KR20130103528A - 헤마토크릿 보상을 갖는 분석물 측정 방법 및 시스템 - Google Patents

헤마토크릿 보상을 갖는 분석물 측정 방법 및 시스템 Download PDF

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Abstract

측정기 및 검사 스트립을 갖는 분석물 측정 시스템의 예시적인 작동 방법 및 시스템이 본 명세서에 설명되고 예시된다. 일 실시 형태에서, 이 방법은 기준 전극과 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고 기준 전극과 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계; 분석물을 함유하는 혈액 샘플이 검사 스트립에 적용된 후에 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계; 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계; 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 헤마토크릿-보정된 분석물 농도를 추정하는 단계; 및 헤마토크릿-보정된 분석물 농도를 통지하는 단계에 의해 달성될 수 있다.

Description

헤마토크릿 보상을 갖는 분석물 측정 방법 및 시스템{ANALYTE MEASUREMENT METHOD AND SYSTEM WITH HEMATOCRIT COMPENSATION}
본 출원은, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "헤마토크릿 보상을 갖는 분석물 측정 방법 및 장치(ANALYTE MEASUREMENT METHOD AND SYSTEM WITH HEMATOCRIT COMPENSATION)" (대리인 문서번호 DDI5202USPSP)인 2010년 9월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/382,234호에 대한 파리 조약, 35 USC§§119, 120, 또는 365 하의 우선권의 이익을 주장한다.
전기화학 센서는 유체 샘플 내의 물질의 존재를 검출하거나 측정하는 데 사용되어 왔다. 전기화학 센서는 적어도 전자 전달제(electron transfer agent)("전자 매개체(electron mediator)"로도 불림) 및 분석물 특이적 바이오-촉매 단백질(예를 들어, 특정 효소)을 함유하는 시약 혼합물, 및 하나 이상의 전극을 포함한다. 그러한 센서는 전자 매개체와 전극 표면 사이의 전자 전달에 의존하며, 전기화학적 산화환원 반응을 측정함으로써 기능한다. 전기화학 바이오센서 시스템 또는 장치에 사용될 때, 전자 전달 반응은 유체 샘플에서 측정되는 분석물의 농도와 상관 관계가 있는 전기 신호를 통해 모니터링된다.
혈액 또는 혈액 유래 산물, 눈물, 소변 및 타액과 같은 체액 내의 분석물을 검출하는 데 있어서의 그러한 전기화학 센서의 사용은 중요해지고 있으며, 일부 경우에는 특정 개인의 건강을 유지하는 데 있어 없어서는 안되는 것이다. 건강 관리 분야에서는, 예를 들어 당뇨병 환자들과 같은 사람들은 그들의 체액 내의 특정 성분을 모니터링해야 한다. 특정 유체 성분, 예를 들어 콜레스테롤, 단백질 및 포도당의 수준을 편리하게 모니터링하기 위해서, 다수의 시스템이 혈액, 소변 또는 타액과 같은 체액을 검사할 수 있다. 불충분한 인슐린 생성이 당의 적절한 소화를 방해하는 당뇨병, 즉 췌장 질환을 앓는 환자들은 매일 그들의 혈당 수준을 주의깊게 모니터링해야 할 필요성을 갖는다. 당뇨병을 가진 사람들을 위한 일상적인 혈당의 검사 및 조절은 눈, 신경 및 신장에 대한 그들의 심각한 손상 위험을 감소시킬 수 있다.
전기화학 바이오센서는 소정의 혈액 성분들의 존재에 의해 악영향을 받을 수 있는데, 이 혈액 성분들은 측정에 바람직하지 않은 영향을 미치고 검출된 신호의 부정확성으로 이어질 수 있다. 이러한 부정확성은 부정확한 포도당 판독을 초래할 수 있어, 예를 들어 환자들로 하여금 잠재적으로 위험한 혈당 수준을 인식하지 못하게 한다. 일례로서, 혈액 헤마토크릿 수준(blood hematocrit level)(즉, 적혈구가 차지하는 혈액량의 백분율)이 얻어진 분석물 농도 측정치에 잘못된 영향을 미칠 수 있다.
혈액 내에서의 적혈구의 체적의 변동은 일회용 전기화학 검사 스트립(strip)으로 측정된 포도당 판독에서의 변동을 야기할 수 있다. 전형적으로, 높은 헤마토크릿에서 부 바이어스(negative bias)(즉, 보다 낮은 계산된 분석물 농도)가 관찰되는 반면에, 낮은 헤마토크릿에서 정 바이어스(positive bias)(즉, 보다 높은 계산된 분석물 농도)가 관찰된다. 높은 헤마토크릿에서, 예를 들어, 적혈구는 효소 및 전기화학 매개체의 반응을 방해하고, 화학 반응물을 용매화하는 플라즈마 체적이 적기 때문에 화학 용해 속도를 감소시키며, 매개체의 확산을 느리게 할 수 있다. 이들 인자는 전기화학 과정 동안 더 적은 전류가 생성되므로 예상된 포도당 판독치보다 더 낮은 것을 초래할 수 있다. 반대로, 낮은 헤마토크릿에서, 더 적은 적혈구는 예상보다 전기화학 반응에 영향을 미칠 수 있고, 더 높은 측정된 전류가 얻어질 수 있다. 게다가, 혈액 샘플 저항은 또한 헤마토크릿 종속성이며, 이는 전압 및/또는 전류 측정에 영향을 미칠 수 있다.
혈당에서의 헤마토크릿 기반의 변동을 감소시키거나 피하기 위하여 몇몇 방법들이 사용되어 왔다. 예를 들어, 검사 스트립들은 샘플로부터 적혈구를 제거하기 위해 메시(mesh)를 포함하도록 설계되었거나, 적혈구의 점도를 증가시키고 농도 결정에 대한 낮은 헤마토크릿의 영향을 약화시키도록 설계된 다양한 화합물 또는 제형을 포함하였다. 다른 검사 스트립들은 헤마토크릿을 보정하려는 시도에 있어서 헤모글로빈 농도를 결정하도록 구성된 세포 용해 제제 및 시스템을 포함하였다.
또한, 바이오센서는 혈액 샘플을 광으로 조사한 후에 광학적 변동을 측정함으로써, 또는 샘플 챔버 충전 시간의 함수에 기반하여 헤마토크릿을 측정함으로써 헤마토크릿을 측정하도록 구성되었다. 이들 센서는 소정의 단점들을 갖는다.
본 발명자들은 이 분야에서의 단점을 피하는, 정확한 포도당 농도를 결정하는 데 사용될 수 있는 시스템 및 방법에 대한 필요성을 인식하였다.
상기의 관점에서 그리고 일 태양에 따르면, 측정기(meter) 및 검사 스트립을 갖는 분석물 측정 시스템의 작동 방법이 제공된다. 검사 스트립은 기준 전극, 제1 작업 전극, 및 제2 작업 전극을 포함하며, 여기서 제1 전극은 시약 층으로 코팅된다. 측정기는, 기준 전극과 제1 작업 전극 사이에 검사 전압을 인가하고 기준 전극과 제2 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하기 위한 전자 회로를 포함할 수 있다. 측정기는 또한 복수의 검사 전류들을 측정하고 검사 전류들로부터 포도당 농도를 계산하기 위한 신호 프로세서를 포함할 수 있다. 이 방법은 검사 회로에 의해, 검사 스트립의 기준 전극과 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고, 기준 전극과 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계; 혈액 샘플이 검사 스트립에 적용되어 혈액 중의 포도당이 하나의 형태의 포도당 효소로부터 다른 형태의 포도당 효소로 변환되게 하고 환원된 매개체의 전기화학 재산화(re-oxidation)에 의해 전류를 발생시킨 후에, 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계; 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계; 마이크로프로세서에 의해, 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들을 기초로 포도당 농도를 결정하는 단계; 및 포도당 농도를 통지하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 태양에서, 측정기 및 검사 스트립을 갖는 분석물 측정 시스템의 작동 방법이 제공된다. 검사 스트립은 기준 전극, 제1 작업 전극, 및 제2 작업 전극을 포함하며, 여기서 제1 전극은 시약 층으로 코팅된다. 측정기는, 기준 전극과 제1 작업 전극 사이에 검사 전압을 인가하고 기준 전극과 제2 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하기 위한 전자 회로를 포함할 수 있다. 측정기는 또한 복수의 검사 전류들을 측정하고 검사 전류들로부터 포도당 농도를 계산하기 위한 신호 프로세서를 포함할 수 있다. 이 방법은 기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고, 기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계; 포도당을 함유하는 혈액 샘플이 검사 스트립에 적용되어 혈액 중의 포도당이 하나의 형태의 포도당 효소로부터 다른 형태의 포도당 효소로 변환되게 하고 환원된 매개체의 전기화학 재산화에 의해 전류를 발생시킨 후에, 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계; 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계; 하기 형태의 수학식을 사용하여 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 포도당 농도를 결정하는 단계:
Figure pct00001
(여기서,
G는 포도당 농도를 포함하고,
I1은 제1 검사 전류를 포함하고,
I2는 제2 검사 전류를 포함하고,
I3은 제3 검사 전류를 포함하고,
I4는 제4 검사 전류를 포함하고,
I5는 제5 검사 전류를 포함하고,
a, b, c, d, e, f, g, h, k, p, q 및 s 각각은 경험적으로 유도되는 상수를 포함하고,
절편은
Figure pct00002
대 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀(linear regression)로부터 결정된 절편 값을 포함하고,
기울기는
Figure pct00003
대 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀로부터 결정된 기울기 값을 포함한다)에 의해 달성될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 측정기 및 검사 스트립을 갖는 분석물 측정 시스템의 작동 방법이 제공된다. 검사 스트립은 기준 전극, 제1 작업 전극, 및 제2 작업 전극을 포함하며, 여기서 제1 전극은 시약 층으로 코팅된다. 측정기는, 기준 전극과 제1 작업 전극 사이에 검사 전압을 인가하고 기준 전극과 제2 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하기 위한 전자 회로를 포함할 수 있다. 측정기는 또한 복수의 검사 전류들을 측정하고 검사 전류들로부터 포도당 농도를 계산하기 위한 신호 프로세서를 포함할 수 있다. 이 방법은 기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고, 기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계; 포도당을 함유하는 혈액 샘플이 검사 스트립에 적용되어 혈액 중의 포도당이 하나의 형태의 포도당 효소로부터 다른 형태의 포도당 효소로 변환되게 하고 환원된 매개체의 전기화학 재산화에 의해 전류를 발생시킨 후에, 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계; 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계; 및 제1 보정된 전류와 제2 보정된 전류의 곱에 대한 제3 보정된 전류의 비를 결정함으로써 헤마토크릿-보정된 검사 전류를 결정하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 사용자의 생리적 유체 내에서 포도당 농도를 측정하는 분석물 측정 시스템이 제공된다. 본 시스템은 검사 스트립 및 분석물 측정기를 포함한다. 검사 스트립은 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 기준 전극, 제1 작업 전극, 및 제2 작업 전극을 구비하는 기재(substrate)를 포함한다. 전극들은 대응하는 접촉 패드들에 접속된다. 분석물 측정기는 검사 스트립 포트와 연결된 검사 회로 및 마이크로프로세서를 포함하며, 검사 스트립 포트는 검사 스트립의 접촉 패드들을 수용하여, 측정기가 전극들 상에서의 생리적 유체의 침착 후 검사 전압을 인가하여 전극들에 근접한 생리적 유체의 전기화학 변환을 유도하도록 그리고 측정기에 의한 검사 전압의 인가 후에 이산된 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 구간들에서 측정된 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 생리적 유체의 헤마토크릿-보정된 포도당 농도를 결정하도록 구성되게 한다.
또 추가의 실시 형태에서, 사용자의 생리적 유체 내에서 포도당 농도를 측정하는 분석물 측정 시스템이 제공된다. 본 시스템은 검사 스트립 및 분석물 측정기를 포함한다. 검사 스트립은 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 기준 전극, 제1 작업 전극, 및 제2 작업 전극을 구비하는 기재를 포함한다. 전극들은 대응하는 접촉 패드들에 접속된다. 분석물 측정기는 검사 스트립 포트와 연결된 검사 회로 및 마이크로프로세서를 포함하며, 검사 스트립 포트는 검사 스트립의 접촉 패드들을 수용하여, 측정기가 전극들 상에서의 생리적 유체의 침착 후 검사 전압을 인가하도록 그리고 측정된 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 헤마토크릿-보정된 포도당 농도를 결정하도록 구성되게 하여, 복수의 샘플들 중 적어도 98%가 약 ±15%의 ISO(국제표준화기구) 바이어스 기준 내에 있게 하고, 복수의 샘플들 중 적어도 95%가 약 ±12%의 ISO 바이어스 기준 내에 있게 하며, 샘플들 중 적어도 88%가 약 ±10%의 ISO 바이어스 기준 내에 있게 한다.
본 발명의 이들 및 다른 실시 형태, 특징 및 이점은, 먼저 간략하게 기술되어 있는 첨부 도면과 관련하여 예시적인 실시 형태들에 대한 이하의 보다 상세한 설명을 참조하여 이해될 때 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 이 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시 형태를 예시하고, 상기 제공된 일반적인 설명 및 아래 제공된 발명의 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 유사한 도면 부호는 유사한 요소를 나타낸다).
<도 1a>
도 1a는 분석물 농도를 측정하기 위한 시스템의 예시적인 실시 형태의 평면도.
<도 1b>
도 1b는 도 1a의 분석물 측정 장치에 배치된 전기 구성요소들의 예시적인 회로 기판을 도시하는 도면.
<도 2>
도 2는 검사 스트립의 예시적인 실시 형태의 분해 사시도.
<도 3>
도 3은 도 2에 도시된 검사 스트립의 예시적인 실시 형태의 평면도.
<도 4>
도 4는 도 2 및 도 3의 검사 스트립과 전기 접속을 형성하는, 도 1a에 도시된 측정기의 기능적 구성요소의 예시적인 실시 형태의 개략도.
<도 5>
도 5는 도 1a에 도시된 시스템을 사용하여 헤마토크릿-보정된 포도당 농도를 추정하는 방법의 예시적인 실시 형태의 흐름도.
<도 6a>
도 6a는 측정기에 의해 검사 스트립에 인가되는 검사 전압을 보여주는 예시적인 실시 형태의 차트(chart)
<도 6b>
도 6b는 도 6a의 검사 전압이 검사 스트립에 인가될 때 발생되는 검사 전류를 보여주는 예시적인 실시 형태의 차트.
<도 7>
도 7은 말기 전류(end current) 알고리즘을 사용하여 얻어진 검사 데이터의 바이어스 플롯.
<도 8>
도 8은 본 발명의 실시 형태에 의해 얻어진 검사 데이터의 바이어스 플롯.
다음의 상세한 설명은 상이한 도면들에서 동일 요소가 동일 도면 부호로 표기되는 도면들을 참조하여 이해되어야 한다. 도면(이는 반드시 축척대로인 것은 아님)은 선택된 실시 형태를 도시하고, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한적이 아닌 예시적으로 설명한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하도록 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시 형태들, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
도 1a는 분석물 농도를 측정하기 위한 시스템(100)을 도시하는데, 여기서 시스템(100)은 측정기(102) 및 검사 스트립(200)을 포함할 수 있다. 측정기(102)는 디스플레이(104), 하우징(106), 복수의 사용자 인터페이스 버튼(108), 및 스트립 포트(110)를 포함할 수 있다. 측정기(102)는 도 1b와 관련하여 추가로 설명되는 바와 같이, 하우징(106) 내에 전자 회로를 추가로 포함할 수 있다. 검사 스트립(200)의 기단부(proximal portion)가 스트립 포트(110) 내로 삽입될 수 있다. 디스플레이(104)는 분석물 농도, 예를 들어 포도당 농도를 통지할 수 있으며, 검사를 어떻게 실시하는지에 대해 사용자에게 알려 주기 위한 사용자 인터페이스를 보여주는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "통지하다" 및 어근 용어에 대한 변형은 통지가 텍스트, 오디오, 시각 자료, 또는 모든 통신 모드들의 조합을 통해 사용자, 사용자의 보호자, 또는 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다는 것을 나타낸다. 복수의 사용자 인터페이스 버튼(108)은 사용자 인터페이스 소프트웨어를 검색함으로써 사용자가 측정기(102)를 작동할 수 있게 한다. 디스플레이(104)는 선택적으로 백라이트(backlight)를 포함할 수 있다.
하우징(106) 내부에 배치되는 것에는, 도 1b에 도시된 바와 같이, 디스플레이 커넥터(160), 연산 증폭기(158), 클록(156), 및 메모리(154)에 결합된 마이크로컨트롤러(162)를 갖는 회로 기판(150)이 포함된다. 연산 증폭기(158) 및 마이크로컨트롤러(162)는 검사 스트립(200) 상의 대응하는 전도성 트랙과의 기계적 접촉을 위한 접점(152a, 152b, 152c)을 갖는 스트립 포트 커넥터(152)에 작동가능하게 연결된다. 다른 데이터 관리 장치와의 통신을 용이하게 하기 위하여, 유닛(100)의 메모리(154)에 저장된 데이터의 양방향 통신을 허용하도록 무선 송수신기 모듈(164)이 제공된다. 회로 기판(150)의 다른 면 상에는, 배터리 형태의 전원(도시되지 않음)이 제공된다. 데이터 포트가 또한 제공될 수 있다. 측정기 유닛(100)이 바람직하게는 손에 들고 사용되도록 크기 설정 및 구성된다는 것과, 송수신기(164)가 근거리 무선 네트워크(예를 들어, 블루투스 또는 와이파이 등) 또는 장거리 무선 네트워크(예를 들어, GSM, CDMA, 3G 등) 중 어느 하나 또는 둘 모두와 사용될 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
마이크로컨트롤러(162)는 스트립 포트(152), 연산 증폭기 회로(158), 제1 무선 모듈(164), 디스플레이(104), 비휘발성 메모리(154), 클록(156), 데이터 포트, 및 사용자 인터페이스 버튼(108)에 전기적으로 연결될 수 있다. 버튼, 송수신기 또는 포도당 측정 회로를 통해 입력된 데이터는 분석물 농도를 대표하는 값, 또는 개인의 일상의 생활양식과 관련된 정보와 결합된 분석물 농도 값 맥락에서의 값을 포함할 수 있다. 일상의 생활양식과 관련된 정보는 하루 또는 일주일의 특정 시간에서의 사용자의 분석물 농도 값에 결합되거나 이로 "태깅된(tagged)" 개인의 운동 수준 및 전반적인 건강 상태, 건강 검진의 발생, 약물 사용, 및 음식 섭취를 포함할 수 있다.
연산 증폭기 회로(158)는 일정 전위기(potentiostat) 기능 및 전류 측정 기능의 일부분을 제공하도록 구성된 2개 이상의 연산 증폭기들일 수 있다. 일정 전위기 기능은 검사 스트립의 적어도 2개의 전극들 사이에서의 검사 전압의 인가를 말할 수 있다. 전류 기능은 검사 스트립(200)에 인가된 검사 전압에 기인한 검사 전류의 측정을 말할 수 있다. 전류 측정은 전류-전압 변환기로 수행될 수 있다. 마이크로컨트롤러(162)는, 예를 들어, 텍사스 인스트루먼트(Texas Instrument) MSP430F2419와 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(mixed signal microprocessor, MSP)의 형태일 수 있다. TI-MSP430F2419는 또한 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부분을 수행하도록 구성될 수 있다. 게다가, MSP430F2419는 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 전자 구성요소의 대부분이 응용 특정 집적 회로(application specific integrated circuit, ASIC) 형태의 마이크로컨트롤러와 통합될 수 있다.
스트립 포트(152)는 검사 스트립(200)에의 전기적 연결을 형성하도록 구성될 수 있다. 디스플레이 커넥터(160)는 디스플레이(104)에 부착하도록 구성될 수 있다. 디스플레이(104)는 측정된 포도당 수준을 보고하기 위한, 그리고 생활양식 관련 정보의 입력을 용이하게 위한, 그리고 그래픽 데이터, 그림 결과 및 모션 비디오의 조작을 위한 액정 디스플레이의 형태일 수 있다. 디스플레이(104)는 또한 백라이트(backlight)를 포함할 수 있다. 데이터 포트는 접속 리드(connecting lead)에 부착된 적합한 커넥터를 받아들이며, 이에 의해 측정기 유닛(100)이 개인용 컴퓨터와 같은 외부 장치에 연결되게 할 수 있다. 데이터 포트는, 예를 들어, 직렬, USB 또는 병렬 포트와 같은 데이터의 전송을 허용하는 임의의 포트일 수 있다. 클록(156)은 시간을 측정하도록 구성될 수 있고, 발진 수정의 형태일 수 있다.
도 2 및 도 3은 각각 검사 스트립(200)의 예시적인 분해 사시도 및 조립 평면도이며, 이 검사 스트립은 기재(205) 상에 배치된 7개의 층들을 포함할 수 있다.
기재(205) 상에 배치된 이들 7개의 층은 전도성 층(250), 절연 층(216), 시약 층(218), 접착제 층(260), 친수성 층(270), 및 상부 층(280)일 수 있다. 검사 스트립(200)은 전도성 층(250), 절연 층(216), 시약 층(218), 및 접착제 층(260)이 예컨대 스크린-인쇄 공정을 사용하여 기재(205) 상에 순차적으로 침착되는 일련의 단계들로 제조될 수 있다. 친수성 층(270) 및 상부 층(280)은 롤 스톡(roll stock)으로부터 배치되고, 통합된 라미네이트로서 또는 별도의 층들로서 기재(205) 상에 라미네이팅될 수 있다. 검사 스트립(200)은 도 2에 도시된 바와 같이 말단부(203) 및 기단부(204)를 갖는다.
검사 스트립(200)은 혈액 샘플이 관통 흡인될 수 있는 샘플-수용 챔버(292)를 포함할 수 있다. 샘플-수용 챔버(292)는 검사 스트립(200)의 기단부에 입구(inlet)를 포함할 수 있다. 출구(outlet) 또는 공기 통기구(air vent)가 후술되는 바와 같이 친수성 층(270) 내에 포함된다. 혈액 샘플을 입구에 적용하여 샘플-수용 챔버(292)를 충전할 수 있어서 분석물 농도가 측정될 수 있다. 시약 층(218)에 인접하여 위치된 접착제 층(260)의 절결부(cut-out portion)의 측부 에지들은 도 2에 도시된 바와 같이 샘플-수용 챔버(292)의 벽을 형성한다. 샘플-수용 챔버(292)의 저부 또는 "바닥(floor)"에는 기재(205), 전도성 층(250) 및 절연 층(216)의 일부분이 포함될 수 있다. 샘플-수용 챔버(292)의 상부 또는 "지붕(roof)"은 친수성 말단부(282)를 포함할 수 있다.
도 2에 도시된 검사 스트립(200)의 경우, 기재(205)는 순차적으로 적용되는 층들의 지지를 돕기 위한 토대(foundation)로서 사용될 수 있다. 기재(205)는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 물질과 같은 폴리에스테르 시트의 형태일 수 있다. 기재(205)는 공칭 치수로 두께 350 마이크로미터 x 폭 370 밀리미터 및 길이 대략 60 미터의 롤 형태(format)일 수 있다.
전도성 층(250)은 포도당의 전기화학적 측정에 사용될 수 있는 전극들을 형성하는 데 필요하다. 전도성 층(250)은 기재(205) 상에 스크린-인쇄되는 카본 잉크(carbon ink)로부터 제조될 수 있다. 스크린-인쇄 공정에서는, 카본 잉크가 스크린 상에 로딩되고 이어서 스퀴지(squeegee)를 사용하여 스크린을 통해 전사된다. 인쇄된 카본 잉크는 약 140℃의 고온 공기를 사용하여 건조될 수 있다. 카본 잉크는 VAGH 수지, 카본 블랙, 흑연, 및 수지와 카본과 흑연의 혼합물을 위한 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 더 구체적으로는, 카본 잉크는 카본 잉크 내에서 카본 블랙: VAGH 수지의 적합한 비를 포함할 수 있다.
검사 스트립(200)의 경우, 전도성 층(250)은 기준 전극(210), 제1 작업 전극(212), 제2 작업 전극(214), 기준 접촉 패드(211), 제1 접촉 패드(213), 제2 접촉 패드(215), 기준 전극 트랙(207), 제1 작업 전극 트랙(208) 및 제2 작업 전극 트랙(209)을 포함할 수 있다. 도 2에 도시된 실시 형태에서, 기준 전극(210)은 제1 작업 전극(212)과 제2 작업 전극(214) 사이의 누화(cross-talk)가 최소화되도록 제1 작업 전극(212) 및 제2 전극(214) 사이에 위치된다.
전도성 층(250)은 카본 잉크로부터 형성될 수 있다. 기준 접촉 패드(211), 제1 접촉 패드(213) 및 제2 접촉 패드(215)는 검사 측정기에 전기 접속되도록 구성될 수 있다. 기준 전극 트랙(207)은 기준 전극(210)으로부터 기준 접촉 패드(211)로의 전기적 연속 경로를 제공한다. 유사하게는, 제1 작업 전극 트랙(208)은 제1 작업 전극(12)으로부터 제1 접촉 패드(213)로의 전기적 연속 경로를 제공한다. 유사하게는, 제2 작업 전극 트랙(209)은 제2 작업 전극(214)으로부터 제2 접촉 패드(215)로의 전기적 연속 경로를 제공한다.
절연 층(216)은 기준 전극(210), 제1 작업 전극(212) 및 제2 작업 전극(214)의 일부분을 노출시키는 개구(217)를 포함할 수 있으며, 이들 전극은 액체 샘플에 의해 습윤될 수 있다. 제1 작업 전극(212), 제2 작업 전극(214) 및 기준 전극(210)의 면적은 액체 샘플에 노출되는 면적으로서 한정될 수 있다. 전극 면적을 한정하는 것에 더하여, 절연 층(216)은 액체 샘플이 전극 트랙(207, 208, 209)과 접촉하는 것을 방지한다. 검사 전류의 크기가 전극의 유효 면적에 정비례하므로 작업 전극의 기능 면적이 정확히 한정되어야 한다고 여겨진다. 일례로서, 절연층(216)은 에르콘, 인크.(Ercon, Inc.)로부터 구매될 수 있는 에르콘 E6110-116 제트 블랙 인슐레이어(Jet Black Insulayer)™ 잉크일 수 있다. 이 시점에서의 검사 스트립은 플라즈마로 처리될 수 있다. 플라즈마는 대기 온도 및 압력에서 고전압의 AC에 의해 생성된다. 이온화된 높은 에너지의 입자들로 이루어진 생성된 플라즈마는 공기 기류 내에서 하류측으로 휩쓸려 내려가 기재와 충돌한다. 플라즈마 처리는 스크린 인쇄된 카본 기반 전극의 표면을 개질하기 위해서 사용된다. 이러한 표면 개질은 카본 표면의 전기화학적 활성을 증가시키고 인쇄된 층들의 표면 에너지를 증가시켜 상기 인쇄된 층들과 이후에 인쇄되는 층들 사이의 더 우수한 접착을 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 플라즈마 처리는 또한 카본 표면의 전기화학 성질을 개선시켜 측정 사이클 동안 매개체와의 반응을 전기화학 반응의 일부로서 더욱 이상적이게 만드는 것으로 여겨진다.
시약 층(218)은, 도 2에 도시된 바와 같이, 전도성 층(250) 및 절연 층(216)의 일부분 상에 배치된다. 일 실시 형태에서, 2개의 중첩 시약 층들이 전도성 층(250) 및 절연 층(216)의 일부분에 걸쳐 인쇄될 수 있다.
시약 층(218)은 원하는 pH를 유지하기 위한 버퍼 및 관심대상의 분석물과 선택적으로 반응하는 매개체 및 효소와 같은 화학물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플 내에서 포도당이 결정되어야 하는 경우, 시약 층(218)은 기능적 작동에 필요한 다른 성분들과 함께 효소 및 매개체를 포함할 수 있다. 효소 시약 층(18)은, 예를 들어, 포도당 산화효소, 구연산삼나트륨, 시트르산, 폴리비닐 알코올, 하이드록실 에틸 셀룰로오스, 페리시안화칼륨, 소포제, 카보실(cabosil), PVPVA, 및 물을 포함할 수 있다.
시약 층에 사용하기에 적합한 예시적인 효소는 포도당 산화효소, (피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ) 보조인자를 갖는) 포도당 탈수소 효소 및 (플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드(FAD) 보조인자를 갖는) 포도당 탈수소 효소를 포함한다. 시약 층에 사용하기에 적합한 예시적인 매개체는 페리시안화물(이 경우에, 산화된 형태임)을 포함한다. 시약 층은 포도당을 효소 부산물로 물리적으로 변환시키고 이 과정에서 포도당 농도 값에 비례하는 소정 양의 환원된 매개체(예컨대, 페로시안화물)를 생성하도록 구성될 수 있다. 시약 층 및 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 관한 추가의 상세 사항은 전반적으로, 그 내용이 본 출원에 참고로 완전히 포함된 미국 특허 제6,241,862호에 있다.
일 실시 형태에서, 시약 층(218)의 면적은 기준 전극(210), 제1 작업 전극(212) 및 제2 작업 전극(214)의 전체 면적을 덮기에 충분히 크다. 시약 층(218)은 검사 스트립(200)에 사용될 수 있는 최대 전극 면적을 적어도 점유하기에 충분히 큰 폭 및 길이를 포함한다. 시약 층(218)의 폭은 약 2 밀리미터일 수 있으며, 이는 직사각형 개구(217)의 폭의 2배보다 크다.
접착제 층(260)은 제1 접착제 패드(262), 제2 접착제 패드(264) 및 제3 접착제 패드(266)를 포함하며, 시약 층(218)의 침착 후에 검사 스트립(200) 상에 배치될 수 있다. 접착제 층(260)의 일부분들은 시약 층(218)에 바로 인접하거나, 이와 접촉하거나, 부분적으로 중첩되도록 정렬될 수 있다. 접착제 층(260)은 구매가능한 수계 아크릴 공중합체 감압 접착제를 포함할 수 있다. 접착제 층(260)은 절연층(216), 전도성 층(250), 및 기재(205)의 일부 상에 배치된다. 접착제 층(260)은 친수성 층(270)을 검사 스트립(200)에 접합시킨다.
친수성 층(270)은 도 2에 도시된 바와 같이 친수성 말단부(272) 및 친수성 기단부(274)를 포함할 수 있다. 간극(276)이 친수성 말단부(272)와 친수성 기단부(274) 사이에 포함된다. 간극(276)은 혈액이 샘플-수용 챔버(292)(도 3에 도시됨)를 충전함에 따라 공기를 위한 측부 통기구로서 역할한다. 친수성 층(270)은 쓰리엠(3M)으로부터 구매가능한, 김서림 방지 코팅(anti-fog coating)과 같은 하나의 친수성 표면을 갖는 폴리에스테르 재료일 수 있다.
검사 스트립(200)에 추가될 최종 층은 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이 상부 층(280)이다. 상부 층(280)은 투명부(282)와 불투명부(284)를 포함할 수 있다. 상부 층(280)은 친수성 층(270) 상에 배치되고 이에 부착된다. 상부 층(280)은 한 면에 접착제 코팅을 갖는 폴리에스테르일 수 있다. 투명부(282)가 친수성 말단부(272)와 사실상 중첩할 수 있으며, 이는 샘플-수용 챔버(292)가 충분히 충전될 수 있음을 사용자가 시각적으로 확인하게 한다는 것을 도 3에서 알아야 한다. 불투명부(238)는 사용자가 유색 유체, 예를 들어 샘플-수용 챔버(292) 내의 혈액과 불투명부(284) 사이의 고도의 콘트라스트(contrast)를 관찰하는 데 도움을 준다.
예시적인 스트립에 의한 포도당의 측정은 효소인 포도당 산화효소(GO)의 선택적 산화에 기반할 수 있다. 포도당 검사 스트립에서 일어날 수 있는 반응들이 수학식 1 및 수학식 2에서 이하에 요약된다.
[수학식 1]
포도당 + GO( ox ) → 글루콘산 + GO( red )
[수학식 2]
GO( red ) + 2Fe(CN)6 3- → GO( ox ) + 2Fe(CN)6 4-
수학식 1에 예시된 바와 같이, 포도당은 포도당 산화효소(GO( ox ))의 산화된 형태에 의해 글루콘산으로 산화된다. GO( ox )가 "산화된 효소"로 또한 불릴 수 있다는 것을 알아야 한다. 수학식 1에서의 반응 동안에, 산화된 효소 GO( OX )는 GO( red )(즉, "환원된 효소")로 나타내어지는 그의 환원된 상태로 변환된다. 다음에, 환원된 효소 GO( red )는, 수학식 2에서 예시된 바와 같이 Fe(CN)6 3-(산화된 매개체 또는 페리시안화물로 불림)과의 반응에 의해 GO( ox )로 다시 재산화되거나 변환된다. GO(red)가 그의 산화된 상태 GO( OX )로 다시 재생성되는 동안에, Fe(CN)6 3-는 Fe(CN)6 4-(환원된 매개체 또는 페로시안화물로 불림)로 환원되거나 변환된다.
위에서 기재된 반응들이 2개의 전극들 사이에 인가된 검사 전압에 의해 실행될 때, 전극 표면에서의 환원된 매개체의 전지화학 재산화에 의해 검사 전류가 생성될 수 있다. 따라서, 이상적인 환경에서, 전술된 화학 반응 동안에 생성되는 페로시안화물의 양은 전극들 사이에 위치된 샘플 중의 포도당의 양에 정비례하므로, 생성된 검사 전류는 샘플의 포도당 함량에 비례할 것이다. 페리시안화물과 같은 매개체는 포도당 산화효소와 같은 효소로부터 전자를 수용하고 이어서 전자를 전극에 공여하는 화합물이다. 샘플 중의 포도당의 농도가 증가함에 따라, 형성되어지는 환원된 매개체의 양이 또한 증가하며, 따라서 환원된 매개체의 재산화로부터 기인하는 검사 전류와 포도당 농도 사이에 직접적인 관계가 있다. 특히, 전기 인터페이스를 가로지른 전자의 전달은 검사 전류(산화되는 포도당의 매 몰(mole)에 대해 2몰의 전자)의 흐름을 초래한다. 따라서, 포도당의 도입에 기인한 검사 전류는 포도당 전류로 불린다.
도 4는 검사 스트립(200)과 인터페이싱하는 측정기(102)의 단순화된 개략도를 도시한다. 측정기(102)는 기준 커넥터(180), 제1 커넥터(182) 및 제2 커넥터(184)를 포함할 수 있으며, 이들은 각각 기준 접점(211), 제1 접점(213) 및 제2 접점(215)에의 전기 접속을 형성한다. 3개의 전술한 커넥터는 스트립 포트(110)의 일부이다. 검사를 수행할 때, (도 1b의 회로로부터의) 제1 검사 전압원(186)은 제2 작업 전극(214)과 기준 전극(210) 사이에서 검사 전압(VWE2)을 인가할 수 있다. 검사 전압(VWE2)의 결과로서, (마이크로프로세서를 통한) 측정기(102)는 이어서 제2 작업 전극에서의 검사 전류(IWE2)를 측정할 수 있다. 유사한 방식으로, (도 1b의 회로로부터의) 제2 검사 전압원(188)은 제1 작업 전극(212)과 기준 전극(210) 사이에서 검사 전압(VWE1)을 인가한다. 검사 전압(VWE1)의 결과로서, 측정기(102)는 이어서 검사 전류(IWE1)를 측정할 수 있다. 일 실시 형태에서, 검사 전압(VWE2) 및 제2 검사 전압(VWE1)은 대략 동일할 수 있다.
도 5를 참조하여, 전술된 측정기(102) 및 검사 스트립(200) 실시 형태를 사용하는 헤마토크릿-보정된 분석물 농도(예를 들어, 포도당)를 결정하는 방법(300)이 이제 설명될 것이다.
예시적인 단계 310에서, 측정기(102) 및 검사 스트립(200)이 제공된다. 측정기(102)는 검사 스트립에 제1 및 제2 검사 전압을 인가하기 위해 그리고 수학식 1 및 수학식 2에 예시된 검사 스트립 전기화학 과정에 의해 GO( red )를 그의 산화된 상태 GO( OX )로 다시 변환시키는 것의 일부로서, 제2 작업 전극(214) 및 제1 작업 전극(212) 각각을 통해 흐르는 전류를 측정하기 위해 사용될 수 있는 전자 회로를 포함할 수 있다. 측정기(102)는 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 유체 샘플 내에서 분석물 농도를 결정하는 방법에 대한 한 세트의 명령어들을 갖는 신호 프로세서(162)를 포함할 수 있다.
도 6a는 검사 스트립(200)에 인가되는 검사 전압의 예시적인 차트이다. 생리적 유체 샘플이 검사 스트립(200)에 적용되기 전에, 검사 측정기(102)는 유체 검출 모드에 있는데, 이 모드에서는 약 400 밀리볼트의 제1 검사 전압이 제2 작업 전극(214)과 기준 전극(210) 사이에 인가된다. 약 400 밀리볼트의 제2 검사 전압이 바람직하게는 제1 작업 전극(212)과 기준 전극(210) 사이에 동시에 인가된다. 대안적으로, 제2 검사 전압은 또한 제1 검사 전압을 인가하는 시간 구간이 제2 검사 전압을 인가하는 시간 구간과 중첩하도록 동시에 인가될 수 있다. 검사 측정기는 시각 t0에서의 생리적 유체의 검출에 앞서 유체 검출 시간 구간(tFD) 동안에 유체 검출 모드에 있을 수 있다. 유체 검출 모드에서, 검사 측정기(102)는 유체가 제2 작업 전극(214) 및 기준 전극(210)을 습윤시키도록 예시적인 단계 320에서 유체가 검사 스트립(200)에 인가되는 때를 결정한다. 일단 검사 측정기(102)가, 예를 들어 제2 작업 전극(214)에서의 측정된 검사 전류의 충분한 증가때문에 생리적 유체가 적용되었음을 인식하면, 검사 측정기(102)는 시각 t0에서 0초 표지를 할당하고, 검사 시간 구간 tT를 시작한다. 검사 시간 구간 tT의 완료 시에, 검사 전압이 제거된다. 간결성을 위해, 도 6a는 검사 스트립(200)에 인가된 제1 검사 전압만을 나타낸다.
도 6b는 도 6a의 검사 전압이 검사 스트립(200)에 인가될 때 측정된 전류 과도현상(즉, 시간의 함수로서의 마이크로암페어 단위의 측정된 전류 응답)의 예시적인 차트이다. 전류 과도현상으로부터 얻어진 검사 전류(Ii)는, 이하의 예시적인 단계 370에서 설명되는 바와 같이, 대체로 샘플 내에서의 분석물 농도를 나타낸다. 도 5 및 도 6a를 참조하면, 예시적인 단계 330에서, 시각 to에서 제1 검사 전압이 제2 작업 전극(214)과 기준 전극(210) 사이에 인가되고, 제2 검사 전압이 제1 작업 전극(212)과 기준 전극(210)사이에 인가된다. 예시적인 단계 340에서, 제1 검사 전류(I1), 제2 검사 전류(I2), 제3 검사 전류(I3) 및 제4 검사 전류(I4)는 제2 작업 전극(214)에서 시각 t2, t3, t4 및 t5에 각각 측정된다. 이들 전류(Ii)(여기서, i=1, 2, 3, 4 ... n)는 분석을 위해 측정기의 메모리 유닛에 저장 또는 기록된다. 예시적인 단계 340에서, 제5 검사 전류(I5)는 또한 제1 작업 전극(212)에서 시각 t6에 측정된다. 검사 스트립(200)에 인가된 제1 및 제2 검사 전압들은 대체로 약 +100 밀리볼트 내지 약 +600 밀리볼트이다. 전극이 카본 잉크를 포함하고 매개체가 페리시안화물인 일 실시 형태에서, 검사 전압은 약 +400 밀리볼트이다. 다른 매개체 및 전극 재료의 조합은 상이한 검사 전압을 필요로 할 것이다. 검사 전압의 지속기간은 전형적으로 약 5초이다. 전형적으로, 시각 ti는 시각 to에 대해 측정된다. 실제로, 각각의 검사 전류(Ii)는 짧은 구간에 걸쳐 얻어진 한 세트의 측정치들, 예를 들어 ti+1(여기서, i는 1 내지 적어도 6의 범위임)에서 시작하여 0.01초 구간들에서 얻어진 5개의 측정치들의 평균이다.
예시적인 단계 350에서 도 5를 참조하면, 헤마토크릿-보정된 포도당 농도는 GO(red)가 그의 산화된 상태 GO( ox )로 다시 변환되는 것으로부터 측정된 전류 과도현상을 이용하는 하기의 수학식에 의해 결정될 수 있다:
[수학식 3]
Figure pct00004
여기서,
G는 헤마토크릿-보정된 포도당 농도이고,
I1은 제1 검사 전류이고,
I2는 제2 검사 전류이고,
I3은 제3 검사 전류이고,
I4는 제2 검사 전류이고,
I5는 제3 검사 전류이고,
a, b, c, d, e, f, g, h, k, p, q 및 s는 경험적으로 유도되는 상수이고,
절편은
Figure pct00005
대 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀로부터 결정된 절편 값이다.
바람직한 실시 형태에서, 절편은 대체로 약 -2.86일 수 있고,
기울기는
Figure pct00006
대 상기 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀로부터 결정된 기울기 값이다.
바람직한 실시 형태에서, 기울기는 대체로 약 -0.000545일 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 제1 검사 전류(I1)는 시각 to 후 약 1.98초 내지 약 2.26초에서 측정될 수 있고, 제2 검사 전류(I2)는 시각 to 후 약 2.90초 내지 약 2.98초에서 측정될 수 있으며, 제3 검사 전류(I3)는 시각 to 후 약 3.01초 내지 약 3.09초에서 측정될 수 있고, 제4 검사 전류는 시각 to 후 약 0.95초 내지 약 1.03초에서 측정될 수 있으며, 제5 검사 전류는 시각 to 후 약 4.74초 내지 약 4.82초에서 측정될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, a는 약 0.0158 내지 약 0.0162이고, b는 약 3.55 내지 약 3.59이며, c는 약 24.2 내지 약 24.6이고, d는 약 71.1 내지 약 71.5이며, e는 약 6.89 내지 약 6.93이고, f는 약 0.27 내지 약 0.31이며, g는 약 81.8 내지 약 82.2이고, h는 약 102 내지 약 104이며, k는 약 -453 내지 약 -455이고, p는 약 -0.0686 내지 약 -0.0690이며, q는 약 30.2 내지 약 30.6이다.
예시적인 단계 360에서, 헤마토크릿-보정된 포도당 농도가 이어서 측정기(102) 상에서 통지될 수 있다.
실시예 1: 헤마토크릿-보정된 포도당의 결정
일군의 검사 스트립들을 3개의 상이한 포도당 농도(즉, 50 ㎎/dL, 150 ㎎/dL 및 450 ㎎/dL) 및 29 내지 56% 범위의 헤마토크릿 수준을 갖는 10776개의 전체 혈액 샘플들로 검사하였다. 0.99, 2.22, 2.94 및 3.05초에서 제2 작업 전극에서 그리고 4.78초에서 제1 작업 전극에서 검사 전류를 측정하였다. 헤마토크릿-보정된 포도당 농도를 방법(300)(즉, 검사 전압의 인가 전에 반응 기간이 없음)에 의해 이전에 설명된 바와 같이 각각의 데이터 점에 대해 결정하였다.
3개의 상이한 포도당 농도(즉, 50 ㎎/dL, 150 ㎎/dL 및 450 ㎎/dL) 및 29 내지 56% 범위의 헤마토크릿 수준을 갖는 상기와 같은 동일한 세트의 전체 혈액 샘플들(즉, 10776개의 전체 혈액 샘플들)에 대해 미보정된 포도당 농도를 또한 결정하였다. 동일한 군의 검사 스트립들을 사용하였다. 각각의 샘플에 대해 5초에서의 검사 전류(이하에서는 "말기 전류"라고 불림)를 측정 및 기록하였다. 이어서, 측정기에 저장된 교정 곡선 표로부터 미보정된 포도당 농도를 결정하였다. 말기 전류를 기준 기기에서 측정된 기지의 포도당 농도의 함수로서 그래프로 작성함으로써 교정 곡선이 말기 전류로부터 생성될 수 있다.
다음에, 포도당 측정에서의 상대 오차의 추정치인 바이어스를, 실시예 1 및 실시예 2에서 설명된 3가지 방법(즉, 종점 전류, 방법(300) 및 방법(400))으로 결정된 각각의 포도당 농도에 대해 계산하였다. 각각의 포도당 농도에 대한 바이어스를 하기 형태의 수학식으로 결정하였다:
[수학식 4]
바이어스절대 = G계산 - G기준 (75㎎/dL 포도당 미만의 G기준 및 약 15 ㎎/dL 또는 약 20%의 바이어스 목표의 경우)
[수학식 5]
바이어스% =
Figure pct00007
(75 ㎎/dL 포도당 이상의 G기준 및 약 15 ㎎/dL 또는 약 20%의 바이어스 목표의 경우)
여기서, 바이어스절대는 절대 바이어스이고,
바이어스%는 퍼센트 바이어스이며,
G계산은 실시예 1 및 실시예 2에서 설명된 3가지 방법들 중 하나에 의해 결정된 포도당 농도이며,
G기준은 기준 포도당 농도이다.
수학식 4 및 수학식 5가 적용되는 G기준에 대한 제한이 바이어스 목표에 따라 변할 수 있다는 것에 주목한다. 예를 들어, 바이어스 목표가 12 ㎎/dL 또는 15%인 경우, 수학식 4는 80 ㎎/dL 포도당 미만의 G기준에 대해 사용되고, 수학식 5는 80 ㎎/dL 이상의 G기준에 대해 사용된다.
도 7 및 도 8은 바이어스 대 퍼센트 헤마토크릿의 바이어스 플롯을 도시한다. 도 7은 포도당 농도를 결정하기 위해 말기 전류가 사용되는 데이터의 바이어스 플롯을 도시한다. 헤마토크릿 간섭을 갖는 것으로 여겨지는 실험군의 스트립들에 말기 전류 측정을 적용한다. 간섭은 포도당 농도 판독에서 추가의 오차 원인으로서 바이어스를 도입하는 것으로 여겨진다. 이 바이어스는 공칭 헤마토크릿(42%)에서 명백히 대략 0이다. 보다 낮은 헤마토크릿을 향해서, 도입되는 바이어스는 공칭보다 더 낮은 헤마토크릿의 매 퍼센트당 대략 1 ㎎/dL이고, 공칭보다 더 높은 헤마토크릿의 매 퍼센트당 대략 -1㎎/dL이다. 이 오차는 이러한 군의 스트립의 코너에서(30% & 55%에서) 충분히 커서 스트립의 정확성에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
도 8은 방법(300)에 의해 결정되는 데이터의 바이어스 플롯을 도시한다. 바람직한 실시 형태는 표 1에서 이하에 나타낸 바와 같이 예시적인 스트립의 헤마토크릿 응답을 충분한 정도로 평평하게 하는 것으로 여겨진다. 이전의 알고리즘은 이러한 문제점을 해결하려는 시도에서 개발되었으며, 이는 또한 헤마토크릿 바이어스를 크게 제거하였다. 불행하게도, 그러한 종래의 접근법은 큰 정밀도 문제를 겪었고, 단일 교정 코드 구현으로서 작동하지 않았다. 다른 한편의 바람직한 접근법은 단일 교정 코드를 사용하는 예시적인 스트립에서 잘 작동하고, 임의의 HCT/YSi 스플릿에 대해 표준편차를 증가시키지 않는다.
도 7 및 도 8로부터의 데이터는 또한 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 상이한 ISO(국제표준화기구) 바이어스 기준 내에 속하는 퍼센트로서 나타내어질 수 있다.
Figure pct00008
표 1의 데이터는 참조 방법과 비교하여 각각의 ISO 바이어스 기준 내에 속하는 헤마토크릿 영향에 대해 데이터를 교정하기 위하여 방법(300)이 사용될 때 데이터의 백분율의 증가를 나타낸다.
앞서 언급한 바와 같이, 마이크로프로세서는 일반적으로 본 명세서에 기술된 다양한 프로세스의 단계를 수행하도록 프로그래밍될 수 있다. 마이크로프로세서는, 예를 들어, 포도당 측정기, 인슐린 펜, 인슐린 펌프, 서버, 휴대폰, 개인용 컴퓨터 또는 모바일 핸드헬드 장치와 같은 특정의 장치의 일부일 수 있다. 또한, 예를 들어, 비주얼 스튜디오(Visual Studio) 6.0, C 또는 C++ (및 그의 변형), 윈도우즈 2000 서버, 및 SQL 서버와 같은 시판 중인 소프트웨어 개발 도구를 사용하여 소프트웨어 코드를 생성하기 위해 본 명세서에 기술된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 그러나, 이 방법들은 방법들을 코딩하는 새로운 소프트웨어 언어의 요건 및 이용가능성에 따라 다른 소프트웨어 언어로 변환될 수 있다. 부가적으로, 적합한 마이크로프로세서 또는 컴퓨터에 의해 실행될 때, 임의의 다른 필요한 단계들과 함께 이들 방법에 기술된 단계들을 수행하는 동작을 하는 기술된 다양한 방법이, 적합한 소프트웨어 코드로 변환되면, 임의의 컴퓨터-판독가능 저장 매체에 실시될 수 있다.
본 발명을 특정한 변화 및 예시적 도면으로 설명하였지만, 당업자는 본 발명이 설명된 변화 또는 도면에 제한되지 않음을 인지할 것이다. 추가로, 상기 설명된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 사건을 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고, 그러한 변경은 본 발명의 변화에 따름을 인지할 것이다. 추가로, 소정 단계는 가능한 경우에 병렬 과정으로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 상기 설명된 바와 같이 순차적으로 수행될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 개시 내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 발견되는 발명과 동등한 본 발명의 변화가 존재할 경우, 본 특허는 이들 변화를 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 마이크로프로세서를 포함하는 검사 회로를 갖는 측정기 및 검사 스트립(test strip)을 구비하는 시스템으로 측정가능한 포도당 농도를 결정하는 방법으로서,
    상기 검사 회로에 의해, 상기 검사 스트립의 기준 전극과 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고, 상기 기준 전극과 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계;
    혈액 샘플이 상기 검사 스트립에 적용되어 혈액 중의 포도당이 하나의 형태의 효소로부터 다른 형태의 효소로 변환되게 하고 환원된 매개체의 전기화학 재산화(re-oxidation)에 의해 전류를 발생시킨 후에, 상기 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계;
    상기 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계;
    상기 마이크로프로세서에 의해, 상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들을 기초로 포도당 농도를 결정하는 단계; 및
    상기 포도당 농도를 통지하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 기준 전극, 상기 제1 전극 및 상기 제2 전극은 단일 평면 상에 배치되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 검사 전류는 상기 측정의 개시 후 약 2.18 내지 약 2.26초에서 측정되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2 전류는 상기 측정의 개시 후 약 2.90 내지 약 2.98초에서 측정되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제3 전류는 상기 측정의 개시 후 약 3.01 내지 약 3.09초에서 측정되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제4 전류는 상기 측정의 개시 후 약 0.95 내지 약 1.03초에서 측정되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제5 전류는 상기 측정의 개시 후 약 4.74 내지 약 4.82초에서 측정되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 포도당 농도는 하기 형태의 수학식을 사용하여 얻어지는 값을 포함하는, 방법:
    Figure pct00009

    (여기서,
    G는 포도당 농도를 포함하고,
    I1은 제1 검사 전류를 포함하고,
    I2는 제2 검사 전류를 포함하고,
    I3은 제3 검사 전류를 포함하고,
    I4는 제4 검사 전류를 포함하고,
    I5는 제5 검사 전류를 포함하고,
    a, b, c, d, e, f, g, h, k, p, q 및 s는 경험적으로 유도되는 상수이고,
    절편은
    Figure pct00010
    대 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀(linear regression)로부터 결정된 절편 값을 포함하고,
    기울기는
    Figure pct00011
    대 상기 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀로부터 결정된 기울기 값을 포함한다).
  9. 제8항에 있어서, a는 약 0.0158 내지 약 0.0162를 포함하고, b는 약 3.55 내지 약 3.59를 포함하며, c는 약 24.2 내지 약 24.6을 포함하고, d는 약 71.1 내지 약 71.5를 포함하며, e는 약 6.89 내지 약 6.93을 포함하고, f는 약 0.27 내지 약 0.31을 포함하며, g는 약 81.8 내지 약 82.2를 포함하고, h는 약 102 내지 약 104를 포함하며, k는 약 -453 내지 약 -455를 포함하고, p는 약 -0.0686 내지 약 -0.0690을 포함하며, q는 약 30.2 내지 약 30.6을 포함하는, 방법.
  10. 측정기 및 검사 스트립을 구비하는 시스템으로 측정가능한 포도당 농도를 결정하는 방법으로서,
    기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고, 기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계;
    포도당을 함유하는 혈액 샘플이 상기 검사 스트립에 적용되어 혈액 중의 포도당이 하나의 형태의 포도당 효소로부터 다른 형태의 포도당 효소로 변환되게 하고 환원된 매개체의 전기화학 재산화에 의해 전류를 발생시킨 후에, 상기 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계;
    상기 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계;
    하기 형태의 수학식을 사용하여 상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 상기 포도당 농도를 결정하는 단계:
    Figure pct00012

    (여기서,
    G는 포도당 농도를 포함하고,
    I1은 제1 검사 전류를 포함하고,
    I2는 제2 검사 전류를 포함하고,
    I3은 제3 검사 전류를 포함하고,
    I4는 제4 검사 전류를 포함하고,
    I5는 제5 검사 전류를 포함하고,a, b, c, d, e, f, g, h, k, p, q 및 s 각각은 경험적으로 유도되는 상수를 포함하고,
    절편은
    Figure pct00013
    대 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀로부터 결정된 절편 값을 포함하고,
    기울기는
    Figure pct00014
    대 상기 기준 포도당 농도의 플롯의 선형 회귀로부터 결정된 기울기 값을 포함한다)를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, a는 약 0.0158 내지 약 0.0162를 포함하고, b는 약 3.55 내지 약 3.59를 포함하며, c는 약 24.2 내지 약 24.6을 포함하고, d는 약 71.1 내지 약 71.5를 포함하며, e는 약 6.89 내지 약 6.93을 포함하고, f는 약 0.27 내지 약 0.31을 포함하며, g는 약 81.8 내지 약 82.2를 포함하고, h는 약 102 내지 약 104를 포함하며, k는 약 -453 내지 약 -455를 포함하고, p는 약 -0.0686 내지 약 -0.0690을 포함하며, q는 약 30.2 내지 약 30.6을 포함하는, 방법.
  12. 측정기 및 검사 스트립을 구비하는 시스템으로 측정가능한 헤마토크릿-보정된(hematocrit-corrected) 검사 전류를 결정하는 방법으로서,
    기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극 사이에 제1 검사 전압을 인가하고, 기준 전극과 시약 층으로 코팅된 제1 작업 전극 사이에 제2 검사 전압을 인가하는 단계;
    포도당을 함유하는 혈액 샘플이 상기 검사 스트립에 적용되어 혈액 중의 포도당이 하나의 형태의 포도당 효소로부터 다른 형태의 포도당 효소로 변환되게 하고 환원된 매개체의 전기화학 재산화에 의해 전류를 발생시킨 후에, 상기 제2 작업 전극에서 제1 검사 전류, 제2 검사 전류, 제3 검사 전류 및 제4 검사 전류를 측정하는 단계;
    상기 제1 작업 전극에서 제5 검사 전류를 측정하는 단계; 및
    제1 보정된 전류와 제2 보정된 전류의 곱에 대한 제3 보정된 전류의 비를 결정함으로써 헤마토크릿-보정된 검사 전류를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제3 보정된 전류는 하기 형태의 수학식에 의해 결정되는 값을 포함하는, 방법:
    ic3 = a * I5 + b
    (여기서,
    ic3은 제3 보정된 전류를 포함하고,
    I5는 제5 검사 전류를 포함하고,
    a 및 b 각각은 경험적으로 유도되는 상수를 포함한다).
  14. 제12항에 있어서, 상기 제1 보정된 전류는 하기 형태의 수학식에 의해 결정되는 값을 포함하는, 방법:
    Figure pct00015

    (여기서,
    ic1은 제3 보정된 전류를 포함하고,
    I1은 제1 검사 전류를 포함하고,
    I2는 제1 검사 전류를 포함하고,
    c, d, e, f 및 g는 경험적으로 유도되는 상수이다).
  15. 제12항에 있어서, 상기 제2 보정된 전류는 하기 형태의 수학식에 의해 결정되는 값을 포함하는, 방법:
    Figure pct00016

    (여기서,
    ic2는 제3 보정된 전류를 포함하고,
    I3은 제3 검사 전류를 포함하고,
    I4는 제4 검사 전류를 포함하고,
    h, k, p, q 및 s는 경험적으로 유도되는 상수를 포함한다).
  16. 제12항에 있어서, 상기 제1 검사 전류는 상기 측정의 개시 후 약 2.18 내지 약 2.26초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제2 전류는 상기 측정의 개시 후 약 2.90 내지 약 2.98초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제3 전류는 상기 측정의 개시 후 약 3.01 내지 약 3.09초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제4 전류는 상기 측정의 개시 후 약 0.95 내지 약 1.03초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제5 전류는 상기 측정의 개시 후 약 4.74 내지 약 4.82초에서 측정된 전류를 포함하는, 방법.
  17. 사용자의 생리적 유체 중의 포도당 농도를 측정하는 분석물 측정 시스템으로서,
    기준 전극, 제1 작업 전극, 및 매개체가 상부에 배치된 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극을 구비하는 기재(substrate)를 포함하는 검사 스트립으로서, 상기 전극들은 대응하는 접촉 패드들에 연결되는, 상기 검사 스트립; 및
    검사 스트립 포트와 연결된 검사 회로 및 마이크로프로세서를 구비하는 분석물 측정기로서, 상기 검사 스트립 포트는 상기 검사 스트립의 상기 접촉 패드들을 수용하여, 상기 측정기가 상기 전극들 상에서의 생리적 유체의 침착 후 검사 전압을 인가하여 상기 전극들에 근접한 상기 생리적 유체의 전기화학 변환을 유도하도록 그리고 상기 측정기에 의한 상기 검사 전압의 인가 후에 이산된 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 구간들에서 측정된 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 상기 생리적 유체의 헤마토크릿-보정된 포도당 농도를 결정하도록 구성되게 하는, 상기 분석물 측정기를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
  18. 사용자의 생리적 유체 중의 포도당 농도를 측정하는 분석물 측정 시스템으로서,
    기준 전극, 제1 작업 전극, 및 매개체를 갖는 시약 층으로 코팅된 제2 작업 전극을 구비하는 기재를 포함하는 검사 스트립으로서, 상기 전극들은 대응하는 접촉 패드들에 연결되는, 상기 검사 스트립; 및
    검사 스트립 포트와 연결된 검사 회로 및 마이크로프로세서를 구비하는 분석물 측정기로서, 상기 검사 스트립 포트는 상기 검사 스트립의 상기 접촉 패드들을 수용하여, 상기 측정기가 상기 전극들 상에서의 생리적 유체의 침착 후 검사 전압을 인가하도록 그리고 측정된 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 검사 전류들로부터 헤마토크릿-보정된 포도당 농도를 결정하도록 구성되게 하여, 복수의 샘플들 중 적어도 98%가 약 ±15%의 ISO(국제표준화기구) 바이어스 기준 내에 있게 하고, 상기 복수의 샘플들 중 적어도 95%가 약 ±12%의 ISO 바이어스 기준 내에 있게 하며, 샘플들 중 적어도 88%가 약 ±10%의 ISO 바이어스 기준 내에 있게 하는, 상기 분석물 측정기를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 제1 검사 전류는 상기 측정의 개시 후 약 2.18 내지 약 2.26초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제2 전류는 상기 측정의 개시 후 약 2.90 내지 약 2.98초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제3 전류는 상기 측정의 개시 후 약 3.01 내지 약 3.09초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제4 전류는 상기 측정의 개시 후 약 0.95 내지 약 1.03초에서 측정된 전류를 포함하고, 상기 제5 전류는 상기 측정의 개시 후 약 4.74 내지 약 4.82초에서 측정된 전류를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기울기는 약 -0.000545의 값을 포함하고, 상기 절편은 약 -2.86의 값을 포함하는, 방법.
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