KR20130054676A - Core cross-linked polymeric micelle for drug delivery and method of manufacturing the same - Google Patents
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Abstract
Description
내부에 약물을 봉입할 수 있는, 약물 전달체에 관한 것이다.
It relates to a drug carrier, which can enclose a drug therein.
항암제 또는 염증성 질환의 치료제 등, 질병 치료에 사용되는 약물은, 그 독성으로 인해 부작용을 나타낼 수 있고, 또한 낮은 용해도로 인해 치료 효과를 극대화시키지 못한다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여, 즉, 약물의 독성으로 인한 부작용을 최소화하고 용해도를 향상시키기 위해, 나노 입자, 마이셀 등의 약물 전달체와 같은 새로운 약물 제형의 개발이 활발히 진행되고 있다.
Drugs used to treat diseases, such as anticancer agents or therapeutic agents for inflammatory diseases, may have side effects due to their toxicity and also do not maximize the therapeutic effect due to their low solubility. In order to overcome these disadvantages, that is, to minimize the side effects due to the toxicity of the drug and to improve the solubility, the development of new drug formulations such as drug carriers such as nanoparticles, micelles, etc. are being actively progressed.
이러한 약물 제형 중에서, 친수성기와 소수성기를 갖는 고분자 마이셀은 열역학적으로 안정하고 균일한 구형 구조를 형성할 수 있고, 소수성 부분에 소수성 약물을 봉입하여 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 대부분의 암 또는 염증성 질환 조직에 있는 혈관은, 정상 조직에 비해 혈관 조직이 헐거워 적절한 크기를 갖는 마이셀은 EPR (Enhanced Permeability and Retention) 효과에 의해 암 또는 염증성 질환 조직 주위에 쉽게 축적이 가능하다. 이러한 장점에도 불구하고, 마이셀은 다양한 생리 조건에서 균일한 구형 구조를 유지하기가 어려운 문제점이 있었다.
In such drug formulations, the polymer micelles having hydrophilic and hydrophobic groups can form thermodynamically stable and uniform spherical structures, and enclose hydrophobic drugs in the hydrophobic portion to improve the solubility of the drugs. Vascular vessels in most cancerous or inflammatory disease tissues are looser than normal tissues, and micelles having an appropriate size can easily accumulate around cancerous or inflammatory disease tissues by an EPR (Enhanced Permeability and Retention) effect. Despite these advantages, micelles have a problem in that it is difficult to maintain a uniform spherical structure in various physiological conditions.
내부에 약물이 봉입함으로써 약물의 독성으로 인한 부작용을 최소화하고, 약물의 용해도를 증가시켜 치료 효과를 극대화하며, 다양한 생리 조건에서 균일한 구형 구조를 유지함으로써 체내 안정성을 유지할 수 있는, 약물 전달체를 제공한다.
By enclosing the drug inside, it minimizes side effects due to the toxicity of the drug, increases the solubility of the drug to maximize the therapeutic effect, and provides a drug delivery system that can maintain the stability in the body by maintaining a uniform spherical structure under various physiological conditions do.
하기 화학식 1의 고분자 조성물을 제공한다.It provides a polymer composition of the formula (1).
상기 식에서,Where
P는 수용성 고분자이고,P is a water soluble polymer,
X는 지용성 고분자이며,X is a fat-soluble polymer,
Y는 연결 고리이고,Y is a link,
Z는 시스테인이 3 내지 20인 폴리시스테인이다.
Z is a polycysteine having a cysteine of 3 to 20.
상기 화학식 1의 수용성 고분자 P는, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methaacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The water-soluble polymer P of the general formula (1), polyethylene glycol (polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone), and poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl at least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of (methaacrylamide), having a molecular weight of 500 to 20,000 Daltons.
상기 화학식 1의 지용성 고분자 X는, PLA, PLGA, 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The fat-soluble polymer X of
상기 화학식 1의 연결 고리 Y는, 에스터(ester), 아마이드(amide), 티오에스터(thioester) 또는 산소를 포함하는 탄소원자 2 내지 24의 알킬이다.
The link ring Y of Formula 1 is ester, amide, thioester or alkyl of 2 to 24 carbon atoms including oxygen.
하기 화학식 1의 고분자 조성물을 증류수에 녹여 고분자 마이셀을 형성시킨 후, 산소 기류 하에 20 내지 30 시간 동안 반응시킴으로써 형성된, 코어 크로스링킹된(core cross-linking) 고분자 마이셀 조성물을 제공한다.After dissolving the polymer composition of Formula 1 in distilled water to form a polymer micelle, it provides a core cross-linking polymer micelle composition formed by reacting for 20 to 30 hours under an oxygen stream.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
P는 수용성 고분자이고,P is a water soluble polymer,
X는 지용성 고분자이며,X is a fat-soluble polymer,
Y는 연결 고리이고,Y is a link,
Z는 시스테인이 3 내지 20인 폴리시스테인이다.
Z is a polycysteine having a cysteine of 3 to 20.
상기 화학식 1의 수용성 고분자 P는, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methaacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The water-soluble polymer P of the general formula (1), polyethylene glycol (polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone), and poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl at least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of (methaacrylamide), having a molecular weight of 500 to 20,000 Daltons.
상기 화학식 1의 지용성 고분자 X는, PLA, PLGA, 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The fat-soluble polymer X of
상기 화학식 1의 연결 고리 Y는, 에스터(ester), 아마이드(amide), 티오에스터(thioester) 또는 산소를 포함하는 탄소원자 2 내지 24의 알킬이다.
The link ring Y of Formula 1 is ester, amide, thioester or alkyl of 2 to 24 carbon atoms including oxygen.
상기 고분자 마이셀 조성물은 내부에 약물이 봉입된 약물전달체이다.The polymer micelle composition is a drug carrier in which a drug is enclosed.
상기 약물은, 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암제일 수 있다.
The drug may be paclitaxel, doxorubicin, cis-platin, dodetaxel, domotaxel, tamoxifen, camtothecin, anasterozole, carboplatin It may be an anticancer agent selected from the group consisting of carboplatin, topotecan, topotecan, belotecan, irinotecan, glievec and vincristine.
또한, 상기 약물은, 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 함염증제일 수 있다.
In addition, the drug, salicylates (salicylates), ibuprofen (ibuprofen), naproxen (naproxen), fenofene (fenoprofen), indomethacin (indomethacin), phenyltazone (phenyltazone), mesotrexate ( methotrexate, cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, predecisolone, celecoxib, valdecoxib, nimesulide, cortisone (cortisone) and corticosteroids may be an anti-inflammatory agent selected from the group consisting of.
본 발명에 따른, 내부에 약물이 봉입된 약물전달체인 고분자 마이셀 조성물은, 생체 내 안정성이 향상되고, 약물의 독성으로 인한 부작용이 최소화된, 암 또는 염증성 질환의 치료제로서의 약물 전달체로 활용될 수 있다.
According to the present invention, the polymer micelle composition, which is a drug carrier in which a drug is enclosed, can be used as a drug carrier as a therapeutic agent for cancer or inflammatory diseases, which has improved in vivo stability and minimized side effects due to drug toxicity. .
도 1은 PEG-PLA-PC 고분자 조성물로부터 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 제조 과정을 도시한 것이다.
도 2는 고분자 마이셀 조성물을 코어 크로스링킹 시키기 전후의 고분자 마이셀 조성물의 크기를 비교한 그래프이다.
도 3은 고분자 마이셀 조성물의 코어 크로스링킹 전후의 안정성을 비교 확인하기 위하여, 도데실황산나트륨의 첨가에 따른 고분자 마이셀 조성물의 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 고분자 마이셀 조성물에서의 약물 방출 특성을 도시한 그래프이다.1 illustrates a process for preparing a core crosslinked polymer micelle composition from a PEG-PLA-PC polymer composition.
Figure 2 is a graph comparing the size of the polymer micelle composition before and after core crosslinking the polymer micelle composition.
3 is a graph showing the relative scattering intensity of the polymer micelle composition according to the addition of sodium dodecyl sulfate in order to compare the stability before and after the core crosslinking of the polymer micelle composition.
4 is a graph illustrating drug release characteristics in the polymer micelle composition.
본 발명의 일 실시예에 따른 고분자 조성물은 하기 화학식 1과 같다.The polymer composition according to the embodiment of the present invention is represented by the following Chemical Formula 1.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
P는 수용성 고분자이고,P is a water soluble polymer,
X는 지용성 고분자이며,X is a fat-soluble polymer,
Y는 연결 고리이고,Y is a link,
Z는 시스테인이 3 내지 20인 폴리시스테인이다.
Z is a polycysteine having a cysteine of 3 to 20.
상기 화학식 1의 수용성 고분자 P는, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methaacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The water-soluble polymer P of the general formula (1), polyethylene glycol (polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone), and poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl at least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of (methaacrylamide), having a molecular weight of 500 to 20,000 Daltons.
상기 화학식 1의 지용성 고분자 X는, PLA, PLGA, 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The fat-soluble polymer X of
상기 화학식 1의 연결 고리 Y는, 에스터(ester), 아마이드(amide), 티오에스터(thioester) 또는 산소를 포함하는 탄소원자 2 내지 24의 알킬이다.
The link ring Y of Formula 1 is ester, amide, thioester or alkyl of 2 to 24 carbon atoms including oxygen.
본 발명의 일 실시예에 따른 코어 크로스링킹된(core cross-linking) 고분자 마이셀 조성물은, 하기 화학식 1의 고분자 조성물을 증류수에 녹여 고분자 마이셀을 형성시킨 후, 산소 기류 하에 20 내지 30 시간 동안 반응시킴으로써 형성된다.Core cross-linking polymer micelle composition according to an embodiment of the present invention, by dissolving the polymer composition of Formula 1 in distilled water to form a polymer micelle, by reacting for 20 to 30 hours under an oxygen stream Is formed.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
P는 수용성 고분자이고,P is a water soluble polymer,
X는 지용성 고분자이며,X is a fat-soluble polymer,
Y는 연결 고리이고,Y is a link,
Z는 시스테인이 3 내지 20인 폴리시스테인이다.
Z is a polycysteine having a cysteine of 3 to 20.
상기 화학식 1의 수용성 고분자 P는, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methaacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The water-soluble polymer P of the general formula (1), polyethylene glycol (polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone), and poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl at least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of (methaacrylamide), having a molecular weight of 500 to 20,000 Daltons.
상기 화학식 1의 지용성 고분자 X는, PLA, PLGA, 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤이다.
The fat-soluble polymer X of
상기 화학식 1의 연결 고리 Y는, 에스터(ester), 아마이드(amide), 티오에스터(thioester) 또는 산소를 포함하는 탄소원자 2 내지 24의 알킬이다.
The link ring Y of Formula 1 is ester, amide, thioester or alkyl of 2 to 24 carbon atoms including oxygen.
상기 고분자 마이셀 조성물은 내부에 약물이 봉입된 약물전달체로 활용될 수 있다. 고분자 마이셀 조성물의 내부에 봉입될 수 있는 약물은, 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암제일 수 있다.
The polymer micelle composition may be used as a drug carrier in which a drug is enclosed therein. Drugs that can be encapsulated inside the polymer micelle composition include paclitaxel, doxorubicin, cis-platin, dodetaxel, tamoxifen, tamoxifen, camtothecin, and anastero It may be an anticancer agent selected from the group consisting of sol (anasterozole), carboplatin, topotecan, topotecan, belotecan, irinotecan, gleevec and vincristine.
또한, 고분자 마이셀 조성물의 내부에 봉입될 수 있는 약물은, 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 함염증제일 수 있다.
In addition, drugs that may be encapsulated inside the polymer micelle composition include salicylates, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indomethacin, and phenyl Phenyltazone, mesotrexate, cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, celecoxib, celecoxib, valdecoxib , Nimesulide, cortisone, and corticosteroid.
실시예Example
이하, 상기 고분자 조성물의 제조방법을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the method for preparing the polymer composition will be described in more detail, but the present invention is not limited to the following examples.
폴리에틸렌-Polyethylene- 폴리락타이드Polylactide -- 폴리시스테인Polycysteine (( PEGPEG -- PLAPLA -- PCPC ) 고분자 조성물의 제조) Preparation of Polymer Composition
하기 반응식 1에 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리시스테인 고분자 조성물을 제조하기 위한 반응을 도시하였다.
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
상기 반응식 1을 참조하여 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리시스테인(PEG-PLA-PC) 고분자 조성물의 제조방법을 설명한다.
A method of preparing a polyethylene-polylactide-polycysteine (PEG-PLA-PC) polymer composition will be described with reference to
폴리에틸렌글리콜 2 g과 락타이드(lactide) 2 g을 틴(Ⅱ) 2-에틸헥사노에이트(tin(Ⅱ) 2-ethylhexanoate) 촉매를 사용하여 125℃에서 24시간 반응시켜 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (A)단계).
Polyethylene glycol-polylactide was reacted with 2 g of polyethylene glycol and 2 g of lactide at 125 ° C. for 24 hours using a tin (II) 2-ethylhexanoate catalyst. Obtained (Step (A) of Scheme 1).
상기 (A)단계에서 수득한 물질 3.2 g과 박-아미노헥사노익 액시드(BOC-aminohexanoic acid) 0.5 g을 메틸렌크로라이드(methylene chloride)에 녹인 후, 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide; DCC) 0.5 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine: DMAP) 0.1 g을 가하여 24시간 동안 교반시킨 후, 용매 및 반응 촉매를 제거하고 에테르(ether)에 침전시켜 박-아미노헥사노익기가 도입된 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (B)단계).
3.2 g of the material obtained in the step (A) and 0.5 g of BAC-aminohexanoic acid (BOC-aminohexanoic acid) were dissolved in methylene chloride, and then dicyclohexylcarbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide; 0.5 g of DCC and 0.1 g of 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) were added thereto, stirred for 24 hours, and then the solvent and the reaction catalyst were removed and precipitated in ether to give the pa-amino. Polyethylene glycol-polylactide to which hexanoic groups were introduced was obtained (step (B) of Scheme 1).
상기 (B)단계에서 수득한 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 3 g을 클로로포름(chloroform)에 녹인 후, 염산 1M을 첨가하여 BOC 그룹을 제거하고 아민기가 도입된 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (C)단계).
After dissolving 3 g of polyethylene glycol-polylactide obtained in step (B) in chloroform, 1M hydrochloric acid was added to remove the BOC group, thereby obtaining polyethyleneglycol-polylactide having an amine group introduced therein. Step (C) of Scheme 1).
상기 (C)단계에서 수득한 물질 1.9 g과 β-벤질옥시카르보닐-시스테인 N-카르복시아미노산무수물(ZLC-cyctein NCA) 0.24 g을 디메틸포름아마이드(dimethylformamide; DMF)에 녹여 ZLC-시스테인(ZLC-cysteine)이 도입된 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (D)단계).
1.9 g of the material obtained in step (C) and 0.24 g of β-benzyloxycarbonyl-cysteine N-carboxyamino acid anhydride (ZLC-cyctein NCA) were dissolved in dimethylformamide (DMF) and ZLC-cysteine (ZLC- Polyethyleneglycol-polylactide to which cysteine) was introduced was obtained (step (D) of Scheme 1).
상기 (D)단계에서 수득한 물질 1.5 g을 트리플루오로아세틱산 10 mL에 녹이고 3시간 동안 반응시킨 후, 에테르에 침전시켜 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리시스테인(PEG-PLA-PC) 고분자를 수득하였다(상기 반응식 1의 (E) 단계).
1.5 g of the material obtained in step (D) was dissolved in 10 mL of trifluoroacetic acid and reacted for 3 hours, followed by precipitation in ether to obtain polyethylene-polylactide-polycysteine (PEG-PLA-PC) polymer. (Step (E) of Scheme 1).
폴리에틸렌-Polyethylene- 폴리락타이드Polylactide -- 폴리시스테인Polycysteine (( PEGPEG -- PLAPLA -- PCPC ) ) 마이셀의Micelles 코어 core 크로스링킹에On crosslinking 따른 고분자 According to the polymer 마이셀Micelle 조성물의 제조 Preparation of the composition
상기 반응식 1의 과정에 따라 제조된 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리시스테인(PEG-PLA-PC) 고분자 조성물 0.01 g을 증류수 100 mL에 녹여 고분자 마이셀을 형성 시킨 후, 산소 기류 하에서 24시간 동안 반응을 시켜 코어 크로스링킹된(core cross-linking) 고분자 마이셀을 수득하였다.
0.01 g of polyethylene-polylactide-polycysteine (PEG-PLA-PC) polymer composition prepared according to the procedure of
도 1에 PEG-PLA-PC 고분자 조성물로부터 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 제조 과정을 도시하였다.
1 shows a process for preparing a core crosslinked polymer micelle composition from a PEG-PLA-PC polymer composition.
코어 core 크로스링킹된Crosslinked 고분자 Polymer 마이셀Micelle 조성물의 크기 비교 Size comparison of the composition
도 2는 고분자 마이셀 조성물을 코어 크로스링킹 시키기 전후의 고분자 마이셀 조성물의 크기를 비교한 그래프이다.
Figure 2 is a graph comparing the size of the polymer micelle composition before and after core crosslinking the polymer micelle composition.
도 2를 참조하면, 코어 크로스링킹 시킨 후의 고분자 마이셀 조성물의 크기 분포가 코어 크로스링킹 시키기 전의 고분자 마이셀 조성물 보다 더욱 균일한 분포를 보이고 있음을 확인할 수 있다.
Referring to FIG. 2, it can be seen that the size distribution of the polymer micelle composition after core crosslinking shows a more uniform distribution than the polymer micelle composition before core crosslinking.
코어 core 크로스링킹된Crosslinked 고분자 Polymer 마이셀Micelle 조성물의 안정성 확인 Check the stability of the composition
코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 안정성을 확인하기 위하여, 고분자 마이셀 조성물에 다양한 양의 도데실황산나트륨(SDS)을 첨가하면서, 동적 광산란 장치를 이용하여 마이셀의 안정성을 관찰하였다.
In order to confirm the stability of the core crosslinked polymer micelle composition, the stability of the micelle was observed using a dynamic light scattering apparatus while adding various amounts of sodium dodecyl sulfate (SDS) to the polymer micelle composition.
도 3은 고분자 마이셀 조성물의 코어 크로스링킹 전후의 안정성을 비교 확인하기 위하여, 도데실황산나트륨의 첨가에 따른 고분자 마이셀 조성물의 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)를 나타낸 그래프이다.
3 is a graph showing the relative scattering intensity of the polymer micelle composition according to the addition of sodium dodecyl sulfate in order to compare the stability before and after the core crosslinking of the polymer micelle composition.
도 3을 참조하면, 코어 크로스링킹 전의 고분자 마이셀 조성물은 도데실황산나트륨의 첨가에 따라 동적 광산란 장치를 이용하여 관찰한 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)가 크게 떨어지는 반면, 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 경우 도데실황산나트륨을 2.0 g/L까지 첨가하였음에도 불구하고, 동적 광산란 장치를 이용하여 관찰한 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)에 크게 변화를 보이지 않아, 높은 안정성을 유지할 수 있음을 확인할 수 있다.
Referring to FIG. 3, the polymer micelle composition before core crosslinking has a significant decrease in relative scattering intensity observed using a dynamic light scattering device according to the addition of sodium dodecyl sulfate, Although sodium dodecyl sulfate was added up to 2.0 g / L, it did not show a significant change in the relative scattering intensity observed using the dynamic light scattering apparatus, and thus it was confirmed that high stability could be maintained.
코어 core 크로스링킹된Crosslinked 고분자 Polymer 마이셀Micelle 조성물로의 약물 봉입 Drug injection into the composition
상기 반응식 1의 과정에 따라 제조된 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리시스테인(PEG-PLA-PC) 고분자 조성물 0.01 g을 100 mL PBS (phospate buffer solution)에 녹였다. 이를 인도메타신(indomethacin; IMC) 0.01 g을 메틸렌클로라이드 10 mL에 녹인 용액에 넣고, 24시간 동안 상온에서 교반하면서 메틸렌클로라이드를 제거한 후, 24시간 동안 산소 기류 하에서 반응시켜, 내부에 약물로 인도메타신이 봉입된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물을 제조하였다.
0.01 g of polyethylene-polylactide-polycysteine (PEG-PLA-PC) polymer composition prepared according to the procedure of
약물이 The drug 봉입된Enclosed 코어 core 크로스링킹된Crosslinked 고분자 Polymer 마이셀Micelle 조성물에서의 약물 방출 Drug release in the composition
상기 인도메타신이 봉입된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물 30mL를 테스트백(test bag)(Spectra/por membrane, MWCO 10,000)에 넣은 후 50 시간에 걸쳐 매시간 3mL의 샘플을 취하여 인도메타신의 UV 특정 피크인 320 nm에서의 강도를 확인함으로써 방출 특성을 확인하였다. 약물 방출 특성을 확인하기 위하여, 인도메타신이 봉입된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물을 각각 37℃ 및 42℃에서 방출 특성을 확인하였고, 비교를 위하여 코어 크로스링킹이 되지 않은 고분자 마이셀 조성물에 대하여 같은 실험을 실시하였다.
30 mL of the indomethacin-encapsulated core crosslinked polymer micelle composition was placed in a test bag (Spectra / por membrane, MWCO 10,000), and 3 mL of sample was taken every hour over 50 hours to determine the UV specific peak of indomethacin. Emission characteristics were confirmed by checking the intensity at 320 nm. In order to confirm the drug release properties, the core crosslinked polymer micelle composition containing indomethacin was identified at 37 ° C. and 42 ° C., respectively. Was carried out.
도 4는 고분자 마이셀 조성물에서의 약물 방출 특성을 도시한 그래프이다. 도 4를 참조하면, 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물에서 봉입된 인도메타신을 각각 37℃ 및 42℃에서 방출시킨 경우 및 코어 크로스링킹 시키지 않은 고분자 마이셀 조성물의 경우, 어느 경우에나 초기 8시간까지는 약물의 초기 버스트(burst)가 나타나지만, 8시간 이후에는 약물 방출 특성이 달리짐을 확인할 수 있다. 즉, 코어 크로스링킹 시키지 않은 고분자 마이셀 조성물의 경우 시간이 지남에 따라 빠른 약물 방출 특성을 보이는 반면, 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 경우 봉입된 약물을 서서히 방출함을 확인할 수 있다. 방출 온도와의 상관 관계를 살펴보면, 37℃에서는 시간의 경과에도 불구하고 거의 방출이 되지 않는 특성을 보였고, 42℃에서 방출시킨 경우는 시간이 지남에 따라 방출이 점진적으로 이루어짐을 확인할 수 있었다.
4 is a graph illustrating drug release characteristics in the polymer micelle composition. Referring to FIG. 4, when the indomethacin encapsulated in the core crosslinked polymer micelle composition was released at 37 ° C. and 42 ° C., respectively, and in the case of the polymer micelle composition without core crosslinking, the initial 8 hours of the drug Although an initial burst appears, it can be seen that the drug release characteristics are different after 8 hours. That is, while the polymer micelle composition without core crosslinking shows rapid drug release characteristics with time, the core crosslinking polymer micelle composition slowly releases the encapsulated drug. Looking at the correlation with the release temperature, it was confirmed that at 37 ℃ almost does not release even after the passage of time, when the release at 42 ℃ it was confirmed that the release is gradually made over time.
Claims (11)
[화학식 1]
(상기 식에서,
P는 수용성 고분자이고,
X는 지용성 고분자이며,
Y는 연결 고리이고,
Z는 시스테인이 3 내지 20인 폴리시스테인이다).
A polymer composition according to claim 1,
[Formula 1]
(Wherein,
P is a water soluble polymer,
X is a fat-soluble polymer,
Y is a link,
Z is a polycysteine having a cysteine of 3 to 20).
상기 수용성 고분자 P는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methaacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인, 고분자 조성물.
The method of claim 1,
The water-soluble polymer P is polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl) methacacrylamide) At least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of, wherein the molecular weight is 500 to 20,000 Daltons.
상기 지용성 고분자 X는 PLA, PLGA, 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인, 고분자 조성물.
The method of claim 1,
The fat-soluble polymer X is at least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of PLA, PLGA, and poly (caprolactone), the molecular weight of 500 to 20,000 Daltons, polymer composition.
상기 연결 고리 Y는 에스터(ester), 아마이드(amide), 티오에스터(thioester) 또는 산소를 포함하는 탄소원자 2 내지 24의 알킬인, 고분자 조성물.
The method of claim 1,
The link ring Y is an ester, amide, thioester, or an alkyl of 2 to 24 carbon atoms including oxygen.
[화학식 1]
(상기 식에서,
P는 수용성 고분자이고,
X는 지용성 고분자이며,
Y는 연결 고리이고,
Z는 시스테인이 3 내지 20인 폴리시스테인이다).
A core cross-linking polymer micelle composition formed by dissolving a polymer composition of Formula 1 in distilled water to form a polymer micelle, and then reacting the formed polymer micelle under an oxygen stream for 20 to 30 hours.
[Formula 1]
(Wherein,
P is a water soluble polymer,
X is a fat-soluble polymer,
Y is a link,
Z is a polycysteine having a cysteine of 3 to 20).
상기 수용성 고분자 P는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methaacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인, 고분자 마이셀 조성물.
The method of claim 5,
The water-soluble polymer P is polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and poly (N-2- (hydroxypropyl) methacrylamide) (poly (N-2- (hydroxypropyl) methacacrylamide) At least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of, molecular weight 500 to 20,000 Daltons, polymer micelle composition.
상기 지용성 고분자 X는 PLA, PLGA, 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인, 고분자 마이셀 조성물.
The method of claim 5,
The fat-soluble polymer X is at least one linear, block, graft or dendrimer polymer selected from the group consisting of PLA, PLGA, and poly (caprolactone), molecular weight of 500 to 20,000 Daltons, polymer micelle composition .
상기 연결 고리 Y는 에스터(ester), 아마이드(amide), 티오에스터(thioester) 또는 산소를 포함하는 탄소원자 2 내지 24의 알킬인, 고분자 마이셀 조성물.
The method of claim 5,
The link ring Y is an ester, amide, thioester, or a polymer micelle composition of 2 to 24 carbon atoms containing oxygen.
내부에 약물이 봉입된 약물전달체인, 고분자 마이셀 조성물.
The method of claim 5,
A drug delivery agent in which a drug is enclosed therein, the polymer micelle composition.
상기 약물은, 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암제인, 고분자 마이셀 조성물.
10. The method of claim 9,
The drug may be paclitaxel, doxorubicin, cis-platin, dodetaxel, domotaxel, tamoxifen, camtothecin, anasterozole, carboplatin A polymer micelle composition which is an anticancer agent selected from the group consisting of carboplatin, topotecan, topotecan, verootecan, irinotecan, glievec and vincristine.
상기 약물은, 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 함염증제인, 고분자 마이셀 조성물.
10. The method of claim 9,
The drugs are salicylates, ibuprofen, naproxen, naproxen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, mesotrexate Cyclophosphamide, mechlorethamine, dexamethasone, prednisolone, celecoxib, valdecoxib, nimesulide, cortisone ) And a corticosteroid, wherein the polymer micelle composition is an inflammatory agent selected from the group consisting of.
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