이 포화되지 않도록 동일부의 한 용매 및 다른 혼화성 용매중에 치료 화합물을 함유하는 용액을 제조한다. 이 용액을 1 mL/분 내지 100 mL/분의 예정 유속으로 주변 압력보다 높게 가압된 소정 부피의 챔버로 스프레이한다. 임의의 개별 성분들 또는 그들의 혼합물 또는 용액의 상평형도에서 임의 수의 지점이 압력-온도, 부피-압력 또는 압력-부피 공간에서 맵핑될 수 있도록 시스템 온도를 변화시키거나, 일정하게 유지한다. CO₂는 소정 유속으로 챔버를 통해 유동한다. 일정 시간후 스프레이를 중단하되, CO₂ 유동은, 압력이 대기압으로 감압된 후 챔버로부터 임의 잔류 용매 또는 공용매가 제거되기에 충분한 회수로 챔버 부피가 교환되거나 대체되는 것을 보장하는데 충분한 시간동안 계속한다. 상기 예시된 바와 같이, 스프레이 공정에서 생성된 입자들은 생성되면, 의학적 기재상에 정전기적으로 수집된다.

실시예 4

스프레이 코팅 3

결정성 건조 분말 상태의 치료 화합물을 건조 분말 코팅 공정을 이용하여 스텐트를 향해 있는 노즐을 통해 스프레이한다. 별도의 노즐로부터 중합체 및 공용매를 함유하는 CO₂ 용액 또는 적합한 용매, 예컨대 디메틸 에테르에서 제조된 중합체 용액을 스텐트를 향해 스프레이한다. CO₂ 유속은 가변적이다. 스텐트 및 치료 화합물의 온도는 실온 또는 실온보다 아래로 유지하여 열적으로 민감한 치료 화합물의 분해를 방지하되, 중합체 용액 온도는 용매의 임계 온도 및 압력보다 높게 유지하여 초임계 용액 또는 근초임계 용액이 존재하도록 한다. 입자는 전술한 실시예에 기술된 바와 같이, 그의 생성 도중에, 또는 이들이 건조 분말 스프레이 노즐로부터 배출될 때 정전기적으로 포획된다.

실시예 5

균일 표면 코팅

일련의 초임계 용액의 급속 팽창(RESS) 실험에서 정전기적 포획을 이용하여 조성 및 두께를 제어하면서 동맥 스텐트를 균일하게 코팅하는 능력에 대해 알아보았다. 이 기술은 치료 화합물, 예컨대 라파마이신 및 중합체, 예컨대 PBMA 및 PEVA의 동일부 혼합물을 스프레이 코팅으로 스프레이하고, 본 원에 기술된 수집 기술을 적용하는 것을 포함한다. 코팅 조성을 결정하기 위하여, IR 분광분석법을 이용하여 동맥 스텐트와 동시에 코팅된 실리콘 웨이퍼 칩의 스펙트럼을 수집하였다(도 4). 각 혼합물의 성분에 대해 독특한 흡수 밴드를 확인하고, 밴드 영역을 코팅내 각 화합물의 도입을 결정하기 위한 척도로서 이용하였다.

조성 분석을 위해 이용되는 개별 밴드는 각 성분을 각기 함유하는 스프레이 코팅 Si 웨이퍼 칩에 의해 결정되었다. 코팅 두께는 중량 측정으로 결정되고, 물질의 밀도로부터 계산되었다. 층은 완전 조밀한 것으로 추정된다. 스프레이 시간을 변화시켜 두께를 조정할 수 있다. 스프레이된 상태에서, 코팅은 기재에 강력하게 부착하지 못한다. 코팅 기재의 소결(도 5 참조)이 코팅 접착성을 현저히 향상시킨 반면, 도 6에 도시된 IR 스펙트럼으로부터 확인한 바와 같이 성분에는 변화가 없었다. 코팅을 초임계 이산화탄소 환경에서 소결하여 80 ℃ 미만의 온도로 온화한 소결 조건이 되도록 하였다.

실시예 6

결정성 라파마이신의 스프레이 코팅

결정성 형태의 라파마이신을 스프레이 침착시키기 위해 RESS를 비롯하여 수개의 이산화탄소를 기반으로 한 스프레이-코팅 방법이 시도되었으나, 라파마이신 형태를 성공적으로 제어하지는 못했다. 한가지 SEDS 코팅 방법이, 도 7 및 8에 예시된 바와 같이, 코팅 결정성 라파마이신을 스프레이하는데 성공적이었다. 라파마이신으로 포화된 헥산 10 부 및 THF 9 부의 용액을 0.5 mL/분의 유속으로 이산화탄소에 의해 82 바로 가압된 25 mL 챔버로 스프레이한다. 시스템 온도는 액체 CO₂ 조건으로 구성되도록 25 ℃로 일정하게 유지한다. CO₂는 5 g/분의 질량 유속으로 가압 챔버를 통해 유동한다. 5 분 경과후, 약물 및 중합체 스프레이를 중단하되, CO₂ 유동은 이 기간동안 일정한 압력을 유지하면서 추가로 20 분동안 계속한다. 그 후, 압력을 대기압으로 강하시킨다. 5000V 보다 높으나 혼합물의 가장 쉽게 이온화되는 성분의 전위보다는 낮은 전압을 인가하여 입자 전하의 것과 반대로 기재에 전하를 부여함으로써 입자를 기재로 유인시킨다.

도 7에 도시된 SEM 이미지에서와 같이, 결정성 라파마이신은 기재상에 침착되었고, 결정 크기는 약 2 미크론(도면에서 우측 패널)이었으며, 그의 주축을 따라 커다란 결정성 응집물이 기재 표면에 걸쳐 분포되었다(좌측 패널).

도 8에 도시된 XRD의 회절 피크는 스프레이된 라파마이신(최저 스펙트럼)이 처리되지 않은 라파마이신(중앙 스펙트럼) 피크와 일치함으로써 결정이 라파마이신임을 확인해 준다. 결정성 라파마이신을 스프레이하는데 실패한 다른 시도에 대한 XRD 결과(상부 스펙트럼)는 비교의 목적으로 포함시켰다. 도 8의 상부에 미량 존재하는 무정형 회절 패턴을 RESS 스프레이 샘플로부터 얻었는데, 이는 또한 극성 또는 비극성 용매를 이용하여 SEDS에 기초한 시도로 결정성 라파마이신을 스프레이하는데 실패한 전형을 보여준다. 이 일련의 실험 목적은 결정성 형태의 라파마이신을 스프레이할 수 있는 이산화탄소 기술을 입증하기 위한 것이다. 결정 크기, 도포 균일성 또는 응집 제어에 대한 시도는 없었다.

실시예 7

입도 조절

도 9는 상이한 압력 조건하에 SEDS 스프레이 공정의 광 및 전자 현미경사진을 비교한 것이다. 도 9(a)는 CO₂가 1200 psi 및 25 ℃로 존재하는 뷰 셀로부터 얻은 광 사진을 나타낸다. 노즐은 뷰 셀의 좌측으로부터 시작해서 대략 11시 시계 방향으로 기울어진 선으로 보인다. 기재는 뷰 셀 저부에 수평 라인으로 보인다. 도 9(c)는 9(a)의 뷰 셀로부터 제거된 기재상에 침착된 입자의 주사 현미경사진이다. 주사 현미경사진의 스케일이 입도를 제시한다.

도 9(b)는 CO₂가 2500 psi 및 25 ℃로 존재하는 뷰 셀로부터 얻은 광 사진을 나타낸다. 노즐은 뷰 셀의 좌측으로부터 시작해서 대략 11시 시계 방향으로 기울어진 선으로 보인다. 기재는 뷰 셀 저부에 수평 라인으로 보인다. 도 9(d)는 9(b)의 뷰 셀로부터 제거된 기재상에 침착된 입자의 주사 현미경사진이다. 주사 현미경사진의 스케일이 입도를 제시한다. 이들 이미지는 입도 및 형태의 제어능을 예증한다. 이 둘의 특징은 용출 속도가 두 파라미터에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 중요하다.

실시예 8

추가의 공정 장비

추가의 장비가 도 10에 도시되었다. 이 장치는 정전기적 포획과 함께 SEDS 공정을 이용하여 결정성 형태의 라파마이신을 스프레이하는데 이용된다. 이러한 장치의 독특한 특징은 이중 노즐 디자인 및 스프레이된 입자의 정전기적 포획이 가능한 고전압 통과이다. 다른 측면에 있어서, 디자인은 다른 SEDS 장비와 유사하다.

이중 노즐은 중합체와 약물 스프레이를 상호 분리하게 되는데, 이는 다른 성분과 함께 스프레이되는 중합체가 소정 형태의 미립자를 형성하기 위한 비 중합체 성분의 능력에 영향을 줄 수 있는 것으로 보이기 때문에 중요하다. 그러나, 두 성분은 동일 챔버로 스프레이되어 입자들을 동일 지점에서 수집가능하도록 해 준다.

고 전압 통과는 소정 기재상에 스프레이된 성분들을 정전기적으로 포획할 수 있게 한다.

실시예 9

이소부틸렌중에 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA)를 포함하는 초임계 용액의 제조

75 mg의 PEVA 및 75 mg의 PBMA를 25 mL 뷰 셀에 도입한다. 뷰 셀을 150 ℃로 가열한다.

이소부틸렌을 3000 psig의 압력으로 가한다. 이 조건에서는 맑은 용액이 생성된다.

실시예 1O

이소부틸렌중에 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA)를 포함하는 초임계 용액의 제조

150 mg의 PEVA 및 150 mg의 PBMA를 25 mL 뷰 셀에 도입한다. 뷰 셀을 150 ℃로 가열한다.

이소부틸렌을 4000 psig의 압력으로 가한다. 이 조건에서는 맑은 용액이 생성된다.

실시예 11

이소부틸렌 및 CO ₂ 중에 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA)를 포함하는 초임계 용액의 제조

75 mg의 PEVA 및 75 mg의 PBMA를 25 mL 뷰 셀에 도입하고, 뷰 셀을 150 ℃로 가열한다.

이소부틸렌을 4000 psig의 압력으로 가하여 맑은 용액을 생성한다. 10(v/v%) CO₂를 첨가한다. 이러한 부피 퍼센트로 CO₂를 첨가하는 것은 용해된 중합체를 침전시키지 않은다.

실시예 12

이소부틸렌 및 CO ₂ 중에 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA)를 포함하는 초임계 용액의 제조

150 mg의 PEVA 및 150 mg의 PBMA를 25 mL 뷰 셀에 도입하고, 뷰 셀을 150 ℃로 가열한다.

이소부틸렌을 4000 psig의 압력으로 가하여 맑은 용액을 생성한다. 10(v/v%) CO₂를 첨가한다. 이러한 부피 퍼센트로 CO₂를 첨가하는 것은 용해된 중합체를 침전시키지는 않으나; 이 보다 많은 부피 분율로 CO₂를 첨가하게 되면 상기 조건하에서 중합체는 침전된다.

실시예 13

대전(하전)된 316 스테인레스강 쿠폰상에 건조 분말의 라파마이신 코팅

라파마이신 코팅용 표적 기재로 제공되는 1 cm×2 cm 스테인레스강 금속 쿠폰을 용기에 도입하고, 고전압 전극에 연결하였다. 약 1500 ㎤ 부피의 용기 (V)에 라파마이신 또는 중합체를 용기에 선택적으로 도입할 수 있는 두개의 분리된 노즐을 장착하였다. 두 노즐을 접지하였다. 또한, 용기 (V)에 용기를 퍼징할 수 있는 분리된 포트를 장착하였다. 한 노즐(D)의 업스트림에는 유입구 및 배출구로 이용되는 세개의 포트를 구비한 부피 약 5 ㎤의 저압 용기 (PV)가 배치되었다. 각 포트에는 개폐 작용을 할 수 있는 밸브가 장착되었다. 유입구로 사용되는 한 포트로서, 포트 (1)은 건조 분말화 라파마이신을 첨가하기 위한 용도의 포트이다. 포트 (2)가 또한 유입구로서 압축 가스, 액체 또는 초임계 유체를 PV에 공급하기 위해 사용되었다. 포트 (3)은 배출구로서, 표적 쿠폰을 갖고 있는 제1 용기 (V)에 함유된 노즐(D)과 압력 용기 (PV)를 연결하기 위해 사용되었다. 평균 입도 약 3 미크론으로 분쇄된 주로 결정성 고체 상태의 건조 분말 라파마이신(LC Laboratories로부터 구입) 50 mg을 포트 (1)을 통해 (PV)에 로딩하고, 이어서, 포트 (1)을 폐쇄 위치로 가동하였다. 이어서, 가스상태의 이산화탄소를 20 ℃에서 400 내지 600 psig의 압력으로 포트 (2)를 통해 (PV)에 첨가한 뒤, 포트 (2)에 공급 가스를 차단하였다. 그 다음에, 금속 쿠폰을 글래스만(Glassman) 시리즈의 EL 고전압 출력원을 이용하여 4OkV로 충전하였다. 이어서, 포트 (3)을 압축 이산화탄소 및 라파마이신 분말이 용기 (V)로 팽창되는 동시에 쿠폰은 충전 상태로 유지되도록 개방 가동시켰다. 약 60 초후, 전압을 해제하고, 쿠폰을 분리하였다. 광학 현미경을 사용하여 쿠폰을 육안 관찰하였더니, 쿠폰의 전 표면적은 전압 리드로 차폐된 적은 부분을 제외하고는, 분말화 물질에 의해 비교적 균일한 분포 상태로 도포된 것으로 나타났다. X-선 회절(XRD)로부터 분말화 물질은 금속 쿠폰상에 침착되었을 때 사실상 대부분이 결정성임을 확인할 수 있었다. UV-Vis 및 FTIR 분광분석으로 쿠폰상에 침착된 물질은 라파마이신임을 확인하였다.

실시예 14

대전되지 않은 316 스테인레스강 쿠폰상에 건조 분말의 라파마이신 코팅

쿠폰을 실시예 13과 동일한 방식으로 코팅하였으나; 건조 분말-코팅시에 쿠폰에 전압을 인가하지는 않았다. 이산화탄소 및 분말 라파마이신을 용기 (V)로 팽창시키고, 대략 60 초후에, 쿠폰을 분리하여 평가하였다. 쿠폰을 광학 현미경으로 조사하였더니 상당한 쿠폰 표면상에 건조 분말 물질이 다소 보였다. 그러나, 표면상에 약물 도포는 실시예 1 보다 훨씬 낮았으며, 쿠폰 표면상의 상이한 위치에서 도포 변동성이 보다 뚜렷하였다. 총 분말 코팅은 실시예 1에서 결정성 라파마이신으로 결정된 양의 대략 1/3로 추정되었다.

실시예 15

액화 가스로부터 급속 팽창을 이용한 대전된 316 스테인레스강 쿠폰상에 중합체 코팅

실시예 13에 기술된 코팅 장치를 본 실시예에 사용하였다. 이 실시예에서는, 316 스테인레스강 쿠폰을 코팅하기 위해 용기 (V)로 침전된 중합체 입자를 공급하는데 제2 노즐인 노즐 (P)가 이용되었다. 노즐 (P)에 히터 및 액화 가스의 팽창으로 인한 열 손실을 최소화하기 위한 제어 장치를 장착하였다. 노즐 (P)의 업스트림에는 내부 부피가 약 25 ㎤인 압력 용기 (PV2)가 배치되었다. 압력 용기 (PV2)에는 유입구, 배출구, 열전쌍 및 압력 변환기용으로 이용되는 다수의 포트를 장착하였다. 또한, (PV2)에 히터 및 온도 제어 장치를 장착하였다. 각 포트에 적절한 밸브, 계량 밸브, 압력 조절 장치, 또는 압력 용기 (PV2)로부터 물질의 유입 및 배출을 적절히 제어할 수 있도록 하는 플러그를 연결하였다. (PV2)로부터의 한 배출구를 정격 압력 튜브를 통해 계량 밸브에 연결한 뒤에 용기 (V)에 위치한 노즐 (P)에 연결하였다. 실험에 있어서, 비닐 아세테이트가 약 33 중량%인 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA)(Aldrich Chemical Company로부터 구입함) 75 mg을 75 mg의 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)(Aldrich Chemical Company로부터 구입함)와 함께 압력 용기 (PV2)에 가하였다. 디클로로플루오로메탄 20.0 g을 밸브 및 유입구를 통해 압력 용기 (PV2)에 가하였다. 이어서, 압력 용기 (PV2)를 4O ℃로 가열하여 분리된 용기내 압력을 약 40 psig로 하였다. 노즐 (P)를 12O ℃로 가열하였다. (PV2)내 액화 가스에 두 중합체가 용해하기에 충분한 시간 후, 용기 (PV2)를 헬륨 공급원 탱크 및 이중 스테이지 압력 조절 장치를 이용하여 헬륨으로 약 200 psig 까지 과압하였다. 헬륨 치환에 대해서는 미국 특허 제6,905,555호에 상세히 기술되어 있다. 1 cm×2 cm의 316 스테인레스강 쿠폰을 용기 (V)에 놓고 전기 리드에 연결하였다. 노즐 (P)을 접지하였다. 쿠폰을 글래스만 고전압 출력원을 이용하여 4OkV로 충전하였으며, 이때 계량 밸브가 압력 용기 (PV)내 노즐 (P)와 (PV2) 사이에서 열려졌다. 액화 가스에 용해되고 헬륨으로 약 200 psig 까지 과압된 중합체를 200 psig의 일정 압력에서 약 3.0 ㎤/분의 속도로 노즐 (P)를 통해 대기압으로 유지되는 용기 (V)에 공급하였다. 약 5 초후, 계량 밸브를 닫아 중합체-용매 공급을 중단하였다. 용기 (V)를 가스상 CO₂로 30 초 퍼징하여 클로로플루오로카본을 교환시켰다. 약 30 초후, 계량 밸브를 약 5 초간 재개방한 후, 닫았다. 이 사이클을 약 4회 반복하였다. 추가로 1 분후, 쿠폰에 인가한 전압을 해제하고, 쿠폰을 압력 용기 (V)로부터 제거하였다. 광학 현미경을 사용하여 쿠폰을 조사하였더니, 중합체 코팅은 쿠폰의 모든 비차폐 표면상에 균일하게 분포된 것으로 나타났다. 쿠폰 표면으로부터의 중합체 혼합물을 용해시킨 후, 표준화된 정량화 FT-IR 방법으로 정량하여 쿠폰상에 PEVA 대 PBMA의 조성이 약 1:1인 것으로 결정되었다.

실시예 16

결정성 라파마이신 및 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)의 1:1 혼합물에 의한 금속 쿠폰의 이중 코팅

실시예 13에 기술되어 있고 실시예 15에 추가로 기술되어 있는 장치를 본 실시예에 이용하였다. 코팅 실험 준비로, 평균 입도 3 미크론인 25 mg의 결정성 분말 라파마이신을 포트 (1)을 통해 (PV)에 가한 후, 포트 (1)을 닫았다. 이어서, (PV)를 20 ℃에서 가스상 이산화탄소를 사용하여 포트 (2)를 통해 400-600 psig로 가압한 후에 포트 (2)를 닫았다. 이어서, 비닐 아세테이트가 약 33 중량%인 75 mg의 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 75 mg의 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)를 압력 용기 (PV2)에 가하였다. 디클로로플루오로메탄 20.0 g을 밸브 및 유입구를 통해 압력 용기 (PV2)에 가하였다. 이어서, 압력 용기 (PV2)를 4O ℃로 가열하여 분리 용기 (PV2)내 압력을 약 40 psig로 하였다. 노즐 (P)를 12O ℃로 가열하였다. 두 중합체가 액화 가스에 용해하기에 충분한 시간 후, 용기를 헬륨 공급원 탱크 및 이중 스테이지 압력 조절 장치를 이용하여 헬륨으로 약 200 psig 까지 과압하였다. 1 cm×2 cm의 316 스테인레스강 쿠폰을 용기 (V)에 놓고 고압 출력 리드에 연결하였다. 두 노즐 (D) 및 (P)를 접지하였다. 먼저, 쿠폰을 4OkV로 충전하고, 노즐 (D)에 라파마이신을 함유한 (PV)를 연결하는 포트 (3)을 열어 이산화탄소를 팽창시키고, 라파마이신이 주변압으로 유지되는 용기 (V)에 주입되도록 하였다. 포트 (3)을 닫고 약 60 초후, 용기 (V)내 노즐 (P)와 노즐 (PV2)를 연결하는 계량 밸브를 열어 용기 (V)를 주변압으로 유지하면서 액화 가스가 가스상으로 팽창되고 침전 중합체 입자가 용기 (V)로 도입되도록 하였다. 약 3.0 ㎤/분의 공급 속도로 약 5 초후, 쿠폰을 충전 상태로 유지하면서 계량 밸브를 닫았다. 그 다음에, 포트 (1)을 열고 25 mg의 분말 결정성 라파마이신을 (PV)에 추가한 다음, 포트 (1)을 닫았다. 이어서, 압력 용기 (PV)를 액체 이산화탄소를 이용하여 포트 (2)를 통해 400-600 psig 까지 가압한 뒤, 포트 (2)를 다시 닫았다. 쿠폰을 4OkV의 인가 전압을 유지하면서, 포트 (3)을 노즐 (D)에 재개방하여 이산화탄소가 가스로 팽창되고 분말 결정성 약물이 용기 (V)로 주입되도록 하였다. 그후 60 초가 지난 뒤, (PV2)와 노즐 (P) 사이에 있는 계량 밸브를 재개방하여 액화 용매가 용기 (V)에서 가스로 팽창되고 또한 용기 (V)에서 중합체 입자가 침전되도록 하였다. 상술한 바와 같은 약물에 이은 중합체의 순차적 첨가, 또는 중합체에 이은 약물의 순차적 첨가를 총 4회 반복하고, 쿠폰으로부터 인가 전위를 해제한 다음, 용기에서 쿠폰을 제거하였다. 그 다음에, 쿠폰을 광학 현미경으로 조사하였다. 전기 리드에 의해 차폐된 쿠폰 영역을 제외한 모든 쿠폰 표면이 균일하게 코팅된 것으로 나타났다. 코팅은 정합성이었으나, 불투명하고 고 배율에서는 다소 까칠한 것으로 나타났다.

* 실시예 17

결정성 라파마이신 및 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)의 1:1 혼합물에 의한 금속 쿠폰의 이중 코팅후 초임계 이산화탄소 어닐링 또는 가스상 이산화탄소 어닐링

실시예 16에서 생성된 쿠폰을 조사한 후 코팅 쿠폰을 60 ℃의 온도에서 이산화탄소를 이용하여 4500 psig의 압력으로 가압된 압력 용기에 주의하여 놓았다. 이러한 CO₂ 소결 공정을 행하여 쿠폰에 있는 필름의 물리적 성질을 개선하였다. 쿠폰을 용기에서 이 조건으로 약 3 시간동안 유지한 후, 압력 용기로부터 초임계 CO₂를 서서히 배기한 뒤, 쿠폰을 제거하여 광학 현미경으로 재조사하였다. 코팅은 조밀화 이산화탄소 처리없이 실시예 16에서 관찰되고 보고된 불투명 코팅과 달리 정합성이면서 균일한 반투명성으로 관찰되었다. 이어서, 코팅 쿠폰을 X-회절(XRD) 분석하고, 중합체 매트릭스내에 결정성 라파마이신이 존재하는 것을 확인하였다.

실시예 18

결정성 라파마이신 및 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)의 1:1 혼합물에 의한 금속 심혈관 스텐트의 이중 코팅

상기 실시예 13, 15 및 16에 기술된 장치를 본 실시예에 이용하였다. 사용한 금속 스텐트는 공칭 크기가 3 mm×13 mm인 TristarTM 심장 스텐트이다. 스텐트를 상기 실시예 16에 기술된 쿠폰과 동일한 방식으로 코팅하였다. 스텐트를 약물의 제1 코팅층에 이어 중합체 박층을 코팅하는 교대 방식으로 코팅하였다. 이들 두 단계는 약물/중합체 사이클로 불리며, 최종 도포된 코팅층이 중합체이도록 3 회 반복하였다. 코팅 단계 완료후, 스텐트를 용기 (V)로부터 제거하여 소형 압력 용기에 놓고 실시예 16에 기술된 바와 같이 초임계 CO₂에 노출시켰다. 이러한 저온 어닐링 단계후, 스텐트를 제거하여 광학 현미경으로 조사하였다. 이어서, 스텐트를 고속 이온 충격(FIB) 장치가 장착된 주사 전자현미경(SEM)으로 분석하여 코팅 스텐트의 단면을 조사하였다. 스텐트의 다중 위치에서 SEM 현미경사진은 두께 6 내지 15 미크론으로 완전 접합성인 코팅을 보여주었다. 현미경사진으로부터 라파마이신 결정성이 확실히 나타났다.

* 실시예 19

약물 용출 특성을 제어하기 위한 항재협착 치료제 및 중합체 적층에 의한 심혈관 스텐트의 층상 코팅

심혈관 스텐트를 상기 실시예 17 및 18에 기술된 바와 같이 코팅한다. 스텐트를 약물 및 중합체가 교대층으로 위치하는 방식으로 코팅한다. 나(bare) 스텐트에 약 2 미크론 두께의 비재흡수 중합체 박층이 일차로 도포된다. 제2 층은 항재협착 처방용 치료제이다. 약 35 마이크로그램이 상기 제2 층에 첨가된다. 중합체의 제3 층이 약 2 미크론의 두께로 첨가된 뒤, 약 25 마이크로그램의 항재발협착증제로 구성된 제4 약물층이 첨가된다. 약 1 미크론 두께의 제 5 중합체 층에 이어, 약 15 마이크로그램의 치료제를 포함하는 제 6 층이 첨가된다. 마지막으로, 최종 중합체 층이 약 2 미크론의 두께로 첨가된다. 코팅 절차후, 스텐트를 상기 실시예 16에 기술된 바와 같이 이산화탄소로 어닐링한다. 이 실시예에 있어서, 약물 용출 스텐트(DES)는 "격리된 약물 층화" 공정에 따라 초기 약물 "분출성(burst)"이 낮은데, 이는 종래 용매를 기반으로 한 코팅 공정에서는 불가능한 것이었다. 게다가, 스텐트 '층간' 약물의 농도가 높음으로 인해, 용출 프로파일은 치료제를 장기간에 걸쳐 지속적으로 방출할 것으로 예상된다.

실시예 20

중합체 매트릭스내 항재협착 치료제 및 항혈전 치료제에 의한 심혈관 스텐트의 층상 코팅

심혈관 스텐트를 상기 실시예 19에 기술된 바와 같이 코팅한다. 본 실시예에서는, 약 2 미크론 두께의 제1 중합체 층에 이어 항혈전 처방용 약물이 2 미크론 두께 미만의 층으로 첨가된다. 비재흡수 중합체로 구성된 제3 층이 약 4 미크론의 두께로 첨가된다. 이어서, 상이한 치료제인 항재협착 처방용의 다른 약물 층이 첨가된다. 이 층은 약 100 마이크로그램의 항재발협착증제를 함유한다. 마지막으로, 약 2 미크론 두께의 중합체 층을 스텐트에 첨가한다. 코팅후, 스텐트를 이산화탄소를 사용하여 코팅을 어닐링하기 위해 실시예 16에 기술된 바와 같이 처리한다.

실시예 22

라파마이신, 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEYA) 및 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA)에 의한 스텐트의 코팅

미소화 라파마이신을 LC Laboratories로부터 구입하여 사용하였다. PBMA(Mw =~237k) 및 PEVA(비닐 아세테이트 함량 33%)는 Aldrich Chemicals로부터 구입하여 사용하였다. 다음과 같은 두 종류의 스텐트가 사용되었다: Guidant사로부터 구입한 3 mm TriStar® 및 Cordis사로부터 구입한 6 셀×8-mm, BX Velocity®. 건조 정전기적 포획후 초임계 유체 소결을 3 스텐트/코팅 실행 및 3 실행/데이터 세트로 수행하여 스텐트를 코팅하였다. 코팅 장치는 도 12에 도시하였다. 관련 대조 실험과 함께 스텐트 및 쿠폰 둘 다에 다중 기술을 적용하여 코팅 스텐트를 분석하였다.

이 실시예서는, 1:1 비의 PEVA 및 PBMA가 "프레온" 약품 부류로 알려진 압축 가스 용매인 디클로로플루오로메탄(CCl₂FH)에 용해된다. 이러한 특정 프레온의 물리적 성질은 다음과 같다:

BP = 8.9 C

Tc = 178.33 C

Pc = 751.47 psig

Dc = 0.526014 g/cc.

디클로로플루오로메탄 1 g당 30 mg의 배합 중합체를 혼합하여 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 증기압(약 28 psig)에서 용액이 스프레이 상태로 준비될 때까지 60 ℃로 유지하였다. 그 다음에, 용기 상부에 비혼화성 가스, 전형적으로 헬륨을 가하여 용액을 압축하였다. 헬륨을 가하여 프레온+중합체 용액을 700(+/-50 psig) 이하로 압축하여 압축 유체로 하였다. 헬륨을 용기에 연속 첨가하여 중합체-프레온 용액을 내경 0.005"의 노즐을 통해 밀어 넣었다. 용매 (디클로로플루오로메탄)은 비점이 실온보다 상당히 낮기 때문에 노즐(120 ℃로 가열됨)로부터 빠르게 증발되었다.

약물을 건조 분말 스프레이 코팅으로 침착시켰다. 10-30 mg의 약물을 소부피 튜브에 충전한 다음에 가스상 CO₂를 이용하여 400 psig로 압축하였다. 혼합물은 내경 0.187"의 노즐을 통해 스텐트가 있는 코팅 용기로 유동되었다. 정전기적 침착동안, 스텐트는 대전되고 노즐은 접지된다. 도 12 및 13에 코팅 및 소결 공정에 이용되는 장치가 도시되었다.

실시예 23

라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 광학 현미경 분석

실시예 22에서 제조된 스텐트를 역측광을 사용하여 광학 현미경으로 4O 확대 배율로 조사하였다. 이 방법을 코팅 균일성의 비정밀 정성적 표현을 제공하고 저온 CO₂ 어닐링 단계의 유용성을 입증하는데 이용하였다. 이에 따른 사진을 도 14에 나타내었는데, 이는 조밀한 이산화탄소에서 4O ℃로 어닐링하기 전 (a)과 후 (b)의 외관 차이를 보여준다. 외면, 가장자리면 및 내면의 사진들을 도 15에 나타내었는데, 소결전 (a)에는 스텐트의 모든 표면에 나노입자가 균일하게 침착된 것이 뚜렷이 보이고, 소결후 (b)에는 평활한 광투명성 중합체를 보이는 필름이 제공되었다. 도 16은 라파마이신 PEVA/PBMA 코팅 스텐트에 대한 외면 및 내면의 추가의 4O 확대 배율 이미지를 나타내는데, 소결전 (a)에는 스텐트의 모든 표면에 나노입자가 균일하게 침착되었고, 소결후 (b)에는 평활한 광투명성 중합체 필름이 제공되었다. 도 17은 라파마이신 PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 10O 확대 배율 이미지를 나타낸다. 결정성 약물이 매우 균일한 중합체 코팅내에 함침된 것이 뚜렷이 보인다.

실시예 24

라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 주사 전자 현미경사진 분석

실시예 21에서 제조된 스텐트를 주사 전자 현미경으로 조사하고, 그에 따른 이미지를 도 18에 (a) 30 확대 배율, (b) 250 확대 배율, (c) 1OOO 확대 배율 및 (d) 3000 확대 배율로 나타내었다. 나노입자가 5 미크론 미만 표면 토폴로지의 균일한 정합성 필름으로 소결된 것이 명백하게 나타났으며, 결정성 라파마이신이 함침되었다는 증거를 뚜렷이 보여준다.

단면(FIB) 이미지를 또한 얻고 도 19에 (a) 700O 확대 배율 및 (b) 2000O 확대 배율로 나타내었다. 일정한 두께의 균일한 코팅이 관찰되었다. 단면 두께는 1) 10.355 μM, (2) 10.412 μM, (3) 10.043 μM 및 (4) 10.157 μM의 네가지인 것으로 측정되었으며, 이는 표준편차가 단지 2%(±0.2 μM)로 평균 두께는 10.242 μM임을 나타낸다.

실시예 25

라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 시차 주사 열량분석(DSC)

실시예 21에서 제조된 스텐트를 시차 주사 열량분석법(DSC)으로 조사하였다. PEVA 단독, PBMA 단독 및 라파마이신 단독을 각각 도 20 (a), (b) 및 (c)에서 비교 분석하였다. 라파마이신, PEVA 및 PBMA 코팅 스텐트의 DSC를 도 20 (d)에 나타내었다. 라파마이신 결정성은 185-200 ℃에서 분명하게 용융된 것으로 관찰되었으며, 이는 중합체의 것과 상이하다.

실시예 26

라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 X-선 회절(XRD)

실시예 21에서 제조된 스텐트를 X-선 회절(XRD)로 조사하였다. 라파마이신 미분의 대조 스펙트럼을 도 21(a)에 나타내었다. 라파마이신, PEVA 및 PBMA 코팅된 소결 스텐트의 XRD를 도 21(b)에 나타내었는데, 이로부터 라파마이신이 코팅 및 소결 공정을 통해 결정성(~64%)으로 존재한다는 것을 알 수 있다.

실시예 27

라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 동초점 라만 분석

실시예 21에서 제조된 스텐트를 코팅 표면으로부터 금속 스텐트까지의 깊이 프로파일을 알아보기 위해 동초점 라만 분석으로 조사하였다. 도 22(a)는 라파마이신 깊이 프로파일의 외주(~1620에서 라파마이신 피크)를 나타내며, 22(b)는 중합체 깊이 프로파일의 외주를 나타내는데, 이는 명백히 약물이 중합체 코팅 스텐트를 통해 균일하게 분포되어 있음을 보여준다. 최고 약물 함량은 중합체 코팅 중앙부(공기 표면으로부터 ~4 μM)에서 관찰되었으며, 이는 사용한 코팅 및 소결 조건으로 제어가 가능하다. 본 발명의 특정 구체예에서, 약물은 코팅의 공기 표면에 인접해 있다. 다른 구체예에 있어서, 약물은 금속 스텐트에 더 인접해 있을 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서는, 다중 약물이 코팅내에 침착되었으며, 이때 한 약물은 공기 표면에 더 인접해 있고, 다른 약물은 금속 표면에 더 인접해 있을 수 있다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, 약물은 코팅 도처에 함께 분포되어 있을 수 있을 것이다.

실시예 28

코팅 성분을 정량하기 위한 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅 스텐트의 UV-Vis 및 FT-IR 분석

UV-Vis 방법이 개발되었으며, 이를 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트)(PEVA) 및 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)와 함께 스텐트상에 코팅된 라파마이신의 질량을 정량적으로 결정하는데 이용하였다. 라파마이신의 UV-Vis 스펙트럼을 도 23(a)에 나타내고, 도 23(b)에 도시된 바와 같이, 에탄올중에 λ @ 277 nm으로 라파마이신 교정 곡선을 구하였다. 라파마이신을 코팅 스텐트로부터 에탄올중에 용해시키고, 약물 농도 및 질량을 산출하였다. 평균 질량 74±11 μg의 라파마이신이 스텐트상에 적재되었다. 도 24(a)의 결과로부터 약물-코팅이 다음과 같이 일정하다는 것을 알 수 있다: (+/-) 15% 스텐트-대-스텐트, (+/-) 12% 실행-대-실행, (평균 농도(각 3 스텐트); 8 mm 파릴렌 코팅된 4 셀).

FT-IR 방법이 개발되었으며, 이를 라파마이신과 함께 스텐트상에 코팅된 PEVA 및 PBMA의 질량을 정량적으로 결정하는데 이용하였다. PEVA 및 PBMA의 FT-IR 스펙트럼을 도 23(c)에 나타내고, 각각 도 23 (d) 및 (e)에 도시된 바와 같이, 비어(Beer)법에 따라 PEVA λ@ ~1050 cm^-1 및 PBMA λ@ ~1285 cm^-1에 대한 교정 곡선을 구하였다. 중합체를 코팅 스텐트로부터 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이에 따른 중합체 농도 및 질량을 산출하였다. 평균 질량 1060±190 μg의 PEVA 및 1110±198 μg의 PBMA가 스텐트상에 적재되었다. 도 24 (b) 및 (c)의 결과로부터 약물-코팅이 다음과 같이 일정하다는 것을 알 수 있다: (+/-) 18% 스텐트-대-스텐트, (+/-) 15% 실행-대-실행, (평균 농도(각 3 스텐트); 8 mm 파릴렌 코팅된 4 셀).

실시예 29

파클리탁셀/PEVA/PBMA에 의한 스텐트의 코팅

3 mm Guidant TriStar® 스텐트에 파클리탁셀/PEVA/PBMA 조합물을 본 원에 기술된 본 발명의 방법으로 코팅하였다. 코팅 스텐트를 광학 현미경으로 조사하고, 소결 전 (a)과 후 (b)의 스텐트 외면 사진을 도 25에 나타내었다. 도 26(a)는 상기 실시예 28의 방법을 이용하여 에탄올중에서 λ@ 228 nm로 파클리탁셀에 대해 작성된 UV-Vis 교정 곡선을 도시한 것이다. 라파마이신을 코팅 스텐트로부터 에탄올에 용해시키고, 이에 따른 약물 농도 및 질량을 산출하여, 도 26(b)에 예시된 바와 같이, 라파마이신이 평균 질량 148 ± 14 μg로 적재된 것을 알 수 있었다.

실시예 30

코팅 성분을 정량하기 위한 라파마이신/PEVA/PBMA 코팅된 스텐트의 UV-Vis 및 FT-IR 분석

실시예 28에 기술된 UV-Vis 및 FT-IR 방법을 본 원에 개시된 본 발명의 방법에 의해 라파마이신, PEVA 및 PBMA로 코팅된 스텐트로부터 각각 라파마이신, PEVA 및 PBMA의 양을 측정하는데 이용하였다. 성분의 정량 결과를 도 27에 나타내었으며, 다음과 같이 산출되었다; (a) 평균 질량 81±3 μg의 라파마이신이 스텐트상에 적재되었으며, (b) 평균 질량 391±69 μg의 PEVA 및 (c) 268±64 μg의 PBMA가 스텐트상에 적재되었다.

실시예 31

라파마이신 또는 파클리탁셀, 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 및 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA)에 의한 스텐트의 코팅

25 mL 스테인레스강 저장고에 150.0±0.1 mg의 폴리(에틸렌 co-비닐 아세테이트)(PEVA) 및 150.0±0.1 mg의 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA)를 충전하고, 20.0±0.3 g의 디클로로플루오로메탄을 도입하였다. 저장고내 압력을 약 28 psig로 상승시켰다. 저장고에 디클로로플루오로메탄을 도입한 뒤, 저장고를 60 ℃로 가열하였다. 그 후, 저장고를 헬륨으로 압력이 700±30 psig에 도달할 때까지 가압하였다. 헬륨은 디클로로플루오로메탄-중합체 용액을 밀어 넣는 피스톤 작용을 한다. 저장고를 적절한 밸빙으로 시스템으로부터 분리하였다. 부피 15±1 mL의 제2 스테인레스강 저장고에 13 mg의 약물 화합물(라파마이신 또는 파클리탁셀)을 충전하였다. 이 저장고를 이산화탄소 가스로 400±5 psig가 되도록 가압하였다. 약물 저장고의 온도는 실온이다. 저장고를 적절한 밸빙으로 시스템으로부터 분리하였다. 제3의 저장고에 중합체 스프레이 사이에 중합체 노즐을 플러싱할 수 있도록 하기 위해 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 용매를 충전하였다. 이 저장고를 또한 헬륨으로 700 psig가 되도록 가압한 뒤, 적절한 밸빙으로 시스템으로부터 분리하였다. 약물 스프레이 노즐을 실온으로 유지한 채 중합체 스프레이 노즐을 120±2 ℃로 가열하였다. 스텐트를 스텐트 설비에 로딩하고, 앨리게이터(alligator) 클램프를 통해 고전압원에 연결하였다. 앨리게이터 클램프는 전기 절연로를 통해 코팅 챔버로 유입된다. 이산화탄소 가스를 제3의 가스 플러시 노즐을 통해 코팅 용기에 8 psig로 5 분간 공급하여 공기 및 수분을 제거하고, 고 전위로 유지되는 노즐 및 요소 간의 아크를 해제하였다. 코팅 챔버를 이산화탄소 가스로 플러싱한 후, 고전압 발생기를 통해 35kV의 전위를 스텐트에 인가하였다. 중합체 및 약물의 각 코팅 단계동안 상기 전위를 유지하였다. 중합체 스프레이 노즐이 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄으로 플러싱되면 전위를 해제하였다. 중합체 용액을 중합체 용액 저장고로부터 코팅 챔버로 7 초간 스프레이하였다. 인가된 전위를 해제하고, 코팅 챔버로부터 중합체 노즐을 제거하여 용매로 2 분동안 플러싱하고, 이어서 헬륨 가스로 노즐로부터 모든 용매가 제거될 때까지 약 1 분 플러싱하였다. 노즐 용매 플러싱동안 코팅 챔버를 이산화탄소 가스로 플러싱하여 디클로로플루오로메탄 가스를 방출하였다. 중합체 스프레이 노즐을 코팅 챔버 후위에 위치시키고, 이산화탄소 가스 플러싱을 중단하였다. 35 kV 전위를 스텐트에 인가하고, 적절한 밸브를 개방하여 약물 화합물을 코팅 챔버에 신속히 스프레이하였다. 1 분의 정지 시간 후, 중합체 스프레이를 7 초 더 수행하였다. 이러한 과정을 임의 사이클 수만큼 반복하였다.

코팅 스텐트를 조사하는데 다양한 분석 방법을 개발하고, 얻은 결과를 하기 표에 요약하여 나타내었다:

실시예 32

(도 29 및 3O)

정적 조건하에서 용출 프로파일을 제공하기 위한 용출 매질을 확인하였다. 매질로 생성된 용출 프로파일이 원하는 용출 프로파일에 비유할 만한 것에 기초하여 pH 7.0 포스페이트 완충액중의 SDS 계면활성제[1%(v/v)]를 용출 매질로 선택하였다. 실험에 의해서, 용출 실험 시간에 걸쳐 37±1 ℃로 자동 온도 조절되는 배스에서 30 시간동안 용출 프로파일을 제공하는 것이 가능한 것으로 나타났다(도 29 참조). 사용한 샘플을 에틸렌 옥사이드로 멸균 처리하였다. 추가의 용출 작업을 행하여 용출 방법을 개발하였다. 사용한 물질은 Aldrich(중합체) 및 LC Laboratories(라파마이신)에서 시판하는 것이다. 용출 프로파일을 도 30에 나타내었다. 다른 스텐트 세트를 분석하였다. 이 세트는 6개의 약물 코팅 스텐트 및 2개의 플레이스보 스텐트를 포함한다. 이 스텐트 세트는 용출을 보이지 않았으나; 플레이스보 스텐트를 약물 코팅 스텐트와 동시에 소결하였다. 분석시, 플레이스보는 약간의 라파마이신을 나타내었다. 임의의 약물이 존재하는지를 결정하기 위해 이들 스텐트를 스트리핑 분석에 적용하였으나, 용출은 전혀 없었다. 약물은 관찰되지 않았다.

실시예 33

예시 코팅 스텐트의 기계적 안정성(도 31)

풍선 팽창: 스텐트를 "오버 더 와이어(over the wire)" 전달에 의해 풍선 확장술 카테터 바이얼로 옮겼다.

탐침을 카테터강에 삽입하고, 스텐트를 멸균 바늘로 픽업하여 탐침으로 옮겼다. 스텐트를 풍선 중앙에 오도록 조작하고, 전체 어셈블리를 현미경으로 관찰하였다. 크림프(crimping) 장비가 없기 때문에, 확장 및 풍선 팽창 동안 스텐트가 발포되지 않도록 하기 위해 풍선에 놓여진 소형 혈관 겸자를 이용하여 스텐트의 위치를 조정하였다.

확장/(저속 확장)

기압 게이지를 갖춘 인데플레이터(indeflator)로 풍선을 확장시키고, 시술동안 풍선/스텐트를 팽창시키는 것과 동일한 방식으로 팽창시켰다 (급속 팽창). "상기 절차" 완료후 스텐트를 관찰하였다. 풍선에 1회에 1 기압씩 취하고, 매 확장시 스텐트/풍선 경계면을 현미경으로 조사하였다. 풍선 스텐트를 깨끗한 현미경 슬라이드에 올려 놓고 임의의 미립자에 대해 조사하였다. 전체 확장 공정동안 어떠한 스텐트에서도 미립자/분리/균열은 존재하지 않았다. 관강에서 떨어진 영역 위 및 그 주변의 물질은 풍선 확장에 의해 변형되어 평편해진 것으로 관찰되었고, 스텐트 지지 부재에 가까운 것으로 보였다. 지지 부재에서 지지 부재로 교차되거나 건너 뛴 임의의 물질을 특히 물질 팽창 효과에 대해 조사하였다. 이 실험에서는, 교차 지지 물질이 중단되어 팽창 도중에 오히려 연장되었으며, 본체로부터 결코 분리되지는 않았다.

과다 확장

각 스텐트를 조사 목적에 따른 그의 공칭 팽창 크기로 확장시킨 후, 스텐트를 풍선이 파괴될 때까지 더 팽창시켰는데, 대부분의 경우에 크기가 75% 증가되었다. 팽창력을 제공하는 스텐트 지지 부재의 각진 면 내측 및 외측에 특히 주의를 기울였다. 스텐트를 45도 이상의 각 지점으로 간주하는 경우는, 공칭 팽창 각의 편향도가 20~25도일 때이다. 어떠한 과다 팽창도 코팅을 전혀 변형시키거나, 균열시키거나 분리시키지 않았다.

물질은 우수한 접착성을 나타내었다. 물질은 과다 팽창의 경우에 조차도 접착성을 전혀 상실하지 않은 것으로 나타났다. 풍선 확장동안 스텐트 가요/변형의 주 영역에서 분리는 관찰되지 않았다. 적재 바이얼에 미립자는 존재하지 않았다. 지지 부재-지지 부재 "혼선"이 약간 있었으나, 이는 주로 환경 오염에 의한 것으로서, 예를 들어 무균실 및 층류 후드 및/또는 여과 가스를 이용함으로써 제거하거나 감소될 수 있다. 중합체 및 약물 배합물은 신장성이 우수한 것으로 나타났다.

종합하면, 특정 구체예로, 본 발명은 약물-용출 스텐트의 코팅 방법을 제공한다. 중합체(들) 및 약물(들)이 저온 무용매 제어 공정으로 도포된다. 일례로, 라파마이신, PBMA 및 PEVA는 PBMA:PEVA의 1:1 혼합물중에 표적 라파마이신 적재시에 두께 ~10 μM의 균일한 정합성 코팅을 제공하도록 도포되며, 잔존 용매는 없다. 라파마이신은 결정성 형태(+50%)로 침착된다. 라파마이신/PEVA/PBMA 필름은 스텐트를 액체 상태의 용매에 노출시키지 않으며, 약물 및 중합체 함량이 고도로 제어가능하고, 단일 스텐트상에 상이한 약물, 상이한(재흡수성 및 영구성) 중합체, 다중 약물을 용이하게 응용시킬 수 있는 방법을 이용하여 도포되며, 고도의 스텐트-대-스텐트 정확성을 제공한다. 침착동안 스텐트가 통상의 액체 용매에 노출되지 않음으로써 약물 함량이 가변적인 필름 깊이로 제어가 가능하게 된다.

상기 내용은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 한정하는 것으로 해석하여서는 안된다. 본 원에 본 발명의 구체예가 제시되고 기술되었지만, 당업자들은 이러한 구체예들이 예시할 목적으로만 제공되었다는 것을 알 것이다. 당업자들에 의해 본 발명을 벗어나지 않으면서 다양하게 변형, 변화 및 치환될 수 있다. 본 원에 개시된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 다른 방식이 본 발명을 실시하는데 이용될 수도 있다. 이하 청구범위는 본 발명의 영역을 한정하며, 이들 청구범위 및 그의 균등 범위내 방법 및 구조는 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (31)

1. 스텐트 골격; 및
   라파마이신-중합체 코팅으로서, 여기에서 그 라파마이신의 적어도 일부는 결정성 형태로 존재하는 것인 라파마이신-중합체 코팅
   을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트(coated coronary stent).
2. 제1항에 있어서, 상기 스텐트 골격은 파릴렌 C의 프라이머층으로 예비코팅되고, 상기 라파마이신-중합체 코팅은 폴리부틸 메타크릴레이트(PBMA) 및 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA)를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
3. 제1항에 있어서, 상기 스텐트 골격은 파릴렌 C의 프라이머층으로 예비코팅되고, 상기 라파마이신-중합체 코팅은 하나 이상의 스티렌계 (공)중합체를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
4. 제1항에 있어서, 상기 스텐트 골격은 파릴렌 C의 프라이머층으로 예비코팅되고, 상기 라파마이신-중합체 코팅은 하나 이상의 재흡수성 중합체를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
5. 제1항에 있어서, 상기 라파마이신-중합체 코팅은 실질적으로 균일한 두께를 가지며, 상기 코팅내 라파마이신은 그 라파마이신-중합체 코팅내에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
6. 제1항에 있어서, 상기 라파마이신은 50% 이상 결정성인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
7. 제1항에 있어서, 상기 라파마이신은 75% 이상 결정성인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
8. 제1항에 있어서, 상기 라파마이신은 90% 이상 결정성인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
9. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 2 이상의 중합체의 혼합물이고, 상기 혼합물내 각 중합체는 불연속 상을 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
10. 제9항에 있어서, 상기 혼합물내 중합체에 의해 형성된 불연속 상은 10 nm 보다 큰 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
11. 제9항에 있어서, 상기 혼합물내 중합체에 의해 형성된 불연속 상은 50 nm 보다 큰 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
12. 제1항에 있어서, 상기 스텐트내 라파마이신의 저장 안정성은 3 개월 이상인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
13. 제1항에 있어서, 상기 스텐트내 라파마이신의 저장 안정성은 6 개월 이상인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
14. 제1항에 있어서, 상기 스텐트내 라파마이신의 저장 안정성은 12 개월 이상인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
15. 제1항에 있어서, 상기 스텐트는, 그 복합체가 생리적인 조건하에서 대상자에게 이식된 후 1 주에는 라파마이신의 10% 내지 50%가 용출되고, 2 주에는 라파마이신의 25% 내지 75%가 용출되며, 4 주에는 라파마이신의 50% 내지 100%가 용출되는 용출 프로파일을 제공하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
16. 스텐트 골격; 및
    마크롤라이드 면역억제성 (리무스(limus)) 약물-중합체 코팅으로서, 여기에서 그 약물의 적어도 일부는 결정성 형태로 존재하는 것인 마크롤라이드 면역억제성 약물-중합체 코팅
    을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트.
17. 제16항에 있어서, 상기 마크롤라이드 면역억제성 약물은 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신(에버롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-디하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-디하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-0-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 4O-O-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-디하이드록시프로프-1-일]라파마이신, 4O-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 4O-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-0-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-0-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-디하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 40-0-(2-아미노에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카베톡사미도)에틸)-라파마이신, 40-0-(2-에톡시카보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-디카보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신(타크롤리무스) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신(템시롤리무스) 중 하나 이상을 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트.
18. 기재; 및
    상기 기재상에 배치된 실질적으로 균일한 두께를 가진 코팅으로서, 여기에서 상기 코팅은 하나 이상의 중합체 및 치료적으로 바람직한 형태의 하나 이상의 약제학적 제제 또는 활성의 이차, 삼차 또는 사차 구조를 포함하는 하나 이상의 활성 생물학적 제제를 포함하는 것인 코팅
    을 포함하는 이식가능한 코팅된 의료 장치.
19. 제18항에 있어서, 상기 코팅은 2종 이상의 약제학적 제제 또는 활성 생물학적 제제를 포함하는 것인 의료 장치.
20. 기재; 및
    그 기재상에 배치된 실질적으로 균일한 두께를 갖는 약제학적 제제-중합체 코팅으로서, 여기에서 상기 코팅은 하나 이상의 약제학적 제제를 포함하며, 상기 코팅내 모든 약제학적 제제(들)는 그 약제학적 제제-중합체 코팅내에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 것인 약제학적 제제-중합체 코팅
    을 포함하는 이식가능한 코팅된 의료 장치.
21. 제20항에 있어서, 상기 코팅은 실질적으로 용매 잔사를 함유하지 않은 것인 의료 장치.
22. 제20항에 있어서, 상기 기재는 스텐트(예: 혈관 스텐트), 전극, 카테터, 리드, 이식가능한 조율기, 전기제세동기 또는 제세동기 하우징, 조인트, 스크류, 로드, 안과용 이식물, 대퇴부 핀, 골 플레이트, 이식편, 문합술용 장치, 혈관주위 랩, 봉합재, 스테이플, 뇌수종용 션트, 투석 이식편, 결장조루술용 주머니 부착 장치, 귀 배액관, 조율기용 및 이식가능한 전기제세동기 및 제세동기용 리드, 추간판, 뼈 핀, 봉합 고정재, 지혈 장벽, 클램프, 플레이트, 클립, 혈관 이식물, 조직 접착제 및 밀봉재, 조직 지지체, 다양한 타입의 드레싱(예: 상처 드레싱), 골 대체물, 관강내 장치 및 혈관 지지체로 구성된 군 중에서 선택된 생물의학적 이식물인 것인 의료 장치.
23. 제20항에 있어서, 상기 기재는 상기 코팅상에 배치된 상부층을 더 포함하고, 상기 상부층은 중합체 필름인 것인 의료 장치.
24. 제23항에 있어서, 상기 중합체 필름의 두께는 0.5 내지 10 미크론인 것인 의료 장치.
25. 제20항에 있어서, 상기 기재는 혈관 스텐트인 것인 의료 장치.
26. 제20항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 항재발협착증제, 항당뇨병제, 진통제, 항염증제, 항류마티스제, 항저혈압제, 항고혈압제, 정신활성 약물, 정온제, 진토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론병 치료제, 항알러지제, 항생제, 항간질제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩티드, 효소, 효소 저해제, 통풍 치료제, 호르몬 및 그 저해제, 강심 배당체, 면역치료제 및 사이토킨, 완하제, 지질 강하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 이과용 제제, 항파킨슨제, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 저해제, 비타민, 세포증식 억제제 및 전이 저해제, 식물약제, 화학요법제 및 아미노산, 아카보스, 항원, 베타-수용체 차단제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 아세틸살리실산, 바이러스 증식 억제제, 아클라루비신, 아시클로비르, 시스플라틴, 액티노마이신, 알파- 및 베타-교감신경유사약물, 오메프라졸, 알로푸리놀, 알프로스타딜, 프로스타글란딘, 아만타딘, 암브록솔, 암로디핀, 메토트렉세이트, S-아미노살리실산 아미트립틸린, 아목시실린, 아나스트로졸, 아테놀롤, 아자티오프린, 발살라지드, 베클로메타손, 베타히스틴, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 부데소니드, 부펙사막, 부프레노르핀, 메타돈, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칸데사탄, 카바마제핀, 캡토프릴, 세팔로스포린, 세티리진, 케노데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 테오필린 및 테오필린 유도체, 트립신, 시메티딘, 클라리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 코트리목사졸, 코데인, 카페인, 비타민 D 및 비타민 D 유도체, 콜레스티라민, 크로모글리신산, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테인, 시타라빈, 사이클로포스파미드, 시클로스포린, 사이프로테론, 사이타바린, 다피프라졸, 데소게스트렐, 데소니드, 디히드랄라진, 딜티아젬, 맥각 알칼로이드, 디멘히드리네이트, 디메틸 설폭사이드, 디메티콘, 돔페리돈 및 돔페리단 유도체, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실아민, 다피프라졸, 벤조디아제핀, 디클로페낙, 글리코시드 항생제, 데시프라민, 에코나졸, ACE 저해제, 에날라프릴, 에페드린, 에피네프린, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 모르피난, 칼슘 길항제, 이리노테칸, 모다피닐, 오를리스태트, 펩티드 항생제, 페니토인, 릴루졸, 리세드로네이트, 실데나필, 토피라메이트, 마크롤라이드 항생제, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 에토필린, 에토포시드, 팜시클로비르, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 지라제 저해제, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루아리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포르모테롤, 포스포미신, 푸로세미드, 푸시드산, 갈로파밀, 간시클로비르, 겜피브로질, 젠타마이신, 징코, 성요한의 풀, 글리벤클라미드, 경구용 항당뇨병제로서 우레아 유도체, 글루카곤, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 구아네티딘, 할로판트린, 할로페리돌, 헤파린 및 헤파린 유도체, 히알루론산, 히드랄라진, 하이드로클로로티아지드 및 하이드로클로로티아지드 유도체, 살리실레이트, 하이드록시진, 이다루비신, 이포스파미드, 이미프라민, 인도메타신, 인도라민, 인슐린, 인터페론, 요오드 및 요오드 유도체, 이소코나졸, 이소프레날린, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 레보도파, 레보메타돈, 갑상선 호르몬, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 로페프라민, 로무스틴, 로페라미드, 로라타딘, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메석시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모엑시프릴, 모르핀 및 모르핀 유도체, 달맞이꽃, 날부핀, 날록손, 틸리딘, 나프록센, 나코틴, 나타마이신, 네오스티그민, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 노르피옥사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 올살라진, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 판토프라졸, 파라세타몰, 파록세틴, 펜시클로비르, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 퍼페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 바비투르산 유도체, 페닐부타존, 페니토인, 피모지드, 핀돌롤, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라니티딘, 레프로테롤, 레세르핀, 리바비린, 리팜피신, 리스페리돈, 리토나비르, 로피니롤, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코게닌, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살메테롤, 스코폴아민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄리온, 실리케이트, 실데나필, 심바스타틴, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파피옥사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로놀락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 서펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피리드, 설타미실린, 설티암, 수마트립탄, 숙사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 탈리올롤, 타목시펜, 타우롤리딘, 타자로텐, 테마제팜, 테니포시드, 테녹시캄, 테라조신, 터비나핀, 터부탈린, 터페나딘, 테를리프레신, 터타톨롤, 테트라사이클린, 테리졸린, 테오브로민, 테오필린, 부티진, 티아마졸, 페노티아진, 티오테파, 티아가빈, 티아프리드, 프로피온산 유도체, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티옥솔론, 티로프라미드, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 토포테칸, 토라세미드, 항에스트로겐, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라조돈, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트록세루틴, 툴로부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 발라시클로비르, 발프론산, 반코마이신, 벤쿠로늄 클로라이드, 비아그라, 벤라팍신, 베라파밀, 비다라빈, 비가바트린, 빌로아진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 와파린, 크산티놀 니코티네이트, 크시파미드, 재퍼루카스트, 잘시타빈, 지도부딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조플리콘 및 조티핀인 것인 의료 장치.
27. 제20항에 있어서, 상기 중합체는 폴리(알킬 메타크릴레이트), 예컨대 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA), 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA), 폴리에틸렌, 폴리부틸렌 및 폴리부틸렌 공중합체, 폴리우레탄, 폴리언하이드라이드, 지방족 폴리카보네이트, 폴리(3-하이드록시부티레이트) 및 기타 폴리(하이드록시알카노에이트), 폴리(알킬실록산), 예컨대 폴리(디메틸 실록산) (PDMA) 및 기타 실리콘 중합체, 지방족 폴리에스테르, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리락타이드(PLA) 폴리락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA), 폴리(e-카프로락톤)(PCL), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 PTFE 공중합체, 폴리스티렌 및 폴리스티렌 공중합체, 및 폴리(포스파손)으로 구성된 군 중에서 선택하는 것인 의료 장치.
28. 제20항에 있어서, 상기 중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트)(PBMA), 폴리에틸렌-co-비닐 아세테이트(PEVA) 또는 이들의 혼합물인 것인 의료 장치.
29. 제20항에 있어서, 상기 기재는 정형외과용 장치인 것인 의료 장치.
30. 제20항에 있어서, 상기 코팅은 실질적으로 균일한 두께를 가지며, 상기 기재의 전 표면을 실질적으로 덮고 있는 것인 의료 장치.
31. 제20항에 있어서, 상기 코팅은 2종 이상의 약제학적 제제를 포함하는 것인 의료 장치.

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