KR20130120118A - Gastroretentive sustained release formulation with bilayer structure - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 이중층 구조를 갖는 위체류성 서방성 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 방출제어 고분자를 이용하여 약물의 용출 제어가 용이한 상층, 및 팽윤성 고분자 및 가스발생물질을 포함하여 매트릭스의 팽윤성 및 부유성을 향상시키는 하층으로 구성된 위체류성 서방성 제제에 관한 것이다.
The present invention relates to a sustained-release sustained-release preparation having a bilayer structure. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an upper layer that facilitates drug elution control using a release-controlling polymer, a slow-release sustained-release preparation comprising a swellable polymer and a gas generating material and a lower layer that improves the swelling and floating property of the matrix .
아목시실린은 β락탐 항생제로서 화학명은 (2S,5R,6R)- 6-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-아세틸]아미노}-3,3-디메틸-7-옥소- 4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산이다. 아목시실린의 분자식은 C16H19N3O5S이고 분자량은 365.4이며, 구조식은 아래와 같다.Amoxicillin is a β-lactam antibiotic chemical name is (2 S, 5 R, 6 R) - 6 - {[(2 R) -2- amino-2- (4-hydroxyphenyl) -acetyl] amino} 3,3 -Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid. The molecular formula of amoxicillin is C 16 H 19 N 3 O 5 S and the molecular weight is 365.4. The structural formula is as follows.
아목시실린은 흰색 또는 연한 노란색을 띄는 결정성 분말로, 물에 잘 녹지 않으나 산성용액에서 용해도가 증가하는 성질이 있다. 그러나 산성용액에서의 안정성은 낮다. 아목시실린은 β락탐 항생제로 그람양성 및 그람음성의 세균에 대하여 세포벽 형성을 억제하며 항균작용을 가지며, 구체적으로 연쇄구균, 폐렴연쇄구균, 포도구균, 임균, 인플루엔자균, 대장균, 프로테우스(특히 프로테우스 미라빌리스)의 균주에 대하여 활성을 가지며 종기, 옹종, 연조직염, 농가진, 농피증, 창상 및 수술후 2차 감염, 단독 편도염, 인후두염, 중이염, 림프절염, 부비동염, 발치 후 감염, 폐렴, 기관지염, 폐농양, 농흉, 성홍열, 세균성심내막염, 신우신염, 방광염, 요도염, 임균성요도염, 복막염, 간농양, 장티푸스, 골수염, 자궁내감염 등의 치료에 쓰인다.Amoxicillin is white or pale yellowish crystalline powder, which is insoluble in water but has an increased solubility in acidic solutions. However, stability in acidic solutions is low. Amoxicillin is a β-lactam antibiotic that inhibits cell wall formation against gram-positive and gram-negative bacteria and has antimicrobial activity. Specifically, amoxicillin is effective against bacterium such as Streptococcus, Pneumococcus, Staphylococcus, Gram, Influenza, Escherichia, Proteus The present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of an infectious disease, , Scarlet fever, bacterial endocarditis, pyelonephritis, cystitis, urethritis, gonococcal urethritis, peritonitis, liver abscess, typhoid, osteomyelitis and intrauterine infection.
클래리트로마이신은 마크롤라이드계 항생제이며, 화학명은 (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14S)-6-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노-3-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시} -14-에틸-12,13-디히드록시-4-{[(2R,4S,5S,6S)-5-히드록시 -4-메톡시-4,6-디메틸옥산-2-일]옥시}-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-1-옥사시클로테트라데칸-2,10-디온이다. 클래리트로마이신의 분자식은 C38H69NO13이고 분자량은 748.0이며, 구조식은 아래와 같다. Retro class azithromycin is a fluoride-based antibiotics mark roll, chemical name is (3 R, 4 S, 5 S, 6 R, 7 R, 9 R, 11 S, 12 R, 13 S, 14 S) -6 - {[( 2 S, 3 R, 4 S , 6 R) -4- ( dimethyl-amino-3-hydroxy-6-methyl-dioxane-2-yl] oxy} -14- ethyl -12,13- dihydroxy-4 {[(2 R, 4 S , 5 S, 6 S) -5- hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-dioxane-2-yl] oxy} -7-methoxy -3,5,7 , 9,11,13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecane-2,10-dione, the molecular formula of clarithromycin is C 38 H 69 NO 13 , the molecular weight is 748.0, and the structural formula is as follows.
클래리트로마이신 또한 흰색의 결정성 분말로, 물에 잘 녹지 않으며 산성용액에서의 안정성이 떨어진다. 클래리트로마이신은 마크로라이드계 항생제로 50s 리보솜의 서브유닛에 결합하여 펩타이드로의 번역을 방해하여 항균 활성을 가지며, 구체적으로 황색포도구균, 폐렴연쇄구균, 스트렙토콕쿠스 피오게네스(그룹 A-베타용혈성), 리스테리아 모노사이토제니스, 스트렙토콕쿠스 아갈락티에(그룹 B), 스트렙토콕쿠스 비리단스, 인플루엔자균, 파라인플루엔자균, 모락셀라 카타랄리스, 레기오넬라 뉴모필라, 보르데텔라 백일해, 공장캄필로박터, 헬리코박터 파이로리, 임균, 동물 파스퇴렐라증 병원균, 폐렴 미코플라스마, 클라미디아 트라코마티스, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 펩토코커스 나이거, 프로피오니박테륨 아크네, 박테로이데스 멜라니노제니쿠스, 미코박테륨 아비움, 미코박테륨 인트라셀룰라의 균주에 대해 활성을 갖으며 하기도감염증 (기관지염, 폐렴 등), 상기도감염증 (인두염, 부비동염 등), 피부 및 피부조직 감염증, 미코박테륨 아비움, 미코박테륨 인트라셀룰라에 기인한 미코박테리아 감염증, 십이지장궤양 환자의 헬리코박터 파일로리 박멸 등의 치료에 쓰인다. Claritromycin is also a white crystalline powder, poorly soluble in water and less stable in acidic solutions. Claritromycin is a macrolide antibiotic that binds to a subunit of the 50s ribosome and inhibits translation into peptides and has antimicrobial activity. Specifically, Staphylococcus aureus, Streptococcus pieogenes (Group A-beta (Group B), streptococcus viridans, influenza bacillus, parainfluenza bacillus, moxacella catarrhalis, legionella pneumophila, bordetella pertussis, plant Campylobacter pylori, Helicobacter pylori, Gonorrhea, Animal fascioliellae pathogen, Pneumoniae mycoplasma, Chlamydia trachomatis, Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Bacteroides melaninogenix, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellular strains, and also has the following infection (bronchitis, Pneumonia, etc.), upper respiratory tract infections (pharyngitis, sinusitis), skin and skin tissue infections, mycobacterium avium, mycobacterial infections caused by mycobacterium intra cellular, and eradication of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcers.
아목시실린은 국내에서 속방성 캡슐(상품명: 파목신 캡슐, 동화약품)로 시판되고 있으며, 미국에서 서방정(상품명: Moxatag, Shionogi Inc)으로 시판되고 있다. 클래리트로마이신은 국내에서 속방형 정제(상품명: 클래리시드필름코팅정, 한국애보트), 서방성 정제(상품명: 클래리시드엑스엘서방정, 한국애보트) 및 건조시럽(상품명: 클래리시드건조시럽, 한국애보트)으로 시판되고 있다. 하지만 상기 두 성분을 모두 포함하는 정제는 현재까지 시판되고 있지 않으며, 상기 두 성분 모두를 포함하는 서방성 제제 또한 존재하지 않는다.Amoxicillin is commercially available as an immediate release capsule (trade name: Parmsin Capsule, Donghwa Pharm) in Korea and is commercially available in the United States as Slowan (trade name: Moxatag, Shionogi Inc.). Claritromycin has been used in Korea for several years in the domestic market, such as fast-growing tablets (Clarified Film Coatings, Korea Abbott), sustained-release tablets (Claressi X.LL, , Abbott Korea). However, tablets containing both of these components have not been commercially available to date, and there are no sustained release preparations containing both of these components.
아목시실린은 대체로 흡수가 잘 되고, 음식물의 영향을 받지 않으며, 주로 위장관 상부에서 대부분의 약물이 흡수가 되고, 최고 혈중농도 도달 시간(tmax)이 약 1.5시간이며, 반감기가 대략 1시간이다. 클래리트로마이신은 생체이용률이 대략 50%이고 최고 혈중농도 도달 시간이 2~3시간이고, 반감기가 3~4시간 정도이다.Amoxicillin is generally well absorbed, is not affected by food, is mostly absorbed from the upper gastrointestinal tract, has a maximum blood concentration time (t max ) of about 1.5 hours, and has a half-life of about 1 hour. Claritromycin has a bioavailability of approximately 50%, a peak blood concentration of 2 to 3 hours, and a half-life of 3 to 4 hours.
한편, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염이 위암의 가장 중요한 원인으로 인정되었고 위암 발생 예방을 위해서 헬리코박터 제균의 필요성이 대두되고 있다. 헬리코박터의 제균으로 여러 가지 약제가 시도된 바 있는데 현재 국외는 물론 국내에서도 PPI(proton pump inhibitor)를 근간으로 하는 3제요법이 첫 단계 치료처방으로 가장 적합한 것으로 판단된다. 현재까지 국내에서 분리된 헬리코박터가 메트로니다졸(metronidazole)에 대한 내성률이 높은 것으로 보고되고 있어서 PPI 3제요법 중 메트로니다졸이 포함되지 않는 PPI(standard dose bid) + 클래리트로마이신(0.5 g bid) + 아목시실린(1 g bid) 조합의 1주 또는 2주 투여가 1차 치료제로 권고되고 있다.On the other hand, Helicobacter pylori infection has been recognized as the most important cause of gastric cancer and the need for eradication of Helicobacter pylori has been suggested for the prevention of gastric cancer. There have been many attempts to eradicate Helicobacter pylori. Currently, PPI (proton pump inhibitor) based triple therapy is considered to be the best treatment regimen in Korea and abroad. In the current study, it was reported that a high rate of resistance to metronidazole was observed in domestic helicobacter isolates. Therefore, PPI (standard dose bid) + claritromycin (0.5 g bid) + amoxicillin g bid) combination is recommended as the first-line treatment.
표준 삼제요법의 제균율은 1998년까지는 90% 이상을 보여 매우 효과적인 것으로 인정받았으나, 그 이후 점차 성공률이 감소하여 75%까지 보고된 바 있다. H. pylori는 생체 외에서는 많은 항생제에 감수성을 가지고 있으나, 임상에서의 제균 치료는 어려움이 있을 수 있다. 그 이유들로는 메트로니다졸이나 클래리트로마이신과 같은 항생제에 대한 내성이 발현될 수 있고, 위 안의 H. pylori의 수가 많기 때문에 발생하는 표준 접종량 효과(inoculum effect)가 나타날 수 있으며, 위 내의 높은 산성 환경과 H. pylori가 위점막 겔층에 존재하여 항생제 침투가 어려운 환경적인 요인 등이 있을 수 있다. 또한 제균 실패는 낮은 순응도, 흡연 등의 환경적 요인과 항생제 내성 H. pylori 균주, cagA나 vagA s2형 같은 균주의 병원인자(virulence factor), PPI의 용량이나 투여 간격과 관련되는 불충분한 위산 억제 등의 여러 요인과 관련되어 있다. 또한, 헬리코박터 파일로리 감염 치료의 임상적 복용법인 1일 2회의 3제요법은 환자들에게 있어서 상당히 불편하며, 특히 1주~2주간의 치료기간동안 복약순응도가 떨어져 제균에 실패할 가능성이 크다.The eradication rate of standard triple therapy was found to be very effective, reaching more than 90% by 1998, but since then the success rate has decreased to 75%. Although H. pylori is susceptible to many antibiotics in vitro, it may be difficult to clinically treat eradication. The reason for this may be resistance to antibiotics such as metronidazole or clarithromycin and the inoculum effect due to the high number of H. pylori in the stomach, and pylori are present in the gastric mucosal gel layer, which may make it difficult to penetrate antibiotics. In addition, failure to eradicate is associated with environmental factors such as low compliance, smoking, and antibiotic resistant H. pylori strains, virulence factors of strains such as cagA or vagA s2, insufficient gastric acid suppression associated with PPI dose or interval Of the total population. In addition, the clinical use of Helicobacter pylori infection treatment, which is twice daily three times therapy, is quite inconvenient for patients, especially during 1 to 2 weeks of treatment, there is a high probability of failure of sterilization due to poor compliance with medication.
이에 따라, 이 PPI 3제요법을 대체할 수 있는 새로운 형태의 제제에 대한 관심이 대두되고 있으며, 이 새로운 형태의 제제에 대한 연구의 일환으로 서방성 제제에 대한 관심이 증가하고 있다.As a result, there is a growing interest in new forms of PPI replacement therapy, and there is an increased interest in slow release drugs as part of this new type of PPI study.
한편, 아목시실린의 흡수의 비선형성 및 위부터 대장까지에 이르는 위장관에서의 흡수의 차이에 대해서 많은 문헌들이 발표되었다. 아목시실린은 십이지장(duodenum)에서 공장(jejunum)까지 이르는 소장 상부에서의 흡수는 잘 이루어지나 회장(ileum)부터 흡수 속도가 급격히 감소하여 결장부터는 전혀 흡수되지 않는다. 이는 아목시실린의 평균 흡수 시간대가 6시간 이하라는 것을 의미하며, 이러한 흡수 부위의 비선형성은 일반적인 서방성 기술을 이용한 6시간 이후의 위장관 하부에의 약물의 방출은 임상적으로 유효하지 않다는 것을 의미한다.On the other hand, many documents have been published on the non-linearity of absorption of amoxicillin and the difference in absorption in the gastrointestinal tract from the stomach to the colon. Amoxicillin is well absorbed from the duodenum to the jejunum at the upper part of the small intestine, but rapidly decreases from the ileum and is not absorbed from the colon at all. This means that the mean absorption time of amoxicillin is less than 6 hours, and the nonlinearity of this absorption site means that release of drug to the lower gastrointestinal tract after 6 hours using the general slow release technique is not clinically effective.
라지니칸트(Rajinikanth) 등은 위체류성 아목시실린 제제가 헬리코박터균의 제균에 일반 제제보다 효과적임을 시사하였고 그에 따른 제균력의 차이는 대략 10배 정도임을 발표하였다.Rajinikanth and others have suggested that the above-mentioned amoxicillin formulation is more effective in eradicating Helicobacter pylori, and that the difference in eradication power is about 10 times.
미국등록특허 제6,340,475호(대한민국등록특허 제10-0545480호)는 매우 가용성인 약물의 제어방출을 위한 위체류성 경구약물제형을 개시하고 있다. 그러나 단순히 폴리에틸렌옥사이드 또는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)만을 이용하여 위체류성 제제를 설계하는 경우에, 약물의 용해에 따른 제제의 붕괴가능성이 높고 부유력이 결여되어 높은 위내 체류 효과를 달성하기 어려우며, 이로 인해 생체 내에서 약물의 방출을 조절하는 것이 매우 어려워지는 문제점이 있다.U.S. Patent No. 6,340,475 (Korean Patent No. 10-0545480) discloses an over-the-stick oral drug formulation for controlled release of highly soluble drugs. However, when designing the above-mentioned retentive preparation using only polyethylene oxide or hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), there is a high probability of collapse of the preparation due to dissolution of the drug, lack of floating property, and high stomach retention effect And it is very difficult to control the release of the drug in vivo.
미국등록특허 제5,972,389호(대한민국등록특허 제10-0685303호)는 조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형을 개시하고 있다. 그러나 이 제형에서, 위체류된 제제가 점진적으로 부식됨에 따라, 위로 방출되기 때문에 제제가 충분히 위체류를 하지 못하는 문제점이 있다. U.S. Patent No. 5,972,389 (Korean Patent No. 10-0685303) discloses a sustained-release oral drug formulation for the controlled release of slightly soluble drugs and insolubles. However, in this formulation, there is a problem in that the preparation does not stay in the stomach sufficiently because it is released upward as the stagnant formulation gradually corrodes.
미국특허출원공개 제2007-0269511호(대한민국특허출원공개 제2008-0059427호)는 프레가발린의 위체류시스템을 이용한 서방성 제제를 개시하고 있다. 이는 방출제어를 목적으로 사용하는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 매트릭스로 하고, 프레가발린을 위에 머물도록 하기 위하여 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈을 팽윤제로 하여 식후 또는 취침 전에 투여 시 최소 9mm 이상으로 팽윤되는 제제이다. 그러나 이러한 제제는 빠른 팽윤을 위하여 사용되는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈의 영향으로 체내에서의 제제의 경도가 영향을 받을 수 있고, 부유력이 결여되어 위 체류 능력이 부족해지는 문제점을 가진다.United States Patent Application Publication No. 2007-0269511 (Korean Patent Application Publication No. 2008-0059427) discloses a sustained-release preparation using a stagnation system of pregabalin. This is done by using a mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone for the purpose of release control as a matrix and using crosslinked polyvinylpyrrolidone as a swelling agent to remain on top of the pregabalin, And at least 9 mm. However, these preparations have the problem that the hardness of the preparation in the body may be influenced by the crosslinked polyvinylpyrrolidone used for rapid swelling, and there is a problem in that the stomach retention ability is lacked due to lack of floating power.
이에 따라 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여, 방출제어 고분자를 이용하여 상층을 구성함으로써 약물의 용출을 용이하게 조절하고, 팽윤성 고분자 및 가스발생물질을 이용하여 하층을 구성함으로써 매트릭스의 팽윤성 및 부유성을 향상시켜 위체류성을 향상시킬 수 있는, 상층과 하층의 이중층으로 구성된 서방성 제제를 개발하기에 이른 것이다.
In order to solve the above problems, the inventors of the present invention have found that by controlling the dissolution of a drug by constituting an upper layer by using a release-controlling polymer and constituting a lower layer by using a swelling polymer and a gas generating material, Which is capable of improving the retention properties of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention.
본 발명의 목적은 이중층 구조를 갖는 위체류성 서방성 제제를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a sustained-release sustained-release preparation having a bilayer structure.
본 발명의 다른 목적은 약물의 용출 조절이 용이한 위체류성 서방성 제제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a sustained-release sustained-release preparation which is easy to control dissolution of a drug.
본 발명의 또 다른 목적은 팽윤성 및 부유성이 우수한 위체류성 서방성 제제를 제공하는 것이다.Still another object of the present invention is to provide a sustained-release sustained-release preparation excellent in swelling property and floating property.
본 발명의 또 다른 목적은 복약 순응도를 개선하는 위체류성 서방성 제제를 제공하는 것이다.
It is another object of the present invention to provide a sustained-release sustained-release preparation that improves adherence compliance.
본 발명에 따른 위체류성 서방성 제제는 활성성분 및 방출제어 고분자를 포함하는 상층; 및 팽윤성 고분자 및 가스발생물질을 포함하는 하층으로 구성된다. The sustained release sustained release preparation according to the present invention comprises an upper layer comprising an active ingredient and a release-controlling polymer; And a lower layer comprising a swelling polymer and a gas generating material.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은 고혈압 치료제, 당뇨병 치료제, 고지혈증 치료제, 심장 혈관계용 약제, 거담제, 항생제, 진정제, 스테로이드 화합물, 천식치료제, 비스테로이드성 소염제, 전립선 비대증 치료제, 항우울제, 항히스타민제, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the present invention, the active ingredient is at least one selected from the group consisting of hypertension, diabetes, hyperlipidemia, cardiovascular system, A pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a mixture thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은 메트포민, 글리메피리드, 아목시실린 수화물, 클래리트로마이신, 카르베딜올, 켑토프릴, 반코마이신, 아지스로마이신, 세프디니르, 세프디토렌, 올로파타딘, 시프로플록사신, 시메티딘, 파모티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 에스오메프라졸, 라니티딘, 메트로디다졸, 비스무스유도체, 비스포스포네이트, 가바펜틴, 프리가발린, 록소프로펜, 잘토프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 알프조신, 독사조신, 아시클로비어, 간시클로비어, 라미부딘, 지도부딘, 아데포비어디피복실, 카바제핀, 옥시카바제핀, 토피라메이트, 레보도파, 카비도파, 메틸도파, 엔타카폰, 엔타카비어, 로지글리타존, 아스피린, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the invention, the active ingredient is selected from the group consisting of metformin, glimepiride, amoxicillin hydrate, clarithromycin, carvedilol, urtopril, vancomycin, azithromycin, cefdinir, cefditoren, olopatadine, ciprofloxacin, The present invention relates to the use of a compound selected from the group consisting of cimetidine, famotidine, lansoprazole, omeprazole, s omeprazole, ranitidine, metodidazole, bismuth derivatives, bisphosphonate, gabapentin, pregabalin, loxoprofen, But are not limited to, acyclovir, ganciclovir, lamivudine, zidovudine, adefovir dipivoxil, carbazepine, oxycarbazepine, topiramate, levodopa, carbidopa, methyldopa, entacapone, entacavir, rosiglitazone, aspirin, ≪ / RTI > and mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은 메트포민, 아목시실린 수화물, 클래리트로마이신, 아목시실린 수화물-클래리트로마이신 복합제, 프리가발린, 비스포스포네이트, 록소프로펜, 잘토프로펜, 알프조신, 세프디니르, 세프디토렌 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the invention, the active ingredient is selected from the group consisting of metformin, amoxicillin hydrate, clarithromycin, amoxicillin hydrate-clarithromycin combination, pregabalin, bisphosphonate, loxoprofen, , Cefditoren, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴록사머, 폴리메타메틸아크릴레이트, 카보머, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 키토산(Chitosan), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트, 사포네이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the present invention, the release-controlling polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxy Methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, polyethylene oxide, lucostein gum, guar gum, xanthan gum, acacia gum, Tragacanth gum, alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, ammonium alginate , Agar, gelatin, poloxamer, polymethylacrylate, carbomer, polycarbophil, polyvinylacetate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol Copolymers, polyvinylpyrrolidone-polyvinylacetate copolymers, bentonite , Hectorite, carrageenan, ceratonia, cetostearyl alcohol, chitosan, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, polydextrose, poly (methyl vinyl ether / male Propylene glycol alginate, saponate, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴록사머, 폴리메타메틸아크릴레이트, 카보머, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 키토산(Chitosan), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트, 사포네이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the present invention, the swelling polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose Cellulose derivatives such as sodium cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, polyethylene oxide, lucostein gum, guar gum, xanthan gum, acacia gum, Tragacanth gum, alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, Polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer, polyvinyl alcohol-polyvinyl alcohol copolymer, polyvinyl alcohol-polyvinyl alcohol copolymer, Polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer, bentonite, Carrageenan, ceratonia, cetostearyl alcohol, chitosan, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, polydextrose, poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride) Hydrosol), propylene glycol alginate, saponate, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 가스발생물질은 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 탄산수소칼륨(potassium bicarbonate) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the invention, the gas generating material is selected from the group consisting of sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 방출제어 고분자, 상기 팽윤성 고분자 또는 이들 모두는 점도가 5 내지 150,000 cps이다.In one embodiment of the present invention, the release-controlling polymer, the swelling polymer, or both have a viscosity of 5 to 150,000 cps.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 방출제어 고분자는 점도가 5 cps 이상 100,000 cps 이하이고, 상기 팽윤성 고분자는 점도가 10,000 cps 초과 150,000 cps 이하이다.In one embodiment of the present invention, the release-controlling polymer has a viscosity of 5 cps or more and 100,000 cps or less, and the swelling polymer has a viscosity of 10,000 cps or more and 150,000 cps or less.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 1 내지 70 중량%로 포함되고, 상기 방출제어 고분자는, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 1 내지 50 중량%로 포함되고, 상기 팽윤성 고분자는, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 10 내지 70 중량%로 포함되고, 상기 가스발생물질은, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 1 내지 40 중량%로 포함된다.In one embodiment of the present invention, the active ingredient is contained in an amount of 1 to 70% by weight, based on the total weight of the sustained release sustained release preparation, and the release controlled polymer has a total weight of the sustained release sustained release preparation , The swelling polymer is contained in an amount of 10 to 70% by weight, based on the total weight of the sustained release sustained release preparation, and the gas generating substance is contained in an amount of 1 to 50% Based on the total weight of the stabilizer, 1 to 40% by weight.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 상층, 상기 하층 또는 이들 모두는 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 향미제, 안정화제, 완충액, 항균제, 벌크화제, 항산화제, 희석제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부형제를 더 포함한다.In one embodiment of the present invention, the upper layer, the lower layer or both of them are selected from the group consisting of a binder, a lubricant, a disintegrant, a colorant, a preservative, a flavor, a stabilizer, a buffer, an antibacterial agent, a bulking agent, ≪ / RTI > and an excipient selected from the group consisting of.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 정제이고, 상기 상층은 상기 활성성분을 포함하는 과립 및 상기 방출제어 고분자를 포함하는 제1 매트릭스로 구성되고, 상기 과립은 상기 제1 매트릭스 내에 분산되어 있고, 상기 하층은 상기 팽윤성 고분자 및 상기 가스발생물질을 포함하는 제2 매트릭스로 구성되고, 상기 하층은 상기 상층 밑에 일체로 결합되어 있다.In one embodiment of the present invention, the uptake sustained release preparation is a tablet, and the upper layer is composed of a granule containing the active ingredient and a first matrix comprising the release-controlling polymer, And the lower layer is composed of the swellable polymer and the second matrix containing the gas generating material, and the lower layer is integrally bonded to the upper layer.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 위장관 질환의 치료를 위한 것이다.In one embodiment of the invention, the gastric retentive agent is for the treatment of gastrointestinal disorders.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 경구용 정제이다.In one embodiment of the present invention, the sustained-release sustained-release preparation is an oral tablet.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 pH 4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법에 준하여 50 rpm 및 37 ℃의 조건 하에서 측정한 부유 유지 시간이 10 시간 이상이다.In one embodiment of the present invention, the above-mentioned sustained-release sustained release preparation has a floating holding time of 10 hours or more measured under the conditions of 50 rpm and 37 캜 according to the dissolution second method paddle method in pH 4.0 buffer solution.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 pH 4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법에 준하여 50 rpm 및 37 ℃의 조건 하에서 측정한 9 시간 이후의 팽윤도가 150% 이상이다.In one embodiment of the present invention, the above-mentioned sustained-release sustained-release preparation has a degree of swelling of 150% or more after 9 hours measured at 50 rpm and 37 캜 according to the dissolution second method paddle method in a pH 4.0 buffer solution.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 pH 4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법을 50 rpm 및 37 ℃의 조건 하에서 수행하고, 8 시간 이후에 ASTM E4에 준하여 측정한 텍스쳐가 0.30 내지 2.00 N/cm2이다.
In one embodiment of the present invention, the above-mentioned sustained-release sustained-release preparation is prepared by performing the elution second method paddle method at pH 4.0 buffer under the conditions of 50 rpm and 37 ° C, and after 8 hours, the texture measured according to ASTM E4 0.30 to 2.00 N / cm < 2 & gt ;.
본 발명에 따른 이중층을 갖는 위체류성 서방성 제제는 약물의 용출 조절이 용이하고, 팽윤성 및 부유성이 우수하고, 1일 1회 투약을 가능하게 하여 복약 순응도를 개선한다.
The sustained-release sustained-release preparation having a double layer according to the present invention is easy to control the elution of the drug, is excellent in swelling and floating property, and can be administered once a day, thereby improving the compliance with the medication.
도 1은 실시예 1 및 6-9의 시간에 따른 아목시실린의 용출률을 도시한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 6-9의 시간에 따른 클래리트로마이신의 용출률을 도시한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 이중층 구조를 갖는 위체류성 서방성 제제의 형태를 도시한 그림이다.1 is a graph showing dissolution rates of amoxicillin in Examples 1 and 6-9 over time.
FIG. 2 is a graph showing dissolution rates of claritromycin in Examples 1 and 6-9 over time. FIG.
FIG. 3 is a view showing the form of a sustained-release sustained-release preparation having a bilayer structure according to the present invention.
본 발명에 따른 위체류성 서방성 제제는 활성성분 및 방출제어 고분자를 포함하는 상층; 및 팽윤성 고분자 및 가스발생물질을 포함하는 하층으로 구성된다. 도 3은 본 발명에 따른 이중층 구조를 갖는 위체류성 서방성 제제의 형태를 도시한 그림이다. 도 3을 보면, 약물을 포함하는 서방층이 상층으로 구성되고 팽윤 및 부유 성질을 지니는 위체류층이 하층으로 구성되어 있음을 알 수 있다.The sustained release sustained release preparation according to the present invention comprises an upper layer comprising an active ingredient and a release-controlling polymer; And a lower layer comprising a swelling polymer and a gas generating material. FIG. 3 is a view showing the form of a sustained-release sustained-release preparation having a bilayer structure according to the present invention. 3, it can be seen that the upper layer comprising the drug is composed of the upper layer and the upper layer having swelling and floating properties is composed of the lower layer.
상기 활성성분의 예로는 고혈압 치료제, 당뇨병 치료제, 고지혈증 치료제, 심장 혈관계용 약제, 거담제, 항생제, 진정제, 스테로이드 화합물, 천식치료제, 비스테로이드성 소염제, 전립선 비대증 치료제, 항우울제, 항히스타민제, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 혼합물 등이 있다.Examples of the above active ingredients include antihypertensive agents, diabetic agents, hyperlipidemia agents, cardiovascular system drugs, expectorants, antibiotics, sedatives, steroid compounds, asthma treatment agents, nonsteroidal antiinflammatory agents, antidepressant agents for prostatitis, antidepressants, antihistamines, , Salts thereof, mixtures thereof, and the like.
구체적으로, 상기 활성성분의 예로는 메트포민, 글리메피리드, 아목시실린 수화물, 클래리트로마이신, 카르베딜올, 켑토프릴, 반코마이신, 아지스로마이신, 세프디니르, 세프디토렌, 올로파타딘, 시프로플록사신, 시메티딘, 파모티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 에스오메프라졸, 라니티딘, 메트로디다졸, 비스무스유도체, 비스포스포네이트, 가바펜틴, 프리가발린, 록소프로펜, 잘토프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 알프조신, 독사조신, 아시클로비어, 간시클로비어, 라미부딘, 지도부딘, 아데포비어디피복실, 카바제핀, 옥시카바제핀, 토피라메이트, 레보도파, 카비도파, 메틸도파, 엔타카폰, 엔타카비어, 로지글리타존, 아스피린, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 등이 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.Specifically, examples of the active ingredient include metformin, glimepiride, amoxicillin hydrate, clarithromycin, carvedilol, bentofuril, vancomycin, azithromycin, cefdinir, cefditoren, olopatadine, ciprofloxacin, cimetidine, But are not limited to, morotidine, lansoprazole, omeprazole, s omeprazole, ranitidine, metodidazole, bismuth derivatives, bisphosphonates, gabapentin, pregabalin, loxoprofen, , Levodopa, methyldopa, entacapone, entacavir, rosiglitazone, aspirin, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / And salts. These may be used alone or as a mixture of two or more.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은 메트포민, 아목시실린 수화물, 클래리트로마이신, 아목시실린 수화물-클래리트로마이신 복합제, 프리가발린, 비스포스포네이트, 록소프로펜, 잘토프로펜, 알프조신, 세프디니르, 세프디토렌 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.In one embodiment of the invention, the active ingredient is selected from the group consisting of metformin, amoxicillin hydrate, clarithromycin, amoxicillin hydrate-clarithromycin combination, pregabalin, bisphosphonate, loxoprofen, , Cefditoren, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분이 아목시실린 삼수화물 및 클래리트로마이신을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the active ingredient may comprise amoxicillin trihydrate and clarithromycin.
상기 활성성분은 치료학적으로 유효한 함량으로 포함될 수 있으며, 예를 들어, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 1 내지 70 중량%로 포함될 수 있다.The active ingredient may be included in a therapeutically effective amount, for example, from 1 to 70% by weight, based on the total weight of the sustained release sustained release preparation.
본 발명에서, 상기 방출제어 고분자는 활성성분의 방출률을 제어하는 역할을 한다. 상기 방출제어 고분자의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴록사머, 폴리메타메틸아크릴레이트, 카보머, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 키토산(Chitosan), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트, 사포네이트 등이 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 방출제어 고분자는 히프로멜로오스를 포함할 수 있으며, 상기 히프로멜로오스의 예로는 Metolose (Shin-etsu), Metocel (Dow chemical) 등이 있다.In the present invention, the release-controlling polymer serves to control the release rate of the active ingredient. Examples of the release-controlling polymer include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose Xanthan gum, acacia gum, tragacanth gum, alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, ammonium alginate, agar, alginic acid, Gelatin, poloxamer, polymethymethylacrylate, carbomer, polycarbophil, polyvinyl acetate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer, polyvinylpoly Lauridone-polyvinyl acetate copolymer, bentonite, hectorite, Carrageenan, Ceratonia, Cetostearyl alcohol, Chitosan, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, polydextrose, poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride) , Propylene glycol alginate, and saponate. These may be used alone or as a mixture of two or more. In one embodiment of the present invention, the release-controlling polymer may include hypromellose. Examples of the hypromellose include Metolose (Shin-etsu), Metocel (Dow chemical) and the like.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 방출제어 고분자는 점도가 5 내지 150,000 cps, 바람직하게 5 cps 이상 100,000 cps 이하이다.In one embodiment of the present invention, the release-controlling polymer has a viscosity of 5 to 150,000 cps, preferably 5 cps to 100,000 cps.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 방출제어 고분자는, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 1 내지 50 중량%로 포함될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the release-controlling polymer may be contained in an amount of 1 to 50% by weight, based on the total weight of the sustained-release sustained-release preparation.
본 발명에서, 상기 팽윤성 고분자는 물과 접촉시 팽윤되어 겔층을 형성하여 위 체류를 유발하는 역할을 한다. 상기 팽윤성 고분자의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴록사머, 폴리메타메틸아크릴레이트, 카보머, 폴리카르보필, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 키토산(Chitosan), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트, 사포네이트 등이 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는 히프로멜로오스를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는 히프로멜로오스 및 폴리카르보필을 포함할 수 있다. 상기 폴리카르보필은 아크릴릭 산이 다이비닐 글라이콜로 가교된 중합체이며, 상기 폴리카르보필의 예로는 Lubrizol Corporation OH사의 NOVEON AA-1(미국에서 상표명) 등이 있다. 1 그램의 폴리카르보필은 약 62 그램의 물을 흡수한다. 폴리카르보필은 정상 상태에서 안정적이며, 가수분해 또는 산화를 하지 않는다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 폴리카르보필은 중량평균분자량이 700,000 내지 4,000,000,000 g/mol이다.In the present invention, the swelling polymer swells upon contact with water to form a gel layer, thereby causing stagnation. Examples of the swelling polymer include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, But are not limited to, ethyl cellulose, polyethylene oxide, lucostein gum, guar gum, Xanthan gum, acacia gum, Tragacanth gum, alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, ammonium alginate, , Poloxamer, polymethylacrylate, carbomer, polycarbophil, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer Polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer, bentonite, But are not limited to, hectorite, carrageenan, ceratonia, cetostearyl alcohol, chitosan, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, polydextrose, poly (methyl vinyl ether / Hydrosol), propylene glycol alginate, and saponate. These may be used alone or as a mixture of two or more. In one embodiment of the present invention, the swelling polymer may include hypromellose. In another embodiment of the present invention, the swellable polymer may comprise hypromellose and polycarbophil. The polycarbophil is a polymer in which acrylic acid is crosslinked with divinyl glycol, and examples of the polycarbophil include NOVEON AA-1 (trade name in the United States) of Lubrizol Corporation OH. One gram of polycarbophil absorbs about 62 grams of water. Polycarbophil is stable in the steady state and does not undergo hydrolysis or oxidation. In one embodiment of the present invention, the polycarbophil has a weight average molecular weight of 700,000 to 4,000,000,000 g / mol.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는 점도가 5 내지 150,000 cps, 바람직하게 10,000 cps 초과 150,000 cps 이하이다.In one embodiment of the present invention, the swelling polymer has a viscosity of 5 to 150,000 cps, preferably 10,000 cps to 150,000 cps or less.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 10 내지 70 중량%로 포함될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량으로 기준으로, 히프로멜로오스를 10 내지 50 중량%, 바람직하게 15 내지 50 중량%, 더 바람직하게 20 내지 40 중량%로 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량으로 기준으로, 히프로멜로오스 15 내지 50 중량% 및 폴리카르보필 1 내지 20 중량%를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자 내의 상기 히프로멜로오스 대 상기 폴리카르보필의 중량비는 5:1 내지 1.1:1 이다.In one embodiment of the present invention, the swelling polymer may be contained in an amount of 10 to 70% by weight, based on the total weight of the sustained release sustained release preparation. In another embodiment of the present invention, the swelling polymer contains 10 to 50% by weight, preferably 15 to 50% by weight, more preferably 20 to 50% by weight, based on the total weight of the sustained release sustained- 40% by weight. In another embodiment of the present invention, the swellable polymer may comprise 15 to 50% by weight of the hydromellose and 1 to 20% by weight of the polycarbophil, based on the total weight of the sustained release sustained release preparation . In another embodiment of the present invention, the weight ratio of the hydro-melose to the polycarbophil in the swelling polymer is from 5: 1 to 1.1: 1.
상기 가스발생물질의 예로는 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 소듐 글리신 카르보네이트, 탄산칼슘, 아황산나트륨, 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 탄산수소칼륨(potassium bicarbonate) 등이 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 가스발생물질은 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 이들의 혼합물이다.Examples of the gas generating material include sodium bicarbonate, sodium glycine carbonate, calcium carbonate, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, and potassium bicarbonate, Or a mixture of two or more. In one embodiment of the invention, the gas generating material is sodium bicarbonate, potassium hydrogencarbonate or mixtures thereof.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 가스발생물질은, 위체류성 서방성 제제의 전체 중량을 기준으로, 1 내지 40 중량%로 포함된다.In one embodiment of the present invention, the gas generating material is contained in an amount of 1 to 40% by weight, based on the total weight of the sustained release sustained release preparation.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 상층, 상기 하층 또는 이들 모두는 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 향미제, 안정화제, 완충액, 항균제, 벌크화제, 항산화제, 희석제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부형제를 더 포함한다.In one embodiment of the present invention, the upper layer, the lower layer or both of them are selected from the group consisting of a binder, a lubricant, a disintegrant, a colorant, a preservative, a flavor, a stabilizer, a buffer, an antibacterial agent, a bulking agent, ≪ / RTI > and an excipient selected from the group consisting of.
상기 결합제의 예로는 물, 유기용매, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 예비-젤라틴화된 전분(Pregelatinized Starch), 아라비아 검 등이 있다.Examples of the binder include water, an organic solvent, polyvinylpyrrolidone (povidone), microcrystalline cellulose, dextrin, hydroxy-cellulose, polyvinyl alcohol, pregelatinized starch, and gum arabic.
상기 활택제의 예로로는 스테아린산 마그네슘(Mg Stearate), 탈크, 스테아린산, 무수경질규산(SiO2) 등이 있다.Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, stearic acid, and anhydrous hard silicic acid (SiO 2 ).
상기 붕해제의 예로는 전분글리콜레이트나트륨, 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스카르복시메틸셀룰로오스소듐염(Cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), 전분, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 등이 있다.Examples of the disintegrant include sodium starch glycolate, crospovidone, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, starch, and carboxymethylcellulose calcium.
상기 착색제의 예로는 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 알루미늄레이크(Aluminium lake) 등이 있다.Examples of the colorant include titanium dioxide, iron oxide, magnesium carbonate, calcium sulfate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, aluminum lake and the like.
상기 보존제의 예로는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등이 있다.Examples of the preservative include benzoic acid, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and the like.
상기 안정화제의 예로는 메글루민, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 인산일수소칼륨이수화물, 칼슘인산염 삼염기, 모노에탄올아민, 구연산칼륨, 붕산나트륨, 구연산나트륨이수화물, 트리에탄올아민 등이 있으며, 바람직하게 메글루민, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 인산일수소칼륨이수화물, 칼슘인산염 삼염기 또는 모노에탄올아민이다.Examples of such stabilizers include, but are not limited to, magnesium stearate, magnesium stearate, calcium carbonate, calcium monohydrogenphosphate, potassium monohydrogenphosphate dihydrate, calcium phosphate tribasic acid, monoethanolamine, potassium citrate, sodium borate, sodium citrate dihydrate, Magnesium chloride, calcium monohydrogen phosphate, potassium monohydrogen phosphate dihydrate, calcium phosphate tribasic acid or monoethanolamine.
상기 항산화제의 예로는 α-토코페롤, 비타민C(Ascorbic aicd), 비타민C 팔미트산염, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 구연산(Citric acid), 에리쏘르빈산(Erythorbic acid), 푸마르산, 말릭산, 말토덱스트린, 칼륨 메타비아황산칼륨(Potassium metabisulfide), 메타비아황산나트륨, 프로피온산(propionic acid), 프로필갤레이트(Propyl gallate), 아스코르빈산나트륨, 황산나트륨, 타이몰(Tymol), 사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린에서 선택된 하나 이상의 항산화제임을 특징으로 한다.Examples of the antioxidant include α-tocopherol, Ascorbic acid, vitamin C palmitate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, citric acid, erythorbic acid, fumaric acid, , Malic acid, maltodextrin, potassium metabisulfide, sodium metabisulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium sulphate, tymol, cyclodextrin Or sulfobutyl ether? -Cyclodextrin.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 정제이다. 또한, 상기 상층은 상기 활성성분을 포함하는 과립 및 상기 방출제어 고분자를 포함하는 제1 매트릭스로 구성될 수 있다. 상기 과립은 상기 제1 매트릭스 내에 분산되어 있을 수 있다. 상기 하층은 상기 팽윤성 고분자 및 상기 가스발생물질을 포함하는 제2 매트릭스로 구성될 수 있다. 상기 하층은 상기 상층 밑에 일체로 결합되어 있을 수 있다.In one embodiment of the present invention, the sustained-release sustained release preparation is a tablet. In addition, the upper layer may be composed of granules containing the active ingredient and a first matrix comprising the release-controlling polymer. The granules may be dispersed within the first matrix. The lower layer may be composed of the swellable polymer and a second matrix including the gas generating material. The lower layer may be integrally bonded to the upper layer.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 위장관 질환의 치료를 위한 것이다.In one embodiment of the invention, the gastric retentive agent is for the treatment of gastrointestinal disorders.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 경구용 정제이다.In one embodiment of the present invention, the sustained-release sustained-release preparation is an oral tablet.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 pH 4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법에 준하여 50 rpm 및 37 ℃의 조건 하에서 측정한 부유 유지 시간이 10 시간 이상, 예를 들어, 10 내지 40 시간이다.In one embodiment of the present invention, the above-mentioned sustained-release sustained-release preparation has a suspension holding time of at least 10 hours measured under the conditions of 50 rpm and 37 캜 according to the dissolution second method paddle method in a pH 4.0 buffer solution, 10 to 40 hours.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 pH 4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법에 준하여 50 rpm 및 37 ℃의 조건 하에서 측정한 9 시간 이후의 팽윤도가 150 % 이상, 예를 들어, 150 내지 1,000%이다.In one embodiment of the present invention, the above-mentioned sustained-release sustained-release preparation has a degree of swelling of not less than 150% after 9 hours measured under the conditions of 50 rpm and 37 캜 according to the dissolution second method paddle method in a pH 4.0 buffer solution, For example, it is 150 to 1,000%.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 위체류성 서방성 제제는 pH 4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법을 50 rpm 및 37 ℃의 조건 하에서 수행하고, 8 시간 이후에 ASTM E4에 준하여 측정한 텍스쳐가 0.30 내지 2.00 N/cm2이다.In one embodiment of the present invention, the above-mentioned sustained-release sustained-release preparation is prepared by performing the elution second method paddle method at pH 4.0 buffer under the conditions of 50 rpm and 37 ° C, and after 8 hours, the texture measured according to ASTM E4 0.30 to 2.00 N / cm < 2 & gt ;.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, this is for the purpose of illustrating the present invention, and the present invention is not limited by these examples.
실시예Example 1 One
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1082.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 1과 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, the tablets were compressed with a rectangular tablet of 1082.68 mg using a Riva tablet machine. Table 1 shows the content of each component in the obtained tablets.
실시예Example 2 2
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필, 메글루민을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1152.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 2와 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, polycarbophil and meglumine, sieving with a No. 20 sieve, and mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, using a Riva tablet machine, the tablets were compressed into rectangular tablets of 1152.68 mg. Table 2 shows the content of each component in the obtained tablets.
실시예Example 3 3
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 982.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 3과 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, and hypromellose, blending with a No. 20 sieve, and then mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, the tablets were tableted with 982.68 mg rectangular tablet using a Riva tablet machine. Table 3 shows the content of each component in the obtained tablets.
실시예Example 4 4
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1282.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 4와 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. Thereafter, the tablet was tableted with a rectangular tablet of 1282.68 mg using a Riva tablet machine. Table 4 shows the content of each component in the obtained tablets.
실시예Example 5 5
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 932.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 5와 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, it was tableted with 932.68mg rectangular tablet using Riva tablet machine. The contents of the components in the obtained tablets are shown in Table 5.
실시예Example 6 6
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1082.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 6과 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, the tablets were compressed with a rectangular tablet of 1082.68 mg using a Riva tablet machine. The content of each component in the obtained tablets is shown in Table 6.
실시예Example 7 7
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1082.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 7과 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, the tablets were compressed with a rectangular tablet of 1082.68 mg using a Riva tablet machine. Table 7 shows the content of each component in the obtained tablets.
실시예Example 8 8
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1082.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 8과 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, the tablets were compressed with a rectangular tablet of 1082.68 mg using a Riva tablet machine. Table 8 shows the content of each component in the obtained tablets.
실시예Example 9 9
정제의 제조를 위하여, 286.98mg의 아목시실린 삼수화물과 클래리트로마이신 125mg을 포비돈 10.7mg과 물 적량에 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 20호체로 사과하였다. 그 후 상기 과립물과 히프로멜로오스와 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하여 20호체로 사과하였다. 이 혼합물을 스테아르산 마그네슘 5mg과 혼합 후, 상층을 구성하였다. 하층은 탄산수소나트륨과 전분 글리콜산 나트륨, 히프로멜로오스, 폴리카르보필을 혼합하여 20호체로 사과 후 5mg의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이 후 Riva 타정기를 이용하여 1082.68mg의 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 표 9와 같다.
For the preparation of the tablets, granules were prepared using 286.98 mg of amoxicillin trihydrate and 125 mg of clarithromycin in 10.7 mg of povidone and water, and the mixture was sieved through a No. 20 sieve. Then, the above granules, hypromellose and starch glycolic acid sodium were mixed and sieved with a No. 20 sieve. This mixture was mixed with 5 mg of magnesium stearate to form an upper layer. The lower layer was prepared by mixing sodium hydrogencarbonate, sodium starch glycolate, hypromellose, and polycarbophil in a 20-mesh sieve, followed by mixing 5 mg of magnesium stearate. After that, the tablets were compressed with a rectangular tablet of 1082.68 mg using a Riva tablet machine. Table 9 shows the content of each component in the obtained tablets.
시험예Test Example 1 One
실시예 1-5에 대한 부유도, 팽윤도, 텍스쳐 측정은 아래의 시험방법에 따라 평가하였다.The degree of suspension, swelling, and texture for Examples 1-5 were evaluated according to the following test methods.
(1) 부유도 측정 (buyancy test)(1) Measurement of the degree of floating (buyancy test)
pH4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법(50rpm, 37℃)를 수행하였다. 샘플을 완층액으로부터 정기적으로 관찰하였고, 부유되는데 걸리는 시간과 유지시간, 24시간 이후의 최종형태를 하기 표 10에 나타내었다.elution in pH 4.0 buffer Second method The paddle method (50 rpm, 37 캜) was performed. The samples were periodically observed from the complete layer solution, and the time taken to float, the retention time, and the final shape after 24 hours are shown in Table 10 below.
(2) 팽윤도 시험(Swelling test)(2) Swelling test
pH4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법(50rpm, 37℃)를 수행하였다. 샘플을 완층액으로부터 정기적으로 관찰하였고, 9시간 이후의 최종형태를 하기 표 11에 나타내었다.elution in pH 4.0 buffer Second method The paddle method (50 rpm, 37 캜) was performed. Samples were periodically observed from the complete layer solution, and the final form after 9 hours is shown in Table 11 below.
(3) 정제 텍스쳐 시험(Texture analyzing)(3) Texture analyzing
pH4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법(50rpm, 37℃)를 수행하였다. 샘플을 8시간 이후에 TA1 Texture Analyser(TA plus, Lloyd instrument LTD., UK, ASTM E4)로 측정하였으며 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
elution in pH 4.0 buffer Second method The paddle method (50 rpm, 37 캜) was performed. Samples were measured after 8 hours with a TA1 Texture Analyzer (TA plus, Lloyd Instruments LTD., UK, ASTM E4) and the results are shown in Table 12 below.
또한, 상기 결과를 바탕으로 하기 시험예 2의 비교용출시험과 시험예 3의 비글견에서의 정제의 위체류 시험을 실시하였다.
Based on the above results, the comparative dissolution test of Test Example 2 and the uptake test of tablets of beagle dog of Test Example 3 were carried out.
시험예Test Example 2 2
실시예 1과 실시예 6-9의 제제를 pH4.0 완충액에서 용출 제2법 패들법(50rpm, 37℃)를 수행하였다. 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 도 1 및 2에서 보는 바와 같이, 상층의 점도가 다른 히프로멜로오스의 중량비를 조절함으로써 정제의 용출을 효과적으로 제어할 수 있었다.
The preparations of Example 1 and Example 6-9 were run in a pH 4.0 buffer elution second method paddle method (50 rpm, 37 ° C). The results are shown in Figs. 1 and 2. Fig. As shown in FIGS. 1 and 2, the elution of tablets can be effectively controlled by controlling the weight ratio of the hypromellose having a different viscosity in the upper layer.
시험예Test Example 3 3
비글견 내 정제의 위체류 시험을 실시하였다. 비글견 8 마리에 대하여 실시예 1과 실시예 2의 시험제제의 위체류를 X-ray를 활용하여 촬영하였다. 절식 및 식이 상태 후의 위체류를 확인하였으며 투여 후 1시간 간격으로 촬영하였다. 조영제로는 BaSO4를 사용하였으며 정제당 각각 100mg을 첨가하여 타정하였다. 절식은 투여 전날 밤부터 일체의 음식을 제공하지 않았으며 식이는 정제 투여 30분전 1개의 캔 사료를 섭취하게 하였다. 그 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
The retention test of the tablets in beagle dogs was performed. The uptake of the test preparations of Example 1 and Example 2 against 8 beagle dogs was photographed using X-ray. The stomachs were observed after fasting and dietary status and were taken at 1 hour intervals after administration. BaSO 4 was used as a contrast agent and 100 mg per tablet was added to the tablet. The fasting did not provide any food from the night before the administration, and the diets were fed one canned food 30 minutes before the tablet administration. The results are shown in Table 13 below.
Claims (17)
팽윤성 고분자 및 가스발생물질을 포함하는 하층;
으로 구성되는 위체류성 서방성 제제.
An upper layer comprising the active ingredient and a release controlling polymer; And
An underlayer comprising a swellable polymer and a gas generating material;
Gastric retention sustained-release preparation consisting of.
According to claim 1, wherein the active ingredient is a hypertension, diabetes, hyperlipidemia, cardiovascular, expectorant, antibiotic, sedative, steroid compound, asthma, nonsteroidal anti-inflammatory, prostatic hypertrophy, antidepressant, antihistamine, And a drug selected from the group consisting of a combination thereof.
The method according to claim 2, wherein the active ingredient is metformin, glymepiride, amoxicillin hydrate, clarithromycin, carvedilol, meptopril, vancomycin, azithromycin, ceftinir, cephditorene, olopatadine, ciprofloxacin, cimetidine, Pamotidine, lansoprazole, omeprazole, esomeprazole, ranitidine, metrodidazole, bismuth derivatives, bisphosphonates, gabapentin, pregabalin, loxoprofen, zaltoprofen, naproxen, ketoprofen, alfzosin, doxazosin, acyclo Beer, gancyclovir, lamivudine, zidovudine, adefovirdipixil, carbazepine, oxycarbazepine, topiramate, levodopa, carbidopa, methyldopa, entacapone, entacaper, rosiglitazone, aspirin, pharmaceutically acceptable Gas-retentive sustained-release agent, characterized in that selected from the group consisting of salts and mixtures thereof. .
The method according to claim 3, wherein the active ingredient is metformin, amoxicillin hydrate, clarithromycin, amoxicillin hydrate- clarithromycin complex, pregabalin, bisphosphonate, roxofene, zaltoprofen, alfzosin, ceftinir, cefe Gastric sustained-release sustained-release preparation, characterized in that it is selected from the group consisting of diethylene and mixtures thereof.
The method of claim 1, wherein the release controlling polymer is hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose Sodium, Methylcellulose, Ethylcellulose, Polyethylene oxide, Lucostin gum, Guar gum, Xanthan gum, Acacia gum, Tragacanth gum, Alginic acid, Sodium alginate, Calcium alginate, Ammonium alginate, Agar (Agar), gelatin, poloxamer, polymethmethylacrylate, carbomer, polycarbophil, polyvinylacetate, polyethyleneglycol, polyvinylpyrrolidone-polyvinylacrylate copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer , Polyvinylpyrrolidone-polyvinylacetate copolymer, bentonite, hectory , Carrageenan, ceratonia, cetostearyl alcohol, chitosan, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, polydextrose, poly (methylvinylether / maleic anhydride) Ross), propylene glycol alginate, saponate and mixtures thereof.
The swellable polymer according to claim 1, wherein the swellable polymer is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium , Methyl cellulose, ethyl cellulose, polyethylene oxide, lucost bean gum, guar gum, xanthan gum, acacia gum, tragacanth gum, alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, ammonium alginate, agar ( Agar), gelatin, poloxamer, polymethmethylacrylate, carbomer, polycarbophil, polyvinylpyrrolidone, polyvinylacetate, polyethyleneglycol, polyvinylpyrrolidone-polyvinylacrylate copolymer, polyvinyl alcohol Polyethyleneglycol Copolymer, Polyvinylpyrrolidone-Polyvinylacetate Copolymer, Bento Nitrate, hectorite, carrageenan, ceratonia, cetostearyl alcohol, chitosan, hydroxypropyl starch, magnesium aluminum silicate, polydextrose, poly (methylvinylether / Maleic anhydrous), propylene glycol alginate, saponate, and mixtures thereof.
The gastroretentive sustained release preparation of claim 1, wherein the gas generating material is selected from the group consisting of sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and mixtures thereof.
The gastroretentive sustained-release preparation according to claim 1, wherein the release controlling polymer, the swellable polymer, or both thereof has a viscosity of 5 to 150,000 cps.
The gastroretentive sustained-release preparation according to claim 1, wherein the release controlling polymer has a viscosity of 5 cps or more and 100,000 cps or less, and the viscosity of the swellable polymer is more than 10,000 cps and 150,000 cps or less.
The method according to claim 1, wherein the active ingredient is contained in 1 to 70% by weight, based on the total weight of the gastroretentive sustained release formulation, the release control polymer, based on the total weight of the gastroretentive sustained release preparation By, 1 to 50% by weight, the swellable polymer, 10 to 70% by weight based on the total weight of the gastroretentive sustained-release preparation, the gas generating material, the gastroretentive sustained-release preparation Gastric sustained-release sustained-release preparations, characterized in that it comprises 1 to 40% by weight based on the total weight of.
The method of claim 1, wherein the upper layer, the lower layer, or both, consists of a binder, a lubricant, a disintegrant, a colorant, a preservative, a flavoring agent, a stabilizer, a buffer, an antimicrobial agent, a bulking agent, an antioxidant, a diluent, and mixtures thereof. Gastric sustained-release sustained-release preparation, characterized in that it further comprises an excipient selected from the group.
The method of claim 1, wherein the gastroretentive sustained release formulation is a tablet, and wherein the upper layer is composed of a granule comprising the active ingredient and a first matrix comprising the release controlling polymer, wherein the granule is contained in the first matrix. Dispersed, wherein the lower layer is composed of a second matrix comprising the swellable polymer and the gas generating material, the lower layer is an integrally held slow release formulation, characterized in that the lower layer is integrally bonded.
2. A gastroretentive sustained release formulation according to claim 1, for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract.
The gastroretentive sustained-release preparation according to claim 1, wherein the gastroretentive sustained release preparation is an oral tablet.
The gastroretentive sustained-release preparation according to claim 1, wherein the suspension retention time measured under a condition of 50 rpm and 37 ° C. in accordance with the elution method 2 paddle method in a pH 4.0 buffer is 10 hours or more.
The gastroretentive sustained-release preparation according to claim 1, wherein the swelling degree is 9 or more after 9 hours measured under the conditions of 50 rpm and 37 ° C. in accordance with the elution method 2 paddle method in a pH 4.0 buffer.
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