KR20130113734A - Pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as active ingredients - Google Patents

Pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as active ingredients Download PDF

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KR20130113734A
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ginkgo biloba
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류근호
한혜영
이소영
전예지
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Abstract

PURPOSE: A pharmaceutical composition containing cilostazol and a ginkgo leaf extract for preventing or treating atherosclerosis is provided to prevent an atherosclerotic lesion and inflammation and to suppress the generation of reactive oxygen, thereby preventing or treating atherosclerosis. CONSTITUTION: A pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis contains cilostazol and a ginkgo leaf extract as active ingredients, which are mixed in a weight ratio of 1:0.1-1:4.8. The pharmaceutical composition suppresses the formation of atherosclerotic lesions on aortic sinus. The pharmaceutical composition suppresses inflammation.

Description

실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 아테롬성 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING ATHEROSCLEROSIS COMPRISING CILOSTAZOL AND GINKGO BILOBA EXTRACT AS ACTIVE INGREDIENTS}Pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as an active ingredient {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING ATHEROSCLEROSIS COMPRISING CILOSTAZOL AND GINKGO BILOBA EXTRACT AS ACTREDIENTS}

본 발명은 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as an active ingredient.

아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)은 콜레스테롤과 같은 지방질의 축적으로 인해 동맥 내벽이 서서히 두꺼워지는 만성 염증성 혈관 질환으로서, 신장손상, 관상 동맥질환, 뇌 또는 사지로의 순환 감소 등을 야기한다. 아테롬성 동맥경화증은 동맥 벽에 손상을 입히는 지방 조직이 동맥 연결부위에 축적된 후 이 지점에서 동맥 내벽에 혈중에서 순환하는 지방성 물질이 걸려서 생성된다. 이와 같이 지방 침착물이 축적됨에 따라 혈관의 탄력성이 감소하고 혈관이 좁아져 혈류의 흐름을 방해하게 된다. 위험인자 중에는 비가변적인 인자인 연령, 성별, 가족병력, 유전 등이 있으며 가변적 인자에는 콜레스테롤, 고혈압, 흡연, 당뇨병, 비만, 스트레스, 성격, 운동부족 등이 있다. 이러한 인자들이 복합적으로 장기간에 걸쳐 작용하여 아테롬성 동맥경화증을 유발하는 것으로 여겨진다. Atherosclerosis is a chronic inflammatory vascular disease in which the lining of the arteries gradually thickens due to the accumulation of fats such as cholesterol, resulting in kidney damage, coronary artery disease, decreased circulation to the brain or extremities. Atherosclerosis is produced by the buildup of fatty tissue that damages the artery wall, which accumulates in the arterial junctions and then circulates in the artery's inner wall with fatty substances circulating in the blood. As the fat deposits accumulate, the elasticity of the blood vessels decreases and the blood vessels become narrower and obstruct the flow of blood. Risk factors include age, sex, family history, and heredity, which are non-variable factors, and variable factors include cholesterol, high blood pressure, smoking, diabetes, obesity, stress, personality, and lack of exercise. It is believed that these factors act in combination for a long time to cause atherosclerosis.

아테롬성 동맥경화증은 어느 부위의 혈류량이 감소했느냐에 따라 증상과 정도가 달라진다. 관상동맥에 생긴 경우에는 협심증, 심근경색, 심부전, 급사 등의 심각한 문제를 일으키고, 뇌동맥에 생긴 경우에는 뇌경색, 뇌출혈 등이 일어나고, 신장동맥에 생긴 경우에는 신성 고혈압, 신부전 등이 나타나며, 말초동맥에 생긴 경우에는 간헐성 파행증이나 괴저 등이 나타나며 드물게는 내장혈관에 생겨 장괴사의 원인이 되기도 한다. Atherosclerosis differs in symptoms and severity depending on where blood flow is reduced. In the coronary artery, it causes serious problems such as angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, and sudden death.In the case of cerebral artery, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc. occurs in the renal artery. In the case of intermittent claudication or gangrene appear, rarely intestinal blood vessels may cause long necrosis.

아테롬성 동맥경화증의 초기 단계에는 내막의 콜레스테롤 축적이 동맥내의 내피세포가 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 및 MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)과 같은 부착 및 화학주성 분자를 발현하도록 유도한다. 수퍼옥사이드를 포함하는 반응성 산소종(ROS)은 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 다양한 염증성 자극에 대한 세포 반응과 연관되어 있다. In the early stages of atherosclerosis, the accumulation of cholesterol in the lining induces endothelial cells in the arteries to express adhesion and chemotactic molecules such as vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). do. Reactive oxygen species (ROS), including superoxides, are associated with cellular responses to various inflammatory stimuli, including atherosclerosis.

아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로 LDL-콜레스테롤 수준을 낮추는 방법이 이용되고 있다. 예를 들어, HMG-CoA 환원효소의 특이적인 억제물질인 스타틴이 가장 광범위하게 이용되고 있으며, 지방을 낮추는 다른 약물로서 콜레스티라민, 콜레스티폴, 니코틴산, 겜피브로질, 프로부콜, 로바스타틴 등이 사용되고 있다. As a method for preventing or treating atherosclerosis, a method of lowering LDL-cholesterol level has been used. For example, statins, which are specific inhibitors of HMG-CoA reductase, are the most widely used. Other drugs that lower fat include cholestyramine, cholestipol, nicotinic acid, gemfibrozil, probucol, and lovastatin. It is used.

하지만, 상기 약물들은 대부분이 합성 의약품으로 고가이며 장기간 복용시 부작용으로 인해 효과 면에서 한계적이다. 따라서, 제약업계들은 새로운 대사 경로에 대한 생화학적 기초 지식을 바탕으로 분자생물학에 기초한 아테롬성 동맥경화증의 원인과 발병 작용을 연구하고 이에 관여하는 효소나 수용체 등을 선택적으로 억제하는 방법을 도입하여 신약을 개발하는데 집중하고 있다.
However, most of these drugs are expensive as synthetic medicines and are limited in effect due to side effects of long-term use. Therefore, based on the biochemical basic knowledge of new metabolic pathways, the pharmaceutical industry has studied the cause and pathogenesis of atherosclerosis based on molecular biology and introduced a method to selectively inhibit enzymes and receptors involved in it. Focusing on development

실로스타졸(cilostazol)은 6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로-2-(1H)-퀴놀린으로 표시되는 강력한 선택적인 포스포디에스터라아제 타입 III(PDE III) 억제제이다. 실로스타졸은 혈관내피세포에서 AMP-활성화된 단백질 키나아제 활성화를 통해 사이토카인-유도된 핵인자-κB(NF-κB)를 억제한다. 항-혈소판 및 항-혈관수축 특성 외에도, 실로스타졸은 대식세포에서 소거제 수용체(scavenger receptor; 예를 들어 SR-A 및 CD-36) 및 ABCA1/ABCG1과 같은 콜레스테롤 흡수- 또는 유출-관련 유전자를 조절함으로써 콜레스테롤 유출을 촉진한다. 또한, 실로스타졸은 NAD(P)H 산화효소-의존성 수퍼옥사이드 형성 및 사이토카인 방출을 억제한다.
Cylostazol is a potent choice represented by 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydro-2- (1H) -quinoline Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors. Cilostazol inhibits cytokine-induced nuclear factor-κB (NF-κB) through AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. In addition to anti-platelet and anti-vascular contractile properties, cilostazol is a cholesterol absorption- or efflux-related gene such as scavenger receptors (eg SR-A and CD-36) and ABCA1 / ABCG1 in macrophages. Promote cholesterol outflow by regulating it. Cilostazol also inhibits NAD (P) H oxidase-dependent superoxide formation and cytokine release.

한편, 은행잎 추출물(Ginkgo biloba Extract, GbE)은 은행나무의 잎으로부터 추출된 중국 한약재로서, 중추 및 말초 동맥 질환, 특히 치매 및 파행에서 여러 유익한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 은행잎 추출물은 자유 라디칼 소거제로 알려진 플라본 글리코사이드 및 6%의 테르펜 락톤을 함유하고 있다. 은행잎 추출물은 또한 활성 산소 및 질소종 생성을 억제함으로써 항염증 효과를 나타낸다. 예를 들어, 은행잎 추출물 내의 테르펜 락톤 성분은 칸디다 알비칸스(candida albicans)-매개 관절염 부위를 관통하는 대식세포에서 산화질소(NO)의 생성을 억제한다.
Meanwhile, Ginkgo biloba Extract (GbE) is a Chinese herbal medicine extracted from the leaves of Ginkgo biloba, and is known to have various beneficial effects on central and peripheral arterial diseases, especially dementia and lameness. Ginkgo biloba extract contains flavone glycosides known as free radical scavengers and 6% terpene lactone. Ginkgo biloba extract also has an anti-inflammatory effect by inhibiting the production of free radicals and nitrogen species. For example, the terpene lactone component in ginkgo biloba extract inhibits the production of nitric oxide (NO) in macrophages penetrating the candida albicans-mediated arthritis site.

본 발명자들은 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유하는 복합제제에 관해 연구하던 중, 상기 제제가 상승작용에 의해 아테롬성 동맥경화증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
The present inventors completed the present invention by confirming that the preparation can effectively prevent or treat atherosclerosis by synergism while studying the combination preparation containing cilostazol and ginkgo leaf extract.

따라서, 본 발명의 목적은 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition capable of preventing or treating atherosclerosis.

본 발명의 다른 목적은 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation capable of preventing or treating atherosclerosis.

상기 목적에 따라, 본 발명은 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. In accordance with the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis, comprising cilostazol and ginkgo leaf extract as active ingredients.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 제제를 제공한다.
According to the above another object, the present invention provides a pharmaceutical preparation for preventing or treating atherosclerosis, comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as an active ingredient.

실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 실로스타졸 및 은행잎 추출물의 상승작용을 통해 동맥경화 병변, 염증 및 활성 산소의 형성을 억제하므로 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
The pharmaceutical composition of the present invention comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as an active ingredient prevents or treats atherosclerotic lesions, inflammation and free radical formation through synergism of cilostazol and ginkgo biloba extract, thereby preventing or treating atherosclerosis. Can be used effectively.

도 1은 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)에 비히클(락토오스), 0.1% 실로스타졸, 0.04% 기넥신(은행잎 추출물)+0.05% 실로스타졸 및 0.08% 기넥신(은행잎 추출물)+0.1% 실로스타졸을 각각 16주간 투여한 후 몸무게 변화를 측정한 그래프이다.
도 2는 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)에 비히클(락토오스), 0.1% 실로스타졸, 0.04% 기넥신(은행잎 추출물)+0.05% 실로스타졸 및 0.08% 기넥신(은행잎 추출물)+0.1% 실로스타졸을 각각 16주간 투여한 후 대동맥 총 면적에 대한 병변 비율(%)(좌측 그래프) 및 대동맥의 병변 사진(우측 사진)을 나타낸 것이다.
도 3은 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)에 비히클(락토오스), 0.1% 실로스타졸, 0.04% 기넥신(은행잎 추출물)+0.05% 실로스타졸 및 0.08% 기넥신(은행잎 추출물)+0.1% 실로스타졸을 각각 16주간 투여한 후 대동맥동에 형성된 병변의 총 면적(μm2)(좌측 그래프) 및 대동맥동의 병변 사진(우측 사진)을 나타낸 것이다.
도 4는 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)에 비히클(락토오스), 0.1% 실로스타졸, 0.04% 기넥신(은행잎 추출물)+0.05% 실로스타졸 및 0.08% 기넥신(은행잎 추출물)+0.1% 실로스타졸을 각각 16주간 투여한 후 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL, LDL, GPT 및 GOT 수치를 측정한 그래프이다.
도 5는 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)에 비히클(락토오스), 0.1% 실로스타졸, 0.04% 기넥신(은행잎 추출물)+0.05% 실로스타졸 및 0.08% 기넥신(은행잎 추출물)+0.1% 실로스타졸을 각각 16주간 투여한 후 IL-6, MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1), sICAM-1(soluble intercellular adhesion molecule-1), sVCAM-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1)의 양을 측정한 그래프이다.
도 6은 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)에 비히클(락토오스), 0.1% 실로스타졸, 0.04% 기넥신(은행잎 추출물)+0.05% 실로스타졸 및 0.08% 기넥신(은행잎 추출물)+0.1% 실로스타졸을 각각 16주간 투여한 후 대동맥동의 병변에서 형성된 활성 산소의 양(대동맥동에 형성된 병변 면적에 대한 DHE 염색된 면적의 비율(%))(좌측 그래프) 및 DHE 염색된 상을 형광 현미경으로 촬영한 사진(우측 사진)이다.
1 shows vehicle (lactose), 0.1% cilostazol, 0.04% ginexin (ginkgo biloba extract) + 0.05% cilostazol and 0.08% ginxin in Apolipoprotein E knockout mice (ApoE-/-). (Ginkgo biloba extract) + 0.1% cilostazol is a graph measuring the weight change after 16 weeks each.
FIG. 2 shows vehicle (lactose), 0.1% cilostazol, 0.04% ginexin (ginkgo biloba extract) + 0.05% cilostazol and 0.08% ginxin in Apolipoprotein E knockout mice (ApoE − / −) (Ginkgo leaf extract) + 0.1% cilostazol was administered for 16 weeks, respectively, showing the percentage of lesions to the total aortic area (left graph) and a photograph of lesions of the aorta (right photograph).
FIG. 3 shows vehicle (lactose), 0.1% cilostazol, 0.04% ginexin (Ginkgo biloba extract) + 0.05% cilostazol and 0.08% ginxin in Apolipoprotein E knockout mice (ApoE − / −) (Ginkgo leaf extract) + 0.1% cilostazol was administered for 16 weeks, respectively, showing the total area of the lesion formed in the aortic sinus (μm 2 ) (left graph) and the lesion photo of the aortic sinus (right photograph).
4 shows vehicle (lactose), 0.1% cilostazol, 0.04% ginexin (ginkgo biloba extract) + 0.05% cilostazol and 0.08% ginxin in Apolipoprotein E knockout mice (ApoE-/-). (Ginkgo biloba leaf extract) + 0.1% cilostazol is a graph measuring total cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, GPT and GOT after 16 weeks each.
FIG. 5 shows vehicle (lactose), 0.1% cilostazol, 0.04% ginexin (Ginkgo biloba extract) + 0.05% cilostazol and 0.08% ginxin in Apolipoprotein E knockout mice (ApoE − / −) (Ginkgo Biloba extract) + 0.1% cilostazol for 16 weeks each, followed by IL-6, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), and soluble vascular sVCAM-1 It is a graph measuring the amount of cell adhesion molecule-1).
FIG. 6 shows vehicle (lactose), 0.1% cilostazol, 0.04% ginexin (ginkgo biloba extract) + 0.05% cilostazol and 0.08% ginxin in Apolipoprotein E knockout mice (ApoE − / −) (Ginkgo leaf extract) + 0.1% cilostazol for 16 weeks each, the amount of free radicals formed in the lesions of the aortic sinus (the ratio of DHE stained area to the lesion area formed in the aortic sinus) (left graph) and DHE stained image is a photograph taken with a fluorescence microscope (right photograph).

본 발명은 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis, comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as active ingredients.

본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 실로스타졸은 6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로-2-(1H)-퀴놀린의 화합물명을 갖는 물질로서, 현재 시판 중인 약물을 사용할 수 있다. Cilostazol used in the pharmaceutical composition of the present invention is 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydro-2- (1H)- As a substance having a compound name of quinoline, a commercially available drug can be used.

또한, 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 은행잎 추출물은 당해 기술분야에 속하는 통상의 숙련자에게 이미 알려진 공정에 의하여 추출된 것으로서, 물과 저급 알코올 또는 저급 케톤과의 혼합용매를 사용하는 전통적인 용매추출법, 알칼리 수용액으로 먼저 추출한 후 저급 알코올과 저급 아세테이트 또는 저급 케톤과의 혼합용매로 다시 추출하는 방법, 또는 초임계 추출방법 등 알려진 어떤 방법을 사용하여 추출해도 무방하며, 이렇게 추출된 은행잎 추출물은 주성분인 플라본글리코시드가 15 중량% 이상으로 함유된 것이 바람직하고, 특히 플라본 글리코시드, 테르펜 락톤을 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 은행잎 추출물은 기넥신(SK 케미칼)이라는 상표명으로 시판되고 있다.
In addition, the ginkgo leaf extract used in the pharmaceutical composition of the present invention is extracted by a process already known to those skilled in the art, using a conventional solvent extraction method using a mixed solvent of water and lower alcohol or lower ketone, Extraction is first performed with an aqueous alkali solution, and then extracted again with a mixed solvent of lower alcohol and lower acetate or lower ketone, or by using any known method such as supercritical extraction method. It is preferable that glycoside is contained by 15 weight% or more, and it is especially preferable to contain flavone glycoside and terpene lactone. The ginkgo biloba extract is marketed under the trade name Ginexin (SK Chemicals).

하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 1:0.1~1:4.8의 중량비로 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 실로스타졸 및 은행잎 추출물을 1:0.8의 중량비로 포함할 수 있다.
In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may include cilostazol and ginkgo biloba extract in a weight ratio of 1: 0.1 to 1: 4.8. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may include cilostazol and ginkgo biloba extract in a weight ratio of 1: 0.8.

본 발명의 약학적 조성물은 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 한다. 아테롬성 동맥경화증의 대표 모델인 ApoE 결핍 마우스(ApoE-/-)를 대상으로 한 생체내(in vivo) 연구에서 확인된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 동맥경화 병변, 염증 및 활성 산소의 발생을 억제할 수 있다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하는데 있어서 실로스타졸 단독에 비해서도 훨씬 뛰어난 상승 효과를 나타낸다.
The pharmaceutical composition of the present invention is characterized by preventing or treating atherosclerosis. One in vivo (in a subject a representative model of ApoE-deficient mice (ApoE - - /) of atherosclerosis As confirmed in vivo studies, the pharmaceutical compositions of the present invention can inhibit the occurrence of atherosclerotic lesions, inflammation and free radicals. In particular, the pharmaceutical compositions of the present invention exhibit a much superior synergistic effect than cilostazol alone in preventing or treating atherosclerosis.

본 발명의 약학적 조성물은 장 경유 투여, 즉 경구 투여에 적합한 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 상기 제제는 정제, 발포정, 과립제 또는 캅셀제의 형태일 수 있다. 상기 약학적 제제는 단위투여 제형으로 되는 것이 바람직하며, 이때 각 투여제형은 소정량의 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유시키는데, 이 밖에도 통상적인 약제학적 방법에 따라 적당한 희석제, 담체 또는 기타 부형제를 선택하여 함께 혼합시켜 제형화할 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성충전제 외에 통상의 과립화제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 착색제, 차광제, 감미제 및 조미제를 함유할 수도 있다. 또한, 약물간 상호작용에 의해 안정성이 좋지 않은 경우 층을 분리한 정제를 제조하는 등 다른 제제화 기법을 사용할 수도 있다.The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated into pharmaceutical preparations suitable for enteral transfusion, ie oral administration. The formulations may be in the form of tablets, effervescent tablets, granules or capsules. The pharmaceutical preparation is preferably in a unit dosage form, where each dosage form contains a predetermined amount of cilostazol and ginkgo biloba extract, in addition to selecting a suitable diluent, carrier or other excipient according to conventional pharmaceutical methods. Formulated by mixing together. For example, tablets may contain conventional granulating agents, diluents, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, colorants, light-shielding agents, sweetening agents, and seasonings in addition to active fillers. In addition, other formulation techniques may be used, such as the preparation of layered tablets when stability is poor due to drug-drug interactions.

본 발명의 약학적 제제는 단위 제제당 50 내지 100 mg의 실로스타졸 및 40 내지 80 mg의 은행잎 추출물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 100 mg의 실로스타졸 및 80 mg의 은행잎 추출물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 제제의 정확한 1일 투여량은 투여방법이나 치료조건에 따라 달라질 수 있으나, 경구 투여시 성인의 경우 매일 2 내지 4회로 투여하는 것이 바람직하다.
The pharmaceutical formulation of the present invention may include 50 to 100 mg of cilostazol and 40 to 80 mg of ginkgo biloba extract per unit formulation, preferably 100 mg of cilostazol and 80 mg of ginkgo biloba extract Can be. The exact daily dosage of the pharmaceutical preparations according to the present invention may vary depending on the method of administration or treatment conditions, but when administered orally, it is preferable to administer 2 to 4 times daily for adults.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 기술하나 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples.

실시예Example 1: 본 발명에 따른 복합제제의 투여에 따른 몸무게 변화 및 사료 섭취량 분석 1: Analysis of weight change and feed intake according to administration of the combination preparation according to the present invention

<1-1> 시료의 투여<1-1> Sample Administration

아테롬성 동맥경화증 모델인 아포리포단백 E 넉아웃(knockout) 마우스(ApoE-/-)(Jackson Lab. USA) 40 마리를 하기의 4개의 군으로 나누고 고지방 식이(HF diet: 20% 지방 및 0.15% 콜레스테롤, Western diet)에 하기의 약물을 혼합하여 사료를 제조한 다음 16주간 자유롭게 섭취하게 하였다. 마우스 1 마리당 사료 섭취량을 측정한 결과, 하루 평균 4 g이었다. 실로스타졸(CS; Yuhan Chemical INC.) 및 은행잎 추출물(GbE, SK 케미칼; 상품명: 기넥신(Ginexin))이 포함된 고지방 사료는 미국 Research Diets사(USA)에서 제조하였다. 각 사료에 대하여 함량 분석 시험을 실시하여 각 사료 내에 약물이 정확한 중량비로 포함되어 있음을 확인하였다. 40 Apolipoprotein E knockout mice (ApoE-/-) (Jackson Lab. USA), an atherosclerosis model, were divided into four groups and the HF diet: 20% fat and 0.15% cholesterol , Western diet) was mixed with the following drugs to prepare a feed and then ingested freely for 16 weeks. The feed intake per mouse was measured, which averaged 4 g per day. High-fat feeds containing cilostazol (CS; Yuhan Chemical INC.) And ginkgo biloba extracts (GbE, SK Chemicals; Ginexin) were prepared by Research Diets, USA. A content analysis test was conducted for each feed to confirm that the drug contained in each feed in the correct weight ratio.

- 제1군: 락토오스(0.1 중량%) 투여군(비히클 대조군)(n=6);Group 1: lactose (0.1% by weight) administration group (vehicle control) (n = 6);

- 제2군: 실로스타졸(0.1 중량%) 투여군(n=10); Group 2: administration of cilostazol (0.1% by weight) (n = 10);

- 제3군: 은행잎 추출물(0.04 중량%)+실로스타졸(0.05 중량%) 투여군(n=12); 및 Group 3: Ginkgo biloba extract (0.04 wt%) + cilostazol (0.05 wt%) administration group (n = 12); And

- 제4군: 은행잎 추출물(0.08 중량%)+실로스타졸(0.1 중량%) 투여군(n=12).
Group 4: Ginkgo biloba extract (0.08% by weight) + cilostazol (0.1% by weight) administration group (n = 12).

<1-2> 몸무게 및 사료 섭취량 변화 측정<1-2> Change in weight and feed intake

실시예 <1-1>의 마우스에 16주간 고지방 식이를 제공하면서, 1주일에 한 번씩 각 군의 마우스의 평균 몸무게를 측정하였고, 8일간 사료 섭취량을 측정하였다. 몸무게 측정 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 Normal Chow는 일반 사료를 섭취한 마우스를 의미한다. 도 1에서 보는 바와 같이, 각 군의 마우스의 몸무게는 특별한 유의차를 보이지 않았다. 또한, 사료 섭취량 측정 결과, 각 군의 마우스 간에는 특별한 차이가 없었다(자료 미제시). 상기 결과는 실로스타졸 및 은행잎 추출물이 마우스의 식이에 전혀 영향을 미치지 않음을 보여준다.
While the mice of Example <1-1> were fed a high fat diet for 16 weeks, the average weight of mice in each group was measured once a week, and the food intake was measured for 8 days. The weight measurement results are shown in FIG. 1. Normal Chow of Figure 1 refers to the mouse ingested normal feed. As shown in Figure 1, the weight of the mice in each group showed no significant difference. In addition, as a result of measuring the feed intake, there was no particular difference between the mice in each group (data not shown). The results show that cilostazol and ginkgo biloba extract had no effect on the diet of mice.

실시예Example 2: 본 발명에 따른 복합제제의 투여에 따른 대동맥( 2: aorta according to the administration of the combination preparation according to the invention ( aortaaorta ) 및 대동맥동() And aortic sinus ( aorticaortic sinussinus )에서의 병변 변화 분석Lesion change analysis

실시예 <1-1>의 각 군의 마우스에 16주간 고지방 식이를 제공한 후, 마우스를 희생시켜 심장과 복대 동맥까지 절제하였다. 이후 주변의 지방 조직과 외막(adventitia) 부위를 깔끔히 제거하고 심장 기저부의 동맥을 절단하여 심장과 분리한 후, 미세 가위와 미세 핀셋을 이용하여 절개하여 혈관 내부가 보이도록 펼친 다음 핀으로 고정하였다. 이후 상기 펼친 대동맥을 10% 중성 완충 포르말린 용액으로 16시간 동안 고정시켰다. After the mice in each group of Example <1-1> were fed a high fat diet for 16 weeks, the mice were sacrificed to excise the heart and the abdominal arteries. Then, the surrounding adipose tissue and the adventitia area were removed neatly, the artery at the base of the heart was cut and separated from the heart, and then cut with a pair of fine scissors and fine tweezers. The unfolded aorta was then fixed for 16 hours with 10% neutral buffered formalin solution.

심장 혈관(대동맥동) 병변 분석을 위해, 상기 분리한 심장을 10% 포르말린 용액에 16시간 동안 고정시킨 후 동결 블록을 만들고, 동결 절편하여 조직 슬라이드를 준비하였다. 상기 펼친 대동맥과 동결 절편한 대동맥동을 무수 프로필렌 글리콜에 1분간 담근 후 오일-레드 O(Oil-red O) 용액에서 16시간 동안 염색하였다. 그리고 나서, 85% 프로필렌 글리콜에 2분간 침지하고 증류수로 세척한 후 해부 현미경(Leica)을 이용하여 촬영하였다. 상기 촬영된 사진을 AxioVision AC 이미지 분석 프로그램을 이용하여 대동맥 총 면적에 대한 병변 퍼센트와 대동맥동에 형성된 병변 총 면적을 측정하였다. For cardiovascular (aortic sinus) lesion analysis, the isolated heart was fixed in 10% formalin solution for 16 hours and then frozen blocks were prepared and frozen sections were prepared for tissue slides. The expanded aorta and the frozen sectioned aortic sinus were soaked in anhydrous propylene glycol for 1 minute and then stained for 16 hours in an oil-red O solution. Then, it was immersed in 85% propylene glycol for 2 minutes, washed with distilled water and photographed using a dissecting microscope (Leica). The photograph was taken using the AxioVision AC image analysis program to determine the percentage of lesion to total aorta and the total area of lesion formed in the aortic sinus.

상기 측정 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다. 도 2의 좌측은 대동맥 총 면적에 대한 병변 비율(%)을, 도 2의 우측은 대동맥의 병변 사진을, 도 3의 좌측은 대동맥동에 형성된 병변 총 면적(μm2)을, 도 3의 우측은 대동맥동의 병변 사진을 나타낸다. 도 2에서 보는 바와 같이, 대동맥에서 형성되는 병변의 양은 제1군(비히클 투여군)과 제2군 내지 제4군 간에 유의한 차이를 나타내지 않았다. 하지만, 도 3에서 보는 바와 같이, 대동맥동에 형성된 병변은 0.08% 은행잎 추출물+0.1% 실로스타졸 투여군(제4군)에서 비히클 투여군(제1군)보다 유의적으로 감소하였다. 상기 결과는 본 발명에 따른 복합제제가 활성 성분의 혼합에 의해 동맥경화 병변의 형성을 억제함을 보여준다.
The measurement results are shown in FIGS. 2 and 3. The left side of FIG. 2 shows the lesion ratio (%) to the total aortic area, the right side of FIG. 2 shows the lesion photo of the aorta, the left side of FIG. 3 shows the total lesion area (μm 2 ) formed in the aortic sinus, and the right side of FIG. Shows a photograph of the lesion of the aortic sinus. As shown in Figure 2, the amount of lesions formed in the aorta did not show a significant difference between the first group (vehicle administration group) and the second to fourth groups. However, as shown in FIG. 3, the lesions formed in the aortic sinus were significantly decreased in the 0.08% ginkgo biloba extract + 0.1% cilostazol administration group (group 4) than the vehicle administration group (group 1). The results show that the combination according to the present invention inhibits the formation of atherosclerotic lesions by mixing the active ingredients.

실시예Example 3: 본 발명에 따른 복합제제의 투여에 따른 지질 대사,  3: lipid metabolism upon administration of the combination preparation according to the invention, 간독성Hepatotoxicity 및 염증 관련 사이토카인의 변화 분석  And changes in inflammation-related cytokines

본 발명에 따른 복합제제가 지질 대사, 간독성 및 염증 관련 사이토카인에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 실시예 <1-1>의 각 군의 마우스를 대상으로 지질 대사 지표인 총 콜레스테롤, 중성지방, 및 HDL 및 LDL 콜레스테롤의 양, 및 간독성 지표인 GPT(glutamic pyruvic transaminase) 및 GOT(glutamic oxaloacetic transaminase)를 측정하였고, 주요 염증 관련 사이토카인인 IL-6, MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1), sICAM-1(soluble intercellular adhesion molecule-1), sVCAM-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1)의 양을 측정하였다. In order to examine the effects of the combination preparations according to the present invention on cytokines related to lipid metabolism, hepatotoxicity, and inflammation, the total cholesterol, triglycerides, and HDL which are lipid metabolism indicators in the mice of each group of Example <1-1> And the amount of LDL cholesterol, and GPT (glutamic pyruvic transaminase) and GOT (glutamic oxaloacetic transaminase), which are indicators of hepatotoxicity, were measured. The amount of 1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) and sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1) was measured.

구체적으로, 실시예 <1-1>의 각 군의 마우스로부터 16주에 혈액을 채취하였다. 채혈은 항응고물질인 헤파린이 처리되지 않은 모세관을 사용하여 수행하였고, 상기 얻은 혈액을 13,000 rpm에서 10분간 원심 분리하여 혈청을 분리하였다. 이후, 혈액 생화학 분석기(Pentra 400, ABX)를 이용하여 혈중 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL 및 LDL 콜레스테롤을 측정하였고, 간독성 지표인 GPT 및 GOT를 분석하였다. 또한 주요 염증 관련 사이토카인인은 하기 ELISA 키트를 이용하여 반응시킨 후, 발색되는 흡광도를 효소면역측정기(ELISA reader, spectrophotometer)로 측정하여 정량하였다: IL-6(M6000B, R&D systems), MCP-1(MJE00,R&D systems), sICAM-1(MIC100, R&D systems) 및 sVCAM-1(MVC00, R&D systems). Specifically, blood was collected at 16 weeks from the mice in each group of Example <1-1>. Blood collection was performed using a capillary tube without anticoagulant heparin, and the obtained blood was centrifuged at 13,000 rpm for 10 minutes to separate serum. Subsequently, blood total cholesterol, triglycerides, HDL and LDL cholesterol were measured using a blood biochemical analyzer (Pentra 400, ABX), and GPT and GOT, which are indicators of hepatotoxicity, were analyzed. In addition, the major inflammation-related cytokines were reacted using the following ELISA kit, and then the absorbed color was quantified by measuring an enzyme immunoassay (ELISA reader, spectrophotometer): IL-6 (M6000B, R & D systems), MCP-1 (MJE00, R & D systems), sICAM-1 (MIC100, R & D systems) and sVCAM-1 (MVC00, R & D systems).

측정 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 도 4에서 보는 바와 같이 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL, LDL, GPT 및 GOT의 양의 경우 각 군 간에 유의적인 차이를 보이지 않았다. 상기 결과는 본 발명에 따른 복합제제가 지질 대사와 간 독성에는 영향을 미치지 않음을 보여준다. The measurement results are shown in FIGS. 4 and 5. As shown in Figure 4, the amount of total cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, GPT and GOT did not show a significant difference between the groups. The results show that the combination according to the present invention does not affect lipid metabolism and liver toxicity.

한편, 도 5에서 보는 바와 같이, 사이토카인 측정 결과 MCP-1은 0.1% 실로스타졸 투여군(제2군)에서 비히클 투여군(제1군)보다 유의적으로 감소하였고, sVCAM-1은 0.08% 은행잎 추출물+0.1% 실로스타졸 투여군(제4군)에서 비히클 투여군보다 유의적으로 감소한 것으로 나타났다. 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 복합제제가 염증을 감소시키는 효과를 가짐을 알 수 있었다.
On the other hand, as shown in Figure 5, as a result of cytokine measurement, MCP-1 significantly decreased in the 0.1% cilostazol administration group (group 2) than the vehicle administration group (group 1), sVCAM-1 0.08% ginkgo leaf The extract + 0.1% cilostazol group (Group 4) was found to be significantly reduced than the vehicle group. The results indicate that the combination preparation according to the present invention has an effect of reducing inflammation.

실시예Example 4: 본 발명에 따른 복합제제의 투여에 따른 대동맥동 병변에서의 활성 산소 측정  4: Determination of free radicals in aortic sinus lesions following administration of the combination preparation according to the present invention

본 발명에 따른 복합제제가 활성 산소의 발생에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 실시예 2에서 얻은 대동맥동을 대상으로 하기와 같이 활성 산소의 양을 측정하였다. In order to examine the effect of the combined preparations according to the present invention on the generation of active oxygen, the amount of active oxygen was measured in the aortic sinus obtained in Example 2 as follows.

구체적으로, 실시예 2에서 얻은 대동맥동 동결 조직 슬라이드를 37℃에서 2시간 동안 말린 후, 증류수로 5분간 세척하였다. 상기 슬라이드를 0.1% 트리톤 X-100이 함유된 인산완충식염수에 15분간 반응시켜 항원을 노출시킨 후, 대동맥동의 병변에 형성된 활성 산소인 수퍼옥사이드의 양을 측정하기 위해 차광시킨 상태에서 5μM 디하이드로에티디움(DHE)과 37℃에서 30분간 반응시켰다. 그리고 나서, 0.1% 트리톤 X-100이 함유된 인산완충식염수로 5분씩 3번 세척하고, 핵을 염색하기 위해 DAPI 용액으로 실온에서 30분 반응시켜 형광 현미경(Leica)으로 염색된 상을 관찰하였다. 사진을 촬영한 후, 사진 이미지를 AxioVision AC 이미지 분석 프로그램을 이용하여 대동맥동에 형성된 병변 면적에 대한 DHE 염색된 면적 비율(%)을 측정하였다. Specifically, the aortic sinus frozen tissue slide obtained in Example 2 was dried at 37 ° C. for 2 hours, and then washed with distilled water for 5 minutes. The slide was reacted with phosphate buffered saline containing 0.1% Triton X-100 for 15 minutes to expose the antigen, and then shaded to 5 μM dehydrogen to measure the amount of superoxide, the active oxygen formed in the lesion of the aortic sinus. Tidium (DHE) was reacted at 37 ° C for 30 minutes. Then, washed three times with 5% phosphate buffered saline containing 0.1% Triton X-100, and reacted for 30 minutes at room temperature with a DAPI solution to stain the nuclei to observe the image stained with a fluorescence microscope (Leica). After the photograph was taken, the photographic image was measured using the AxioVision AC image analysis program to determine the percent DHE stained area to the lesion area formed in the aortic sinus.

측정 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6의 좌측은 DHE 염색된 면적 비율을 나타내고, 우측은 형광 현미경으로 촬영된 사진이다. 도 6에서 보는 바와 같이 비히클 투여군(제1군)과 비교하여 0.04% 은행잎 추출물+0.05% 실로스타졸 투여군(제3군) 및 0.08% 은행잎 추출물+0.1% 실로스타졸 투여군(제4군)에서 활성 산소인 수퍼옥사이드의 양이 유의적으로 감소하였다. 상기 결과는 본 발명에 따른 복합제제가 실로스타졸 단독에 비해 활성 산소를 감소시키는 효과가 더 뛰어남을 보여준다. The measurement results are shown in FIG. 6. The left side of FIG. 6 shows the DHE stained area ratio, and the right side is a photograph taken with a fluorescence microscope. As shown in Figure 6 in the vehicle administration group (Group 1) compared to 0.04% ginkgo leaf extract + 0.05% cilostazol administration group (Group 3) and 0.08% Ginkgo leaf extract + 0.1% cilostazol administration group (Group 4) The amount of superoxide, active oxygen, was significantly reduced. The results show that the combination according to the present invention is more effective in reducing active oxygen than cilostazol alone.

Claims (10)

실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
Pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis, comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as active ingredients.
제1항에 있어서, 실로스타졸 및 은행잎 추출물이 1:0.1 ~ 1:4.8의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the cilostazol and ginkgo leaf extract are included in a weight ratio of 1: 0.1 to 1: 4.8.
제2항에 있어서, 실로스타졸 및 은행잎 추출물이 1:0.8의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the cilostazol and ginkgo leaf extract are included in a weight ratio of 1: 0.8.
제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 대동맥동(aortic sinus)에서의 동맥경화 병변의 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition inhibits the formation of atherosclerotic lesions in the aortic sinus.
제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 염증을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition inhibits inflammation.
제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 활성 산소의 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition inhibits the formation of free radicals.
실로스타졸 및 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 제제.
A pharmaceutical preparation for preventing or treating atherosclerosis, comprising cilostazol and ginkgo biloba extract as active ingredients.
제7항에 있어서, 상기 약학적 제제가 실로스타졸 50 ~ 100 mg 및 은행잎 추출물 40 ~ 80 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
8. The pharmaceutical formulation of claim 7, wherein the pharmaceutical formulation comprises 50-100 mg of cilostazol and 40-80 mg of ginkgo biloba extract.
제8항에 있어서, 상기 약학적 제제가 실로스타졸 100 mg 및 은행잎 추출물 80 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
The pharmaceutical formulation of claim 8, wherein the pharmaceutical formulation comprises 100 mg of cilostazol and 80 mg of ginkgo biloba extract.
제7항에 있어서, 상기 약학적 제제가 정제, 발포정, 과립제 또는 캅셀제인 것을 특징으로 하는 약학적 제제. 8. A pharmaceutical formulation according to claim 7, wherein the pharmaceutical formulation is a tablet, effervescent tablet, granule or capsule.
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