KR20130042671A - Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators - Google Patents

Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators Download PDF

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KR20130042671A
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프라사다 라오 브이.에스. 링엄
아브라함 토마스
다타구루 아난드라오 모어
야베드 유수프 카티크
닐리마 카이라트카르-조쉬
비드야 가나파티 카티제
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

PURPOSE: A fused pyrimidine derivative as a TRPV3 modulator is provided to treat diseases, symptoms, and/or disorders regulated by TRPV3. CONSTITUTION: A fused pyrimidine derivative as a TRPV3 modulator contains a compound of chemical formula I. In chemical formula I, ring A is aryl or heteroaryl. A heterocyclic radical is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic system containing a fused, crosslinked, or spirocyclic system. A nitrogen, phosphorus, carbon, oxygen, or sulfur atom of the heterocyclic radical is selectively oxidized in various oxidation states.

Description

ＴＲＰＶ3 조절제로서 융합된 피리미딘 유도체{FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS}Pyrimidine derivative fused as a TRP3 modulator {FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS}

관련 출원Related application

본 출원은2008년 1월 11일자로 출원된 인도 특허 출원 제82/MUM/2008 호; 2008년 3월 18일자로 출원된 제548/MUM/2008호, 및 2008년 4월 4일자로 출원된 제798/MUM/2008호, 2008년 2월 14일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/028,770호, 및 2008년 4월 28일자로 출원된 제61/048,276호에 대해 이익을 주장하며, 상기 모든 명세서가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. This application is directed to Indian Patent Application No. 82 / MUM / 2008, filed Jan. 11, 2008; 548 / MUM / 2008, filed March 18, 2008, and 798 / MUM / 2008, filed April 4, 2008, US Provisional Patent Application, filed February 14, 2008 / 028,770, and 61 / 048,276, filed April 28, 2008, all of which are hereby incorporated by reference.

기술 분야Technical field

본 특허 출원 일과성 수용체 잠재 바닐로이드(Transient Receptor Potential Vanilloid 3, TRPV3) 활성을 갖는 융합된 피리미딘 유도체에 대한 것이다.The present patent application relates to fused pyrimidine derivatives having Transient Receptor Potential Vanilloid 3 (TRPV3) activity.

배경background

세포막을 가로지르는 이온의 이동은 특화된 단백질에 의하여 수행된다. TRP 채널은 이온 플럭스 및 막 전위 조절을 돕는 기능을 하는 비선택적 양이온 채널의 하나의 거대한 군이다. TRP 채널은 TRPV 군을 포함하는 6 가지의 아군으로 분류된다. TRPV3는 TRP 채널의 TRPV 클래스의 일원이다.The movement of ions across the cell membrane is performed by specialized proteins. TRP channels are one large group of non-selective cation channels that function to help regulate ion flux and membrane potential. TRP channels are divided into six subgroups, including the TRPV group. TRPV3 is a member of the TRPV class of the TRP channel.

TRPV3는 칼슘 투과성 채널, 특히 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널이다. 칼슘 이온 외에도, TRPV3 채널은 다른 양이온, 예를 들면 소듐에 투과성이다. 따라서, TRPV3 채널은 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온의 흐름을 조절하여 막 전위를 조절한다. TRPV3 수용체는 기계론적으로 전압-개폐 칼슘 채널과 구별된다. 일반적으로, 전압-개폐 칼슘 채널은 막 탈분극에 반응하고 세포외 기질로부터 칼슘의 유입이 가능하도록 열려서 세포내 칼슘 수준 또는 농도를 증가시킨다. 이와는 반대로, 비-선택적이고, 지속성인 TRP 채널은 더욱 연장된 이온 농도차를 발생시키며 리간드개폐형이다(가령, 2-아미노에톡시디페닐 보레이트 [2-APB], 열, 및 바닐로이드). 이러한 기계론적 차이는 전압-개폐 및 TRP 채널간의 구조적 차이에 의해 따라온다. 따라서, 비록 많은 다양한 채널이 여러 세포 유형에서 이온 흐름 및 막 전위를 조절하기 위해 그리고 수많은 자극에 대한 반응으로 작용하지만, 이온 채널의 상이한 부류 간의 중요한 구조적, 기능적 및 기계론적 차이를 인지하는 것이 중요하다. TRPV3 is a calcium permeable channel, in particular a calcium permeable non-selective cation channel. In addition to calcium ions, TRPV3 channels are permeable to other cations such as sodium. Thus, TRPV3 channels regulate membrane potential by regulating the flow of cations such as calcium and sodium ions. TRPV3 receptors are mechanistically distinct from voltage-gated calcium channels. In general, voltage-gated calcium channels open to respond to membrane depolarization and allow for the influx of calcium from the extracellular matrix to increase intracellular calcium levels or concentrations. In contrast, non-selective, persistent TRP Channels produce more prolonged ion concentration differences and are ligand-gated (eg, 2-aminoethoxydiphenyl borate [2-APB], heat, and vanilloids). This mechanistic difference is followed by structural differences between the voltage-switching and TRP channels. Thus, although many different channels act to regulate ion flow and membrane potential in different cell types and in response to numerous stimuli, it is important to recognize important structural, functional and mechanistic differences between different classes of ion channels. .

TRPV3 단백질은 피부 세포에서 발현되는 감온성 채널(Peier et al . Science (2002), 296, 2046-2049)이며 후근신경절, 삼차신경절, 척수 및 뇌(Xu et al . Nature (2002), 418, 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418, 186-188). 각질형성 세포주에서, TRPV3의 자극은 인터류킨-1을 비롯한 염증성 매개체의 방출을 가져온다. 따라서 TRPV3은 또한 염증성 자극의 방출로 생겨나는 염증 및 통증의 조절에 중요한 역할을 담당할 수 있다. TRPV3의 기능을 조절하는 화합물의 식별을 위해 본 명세서에 기재된 선별 분석에 사용될 수 있는 특정 TRPV3 단백질은 인간 TRPV3, 마우스 TRPV3, 쥐 TRPV3 및 초파리 TRPV3를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. US 2004/0009537('537 출원)은 인간, 마우스, 및 초파리 TRPV3에 상응하는 서열을 개시한다. 예를 들면, '537 출원의 SEQ ID 번호 106 및 107 는 각각 인간 핵산 및 아미노산 서열과 일치한다. '537 출원의 SEQ ID 번호 108 및 109 는 각각 마우스 핵산 및 아미노산 서열과 일치한다. TRPV3 protein is a thermosensitive channel expressed in skin cells (Peier et. al . Science (2002), 296 , 2046-2049) and dorsal root ganglia, trigeminal ganglia, spinal cord and brain (Xu et). al . Nature (2002), 418 , 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418 , 186-188). In keratinocyte cell lines, stimulation of TRPV3 results in the release of inflammatory mediators including interleukin-1. Thus TRPV3 may also play an important role in the control of inflammation and pain resulting from the release of inflammatory stimuli. Certain TRPV3 proteins that can be used in the screening assays described herein for the identification of compounds that modulate the function of TRPV3 include, but are not limited to, human TRPV3, mouse TRPV3, mouse TRPV3, and Drosophila TRPV3. US 2004/0009537 (filed '537) discloses sequences corresponding to human, mouse, and Drosophila TRPV3. For example, SEQ ID Nos. 106 and 107 of the '537 application correspond to human nucleic acid and amino acid sequences, respectively. SEQ ID Nos. 108 and 109 of the '537 application are consistent with mouse nucleic acid and amino acid sequences, respectively.

TRPV3 기능은 통증의 수용 및 전달에 근본적으로 연관되어 왔다. 따라서, TRPV3의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있는 화합물을 식별하고 만드는 것이 바람직할 것이다. TRPV3 function has been fundamentally involved in the reception and delivery of pain. Thus, it would be desirable to identify and make compounds capable of modulating one or more functions of TRPV3.

WO 2007/056124 및 WO 2006/017995는 TRPV3을 매개한 다양한 질환의 치료를 위한 TRPV3 조절제, 특히 길항제를 개시한다. WO 2007/056124 and WO 2006/017995 disclose TRPV3 modulators, in particular antagonists, for the treatment of various diseases mediated by TRPV3.

WO 2006/065686 및 WO 2007/042906는 벤조피란 유도체를 개시한다.WO 2006/065686 and WO 2007/042906 disclose benzopyran derivatives.

더 나은 진통제를 발견하기 위한 노력으로, TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치유적 치료를 위한 수요가 계속 존재한다.In an effort to find better analgesics, there is a continuing need for the therapeutic treatment of diseases, conditions and / or disorders regulated by TRPV3.

요약 summary

본 특허 출원은 화학식 (I)의 화합물에 관련되며:This patent application relates to compounds of formula (I):

Figure pat00001
Figure pat00001

여기서,here,

고리 A는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;Ring A is an aryl, heteroaryl or heterocyclic group;

R은 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R is nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted Unsubstituted heteroaryl;

R1 은 니트로, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, -C(O)-R3, -NHC(O)-R3, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;R 1 is nitro, cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O) p NR 3 R 4 or -S (O) p R 3 ; Wherein the substituent of the aryl, heteroaryl or heterocyclic group is halogen, nitro, cyano, -COOH, -C (O) -R 3 , -NHC (O) -R 3 , -OR a , substituted or unsubstituted Independently selected from alkyl, linear or branched chain alkyl, haloalkyl, thioalkyl or optionally substituted cycloalkyl;

R2 은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고;R 2 Is hydrogen, nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O ) p NR 3 R 4 or —S (O) p R 3 ;

Ra 의 각각의 존재는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;Each occurrence of R a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Independent from the group consisting of substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl Is selected;

R3 및 R4 의 각각의 존재는 독립적으로 수소, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;Each occurrence of R 3 and R 4 is independently hydrogen, —OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or Substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl;

'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;'m' is an integer selected from 0 to 4;

'n' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이고;'n' is an integer selected from 0 to 5;

'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이다.'p' is an integer selected from 0 to 2.

화학식(I)이 본 명세서에 기재된 종류의 화학적 구조로부터 생각될 수 있는 모든 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함함이 이해되어야 한다. It is to be understood that formula (I) structurally includes all stereoisomers, enantiomers and diastereomers and pharmaceutically acceptable salts contemplated from the chemical structures of the kind described herein.

한 구체예에 따르면, 고리 A는 아릴이다.According to one embodiment, Ring A is aryl.

한 구체예에 따르면, 고리 A는 헤테로아릴이다. 이 구체예에서 고리 A는 티에닐 또는 피리딘이고; 및 'n' 은 0이다. According to one embodiment, Ring A is heteroaryl. In this embodiment Ring A is thienyl or pyridine; And 'n' is zero.

한 구체예에 따르면, 고리 A는 헤테로사이클릭 기이다. 이 구체예에서 고리 A는 벤조디옥솔이고; 및 'n'는 0이다.According to one embodiment, Ring A is a heterocyclic group. In this embodiment Ring A is benzodioxol; And 'n' is zero.

한 구체예에 따르면, 'm'는 0이다.According to one embodiment, 'm' is zero.

한 구체예에 따르면, R1는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.According to one embodiment, R 1 is substituted or unsubstituted aryl.

한 구체예에 따르면, R1는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.According to one embodiment, R 1 is substituted or unsubstituted heteroaryl.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 화학식 (II)의 화합물이며,Another preferred embodiment of the invention is a compound of formula (II),

Figure pat00002
Figure pat00002

여기서,here,

Ar는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, -C(O)-R3, -NHC(O)-R3, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;Ar is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group; Wherein the substituent of the aryl, heteroaryl or heterocyclic group is halogen, nitro, cyano, -COOH, -C (O) -R 3 , -NHC (O) -R 3 , -OR a , substituted or unsubstituted Independently selected from alkyl, linear or branched chain alkyl, haloalkyl, thioalkyl or optionally substituted cycloalkyl;

R2는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이며;R 2 is hydrogen, nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or substituted Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O) p NR 3 R 4 or -S (O) p R 3 ;

Ra 의 각각의 존재는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;Each occurrence of R a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Independent from the group consisting of substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl Is selected;

R3 및 R4 의 각각의 존재는 독립적으로 수소, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;Each occurrence of R 3 and R 4 is independently hydrogen, —OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group Or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl;

'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;'m' is an integer selected from 0 to 4;

'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이다.'p' is an integer selected from 0 to 2.

화학식(II)이 본 명세서에 기재된 종류의 화학적 구조로부터 생각될 수 있는 모든 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함함이 이해되어야 한다.It is to be understood that formula (II) structurally includes all stereoisomers, enantiomers and diastereomers and pharmaceutically acceptable salts contemplated from the chemical structures of the kind described herein.

한 구체예에 따르면, Ar은 치환되지 않은 아릴이다. 이 구체예에서Ar은 치환되지 않은 페닐이다.According to one embodiment, Ar is unsubstituted aryl. In this embodiment Ar is unsubstituted phenyl.

한 구체예에 따르면, Ar은 치환된 아릴이다. 이 구체예에서Ar은 치환된 페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기는 할로겐 (예를 들어, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, 시아노, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 선형 또는 가지형 사슬 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 이소-프로필옥시), 티오알킬 (예를 들어, -SCH3), 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), -COOH, 니트로, 아실, 또는 알카노일아미노 (예를 들어, -NHCOCH3) 중에서 독립적으로 선택된다. According to one embodiment, Ar is substituted aryl. In this embodiment Ar is substituted phenyl, wherein one or more substituents are halogen (eg F, Cl or Br), hydroxyl, cyano, linear or branched chain alkyl, haloalkyl (eg tri Fluoromethyl), linear or branched chain alkoxy (eg methoxy, iso- propyloxy), thioalkyl (eg -SCH 3 ), haloalkoxy (eg trifluoromethoxy), Independently from -COOH, nitro, acyl, or alkanoylamino (eg -NHCOCH 3 ).

한 구체예에 따르면, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.According to one embodiment, Ar is substituted or unsubstituted heteroaryl.

한 구체예에 따르면, Ar은 치환된 헤테로아릴이다. 이 구체예에서Ar은 치환된 피리딘이고, 여기서 치환기(들)은 할로겐, 예를 들어, F, Cl 또는 Br이다.According to one embodiment, Ar is substituted heteroaryl. In this embodiment Ar is substituted pyridine, wherein the substituent (s) are halogen, eg F, Cl or Br.

한 구체예에 따르면, Ar 은 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 이 구체예에서Ar는 피리딘 또는 퀴놀린이다.According to one embodiment, Ar is unsubstituted heteroaryl. In this embodiment Ar is pyridine or quinoline.

한 구체예에 따르면, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기이다. 이 구체예에서Ar은 벤조디옥솔 또는 벤조디옥신이다.According to one embodiment, Ar is a substituted or unsubstituted heterocyclic group. In this embodiment Ar is benzodioxol or benzodioxin.

한 구체예에 따르면, Ra은 알킬 (예를 들어, 메틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로펜틸), 사이클로알킬알킬 (예를 들어, 사이클로프로필메틸) 또는 디알킬아미노알킬(예를 들어, -CH2CH2N(CH3)2중에서 독립적으로 선택된다.According to one embodiment, R a is alkyl (eg methyl, propyl, n -butyl, n -pentyl or n -hexyl), cycloalkyl (eg cyclopentyl), cycloalkylalkyl (eg , Cyclopropylmethyl) or dialkylaminoalkyl (eg -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 ).

한 구체예에 따르면, R2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl 또는 Br), 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이고; 및 'm' 은 1이다.According to one embodiment, R 2 is halogen (eg F, Cl or Br), alkyl (eg methyl) or alkoxy (eg methoxy); And 'm' is one.

다음은 대표적인 화합물이며, 이는 자연적으로 예시적인 것에 불과하며 본 발명의 범위를 제한하려 의도되지 않았다. The following are representative compounds, which are merely illustrative in nature and are not intended to limit the scope of the present invention.

2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 1),2-[( E ) -2- (4-chlorophenyl) vinyl] -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 1),

2-{(E)-2-(피리딘-3-일)비닐}-3-(4-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 2),2-{( E ) -2- (pyridin-3-yl) vinyl} -3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one ( Compound 2),

2-[(E)-2-(2-티에닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 (화합물 제 3),2-[( E ) -2- (2-thienyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound third),

2-[(E)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 4),2-[( E ) -2- (1,3-benzodioxol-4-yl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 4),

4-{2-[(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메틸페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 5),4- {2-[( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methylphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (compound 5),

2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 6),2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 6),

4-{2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 7),4- {2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (compound No. 7),

2-[(E)-2-[(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 8),2-[( E ) -2-[(2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 8),

2-[(E)-2-[2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐] -4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 9),2-[( E ) -2- [2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 9),

4-{2-[(E)-2-[(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 10),4- {2-[( E ) -2-[(2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (compound 10),

2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 11),2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-pentyloxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 11),

4-{2-[(E)-2-[3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 12),4- {2-[( E ) -2- [3-methoxy-2-pentyloxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl} Benzonitrile (compound No. 12),

2-[(E)-2-[(2-헥실옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 13),2-[( E ) -2-[(2-hexyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (compound No. 13),

4-{2-[(E)-2-[(2-헥실옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 14),4- {2-[( E ) -2-[(2-hexyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-3- Benzonitrile (compound No. 14),

2-[(E)-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}비닐]-3-(4-트리플루오로메틸 페닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드 (화합물 제 15),2-[( E ) -2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxyphenyl} vinyl] -3- (4-trifluoromethyl phenyl) -4 H -pyrido [ 1,2- a ] pyrimidin-4-one hydrochloride (Compound No. 15),

2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 16),2-{( E ) -2- [2- (cyclopropylmethoxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4- On (compound No. 16),

2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 17),2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2 a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 17),

2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로-메톡시) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 18),2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoro-methoxy) phenyl] -4 H -pyrido [1 , 2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 18),

4-{2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 19),4- {2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-3 -Yl} benzonitrile (Compound No. 19),

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 20),2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 20),

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3,5-디플루오로)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 21),2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3,5-difluoro) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 21),

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 22),2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound No. 22),

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-(4-트리플루오로 메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 23),2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3- (4-trifluoro methyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (Compound No. 23),

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 24),2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (4-trifluoromethoxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (Compound No. 24),

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-하이드록시)페닐-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 25),2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-hydroxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ]- Pyrimidin-4-one (Compound No. 25),

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-메톡시)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 26),2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-methoxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrid Midin-4-one (Compound No. 26),

3-(3-이소프로폭시페닐)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 27),3- (3-isopropoxyphenyl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -4-one (Compound No. 27),

4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 28),4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (Compound No. 28),

4-{4-옥소-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-일}벤조산 (화합물 제 29),4- {4-oxo -2 - [(E) -2- ( 2- cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl-vinyl] -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin-3-yl Benzoic acid (Compound No. 29),

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-(4-니트로)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 30),2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3- (4-nitro) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -4-one (compound No. 30),

N-(3-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}페닐)아세트아미드 (화합물 제 31), N- (3- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine- 3-yl} phenyl) acetamide (Compound No. 31),

N-(4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}페닐)아세트아미드 (화합물 제 32), N- (4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine- 3-yl} phenyl) acetamide (Compound No. 32),

3-(4-아세틸페닐)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 33),3- (4-acetylphenyl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4 -One (compound No. 33),

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(4-티오메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 34),2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (4-thiomethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyridine Midin-4-one (Compound No. 34),

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-피리딘-4-일-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 35),2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-pyridin-4-yl-4 H -pyrido [1,2- a ] -pyrimidine -4-one (Compound No. 35),

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(6-플루오로)피리딘-3-일-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 36),2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (6-fluoro) pyridin-3-yl- 4H -pyrido [1,2 a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 36),

3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 37),3- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2 a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 37),

2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 38),2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4 H -Pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 38),

2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-3-퀴놀린-7-일-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 (화합물 제 39),2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -3-quinolin-7-yl-4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4- On (compound No. 39),

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-9-메틸-3-(4-트리플루오로메틸) 페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 40),2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -9-methyl-3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1 , 2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 40),

4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-9-메톡시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 41),4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -9-methoxy-4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyridine Midin-3-yl} benzonitrile (Compound No. 41),

4-{7-클로로-2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 42) 및4- {7-chloro-2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-3-yl} benzonitrile (Compound No. 42) and

4-{7-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 43) 또는4- {7-chloro-2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -3-yl} benzonitrile (compound No. 43) or

이의 유사체, 호변체, 레지오머, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 화합물 1 내지 43이 또한 포함된다. Also included are analogs, tautomers, rheomers, stereoisomers, enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, compounds 1 to 43.

본 특허 출원은 또한 본 명세서에 기재된 것 중 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다. 조성물에 존재하는 화합물(들)은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)와 회합될 수 있거나 또는 담체에 의해 희석될 수 있고, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다. The patent application also provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound as described herein and at least one pharmaceutically acceptable excipient (such as a pharmaceutically acceptable carrier or diluent). Preferably, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of at least one compound described herein. The compound (s) present in the composition may be associated with a pharmaceutically acceptable excipient (such as a carrier or diluent) or may be diluted by the carrier and may be in the form of a capsule, parcel, paper or other container. Can be put in.

본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPV3 수용체에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용하다.The compounds and pharmaceutical compositions described herein are useful for the treatment of diseases, conditions and / or disorders controlled by the TRPV3 receptor.

본 특허 출원은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 그러한 수용체의 억제를 일으키는 유효량으로 대상에 투여하는 것에 의해 치료가 필요한 대상의 TRPV3 수용체에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. The patent application also discloses methods for treating diseases, conditions and / or disorders controlled by a TRPV3 receptor in a subject in need thereof by administering to the subject an effective amount that results in the inhibition of such receptors. to provide.

또한 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 공정이 제공된다.Also provided are processes for preparing the compounds described herein.

상세한 설명 details

본 특허 출원은 TRPV3 조절제로 사용될 수 있는 융합된 피리미딘 화합물, 및 이러한 화합물의 합성을 위한 절차를 제공한다. 동일한 유형의 활성을 가질 수 있는 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체가 또한 제공된다. TRPV3에 의하여 매개된 질환, 용태 및/또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.This patent application provides fused pyrimidine compounds that can be used as TRPV3 modulators, and procedures for the synthesis of such compounds. Also provided are pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers of these compounds that may have the same type of activity. Also provided are pharmaceutical compositions comprising a compound which can be used for the treatment of diseases, conditions and / or disorders mediated by TRPV3, together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

다음 정의는 본 명세서에서 사용된 용어에 적용된다:The following definitions apply to the terminology used herein:

용어 "할로겐" 또는 "할로"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 포함한다.The term "halogen" or "halo" includes fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

용어 "알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 포화를 포함하지 않는, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는, 그리고 분자의 나머지와 단일 결합으로 부착된 선형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 가리킨다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 가리킨다.The term "alkyl" refers to a linear or branched hydrocarbon chain radical, eg, consisting of only carbon and hydrogen atoms, having from 1 to 8 carbon atoms, not including saturation, and attached as a single bond with the rest of the molecule Methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, and 1,1-dimethylethyl (t-butyl). The term "C 1 -6 alkyl" refers to an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms.

용어 "알케닐" 2 내지 약 10 탄소 원자를 가지는 선형 또는 가지형 사슬일 수 있는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며 지방족 탄화수소 기, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 가리킨다.The term "alkenyl" includes carbon-carbon double bonds, which may be linear or branched chains having from 2 to about 10 carbon atoms and contains aliphatic hydrocarbon groups such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl ( Allyl), iso-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, and 2-butenyl.

용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 약 12 탄소 원자 (바람직하게는 2 내지 약 10 탄소 원자를 가지는 라디칼) 선형 또는 가지형 사슬 하이드로카르빌 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 가리킨다.The term "alkynyl" refers to linear or branched chain hydrocarbyl radicals, for example, having at least one carbon-carbon triple bond and having from 2 to about 12 carbon atoms (preferably having from 2 to about 10 carbon atoms) Ethynyl, propynyl, and butynyl.

용어 "알콕시"은 산소 결합을 통해 분자의 나머지와 부착된 알킬기를 의미한다. 그러한 기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다.The term "alkoxy" means an alkyl group attached to the remainder of the molecule via an oxygen bond. Representative examples of such groups are -OCH 3 and -OC 2 H 5 .

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템, 가령, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 의미한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프트틸, 아다만틸 및 노보닐기, 가교된 사이클릭 기 또는 스피로바이사이클릭 기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.The term “cycloalkyl” means a non-aromatic mono or multicyclic ring system of 3 to about 12 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of multicyclic cycloalkyl groups include perhydronaphthyl, adamantyl and norbornyl groups, crosslinked cyclic groups or spirobicyclic groups such as spiro (4,4) non-2-yl But not limited to this.

용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착된3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다. 사이클로알킬알킬기는 알킬기상의 임의의 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고, 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다. 이들 기의 비제한적 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.The term "cycloalkylalkyl" refers to a cyclic ring-containing radical having 3 to about 8 carbon atoms directly attached to an alkyl group. Cycloalkylalkyl groups can be attached to the main structure at any carbon atom on the alkyl group, which results in the formation of a stable structure. Non-limiting examples of these groups include cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl, and cyclopentylethyl.

용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 고리-함유 라디칼, 가령 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐을 가리킨다.The term "cycloalkenyl" refers to a cyclic ring-containing radical having 3 to about 8 carbon atoms having at least one carbon-carbon double bond, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, and cyclopentenyl.

용어 "아릴"은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 방향족 라디칼 가령, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 가리킨다.The term "aryl" refers to aromatic radicals having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, and biphenyl.

용어 "아릴알킬"은 상기 기재된 것과 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 기재된 것과 같은 아릴 기, 예를 들어, -CH2C6H5 및 -C2H5C6H5를 가리킨다.The term "arylalkyl" refers to aryl groups such as those described above directly bonded to alkyl groups such as those described above, such as -CH 2 C 6 H 5 and -C 2 H 5 C 6 H 5 .

용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리" "헤테로사이클릭 기"은 질소, 인, 산소 및 황 중에서 선택된 1내지5개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 라디칼에서 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 전부 포화(즉, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴)될 수 있다. 이들 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예는 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨라닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨릴, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 디옥사포스폴라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 및 이소크로마닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.The terms "heterocyclyl" and "heterocyclic ring" "heterocyclic group" refer to a stable 3- to 15-membered ring radical composed of 1 to 5 heteroatoms and carbon atoms selected from nitrogen, phosphorus, oxygen and sulfur . For the purposes of the present invention, the heterocyclic ring radical may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system, which may comprise a fused, bridged or spiro ring system, and in a heterocyclic ring radical Nitrogen, phosphorus, carbon, oxygen or sulfur atoms can be selectively oxidized in various oxidation states. In addition, the nitrogen atom may be optionally quaternized; Ring radicals may be partially or fully saturated (ie, heterocyclic or heteroaryl). Examples of these heterocyclic ring radicals include azetidinyl, acridinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzofuranyl, carbazolyl, cinnolinyl, dioxolanyl, indolinyl, naphthyridinyl, Perhydroazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pyridyl, pterridinyl, purinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrazolyl , Imidazolyl, tetrahydroisoquinolinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazinyl, azepi Neil, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, triazolyl, indanyl, isoxazolyl, isoxazolidi Nil, morpholinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidi , Indolyl, isoindoleyl, indolinyl, isoindolinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, decahydroisoquinolyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyra Neyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, dioxafoss Polyanyl, oxadiazolyl, chromanyl, and isochromenyl. Heterocyclic ring radicals may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom, which results in the formation of a stable structure.

용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.The term "heterocyclylalkyl" refers to a heterocyclic ring radical bonded directly to an alkyl group. Heterocyclylalkyl radicals may be attached to the main structure at any carbon atom of the alkyl group, which results in the formation of a stable structure.

용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.The term "heteroaryl" refers to an aromatic heterocyclic ring radical. Heteroaryl ring radicals may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom, which results in the formation of a stable structure.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.The term "heteroarylalkyl" refers to a heteroaryl ring radical bonded directly to an alkyl group. Heteroarylalkyl radicals may be attached to the main structure at any carbon atom of the alkyl group, which results in the formation of a stable structure.

달리 명시되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "치환된"은 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오 (=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 완전히 또는 부분적으로 치환된 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 완전히 또는 부분적으로 치환된 할로알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2를 포함하는 하나 이상의 치환기를 가리키며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택된다. 전술한 "치환된" 기에서 치환기는 더욱 치환될 수 없다. 예를 들면, "치환된 알킬" 상의 치환기가 "치환된 아릴"일 때, "치환된 아릴"상의 치환기는 "치환된 알케닐"일 수 없다.Unless otherwise specified, the term “substituted” as used herein refers to hydroxy, halogen, carboxyl, cyano, nitro, oxo (═O), thio (═S), substituted or unsubstituted alkyl, Fully or partially substituted haloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, fully or partially substituted haloalkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or substituted Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl ring, substituted or unsubstituted Not heteroarylalkyl not, cyclic substituted or unsubstituted heterocyclic, substituted or unsubstituted guanidine, -COOR x, -C (O) R x, -C (S) R x, -C (O) NR x R y , -C (O) ONR x R y , -NR x CONR y R z , -N (R x ) SOR y , -N (R x ) SO 2 R y ,-(= NN (R x ) R y ), -NR x C (O) OR y , -NR x R y , -NR x C (O) R y , -NR x C (S) R y , -NR x C (S) NR y R z , -SONR x R y , -SO 2 NR x R y , -OR x , -OR x C (O) NR y R z , -OR x C (O) OR y , -OC (O) R x ,- OC (O) NR x R y , -R x NR y C (O) R z , -R x OR y , -R x C (O) OR y , -R x C (O) NR y R z ,- One or more substituents comprising R x C (O) R y , -R x OC (O) R y , -SR x , -SOR x , -SO 2 R x , and -ONO 2 , wherein R x , R y and R z are hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Arylalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted heterocyclylalkyl ring, substituted or substituted Unsubstituted heteroarylalkyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic ring, independently. In the aforementioned "substituted" groups, the substituents may not be further substituted. For example, when the substituent on "substituted alkyl" is "substituted aryl", the substituent on "substituted aryl" may not be "substituted alkenyl".

용어, 상태, 장애 또는 용태의 "치료(treating 또는 treatment)"은 다음을 포함한다:The term "treating or treatment" of a term, condition, disorder or condition includes:

(1) 아직 상태, 장애 또는 용태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않지만, 상태, 장애 또는 용태로 고통받거나 상태, 장애 또는 용태를 겪을 수 있는 대상에서 진전되는 상태, 장애 또는 용태의 임상적 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 것;(1) A condition, disorder or condition of a condition, disorder or condition that has not yet experienced or exhibited clinical or subclinical symptoms of the condition, disorder or condition, but which has suffered or may be suffering from the condition, disorder or condition. Preventing or delaying the development of clinical symptoms;

(2) 상태, 장애 또는 용태를 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (2) inhibiting a condition, disorder or condition, ie, stopping or reducing the progression of a disease or at least one clinical or subclinical symptom thereof; or

(3) 질환을 완화시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 용태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 일으키는 것.(3) alleviating the disease, ie causing regression of at least one of the condition, disorder or condition or clinical or subclinical symptoms thereof.

치료되는 대상에 유익은 통계적으로 유의하거나 또는 최소한 그 대상 또는 전문의가 감지할 수 있다.The benefit to the treated subject is statistically significant or at least detectable by the subject or specialist.

용어 "대상"은 가축 (예를 들어, 고양이와 개를 비롯한 가정 애완동물) 및 비가축 (예컨대 야생동물)과 같은 포유류 (특히 인간) 및 다른 동물을 포함한다.The term "subject" includes mammals (especially humans) and other animals such as domestic animals (eg, domestic pets, including cats and dogs), and non-livestock (such as wild animals).

"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 용태를 치료하려는 대상에 투여할 경우, 그러한 치료 효과를 드러내는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 대상의 연령, 체중, 건강 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.A "therapeutically effective amount" means an amount of a compound that, when administered to a subject to be treated for a condition, disorder or condition, is sufficient to reveal such therapeutic effect. A "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, the disease and its severity, and the age, weight, health condition and responsiveness of the subject being treated.

본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염의 예로 유기 염기의 무기 염기염, 키랄염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염으로부터 파생된 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.The compounds described in this patent application may form salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts that form part of this patent application include, but are not limited to, salts derived from inorganic base salts of organic bases, salts of chiral bases, salts of natural amino acids and salts of non-natural amino acids.

본 특허 출원의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (가령, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있다. 화학식 (I)로 기재되는 전반적인 화합물과 관련하여, 본 특허 출원은 이들 입체이성질성 형태 및 이의 혼합물로 연장된다. 선행 기술이 특정 입체이성질체의 합성 또는 분리를 교시한 것의 연장으로, 본 특허 출원의 상이한 입체이성질성 형태는 당해 분야의 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나 또는 소정의 이성질체가 입체 특이성 또는 비대칭적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변성 형태 및 화합물이 또한 나타난다.  Certain compounds of the present patent application may exist in stereoisomeric forms (eg, diastereomers and enantiomers). With regard to the overall compound described by formula (I), the present patent application extends to these stereoisomeric forms and mixtures thereof. As an extension of the prior art teaches the synthesis or separation of certain stereoisomers, different stereoisomeric forms of the present patent application may be separated from one another by methods known in the art or certain isomers may be stereospecific or asymmetric. Can be obtained by synthesis. Tautomeric forms and compounds of the compounds described herein are also shown.

약제학적 조성물Pharmaceutical composition

본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제). 바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 대상에서 TRPV3 수용체를 충분한 양으로 포함한다. The pharmaceutical compositions provided herein comprise at least one compound described herein and at least one pharmaceutically acceptable excipient (such as a pharmaceutically acceptable carrier or diluent). Preferably, the pharmaceutical composition comprises a sufficient amount of the TRPV3 receptor in a subject for the compound (s) described herein.

예상되는 대상은 예를 들면, 살아있는 세포 및 인간 포유류를 비롯한 포유류를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 담체 또는 희석제)에 결합될 수 있거나, 의하여 희석될 수 있거나, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다.Prospective subjects include mammals including, for example, living cells and human mammals. The compounds of the present invention can be bound to pharmaceutically acceptable excipients (such as carriers or diluents), can be diluted by, or put in carriers which can be in the form of capsules, vesicles, paper or other containers.

적절한 담체의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화 피마자유, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Examples of suitable carriers are water, salt solutions, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxyethoxylated castor oil, peanut oil, olive oil, gelatin, lactose, white clay, sucrose, dextrin, magnesium carbonate, sugars, cyclodextrins, amylose Lower alkyl ethers, silicic acids, fatty acids, fatty acid amines, fatty acid monoglycerides and diglycerides, pentaerythritol fatty acid esters, polyoxyethylene, magnesium stearate, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, stearic acid or cellulose Hydroxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.

담체 또는 희석제는 단독 또는 왁스와 혼합된 지효성 물질, 가령, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 감미제, 착향제, 착색제, 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 사용하여 대상에 투여한 후 즉효, 지효, 또는 지연 방출적으로 활성 성분을 제공할 수 있도록 조성될 수 있다.Carriers or diluents can include sustained release materials, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or in admixture with wax. Pharmaceutical compositions also include one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, salts for affecting osmotic pressure, buffers, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, or any combination of the foregoing can do. The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated to provide the active ingredient in an immediate, sustained or delayed release manner after administration to a subject using procedures known in the art.

본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 종래의 기술, 예를 들어, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 소포, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉해질 수 있다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에, 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 활성 화합물에 대해 매체(vehicle), 부형제 또는 매질로 이용된다. 활성 화합물은 과립고체용기, 예를 들면 소포(sachet)에 흡착될 수 있다. 이 약제학적 조성물은 종래의 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 도포를 위한 제품의 형태일 수 있다.The pharmaceutical compositions described herein can be prepared as described in the prior art, eg, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins). For example, the active compound may be mixed with the carrier, diluted with the carrier, or enclosed in a carrier, which may be in the form of an ampoule, capsule, vesicle, paper, or other container. When the carrier is used as a diluent, the carrier may be a solid, semisolid, or liquid substance and is used as a vehicle, excipient or medium for the active compound. The active compound may be adsorbed onto a granular solid container, for example a sachet. The pharmaceutical composition may be in conventional form, for example in the form of capsules, tablets, aerosols, solutions, suspensions or products for topical application.

투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 작용에 바람직하거나 원하는 위치로 효과적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는 경구, 비강, 폐, 구강, 진피하, 진피내, 피부통과, 비장관, 직장, 침착, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 점안 (가령, 점안 용액으로) 또는 국부 (가령, 국부 연고로)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 경구 경로가 선호된다.The route of administration can be any route that effectively delivers the active compound of the invention to a desired or desired position for action. Suitable routes of administration are oral, nasal, pulmonary, oral, subdermal, intradermal, dermal, intestinal, rectal, sedimentary, subcutaneous, intravenous, urethra, intramuscular, intranasal, instillation (eg, as eye drops) Or local (eg, as a local ointment). Oral route is preferred.

고체 경구 제형은 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (활성 성분을 분말 또는 펠렛 형태로 포함), 구내정 및 로젠지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 가지는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 경구 복용에 특히 적절하다. 정제, 당의정, 또는 캡슐을 위한 바람직한 담체는 락토오스, 옥수수녹말, 및/또는 감자 녹말을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르는 감미된 비히클이 사용될 수 있는 경우에 사용될 수 있다.Solid oral formulations include, but are not limited to, tablets, capsules (soft or hard gelatin), dragees (including the active ingredient in powder or pellet form), oral tablets, and lozenges. Tablets, dragees, or capsules with talc and / or carbohydrate carriers or binders and the like are particularly suitable for oral administration. Preferred carriers for tablets, dragees, or capsules include lactose, cornstarch, and / or potato starch. Syrups or elixirs may be used where sweetened vehicles can be used.

종래의 정제화 기술로 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 포함할 수 있다: (1) 핵심부: 활성 화합물 (유리 화합물 또는 이의 염으로서), 250 mg 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(Aerosil?, 1.5 mg 미세결정 셀룰로오스 (Avicel?, 70 mg 변형된 셀룰로오스 검 (Ac-Di-Sol?, 및 7.5 mg 마그네슘 스테아레이트; (2) 코팅: HPMC, 대략 9 mg Mywacett 9-40 T 및 대략 0.9 mg 아실화 모노글리세라이드 Typical tablets that may be prepared by conventional tableting techniques may include: (1) Core: active compound (as a free compound or salt thereof), 250 mg colloidal silicon dioxide (Aerosil®, 1.5 mg microcrystalline cellulose (Avicel ?, 70 mg modified cellulose gum (Ac-Di-Sol ?, and 7.5 mg magnesium stearate; (2) coating: HPMC, approximately 9 mg Mywacett 9-40 T and approximately 0.9 mg acylated monoglycerides

액상 제형은 시럽, 유액, 연질 젤라틴 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은무균성 주입가능한 액체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. Liquid formulations include, but are not limited to, sterile injectable liquids such as syrups, emulsions, soft gelatins and aqueous or non-aqueous liquid suspensions or solutions.

비장관 투여를 위해, 주입가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 활성 화합물이 폴리하이드록실화 피마자유에 용해된 수성 용액이 특히 적절하다. For intestinal administration, injectable solutions or suspensions, preferably aqueous solutions in which the active compound is dissolved in polyhydroxylated castor oil, are particularly suitable.

치료 방법How to treat

본 발명은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 이의 약제학적 제형을 제공한다. 치유적 효과 및 TRPV3의 억제 간의 관계가 예를 들면 WO2007/056124; Wissenbach, U. et al, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al, Journal of Cellular Physiology, (2006), 208, 201-212 및 본 명세서에 인용된 문헌에 예시되며, 상기 모든 문헌은 언급된 목적을 위해 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.The present invention provides compounds and pharmaceutical formulations thereof useful for the treatment of diseases, conditions and / or disorders regulated by TRPV3. The relationship between therapeutic effects and inhibition of TRPV3 is described, for example, in WO2007 / 056124; Wissenbach, U. et al , Biology of the cell (2004), 96 , 47-54; Nilius, B. et al ., Physiol Rev (2007), 87 , 165-217; Okuhara, DY et al , Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11 , 391-401; Hu, HZ et al , Journal of Cellular Illustrated in Physiology , (2006), 208 , 201-212 and references cited herein, all of which are incorporated herein by reference in their entirety for the purposes stated.

본 특허 출원은 또한 이를 필요로 하는 대상에서 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 이용하는, TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 방법을 제공한다 The present patent application also provides methods of treating diseases, conditions and / or disorders controlled by TRPV3 that utilize in a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the invention.

TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태, 및/또는 장애는 이에 제한되지 않지만 편두통, 관절통, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진 후 신경통 또는 삼차 신경통), 당뇨 신경병증으로 인한 통증, 치통 및 암 통증, 염증성 통증 용태 (예를 들어 관절염 및 골관절염)을 포함할 것으로 여겨진다. Diseases, conditions, and / or disorders controlled by TRPV3 include, but are not limited to, migraine, arthralgia, heart pain resulting from ischemic myocardium, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, pain from neuralgia ( Neuralgia or trigeminal neuralgia after herpes zoster), pain due to diabetic neuropathy, toothache and cancer pain, inflammatory pain conditions (eg arthritis and osteoarthritis).

또한 TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태, 및/또는 장애는 이에 제한되지 않지만 통증, 통각수용성 통증, 치통, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통에 의한 통증, 관절통, 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 민감성 장 증후군과 같은 위장관 강애, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염 , 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알르레기성 및 비알르레기성 비염, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 소양증과 같은 소양성 용태, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증을 포함할 것으로 여겨진다. In addition, diseases, conditions, and / or disorders controlled by TRPV3 include, but are not limited to, pain, nociceptive pain, toothache, heart pain arising from ischemic myocardium, migraine pain, arthralgia, neuropathy, neurodegeneration, retinopathy , Neurotic skin disorders, stroke, bladder hypersensitivity, urinary incontinence, female vulva pain, gastrointestinal tract love, such as sensitive bowel syndrome, gastro-esophageal reflux disease, enterocolitis, ileitis, gastro-duodenal ulcer, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, abdominal cavity Diseases, inflammatory diseases such as pancreatitis, allergic and non-allergic rhinitis, respiratory disorders such as asthma or obstructive pulmonary disease, irritation of the skin, eyes or mucous membranes, pruritus, fever, muscular spasms, Vomiting, dyskinesia, depression, Huntington's disease, memory disorders, limited brain function, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), dementia, arthritis, osteoarthritis, diabetes, obesity, urticaria, It is believed to include actinic keratosis, keratinocytes, alopecia, Ménière's disease, tinnitus, deafness, anxiety disorders, and benign prostatic hyperplasia.

일반적인 제조 방법General Manufacturing Method

본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 적절한 치환으로 피리도[1,2-a]피리미딘 유도체가다음에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다: (a) Hauser, C. R.; Weiss, M. J. J. Org . Chem . (1949), 14, 453-459; (b) Satti, N. K.; Suri, K. A.; Suri, O. P.; Kapil, A. Indian J. Chem . Sect. B, (1993), 32, 978-980. 2-메틸-3-할로피리도[1,2-a]피리미딘과 아릴 알데하이드의 축합은 Yale, Spitzmiller, et al . J. 헤테로사이클릭 Chem. (1976), 13, 869-871에 기재된 절차에 따라 달성될 수 있다. 본 발명의 최종 화합물은 스즈키 결합 및 유용한 결합 절차에 의해 제조될 수 있고, 이들 반응은 다음에서 발견할 수 있다: (a) Miyaura; 스즈키, A., Chem . Rev. (1995), 95, 2457-2483; (b) Huff, et al . Org . Synth . (1997), 75, 53-60. 이 합성을 위해 채택된 구체적인 방법이 합성 도식 1 및 2에 도시된다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지인 대안적 접근법에 의해 제조될 수 있고 이들 방법은 본 발명의 범위내에 포함된다.The compounds of the present invention described herein can be prepared by techniques known in the art. With appropriate substitution, pyrido [1,2- a ] pyrimidine derivatives can be prepared according to the procedures described in the following: (a) Hauser, CR; Weiss, MJ J. Org . Chem . (1949), 14 , 453-459; (b) Satti, NK; Suri, KA; Suri, OP; Kapil, A. Indian J. Chem . Sect. B, (1993), 32 , 978-980. Condensation of 2-methyl-3-halopyrido [1,2- a ] pyrimidine with aryl aldehydes is described by Yale, Spitzmiller, et. al . J. Heterocyclic Chem. (1976), 13 , 869-871. The final compounds of the present invention can be prepared by Suzuki binding and useful binding procedures, and these reactions can be found in: (a) Miyaura; Suzuki, A., Chem . Rev. (1995), 95 , 2457-2483; (b) Huff, et al . Org . Synth . (1997), 75 , 53-60. The specific method adopted for this synthesis is shown in Synthesis Schemes 1 and 2. Compounds of the present invention can be prepared by alternative approaches known in the art and these methods are included within the scope of the present invention.

R, R1, R2, 'A', 'm' 및 'n' 이 위와 같이 기재된 화학식 (I)의 화합물은 합성 도식 1에 나타난 바와 같이 적절하게 치환된 2-아미노피리딘 (1)으로부터 제조될 수 있다. 따라서, 2-아미노피리딘 (1)이 증가된 온도에서 아세트산에서 화학식 (2)의 케토 에스테르(여기서 R' 는 수소 또는 알킬)와 축합되어 화학식 (3)의 피리도[1,2-a]피리미딘 유도체를 제공한다. 아세트산에서 브로민, 적절한 용매에서n-브로모석신이미드 또는 n-아이오도석신이미드와 같은 적절한 할로겐화제로 화학식 (3)의 화합물의 할로겐화는 화학식 (4)의 화합물을 제공하며, 여기서 X 는 할로겐이다. 에탄올과 같은 적절한 용매에서 소듐 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재에서 화학식 (4)의 화합물과 화학식 (5)의 알데하이드의 축합은 화학식 (6)의 화합물을 제공한다. 적절한 용매에서 소듐 카르보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에서 팔라듐(0)이 보조된 (6)과 아릴 및 화학식 (7) 의 헤테로아릴 보론산의 스즈키 결합은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. Compounds of formula (I) wherein R, R 1 , R 2 , 'A', 'm' and 'n' are described above are prepared from suitably substituted 2-aminopyridine (1) as shown in Synthetic Scheme 1. Can be. Thus, 2-aminopyridine (1) is condensed with a keto ester of formula (2), wherein R 'is hydrogen or alkyl, in acetic acid at increased temperature to yield a pyrido [1,2- a ] pyrid of formula (3) Provides a midine derivative. Halogenation of a compound of formula (3) with a suitable halogenating agent such as bromine in acetic acid, n -bromosuccinimide or n -iodosuccinimide in a suitable solvent gives a compound of formula (4), wherein X is halogen to be. Condensation of a compound of formula (4) with an aldehyde of formula (5) in the presence of a suitable base such as sodium ethoxide in a suitable solvent such as ethanol provides a compound of formula (6). Suzuki bonds of (6) with aryl and heteroaryl boronic acids of formula (7) supplemented with palladium (0) in the presence of a suitable base such as sodium carbonate in a suitable solvent provide a compound of formula (I).

합성 도식 1Synthetic Scheme 1

Figure pat00003
Figure pat00003

대안적으로, R, R1, R2, 'A', 'm' 및 'n' 이 위와 같이 기재된 본 발명의 화합물 (I)은 합성 도식 2에 나타난 순서에 의해 제조될 수 있다. 합성 도식 1에서 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (3)의 피리도[1,2-a]피리미딘 유도체는 먼저 화학식 (5)의 알데하이드와 축합되고 이후에 상기 기재된 것과 같이 적절한 할로겐화제로 할로겐화되어 중간체 (6)을 제공하며 여기서 X 는 할로겐이다. 중간체 (6)은 적절한 아릴 및 헤테로아릴 보론산 (7)과의 스즈키 결합에 의해 일반식 (I) 의 화합물로 전환되었다. Alternatively, compounds (I) of the invention wherein R, R 1 , R 2 , 'A', 'm' and 'n' are described as above may be prepared by the sequence shown in Synthetic Scheme 2. The pyrido [1,2- a ] pyrimidine derivatives of formula (3) prepared as described in Synthetic Scheme 1 are first condensed with aldehydes of formula (5) and then halogenated with an appropriate halogenating agent as described above to obtain intermediates ( 6), where X is halogen. Intermediate (6) is formed by Suzuki bond with the appropriate aryl and heteroaryl boronic acids (7). Converted to a compound of formula (I).

합성 도식 2Synthetic Scheme 2

Figure pat00004
Figure pat00004

R, R2, Ar, 'm' 및 'n'는 위와 같이 기재된 화학식 (II)에 의해 나타난 특정 구체예가 합성 도식 3에 나타난 것과 같이 제조되었다. 따라서, 3-할로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (4)이 에탄올과 같은 프로톤성 용매에서 소듐 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재에서 화학식 (8) 의 2,3-디알콕시벤즈알데하이드와 반응하여 화학식 (9)의 화합물을 제공했다. 중간체 (9)는 위에서 기재된 바와 같이 적절한 아릴 및 헤테로아릴 보론산 (7)으로 스즈키 결합되어 일반식 (II)의 화합물로 전환되었다. 일반식 (II)의 화합물은 또한 적절한 용매에서 적절한 염기를 이용하여 3-아릴-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (10) 과 화학식 (8) 의 아릴 알데하이드의 축합으로 제조될 수 있다. R, R 2 , Ar, 'm' and 'n' were prepared as shown in Synthetic Scheme 3 by the specific embodiment represented by formula (II) described above. Thus, 3-halo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (4) is formulated in the presence of a suitable base such as sodium ethoxide in a protic solvent such as ethanol. Reaction with 2,3-dialkoxybenzaldehyde of (8) gave the compound of formula (9). Intermediate (9) was converted to a compound of formula (II) by Suzuki bonding with the appropriate aryl and heteroaryl boronic acids (7) as described above. Compounds of formula (II) may also be reacted with 3-aryl-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (10) using the appropriate base in a suitable solvent. Can be prepared by the condensation of aryl aldehydes.

합성 도식 3Synthetic Scheme 3

Figure pat00005
Figure pat00005

중간체sIntermediates

3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체: 3-Bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one derivative:

Figure pat00006
Figure pat00006

모든 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이 상업적으로 입수가능한 2-아미노피리딘 유도체로부터 제조되었다. 따라서, 2-아미노피리딘 유도체가 환류 아세트산에서 에틸 아세토아세테이트와 반응하여 우수한 수율로 2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제공했다. 이 중간체는 아세트산에서 브로민을 이용하여 브롬화되어 우수한 수율로 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제공했다. 이 방식으로 제조된 모든 중간체는 본 발명의 화합물의 제조를 위해 사용되기 전에 분광 및 분석 방법으로 특성화되었다.All 3-bromo-2-methyl-4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-ones were prepared from commercially available 2-aminopyridine derivatives. Thus, 2-aminopyridine derivatives reacted with ethyl acetoacetate in reflux acetic acid to give 2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one in good yield. This intermediate was brominated with bromine in acetic acid to give 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one in good yield. All intermediates prepared in this manner were characterized by spectroscopic and analytical methods before being used for the preparation of the compounds of the present invention.

합성에 필요한 아릴 및 헤테로아릴 알데하이드는 상업적으로 입수가능하였거나 또는 상업적으로 입수가능한 알데하이드로부터 제조되었다. 대부분의 디알콕시 벤즈알데하이드는 2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 (o-바닐린)가 N,N-디메틸포름아미드에서 포타슘 카르보네이트의 존재에서 적절한 알킬 할라이드로 알킬화되어 제조되었다.The aryl and heteroaryl aldehydes required for the synthesis were either commercially available or prepared from commercially available aldehydes. Most dialkoxy benzaldehydes were prepared by 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde ( o -vanillin) alkylated with an appropriate alkyl halide in the presence of potassium carbonate in N, N -dimethylformamide.

다음 중간체가 제조되었고 본 발명의 화합물의 합성을 위해 이용되었다.
The following intermediates were prepared and used for the synthesis of the compounds of the present invention.

중간체 1Intermediate 1

3-브로모-2-{(E)-2-[4-클로로페닐]비닐}-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-{( E ) -2- [4-chlorophenyl] vinyl} -4 H -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one:

순수 에탄올 (20 ml)에 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (200 mg, 0.831 mmol) 및 소듐 에톡사이드 (113 mg, 1.661 mmol)이 혼합된 용액에 4-클로로벤즈알데하이드 (176 mg, 1.257 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소하에 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 증발 후 얻어진 잔여물을 클로로포름 (100 ml) 및 물 (50 ml)간에 층이 나뉘게 했다. 유기층은 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 클로로포름에 섞인 1% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체인 생성물 275 mg을 제공했다 ; IR (KBr) 3129, 2966, 2342, 1685, 1624, 1525, 1091, 821 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H).3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (200 mg, 0.831 mmol) and sodium ethoxide (113 mg, 1.661) in pure ethanol (20 ml) 4-chlorobenzaldehyde (176 mg, 1.257 mmol) was added to the mixed solution. The reaction mixture was heated to reflux for 6 hours under nitrogen. The reaction mixture was cooled to room temperature. The residue obtained after evaporation was partitioned between chloroform (100 ml) and water (50 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give crude product, which was purified by silica gel column chromatography using 1% methanol in chloroform to give a light yellow solid. 275 mg was given; IR (KBr) 3129, 2966, 2342, 1685, 1624, 1525, 1091, 821 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H).

중간체 2Intermediate 2

3-브로모-2-[(E)-2-피리딘-3-일비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-[( E ) -2-pyridin-3-ylvinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올 (25 ml)에서 소듐 에톡사이드 (142 mg, 2.086 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (250 mg, 1.045 mmol) 및 피리딘-3-알데하이드 (168 mg, 1.561 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 203 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.63-7.76 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H). The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (142 mg, 2.086 mmol) in pure ethanol (25 ml) as described in Intermediate 1 Prepared from pyrimidin-4-one (250 mg, 1.045 mmol) and pyridine-3-aldehyde (168 mg, 1.561 mmol) to give 203 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.63-7.76 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H).

중간체 3Intermediate 3

3-브로모-2-[(E)-2-(2-티에닐)비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-[( E ) -2- (2-thienyl) vinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올 (25 ml)에서 소듐 에톡사이드(284 mg, 4.175 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (500 mg, 2.091 mmol) 및 티오펜-2-카복스알데하이드 (351 mg, 3.129 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 283 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 2.4, 16.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H). The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (284 mg, 4.175 mmol) in pure ethanol (25 ml) as described in intermediate 1. Prepared from pyrimidin-4-one (500 mg, 2.091 mmol) and thiophene-2-carboxaldehyde (351 mg, 3.129 mmol) to give 283 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.06 (s, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 2.4, 16.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H).

중간체 4Intermediate 4

2-[(E)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)비닐]-3-브로모-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- (1,3-benzodioxol-4-yl) vinyl] -3-bromo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(100 ml)에서 소듐 에톡사이드(640 mg, 9.401 mmol)의 존재에서3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.5 g, 6.271 mmol) 및 1,3-벤조디옥솔-4-카발데하이드 (1.12 g, 7.463 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 1.5g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).The title compound is 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (640 mg, 9.401 mmol) in pure ethanol (100 ml) as described in intermediate 1. Prepared from pyrimidin-4-one (1.5 g, 6.271 mmol) and 1,3-benzodioxol-4-carbaldehyde (1.12 g, 7.463 mmol) to give 1.5 g of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.48 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 ( d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

중간체 5Intermediate 5

3-브로모-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메틸페닐]비닐}-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온:3-Bromo-2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methylphenyl] vinyl} -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(15 ml)에서 소듐 에톡사이드(213 mg, 3.131 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (500 mg, 2.091 mmol) 및 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (514 mg, 2.503 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 383 mg을 제공했다; 1H NMR (CDCl3) δ 1.61-1.69 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 4.51 (br s, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 4H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (213 mg, 3.131 mmol) in pure ethanol (15 ml) as described in intermediate 1. Prepared from pyrimidin-4-one (500 mg, 2.091 mmol) and 2- (cyclopentyloxy) -3-methoxybenzaldehyde (514 mg, 2.503 mmol) to give 383 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.61-1.69 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 4.51 (br s, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 4H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H).

중간체 6Intermediate 6

3-브로모-2-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-[( E ) -2- (3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(25 ml)에서 소듐 에톡사이드(0.512 g, 7.521 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.2 g, 5.012 mmol) 및 (3-메톡시-2-프로폭시)벤즈알데하이드 (1.17 g, 6.021 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 681 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 8.42 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (0.512 g, 7.521 mmol) in pure ethanol (25 ml) as described in Intermediate 1 Prepared from pyrimidin-4-one (1.2 g, 5.012 mmol) and (3-methoxy-2-propoxy) benzaldehyde (1.17 g, 6.021 mmol) to give 681 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz , 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 8.42 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H).

중간체 7Intermediate 7

3-브로모-2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-[( E ) -2- (2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(25 ml)에서 소듐 에톡사이드(0.55 g, 8.08 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.30 g, 5.43 mmol) 및 (2-부톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드 (1.35 g, 6.481 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 582 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 8.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (0.55 g, 8.08 mmol) in pure ethanol (25 ml) as described in Intermediate 1 Prepared from pyrimidin-4-one (1.30 g, 5.43 mmol) and (2-butoxy-3-methoxy) benzaldehyde (1.35 g, 6.481 mmol) to give 582 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m , 3H), 8.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

중간체 8Intermediate 8

3-브로모-2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(펜틸옥시)페닐]비닐}-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온: 3-bromo-2-{( E ) -2- [3-methoxy-2- (pentyloxy) phenyl] vinyl} -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(30 ml)에서 소듐 에톡사이드(0.512 g, 7.52 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.20 g, 5.01 mmol) 및 3-메톡시-2-(펜틸옥시)벤즈알데하이드 (1.22 g, 5.521 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 625 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (0.512 g, 7.52 mmol) in pure ethanol (30 ml) as described in Intermediate 1 Prepared from pyrimidin-4-one (1.20 g, 5.01 mmol) and 3-methoxy-2- (pentyloxy) benzaldehyde (1.22 g, 5.521 mmol) to give 625 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H).

중간체 9Intermediate 9

3-브로모-2-{(E)-2-[2-(헥실옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo -2 - {(E) -2- [ 2- ( hexyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one :

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(30 ml)에서 소듐 에톡사이드(0.642 g, 9.401 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.501 g, 6.271 mmol) 및 3-메톡시-2-(헥실옥시)벤즈알데하이드 (1.642 g, 6.942 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 986 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.90 (m, 3H), 1.30-1.38 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (0.642 g, 9.401 mmol) in pure ethanol (30 ml) as described in intermediate 1. Prepared from pyrimidin-4-one (1.501 g, 6.271 mmol) and 3-methoxy-2- (hexyloxy) benzaldehyde (1.642 g, 6.942 mmol) to give 986 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84-0.90 (m, 3H), 1.30-1.38 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59-7.70 (m, 3H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H).

중간체 10Intermediate 10

3-브로모-2-[(E)-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}비닐]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-[( E ) -2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxyphenyl} vinyl] -4 H -pyrido- [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(25 ml)에서 소듐 에톡사이드(0.426 g, 6.27 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.021 g, 4.18 mmol) 및 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시벤즈알데하이드 (0.969 g, 5.011 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 649 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 6H), 2.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (0.426 g, 6.27 mmol) in pure ethanol (25 ml) as described in intermediate 1. 649 mg of a product as a light yellow solid prepared from pyrimidin-4-one (1.021 g, 4.18 mmol) and 2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxybenzaldehyde (0.969 g, 5.011 mmol) Provided; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.39 (s, 6H), 2.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.04-7.10 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H ).

중간체 11Intermediate 11

3-브로모-2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo -2 - {(E) -2- [ 2- ( cyclopropylmethoxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin-4 On:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(30 ml)에서 소듐 에톡사이드(0.56 g, 8.361 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.0 g, 4.181 mmol) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (1.29 g, 6.255 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 424 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.40 (m, 2H), 0.60-0.79 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 3H), 8.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (0.56 g, 8.361 mmol) in pure ethanol (30 ml) as described in Intermediate 1 Prepared from pyrimidin-4-one (1.0 g, 4.181 mmol) and 2- (cyclopropylmethoxy) -3-methoxybenzaldehyde (1.29 g, 6.255 mmol) to give 424 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.35-0.40 (m, 2H), 0.60-0.79 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 5H), 6.90 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 3H), 8.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H).

중간체 12Intermediate 12

3-브로모-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo -2 - {(E) -2- [ 2- ( cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one :

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(30 ml)에서 소듐 에톡사이드(398 mg, 5.842 mmol)의 존재에서 3-브로모-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (700 mg, 2.921 mmol) 및 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (998 mg, 4.391 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 358 mg을 제공했다; IR (KBr) 2958, 1679, 1620, 1528, 1436, 1264, 1065, 971 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.75 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.72 (m, 3H), 8.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] in the presence of sodium ethoxide (398 mg, 5.842 mmol) in pure ethanol (30 ml) as described in intermediate 1. Prepared from pyrimidin-4-one (700 mg, 2.921 mmol) and 2- (cyclopentyloxy) -3-methoxybenzaldehyde (998 mg, 4.391 mmol) to give 358 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2958, 1679, 1620, 1528, 1436, 1264, 1065, 971 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.60-1.75 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.72 (m, 3H), 8.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.94 ( d, J = 7.2 Hz, 1H).

중간체 13Intermediate 13

3-브로모-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-9-메틸-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -9-methyl- 4H -pyrido- [1,2- a ] pyridine Midin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(40 ml)에서 소듐 에톡사이드(600 mg, 8.893 mmol)의 존재에서 3-브로모-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.5 g, 5.928 mmol) 및 (2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)벤즈알데하이드 (1.95 g, 8.893 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 368 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.60-1.70 (m, 4H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H).The title compound is 3-bromo-2,9-dimethyl-4 H -pyrido [1,2- in the presence of sodium ethoxide (600 mg, 8.893 mmol) in pure ethanol (40 ml) as described in Intermediate 1 a ] Prepared from pyrimidin-4-one (1.5 g, 5.928 mmol) and (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) benzaldehyde (1.95 g, 8.893 mmol) to give 368 mg of the product as a light yellow solid. ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) 1.60-1.70 (m, 4H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H).

중간체 14Intermediate 14

3-브로모-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-9-메톡시-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:3-bromo-2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -9-methoxy- 4H -pyrido- [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(50 ml)에서 소듐 에톡사이드(701 mg, 10.403 mmol)의 존재에서 3-브로모-9-메톡시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.4 g, 5.202 mmol) 및 2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)벤즈알데하이드 (1.37 g, 6.423 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 501 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.73 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.88-6.94 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H).The title compound was 3-bromo-9-methoxy-2-methyl-4 H -pyrido [1] in the presence of sodium ethoxide (701 mg, 10.403 mmol) in pure ethanol (50 ml) as described in intermediate 1. 501 mg of a product which is a light yellow solid prepared from, 2- a ] pyrimidin-4-one (1.4 g, 5.202 mmol) and 2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) benzaldehyde (1.37 g, 6.423 mmol) Provided; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.73 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H) , 6.88-6.94 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H).

중간체 15Intermediate 15

3-브로모-7-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3-Bromo-7-chloro -2 - {(E) -2- [ 2- ( cyclopropylmethoxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin Midin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(30 ml)에서 소듐 에톡사이드(582 mg, 8.554 mmol)의 존재에서 3-브로모-7-클로로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1.17 g, 4.277 mmol) 및 (2-사이클로프로필옥시-3-메톡시) 벤즈알데하이드 (1.06 mg, 5.132 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 369 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.40 (m, 2H), 0.60-0.79 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H). The title compound is 3-bromo-7-chloro-2-methyl-4 H -pyrido [1,1 in the presence of sodium ethoxide (582 mg, 8.554 mmol) in pure ethanol (30 ml) as described in intermediate 1 369 mg of a product which is a light yellow solid prepared from 2- a ] pyrimidin-4-one (1.17 g, 4.277 mmol) and (2-cyclopropyloxy-3-methoxy) benzaldehyde (1.06 mg, 5.132 mmol) Provided; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.35-0.40 (m, 2H), 0.60-0.79 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H).

중간체 16Intermediate 16

3-브로모-7-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:3-Bromo-7-chloro -2 - {(E) -2- [ 2- ( cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -4 H - pyrido - [1,2- a] pyrimidin Midin-4-one:

표제 화합물이 중간체1에 기재된 것과 같이 순수 에탄올(30 ml)에서 소듐 에톡사이드(373 mg, 5.484 mmol)의 존재에서 3-브로모-7-클로로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1 g, 3.656 mmol) 및 (2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)벤즈알데하이드 (996 mg, 4.391 mmol)로부터 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 567 mg을 제공했다; IR (KBr) 2962, 1682, 1531, 1262, 1068 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.68 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 3H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H).The title compound was prepared as 3-bromo-7-chloro-2-methyl-4 H -pyrido [1,1] in the presence of sodium ethoxide (373 mg, 5.484 mmol) in pure ethanol (30 ml) as described in intermediate 1. 567 mg of a product which is a light yellow solid prepared from 2- a ] pyrimidin-4-one (1 g, 3.656 mmol) and (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) benzaldehyde (996 mg, 4.391 mmol) Provided; IR (KBr) 2962, 1682, 1531, 1262, 1068 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.60-1.68 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 3H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1 H).

실시예Example

본 발명은 다음의 실시예를 통해 더욱 구체화되며, 각 실시예는 오로지 예시로 의도되었으며 본 개시의 범위를 제한하는 어떠한 방식으로도 구성되지 않았다.The invention is further elaborated through the following examples, each of which is intended to be illustrative only and is not configured in any way limiting the scope of the present disclosure.

스즈키 결합 반응을 위한 일반 절차: General Procedure for Suzuki Bonding Reactions :

50% 수성 메탄올 (10 ml) 또는 50 % 수성 아세톤 (10 ml/g)에서 3-브로모-2-(아릴)비닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 중간체 (1.0 당량), 아릴보론산 (1.0-1.2 당량) 및 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2 (0.01 당량)의 혼합물에 소듐 카르보네이트 (2-3 당량)를 첨가하고 혼합물을 질소하에 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석 (1-3h)에서 관찰될 때까지 환류시켰다.3-bromo-2- (aryl) vinyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one in 50% aqueous methanol (10 ml) or 50% aqueous acetone (10 ml / g) To the mixture of intermediate (1.0 equiv), arylboronic acid (1.0-1.2 equiv) and Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.01 equiv) was added sodium carbonate (2-3 equiv) The mixture was refluxed under nitrogen until complete consumption of the starting material was observed in TLC analysis (1-3h).

반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 혼합물내의 대부분의 유기 용매를 감압하에 증발시키고 얻어진 잔여물을 클로로포름 (50 ml)으로 희석시켰다. 클로로포름 층을 물 (2x50 ml)로 세척한 뒤 염수 (50 ml)로 세척했다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 미정제 생성물을 제공하고 클로로포름에서 2% 아세톤 또는 n-헥산에서 10-20% EtOAc을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공했다.The reaction mixture was cooled to room temperature. Most of the organic solvent in the mixture was evaporated under reduced pressure and the residue obtained was diluted with chloroform (50 ml). The chloroform layer was washed with water (2x50 ml) followed by brine (50 ml). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give crude product and purified by silica gel column chromatography using 2% acetone in chloroform or 10-20% EtOAc in n -hexane to afford the title compound.

실시예Example 1 One

2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- (4-chlorophenyl) vinyl] -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00007
Figure pat00007

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 아세톤 (3 ml)에서 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.054 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (117 mg, 1.114 mmol)의 존재에서 중간체 1 (200 mg, 0.554 mmol)과 페닐보론산 (80 mg, 0.661 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 253 mg을 제공했다; IR (KBr) 3056, 2361, 1661, 1625, 1523, 1091, 814 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 359.32 [(M+H)+,100%], 361.20 (33%).The title compound was prepared in the presence of intermediate 1 (200 mg, in the presence of Pd (PPh 3 ) 4 (38 mg, 0.054 mmol) and sodium carbonate (117 mg, 1.114 mmol) in aqueous acetone (3 ml) as described in the general procedure. 0.554 mmol) with phenylboronic acid (80 mg, 0.661 mmol) to give 253 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 3056, 2361, 1661, 1625, 1523, 1091, 814 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 359.32 [(MH-H) + , 100%], 361.20 (33%).

실시예Example 2 2

2-{(E)-2-(피리딘-3-일)비닐}-3-(4-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- (pyridin-3-yl) vinyl} -3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00008
Figure pat00008

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올 (5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (52 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.913 mmol)의 존재에서 중간체 2 (150 mg, 0.457 mmol)와 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (104 mg, 0.547 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 258mg을 제공했다; IR (KBr) 2925, 2359, 1670, 1626, 1517, 1325, 975 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70-7.80 (m, 5H), 8.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 394.30 (M+H)+.The title compound is intermediate 2 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (52 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.913 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.457 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (104 mg, 0.547 mmol) were prepared by a Suzuki coupling reaction to give 258 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2925, 2359, 1670, 1626, 1517, 1325, 975 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70-7.80 (m, 5H), 8.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 394.30 (M + H) + .

실시예Example 3 3

2-[(E)-2-(2-티에닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- (2-thienyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one :

Figure pat00009
Figure pat00009

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올 (4 ml)에서 Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.053 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (114 mg, 1.072 mmol)의 존재에서 중간체 3 (180 mg, 0.540 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (123 mg, 0.647 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 254 mg을 제공했다; IR (KBr) 2923, 2853, 2299, 1671, 1634, 1513, 1306, 961 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 6.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60-7.78 (m, 3H), 8.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 399.45 (M+H)+.The title compound was prepared as intermediate 3 (180 mg, in the presence of Pd (PPh 3 ) 4 (62 mg, 0.053 mmol) and sodium carbonate (114 mg, 1.072 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. 0.540 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (123 mg, 0.647 mmol) to give 254 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2923, 2853, 2299, 1671, 1634, 1513, 1306, 961 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 6.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60-7.78 (m, 3H), 8.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 399.45 (M + H) + .

실시예Example 4 4

2-[(E)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- (1,3-benzodioxol-4-yl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00010
Figure pat00010

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올 (4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (34 mg, 0.048 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (103 mg, 0.972 mmol)의 존재에서 중간체 4 (200 mg, 0.486 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (85 mg, 0.583 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 261 mg을 제공했다; IR (KBr) 3101, 2902, 1674, 1621, 1329, 1068 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 5.90 (s, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68-7.72 (m, 4H), 7.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 437.52 (M+H)+.The title compound is intermediate 4 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (34 mg, 0.048 mmol) and sodium carbonate (103 mg, 0.972 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.486 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (85 mg, 0.583 mmol) to give 261 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 3101, 2902, 1674, 1621, 1329, 1068 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 5.90 (s, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68-7.72 (m, 4H), 7.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H ); ESI-MS: m / z 437.52 (M + H) + .

실시예Example 5 5

4-{2-[(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메틸페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methylphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl } Benzonitrile:

Figure pat00011
Figure pat00011

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올 (4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (33 mg, 0.047 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (99 mg, 0.948 mmol)의 존재에서 중간체 5 (200 mg, 0.479 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (82 mg, 0.567 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 201 mg을 제공했다; 1H NMR (CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 4.48 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 4H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.63-7.74 (m, 2H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H).The title compound is intermediate 5 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (33 mg, 0.047 mmol) and sodium carbonate (99 mg, 0.948 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.479 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (82 mg, 0.567 mmol) gave 201 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 4.48 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 4H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.63-7.74 (m, 2H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H).

실시예Example 6 6

2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00012
Figure pat00012

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 중간체 6 (180 mg, 0.427 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (98 mg, 0.515 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (92 mg, 0.867 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 335 mg을 제공했다; IR (KBr) 2964, 1665, 1619, 1323, 1114, 1069, 755 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.75 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 481.20 (M+H)+. The title compound was prepared as intermediate 6 (180 mg, 0.427 mmol), 4-trifluoromethylphenylboronic acid (98 mg, 0.515 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (30) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. mg, 0.042 mmol) and sodium carbonate (92 mg, 0.867 mmol) gave 335 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2964, 1665, 1619, 1323, 1114, 1069, 755 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.09 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.75 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz , 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 481.20 (M + H) + .

실시예Example 7 7

4-{2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl } Benzonitrile:

Figure pat00013
Figure pat00013

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(30 ml)에서 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.043 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (92 mg, 0.867 mmol)의 존재에서 중간체 6 (180 mg, 0.433 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (76 mg, 0.519 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 218 mg을 제공했다; IR (KBr) 2961, 1671, 1624, 1525, 1272, 1064 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.77 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 438.25 (M+H)+. The title compound was prepared as intermediate 6 (180 mg, in the presence of Pd (PPh 3 ) 4 (30 mg, 0.043 mmol) and sodium carbonate (92 mg, 0.867 mmol) in aqueous methanol (30 ml) as described in the general procedure. 0.433 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (76 mg, 0.519 mmol) to give 218 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2961, 1671, 1624, 1525, 1272, 1064 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.77 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz , 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H ), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 438.25 (M + H) + .

실시예Example 8 8

2-[(E)-2-[(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2-[(2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido- [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00014
Figure pat00014

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (29 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (88 mg, 0.838 mmol)의 존재에서 중간체 7 (180 mg, 0.419 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (95 mg, 0.503 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 261 mg을 제공했다; IR (KBr) 2959, 1669, 1625, 1458, 1323, 1124, 1065 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.75 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 4H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H). APCI-MS: m/z 495.67 (M+H)+. The title compound is intermediate 7 (180 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (29 mg, 0.042 mmol) and sodium carbonate (88 mg, 0.838 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.419 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (95 mg, 0.503 mmol) afforded 261 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2959, 1669, 1625, 1458, 1323, 1124, 1065 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.75 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.82-6.89 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 4H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H ), 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H). APCI-MS: m / z 495.67 (M + H) + .

실시예Example 9 9

2-[(E)-2-[2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- [2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4 H -pyrido- [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00015
Figure pat00015

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0.030 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (88 mg, 0.838 mmol)의 존재에서 중간체 7 (130 mg, 0.302 mmol)과 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (74 mg, 0.363 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 301 mg을 제공했다; IR (KBr) 2958, 1662, 1620, 1511, 1259, 1069, 769 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55- 1.62 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 511.34 (M+H)+. The title compound is intermediate 7 (130 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (21 mg, 0.030 mmol) and sodium carbonate (88 mg, 0.838 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.302 mmol) and 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid (74 mg, 0.363 mmol) to give 301 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2958, 1662, 1620, 1511, 1259, 1069, 769 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55- 1.62 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.96 ( t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 511.34 (M + H) + .

실시예Example 10 10

4-{2-[(E)-2-[(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2-[(2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl } Benzonitrile:

Figure pat00016
Figure pat00016

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (29 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (88 mg, 0.838 mmol)의 존재에서 중간체 7 (180 mg, 0.419 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (73 mg, 0.503 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 216 mg을 제공했다; IR (KBr) 2959, 1664, 1615, 1523, 1269, 1068 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 452.23 (M+H)+. The title compound is intermediate 7 (180 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (29 mg, 0.042 mmol) and sodium carbonate (88 mg, 0.838 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.419 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (73 mg, 0.503 mmol) afforded 216 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2959, 1664, 1615, 1523, 1269, 1068 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.96 ( t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 452.23 (M + H) + .

실시예Example 11 11

2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-pentyloxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00017
Figure pat00017

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0.040 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (86 mg, 0.812 mmol)의 존재에서 중간체 8 (181 mg, 0.406 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (92 mg, 0.487 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 264 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.08(s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 8.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 508.20 (M)+
The title compound is intermediate 8 (181 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (28 mg, 0.040 mmol) and sodium carbonate (86 mg, 0.812 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.406 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (92 mg, 0.487 mmol) to give 264 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.57 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 8.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS ( m / z ) 508.20 (M) +

실시예Example 12 12

4-{2-[(E)-2-[3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2- [3-methoxy-2-pentyloxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl} Benzonitrile:

Figure pat00018
Figure pat00018

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0.040 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (86 mg, 0.812 mmol)의 존재에서 중간체 8 (181 mg, 0.406 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (71 mg, 0.487 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 302 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.941 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 4H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.76 (m, 4H), 8.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H) 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 466.57 (M+H)+.The title compound is intermediate 8 (181 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (28 mg, 0.040 mmol) and sodium carbonate (86 mg, 0.812 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.406 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (71 mg, 0.487 mmol) to give 302 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.941 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 4H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.76 (m, 4H), 8.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H) 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 466.57 (M + H) + .

실시예Example 13 13

2-[(E)-2-[(2-헥실옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2-[(2-hexyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00019
Figure pat00019

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (30 mg, 0.043 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (92 mg, 0.845 mmol)의 존재에서 중간체 9 (200 mg, 0.437 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (99 mg, 0.521 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 262 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (m, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.56(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 10.8 Hz 4H), 8.36(d, J = 15.9 Hz, 1H) 8.97(d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 523.25 (M+H)+.The title compound is intermediate 9 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (30 mg, 0.043 mmol) and sodium carbonate (92 mg, 0.845 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.437 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (99 mg, 0.521 mmol) afforded 262 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.85 (m, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 3H), 3.83 (s, 3H ), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t , J = 10.8 Hz 4H), 8.36 (d, J = 15.9 Hz, 1H) 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 523.25 (M + H) + .

실시예Example 14 14

4-{2-[(E)-2-[(2-헥실옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2-[(2-hexyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-3- Benzonitrile:

Figure pat00020
Figure pat00020

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(30 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0.406 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (86 mg, 0.812 mmol)의 존재에서 중간체 9 (200 mg, 0.437 mmol)과 4-시아노페니보론산 (77 mg, 0.487 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 277 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.92 (m, 3H), 1.30-1.37 (m, 4H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.76 (m, 4H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 479.22 (M)+.The title compound is intermediate 9 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (28 mg, 0.406 mmol) and sodium carbonate (86 mg, 0.812 mmol) in aqueous methanol (30 ml) as described in the general procedure. , 0.437 mmol) and 4-cyanopheniboronic acid (77 mg, 0.487 mmol) to give 277 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.85-0.92 (m, 3H), 1.30-1.37 (m, 4H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.84 (s , 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.41 ( m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.76 (m, 4H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 479.22 (M) + .

실시예Example 15 15

2-[(E)-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}비닐]-3-(4-트리플루오로메틸 페닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드:2-[( E ) -2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxyphenyl} vinyl] -3- (4-trifluoromethyl phenyl) -4 H -pyrido [ 1,2- a ] pyrimidin-4-one hydrochloride:

Figure pat00021
Figure pat00021

단계 1: 2-[(E)-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}비닐]-3-(4-트리플루오로- 메틸페닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온: 표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(6 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (95 mg, 0.902 mmol)의 존재에서 중간체 10 (200 mg, 0.451 mmol)과 4- 트리플루오로메틸페닐보론산 (111 mg, 0.589 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 279 mg을 제공했다. Step 1 : 2-[( E ) -2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxyphenyl} vinyl] -3- (4-trifluoro-methylphenyl) -4 H- Pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one: The title compound is PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (31 mg, 0.045 mmol) and sodium carbo in aqueous methanol (6 ml) as described in the general procedure. Product 279, a light yellow solid prepared by the Suzuki coupling reaction of intermediate 10 (200 mg, 0.451 mmol) with 4-trifluoromethylphenylboronic acid (111 mg, 0.589 mmol) in the presence of nate (95 mg, 0.902 mmol) mg provided.

단계 2: 2-[(E)-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}비닐]-3-(4-트리플루오로- 메틸페닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드: 에틸 아세테이트 (2 ml)에서 상기 화합물 (250 mg, 0.544 mmol)을 혼합한 용액에 에틸 아세테이트 (3 ml)에서 염산의 포화 용액을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 0 ℃- 10 ℃에서 교반시켰다. 분리되어 나온 고체를 여과로 수집하고 감압하에 증발시켜 밝은 황색 고체인 생성물 201 mg을 제공했다; IR (KBr) 3009, 2835, 1693, 1621,1327, 1124, 1067 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.93 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 3H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.90-8.96 (m, 1H); APCI-MS: m/z 510.12 (M+H)+. Step 2 : 2-[( E ) -2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxyphenyl} vinyl] -3- (4-trifluoro-methylphenyl) -4 H- Pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one hydrochloride: A saturated solution of hydrochloric acid in ethyl acetate (3 ml) to a solution of the compound (250 mg, 0.544 mmol) in ethyl acetate (2 ml) Was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C-10 ° C for one hour. The separated solid was collected by filtration and evaporated under reduced pressure to give 201 mg of product as a light yellow solid; IR (KBr) 3009, 2835, 1693, 1621, 1327, 1124, 1067 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.93 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 3H), 8.00-8.06 (m, 1H) , 8.27 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 8.90-8.96 (m, 1 H); APCI-MS: m / z 510.12 (M + H) + .

실시예Example 16 16

2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopropylmethoxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4- On:

Figure pat00022
Figure pat00022

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (13 mg, 0.011 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (25 mg, 0.233 mmol)의 존재에서 중간체 11 (50 mg, 0.117 mmol)과 페닐보론산 (17 mg, 0.140 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 203 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.38 (m, 2H), 0.58-0.67 (m, 2H), 1.24 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.64 (s, 2H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 425.35 (M+H)+.The title compound is intermediate 11 (50 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (13 mg, 0.011 mmol) and sodium carbonate (25 mg, 0.233 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.117 mmol) and phenylboronic acid (17 mg, 0.140 mmol) gave 203 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.34-0.38 (m, 2H), 0.58-0.67 (m, 2H), 1.24 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.64 (s, 2H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 425.35 (M + H) + .

실시예Example 17 17

2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2 - a] pyrimidin-4-one:

Figure pat00023
Figure pat00023

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0.047 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (99 mg, 0.936 mmol)의 존재에서 중간체 11 (200 mg, 0.468 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (115 mg, 0.608 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 241 mg을 제공했다; IR (KBr) 2944, 1663, 1619, 1322, 1115, 772 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.27-0.33 (m, 2H), 0.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.02-1.08 (m, 1H), 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 6H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 493.19 (M+H)+. The title compound is intermediate 11 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (32 mg, 0.047 mmol) and sodium carbonate (99 mg, 0.936 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.468 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (115 mg, 0.608 mmol) to give 241 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2944, 1663, 1619, 1322, 1115, 772 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.27-0.33 (m, 2H), 0.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.02-1.08 (m, 1H), 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 6H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz , 2H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 493.19 (M + H) + .

실시예Example 18 18

2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로-메톡시) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoro-methoxy) phenyl] -4 H -pyrido [1 , 2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00024
Figure pat00024

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (24 mg, 0.035 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (74 mg, 0.702 mmol)의 존재에서 중간체 11 (150 mg, 0.351 mmol)과 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (86 mg, 0.421 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 305 mg을 제공했다; IR (KBr) 2945, 1663, 1620, 1530, 1264, 1205, 1172, 981 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.20-1.28 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 5H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 509.20 (M+H)+. The title compound is intermediate 11 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (24 mg, 0.035 mmol) and sodium carbonate (74 mg, 0.702 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.351 mmol) and 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid (86 mg, 0.421 mmol) afforded 305 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2945, 1663, 1620, 1530, 1264, 1205, 1172, 981 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.20-1.28 (m, 1H), 3.78-3.86 ( m, 5H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 509.20 (M + H) + .

실시예Example 19 19

4-{2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-3 -Yl} benzonitrile:

Figure pat00025
Figure pat00025

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0.046 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (99 mg, 0.936 mmol)의 존재에서 중간체 11 (200 mg, 0.468 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (90 mg, 0.608 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 223 mg을 제공했다; IR (KBr) 2916, 2231, 1666, 1524, 1270, 996 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.26-0.34 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 5H), 6.897.00 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 3H), 8.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.85-8.91 (m, 1H); APCI-MS: m/z 450.24 (M+H)+.The title compound is intermediate 11 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (32 mg, 0.046 mmol) and sodium carbonate (99 mg, 0.936 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.468 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (90 mg, 0.608 mmol) to give 223 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2916, 2231, 1666, 1524, 1270, 996 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.26-0.34 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 5H), 6.897 .00 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 3H), 8.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.85-8.91 (m, 1 H); APCI-MS: m / z 450.24 (M + H) + .

실시예Example 20 20

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-페닐-4H-피리도 [1,2-a]-피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] -pyrimidin-4-one :

Figure pat00026
Figure pat00026

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 아세톤(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.679 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 페닐보론산 (49 mg, 0.401 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 232 mg을 제공했다; IR (KBr) 2955, 1670, 1635, 1526, 1454, 1267, 1064, 759 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.70 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 439.22 (M+H)+. The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.679 mmol) in aqueous acetone (5 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and phenylboronic acid (49 mg, 0.401 mmol) gave 232 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2955, 1670, 1635, 1526, 1454, 1267, 1064, 759 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.50-1.70 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 439.22 (M + H) + .

실시예Example 21 21

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3,5-디플루오로) 페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3,5-difluoro) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00027
Figure pat00027

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.679 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 3,5-디플루오로페닐보론산 (64 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 255 mg을 제공했다; IR (KBr) 3084, 2959, 1667, 1628, 1527, 1262, 1087 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 1.63-1.70 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93-7.05 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 475.31 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.679 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and 3,5-difluorophenylboronic acid (64 mg, 0.408 mmol) gave 255 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 3084, 2959, 1667, 1628, 1527, 1262, 1087 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.63-1.70 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93-7.05 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H ); ESI-MS: m / z 475.31 (M + H) + .

실시예Example 22 22

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00028
Figure pat00028

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 아세톤(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.679 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 3-트리플루오로메틸페닐보론산 (77 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 281 mg을 제공했다; IR (KBr) 2956, 1661,1524, 1270, 1070 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H), 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52-7.74 (m, 5H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 507.36 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.679 mmol) in aqueous acetone (5 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and 3-trifluoromethylphenylboronic acid (77 mg, 0.408 mmol) gave 281 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2956, 1661, 1524, 1270, 1070 cm -1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H), 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52-7.74 (m, 5H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz , 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 507.36 (M + H) + .

실시예Example 23 23

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-(4-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00029
Figure pat00029

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (52 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (103 mg, 0.542 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 262 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.54-7.74 (m, 6H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 507.23 [100%, (M+H)+].
The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (52 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (103 mg, 0.542 mmol) were prepared by the Suzuki binding reaction to give 262 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.50-1.65 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.54-7.74 (m, 6H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 507.23 [100%, (M + H) + ].

실시예Example 24 24

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (4-trifluoromethoxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00030
Figure pat00030

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (52 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 (4-트리플루오로메톡시)페닐보론산 (112 mg, 0.543 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 292 mg을 제공했다; IR (KBr) 2965, 1667, 1261, 1066, 770 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.78 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.70 (m, 2H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: (m/z) 523.13 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (52 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and Suzuki binding reaction of (4-trifluoromethoxy) phenylboronic acid (112 mg, 0.543 mmol) to give 292 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2965, 1667, 1261, 1066, 770 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.60-1.78 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.70 (m, 2H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: ( m / z ) 523.13 (M + H) + .

실시예Example 25 25

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-하이드록시)페닐-4H-피리도-[1,2-a]-피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-hydroxy) phenyl- 4H -pyrido- [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00031
Figure pat00031

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (52 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 3-하이드록시페닐보론산 (75 mg, 0.545 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 267 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.60 (m, 4H), 1.85-2.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H); ESI-MS: m/z 455.53 [(M+H)+,100%].The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (52 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and 3-hydroxyphenylboronic acid (75 mg, 0.545 mmol) to give 267 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.50-1.60 (m, 4H), 1.85-2.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H) , 6.80-7.00 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.03 (br s, 1 H); ESI-MS: m / z 455.53 [(MH-H) + , 100%].

실시예Example 26 26

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-메톡시)페닐-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-methoxy) phenyl- 4H -pyrido- [1,2- a ] Pyrimidin-4-ones:

Figure pat00032
Figure pat00032

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.682 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 (3-메톡시)페닐보론산 (62 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 272 mg을 제공했다; IR (KBr) 2959, 1668, 1525, 1258, 968 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.70 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 7H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 469.50 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.682 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and (3-methoxy) phenylboronic acid (62 mg, 0.408 mmol) gave 272 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2959, 1668, 1525, 1258, 968 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.62-1.70 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H) , 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 7H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS ( m / z ) 469.50 (M + H) + .

실시예Example 27 27

3-(3-이소프로폭시페닐)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온:3- (3-isopropoxyphenyl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido- [1,2- a ] pyridine Midin-4-one:

Figure pat00033
Figure pat00033

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.682 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 3-(이소프로폭시)페닐보론산 (73 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 245 mg을 제공했다; IR (KBr) 2972, 1659, 1527, 1288, 971 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.62-1.68 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 7H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 8.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 497.34 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.682 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and Suzuki binding reaction of 3- (isopropoxy) phenylboronic acid (73 mg, 0.408 mmol) to give 245 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2972, 1659, 1527, 1288, 971 cm -1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.62-1.68 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 7H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57- 7.63 (m, 2H), 8.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 497.34 (M + H) + .

실시예Example 28 28

4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] -pyrimidine-3- Benzonitrile:

Figure pat00034
Figure pat00034

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(6 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (63 mg, 0.090 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (192 mg, 1.812 mmol)의 존재에서 중간체 12 (401 mg, 0.906 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (159 mg, 1.087 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 161 mg을 제공했다; IR (KBr) 2958, 2223, 2109, 1637, 1468, 959 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.69 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.64-7.73 (m, 3H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 464.64 (M+H)+.The title compound was prepared in the presence of intermediate 12 (401 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (63 mg, 0.090 mmol) and sodium carbonate (192 mg, 1.812 mmol) in aqueous methanol (6 ml) as described in the general procedure. , 0.906 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (159 mg, 1.087 mmol) to give 161 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2958, 2223, 2109, 1637, 1468, 959 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.62-1.69 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.64-7.73 (m , 3H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 464.64 (M + H) + .

실시예Example 29 29

4-{4-옥소-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-일}벤조산:4- {4-oxo -2 - [(E) -2- ( 2- cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl-vinyl] -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin-3-yl } Benzoic acid:

Figure pat00035
Figure pat00035

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 4-카복시페닐보론산 (90 mg, 0.544 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 274 mg을 제공했다; IR (KBr) 3422, 2960, 1709, 1614, 1457, 1213 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.68-1.72 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (br s, 1H), 6.87-7.00 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 12.99 (br s, 1H); ESI-MS: m/z 481.16 (M-H)-.
The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (31 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and 4-carboxyphenylboronic acid (90 mg, 0.544 mmol) afforded 274 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 3422, 2960, 1709, 1614, 1457, 1213 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.68-1.72 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (br s, 1H), 6.87-7.00 ( m, 4H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 12.99 (br s, 1H); ESI-MS: m / z 481.16 (M − H) − .

실시예Example 30 30

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-(4-니트로)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3- (4-nitro) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -4-on:

Figure pat00036
Figure pat00036

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 4-니트로페닐보론산 (90 mg, 0.543 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 222 mg을 제공했다; IR (KBr) 2956, 1674, 1510, 1066 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.69 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.08 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 5H), 8.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 483.09 (M)+.The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (31 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and 4-nitrophenylboronic acid (90 mg, 0.543 mmol) afforded 222 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2956, 1674, 1510, 1066 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.62-1.69 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.08 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 5H), 8.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 483.09 (M) + .

실시예Example 31 31

N-(3-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}페닐)아세트아미드: N- (3- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine- 3-yl} phenyl) acetamide:

Figure pat00037
Figure pat00037

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.683 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 3-아세트아미도페닐보론산 (73 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 307 mg을 제공했다; IR (KBr) 3279, 3086, 2957, 1650, 1619, 1525, 1261, 1069 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 496.18 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.683 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and Suzuki binding reaction of 3-acetamidophenylboronic acid (73 mg, 0.408 mmol) to give 307 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 3279, 3086, 2957, 1650, 1619, 1525, 1261, 1069 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H) , 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 496.18 (M + H) + .

실시예Example 32 32

N-(4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}페닐)아세트아미드: N- (4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine- 3-yl} phenyl) acetamide:

Figure pat00038
Figure pat00038

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 4-아세트아미도페닐보론산 (97 mg, 0.544 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 298 mg을 제공했다; IR (KBr) 3279, 3086, 2957, 1650, 1619, 1525, 1261, 1069 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.81-6.89 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 496.18 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (31 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and 4-acetamidophenylboronic acid (97 mg, 0.544 mmol) afforded 298 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 3279, 3086, 2957, 1650, 1619, 1525, 1261, 1069 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H) , 6.81-6.89 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H ), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 496.18 (M + H) + .

실시예Example 33 33

3-(4-아세틸페닐)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3- (4-acetylphenyl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4 -On:

Figure pat00039
Figure pat00039

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(4 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.683 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 4-아세틸페닐보론산 (66 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 305 mg을 제공했다; IR (KBr) 2964, 1666, 1451, 1265, 1066 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.86-7.05 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 481.29 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.683 mmol) in aqueous methanol (4 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and 4-acetylphenylboronic acid (66 mg, 0.408 mmol) gave 305 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2964, 1666, 1451, 1265, 1066 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H) , 6.86-7.05 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 481.29 (M + H) + .

실시예Example 34 34

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(4-티오메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (4-thiomethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyridine Midin-4-one:

Figure pat00040
Figure pat00040

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.683 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 (4-티오메틸)페닐보론산 (68 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 302 mg을 제공했다; IR (KBr) 2954, 1666, 1451, 1066, 770 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.70 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 3H), 8.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 485.31 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.683 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and (4-thiomethyl) phenylboronic acid (68 mg, 0.408 mmol) gave 302 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2954, 1666, 1451, 1066, 770 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.64-1.70 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H) , 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 3H), 8.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H ), 8.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 485.31 (M + H) + .

실시예Example 35 35

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-피리딘-4-일-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-pyridin-4-yl-4 H -pyrido [1,2- a ] -pyrimidine -4-on:

Figure pat00041
Figure pat00041

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 디옥산 (15 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0.044 mmol) 및 물(3 ml)에서 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.914 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 4-피리딘보론산 (66 mg, 0.541 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 276 mg을 제공했다; IR (KBr) 2958, 2358, 1672, 1633, 1498, 1263, 1068, 770 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 2H), 8.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 440.27 [100%, (M+H)+].The title compound was present in PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (31 mg, 0.044 mmol) in dioxane (15 ml) and sodium carbonate (96 mg, 0.914 mmol) in water (3 ml) as described in the general procedure. Prepared by Suzuki binding reaction of intermediate 12 (200 mg, 0.453 mmol) with 4-pyridineboronic acid (66 mg, 0.541 mmol) to give 276 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2958, 2358, 1672, 1633, 1498, 1263, 1068, 770 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.20-1.30 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 2H), 8.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 440.27 [100%, (M + H) + ].

실시예Example 36 36

2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(6-플루오로)피리딘-3-일-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (6-fluoro) pyridin-3-yl- 4H -pyrido [1,2 - a] pyrimidin-4-one:

Figure pat00042
Figure pat00042

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(6 ml)에서 Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체12 (200 mg, 0.453 mmol)과 2-플루오로-5-피리딜보론산 (76 mg, 0.543 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 295 mg을 제공했다; IR (KBr) 2958, 1668, 1526, 1259, 1067 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.76 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.84-7.05 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 458.43 (M+H)+.The title compound was prepared as intermediate 12 (200 mg, in the presence of Pd (PPh 3 ) 4 (52 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (6 ml) as described in the general procedure. 0.453 mmol) and Suzuki binding reaction of 2-fluoro-5-pyridylboronic acid (76 mg, 0.543 mmol) to give 295 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2958, 1668, 1526, 1259, 1067 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.60-1.76 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.84-7.05 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 458.43 (M + H) + .

실시예Example 37 37

3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:3- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2 - a] pyrimidin-4-one:

Figure pat00043
Figure pat00043

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(5 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.683 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 (67 mg, 0.408 mmol의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 256 mg을 제공했다; IR (KBr) 2953, 1660, 1528, 1249, 1034 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.86-7.05 (m, 8H), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 482.32 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.683 mmol) in aqueous methanol (5 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and 3,4- (methylenedioxy) phenylboronic acid (67 mg, 0.408 mmol of Suzuki binding reaction gave 256 mg of product as a light yellow solid; IR (KBr) 2953, 1660, 1528, 1249, 1034 cm -1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.86-7.05 (m, 8H), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H ); ESI-MS ( m / z ) 482.32 (M + H) + .

실시예Example 38 38

2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4 H -Pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00044
Figure pat00044

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(30 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (72 mg, 0.683 mmol)의 존재에서 중간체 12 (150 mg, 0.341 mmol)과 1,4-벤조디옥산-6-보론산 (73 mg, 0.408 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 263 mg을 제공했다; IR (KBr) 2954, 1660, 1508, 1304, 1064 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (s, 4H), 4.90 (br s, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.92-7.08 (m, 6H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 497.19 (M+H)+.The title compound is intermediate 12 (150 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (23 mg, 0.034 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.683 mmol) in aqueous methanol (30 ml) as described in the general procedure. , 0.341 mmol) and 1,4-benzodioxane-6-boronic acid (73 mg, 0.408 mmol) gave 263 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2954, 1660, 1508, 1304, 1064 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (s, 4H), 4.90 (br s, 1H), 6.81- 6.89 (m, 2H), 6.92-7.08 (m, 6H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS: m / z 497.19 (M + H) + .

실시예Example 39 39

2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-3-퀴놀린-7-일-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온:2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -3-quinolin-7-yl-4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4- On:

Figure pat00045
Figure pat00045

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(6 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (31 mg, 0.045 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (96 mg, 0.906 mmol)의 존재에서 중간체 12 (200 mg, 0.453 mmol)과 6-퀴놀린보론산 (138 mg, 0.544 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 303 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.69 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.92-8.98 (m, 2H); ESI-MS: m/z 490.30 (M+H)+.
The title compound is intermediate 12 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (31 mg, 0.045 mmol) and sodium carbonate (96 mg, 0.906 mmol) in aqueous methanol (6 ml) as described in the general procedure. , 0.453 mmol) and 6-quinolineboronic acid (138 mg, 0.544 mmol) to give 303 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.59-1.69 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.92-8.98 (m, 2H); ESI-MS: m / z 490.30 (M + H) + .

실시예Example 40 40

2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-9-메틸-3-(4-트리플루오로메틸) 페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온:2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -9-methyl-3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1 , 2- a ] pyrimidin-4-one:

Figure pat00046
Figure pat00046

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(10 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (83 mg, 0.118 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (251 mg, 2.371 mmol)의 존재에서 중간체 13 (300 mg, 1.857 mmol)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (272 mg, 1.422 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 270 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.70 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.88-7.00 (m, 5H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H).The title compound was intermediate 13 (300 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (83 mg, 0.118 mmol) and sodium carbonate (251 mg, 2.371 mmol) in aqueous methanol (10 ml) as described in the general procedure. , 1.857 mmol) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (272 mg, 1.422 mmol) gave 270 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.62-1.70 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H) , 6.88-7.00 (m, 5H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H).

실시예Example 41 41

4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-9-메톡시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -9-methoxy-4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyridine Midin-3-yl} benzonitrile:

Figure pat00047
Figure pat00047

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(8 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (29 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (89 mg, 0.848 mmol)의 존재에서 중간체 14 (200 mg, 4.243 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (74 mg, 0.509 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 208 mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.77 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.88-7.02 (m, 6H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H); APCI-MS: m/z 493.20 (M)+.The title compound is intermediate 14 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (29 mg, 0.042 mmol) and sodium carbonate (89 mg, 0.848 mmol) in aqueous methanol (8 ml) as described in the general procedure. , 4.243 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (74 mg, 0.509 mmol) to give 208 mg of the product as a light yellow solid; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.60-1.77 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H) , 6.88-7.02 (m, 6H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.60 (br s , 1H); APCI-MS: m / z 493.20 (M) + .

실시예Example 42 42

4-{7-클로로-2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {7-chloro-2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-3-yl} benzonitrile:

Figure pat00048
Figure pat00048

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(30 ml)에서 PdCl2(PPh3)2 (29 mg, 0.023 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (50 mg, 0.472 mmol)의 존재에서 중간체 15 (110 mg, 0.238 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (42 mg, 0.285 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 278 mg을 제공했다; IR (KBr) 2972, 2223, 1637, 1225, 759 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.36 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (brs, 1H), 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 735-7.40 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m/z 483.13 (M)+.The title compound is intermediate 15 (110 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (29 mg, 0.023 mmol) and sodium carbonate (50 mg, 0.472 mmol) in aqueous methanol (30 ml) as described in the general procedure. , 0.238 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (42 mg, 0.285 mmol) to give 278 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2972, 2223, 1637, 1225, 759 cm <-1>; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.30-0.36 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (brs, 1H), 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 735-7.40 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.75 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI-MS: m / z 483.13 (M) + .

실시예Example 43 43

4-{7-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴:4- {7-chloro-2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -3-yl} benzonitrile:

Figure pat00049
Figure pat00049

표제 화합물이 일반 절차에 기재된 것과 같이 수성 메탄올(30 ml)에서 PdCl2(PPh3)4 (29 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (89 mg, 0.841 mmol)의 존재에서 중간체16 (200 mg, 0.426 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (74 mg, 0.503 mmol)의 스즈키 결합 반응에 의해 제조되어 밝은 황색 고체인 생성물 115 mg을 제공했다; IR (KBr) 2957, 2226, 1650, 1525, 1261, 1069 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.81-6.89 (m, 4H), 7.54-7.66 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H); ESI-MS: m/z 498.34 (M+H)+.The title compound is intermediate 16 (200 mg) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 4 (29 mg, 0.042 mmol) and sodium carbonate (89 mg, 0.841 mmol) in aqueous methanol (30 ml) as described in the general procedure. , 0.426 mmol) and 4-cyanophenylboronic acid (74 mg, 0.503 mmol) gave 115 mg of the product as a light yellow solid; IR (KBr) 2957, 2226, 1650, 1525, 1261, 1069 cm −1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.81-6.89 (m, 4H), 7.54-7.66 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H); ESI-MS: m / z 498.34 (M + H) + .

약리학적 활성Pharmacological activity

본 발명의 예시적인 실시예는 다음에 기재된 변형된 절차에 따라 TRPV3 활성에 대해 선별된다: Th, A., Kedei, N., Wang, Y. a Blumberg, P. M. Life Sciences (2003), 73, 487-498. 화합물의 선별은 당업자에게 공지된 다른 방법 및 절차에 의해 수행될 수 있다. 이들 선별 방법은 다음에서도 찾을 수 있다: (a) Hu, H.-Z. et al . J. Biol . Chem. (2004), 279, 35741-35747; (b) Smith, G. D. et al . Nature (2002), 418, 186-190; (c) Peier, A. M. et al . Science (2002), 296, 2046-2049.Exemplary embodiments of the invention are selected for TRPV3 activity according to the modified procedure described below: Th, A., Kedei, N., Wang, Y. a Blumberg, PM Life Sciences (2003), 73 , 487-498. The selection of compounds can be carried out by other methods and procedures known to those skilled in the art. These screening methods can also be found in: (a) Hu, H.-Z. meat al . J. Biol . Chem . (2004), 279 , 35741-35747; (b) Smith, GD et al . Nature (2002), 418 , 186-190; (c) Peier, AM et al . Science (2002), 296 , 2046-2049.

4545 칼슘calcium 흡수 검사를 이용한  Absorption test TRPA3TRPA3 길항제에 대한 선별: Screening for Antagonists:

TRPV3 수용체 활성화의 억제를 2-아미노에톡시디페닐보레이트 (2-APB) 유발된 칼슘의 세포내 흡수의 억제로 측정하였다. 검사 화합물을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 저장용액(stock)을 제조하고 이후 DMEM/ F-12 함유 1.8 mM CaCl2로 이루어진 단순 배지(plain medium)로 희석하여 원하는 농도를 얻었다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%(v/v)였다. 인간 TRPA3를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 400 μg / ml의f G-418로 이루어진 DMEM/ F-12 배지에서 배양했다. 세포를 검사 24시간 전에 96 웰 플레이트에 분주하여 실험 당일에 웰당 ~ 50,000세포를 얻도록 했다. 세포를 검사 화합물로 10분간 처리한 뒤, 최종 농도500 μM 및 5 μCi/ml 45Ca+2 로 이루어진 2-APB를 4분간 첨가했다. 세포를 1% 트리톤 X-100, 0.1% 디옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 완충액을 이용하여 세척하고 용해시켰다. 액체 섬광체(scintillant)를 첨가한 후 Packard TopCount에서 용해물의 방사능을 측정하였다. 검사 길항제의 부재하에 얻어진 최대 반응의 %로 농도 반응 곡선을 도시하였다. 농도 반응 곡선으로부터 GraphPad PRISM software를 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 통해 IC50값을 계산했다. Inhibition of TRPV3 receptor activation was determined by inhibition of intracellular uptake of 2-aminoethoxydiphenylborate (2-APB) induced calcium. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a 20 mM stock, which was then diluted with a plain medium consisting of 1.8 mM CaCl 2 containing DMEM / F-12 to obtain the desired concentration. The final concentration of DMSO in the reaction was 0.5% (v / v). CHO cells expressing human TRPA3 were cultured in DMEM / F-12 medium consisting of 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin solution, 400 μg / ml of f G-418. Cells were dispensed into 96 well plates 24 hours prior to testing to obtain ~ 50,000 cells per well on the day of the experiment. Cells were treated with test compound for 10 minutes and then 2-APB consisting of a final concentration of 500 μM and 5 μCi / ml 45 Ca +2 was added for 4 minutes. Cells were washed and lysed with buffer containing 1% Triton X-100, 0.1% deoxycholate and 0.1% SDS. After addition of a liquid scintillant, the radioactivity of the lysate was measured at Packard TopCount. Concentration response curves are shown as% of maximum response obtained in the absence of test antagonist. IC 50 values were calculated from the concentration response curve by nonlinear regression analysis using GraphPad PRISM software.

제조된 화합물을 상기 검사 절차를 이용하여 검사한 후 얻어진 결과가 각각 인간 및 쥐에 대해 표 1에 제공된다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서 억제 백분율이 선택된 실시예에 대해 세부 IC50(nM) 항목과 함께 표에 제공된다.The results obtained after testing the prepared compounds using the above test procedure are provided in Table 1 for humans and mice, respectively. Percentage inhibition at concentrations of 1.0 μM and 10.0 μM is provided in the table with the detailed IC 50 (nM) entry for the selected examples.

화합물의 IC50 (nM) 값은 표 1에 제시되며, 여기서 "A"은 500 nM 미만의 IC50값을, "B"는 500.1 내지 1000.0 nM의 범위내의 IC50값을 및 "C"는 1000.1 내지 2500.0 nM의 범위내의 IC50값을 가리킨다. The IC 50 (nM) values of the compounds are shown in Table 1, where "A" is an IC 50 value of less than 500 nM, "B" is an IC 50 value in the range of 500.1 to 1000.0 nM and "C" is 1000.1. IC 50 values in the range of from 2500.0 nM.

본 발명의 화합물의 시험관 내(in-vitro)선별 결과In-vitro Screening Results of Compounds of the Invention 실시예Example 억제 백분율Suppression percentage
IC50 값 (nM)
IC 50 value (nM) 1.0 μM1.0 μM 10.0 μM10.0 μM 실시예 1Example 1 0.50.5 19.419.4 --- 실시예 2Example 2 5.75.7 11.211.2 --- 실시예 3Example 3 14.414.4 77.977.9 C C 실시예 4Example 4 25.325.3 74.074.0 --- 실시예 5Example 5 41.641.6 76.276.2 --- 실시예 6Example 6 71.571.5 67.567.5 --- 실시예 7Example 7 77.977.9 98.998.9 --- 실시예 8Example 8 76.376.3 89.789.7 --- 실시예 9Example 9 74.674.6 89.89. B B 실시예 10Example 10 82.8282.82 100.0100.0 --- 실시예 11Example 11 69.069.0 86.586.5 --- 실시예 12Example 12 87.987.9 96.596.5 A A 실시예 13Example 13 58.058.0 77.377.3 --- 실시예 14Example 14 85.185.1 92.392.3 A A 실시예 15Example 15 0.00.0 31.731.7 --- 실시예 16Example 16 33.833.8 79.879.8 --- 실시예 17Example 17 83.383.3 95.395.3 A A 실시예 18Example 18 79.579.5 93.593.5 A A 실시예 19Example 19 87.887.8 98.798.7 A A 실시예 20Example 20 45.945.9 76.776.7 C C 실시예 21Example 21 27.227.2 39.339.3 --- 실시예 22Example 22 22.722.7 34.634.6 --- 실시예 23Example 23 62.862.8 86.786.7 B B 실시예 24Example 24 20.620.6 3.63.6 C C 실시예 25Example 25 20.720.7 93.193.1 CC 실시예 26Example 26 48.048.0 69.369.3 --- 실시예 27Example 27 54.254.2 77.677.6 CC 실시예 28Example 28 83.583.5 94.794.7 A A 실시예 29Example 29 0.00.0 0.20.2 --- 실시예 30Example 30 52.052.0 76.476.4 --- 실시예 31Example 31 50.450.4 96.296.2 --- 실시예 32Example 32 34.234.2 89.689.6 --- 실시예 33Example 33 78.078.0 94.394.3 A A 실시예 34Example 34 36.836.8 51.351.3 --- 실시예 35Example 35 18.418.4 63.363.3 --- 실시예 36Example 36 42.242.2 82.482.4 B B 실시예 37Example 37 70.170.1 91.491.4 --- 실시예 38Example 38 55.555.5 83.883.8 A A 실시예 39Example 39 84.684.6 96.196.1 A A 실시예 40Example 40 23.123.1 18.718.7 --- 실시예 41Example 41 54.854.8 87.687.6 --- 실시예 42Example 42 0.00.0 96.896.8 --- 실시예 43Example 43 78.778.7 90.290.2 A A

Claims (45)

화학식 (I)의 화합물:
Figure pat00050

여기서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R 은 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R1 는 니트로, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, -C(O)-R3, -NHC(O)-R3, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고;
각 경우에Ra은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 R3 및 R4는 독립적으로 수소, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;
'n' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이고;
'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수임
또는 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.The compound of formula (I)
Figure pat00050

here,
Ring A is aryl or heteroaryl;
R is nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted Unsubstituted heteroaryl;
R 1 is nitro, cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O) p NR 3 R 4 or -S (O) p R 3 ; Wherein the substituent of the aryl, heteroaryl or heterocyclic group is halogen, nitro, cyano, -COOH, -C (O) -R 3 , -NHC (O) -R 3 , -OR a , substituted or unsubstituted Independently selected from alkyl, linear or branched chain alkyl, haloalkyl, thioalkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R 2 Is hydrogen, nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O ) p NR 3 R 4 or —S (O) p R 3 ;
In each case Ra is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Independently from the group consisting of substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl Selected;
In each case R 3 and R 4 are independently hydrogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substitution Or unsubstituted heterocyclylalkyl;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
'n' is an integer selected from 0 to 5;
'p' is an integer selected from 0 to 2
Or stereoisomers, enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. 제 1항에 있어서, 여기서 R1 는 Ar 는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group. 제 1항에 있어서, 여기서 고리 A 는 아릴, 바람직하게는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.2. Compounds according to claim 1, wherein ring A is aryl, preferably phenyl. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)로 나타나는 화합물;
Figure pat00051

여기서,
Ar 은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, -C(O)-R3, -NHC(O)-R3, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고;
각 경우에Ra 은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 R3 및 R4는 독립적으로 수소, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;
'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수임;
또는 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.A compound according to claim 1, represented by formula (II);
Figure pat00051

here,
Ar is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group; Wherein the substituent of the aryl, heteroaryl or heterocyclic group is halogen, nitro, cyano, -COOH, -C (O) -R 3 , -NHC (O) -R 3 , -OR a , substituted or unsubstituted Independently selected from alkyl, linear or branched chain alkyl, haloalkyl, thioalkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R 2 Is hydrogen, nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O ) p NR 3 R 4 or —S (O) p R 3 ;
In each case Ra is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Independently from the group consisting of substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl Selected;
In each case R 3 and R 4 are independently hydrogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substitution Or unsubstituted heterocyclylalkyl;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
'p' is an integer selected from 0 to 2;
Or stereoisomers, enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. 제4항에 있어서, 여기서 Ar 은 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 4, wherein Ar is substituted or unsubstituted aryl. 제 4항 또는 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 아릴은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.6. The compound of claim 4, wherein aryl is unsubstituted phenyl. 7. 제 4항 또는 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 아릴은 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.6. The compound of claim 4, wherein aryl is substituted phenyl. 7. 제4항에 있어서, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 4, wherein Ar is a substituted or unsubstituted heteroaryl or heterocyclic group. 제 4항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 헤테로아릴은 치환된 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.9. The compound of claim 4, wherein the heteroaryl is substituted pyridine. 10. 제 4항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 헤테로아릴은 치환되지 않은 피리딘 또는 퀴놀린인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 4, wherein the heteroaryl is unsubstituted pyridine or quinoline. 제 4항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 헤테로사이클릭 기는 벤조디옥솔 또는 벤조디옥신인 것을 특징으로 하는 화합물.9. The compound of claim 4, wherein the heterocyclic group is benzodioxol or benzodioxine. 10. 제5항, 제7항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 하나 이상의 치환기는 할로겐, 하이드록실, 시아노, COOH, -C(O)CH3, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 티오알킬 또는 -NHC(O)CH3를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물. The process of claim 5, 7, 8 or 9, wherein the one or more substituents are halogen, hydroxyl, cyano, COOH, —C (O) CH 3, nitro, alkoxy, halo Compounds comprising alkyl, haloalkoxy, thioalkyl or -NHC (O) CH 3 . 제4항에 있어서, 여기서 R 는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 또는 디알킬아미노알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 4, wherein R is alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl or dialkylaminoalkyl. 제12항에 있어서, 여기서 하나 이상의 할로겐은 플루오린인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 12, wherein at least one halogen is fluorine. 제12항에 있어서, 여기서 알콕시는 메톡시 또는 이소프로폭시인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 12, wherein the alkoxy is methoxy or isopropoxy. 제12항에 있어서, 여기서 할로알킬은 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 12, wherein the haloalkyl is trifluoromethyl. 제12항에 있어서, 여기서 할로알콕시는 트리플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.13. The compound of claim 12, wherein haloalkoxy is trifluoromethoxy. 제12항에 있어서, 여기서 티오알킬은 -SCH3인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 12, wherein thioalkyl is -SCH 3 . 제13항에 있어서, 여기서 알킬은 메틸, 프로필, n- 부틸, n-펜틸 또는 n-헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 13, wherein the alkyl is methyl, propyl, n -butyl, n -pentyl or n -hexyl. 제13항에 있어서, 여기서 사이클로알킬은 사이클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 13, wherein the cycloalkyl is cyclopentyl. 제13항에 있어서, 여기서 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 13, wherein the cycloalkylalkyl is cyclopropylmethyl. 제13항에 있어서, 여기서 디알킬아미노알킬은 -CH2CH2N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 13, wherein the dialkylaminoalkyl is —CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 . 제 1항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 'm' 은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.5. The compound of claim 1, wherein 'm' is 0. 6. 제 1항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R2 는 할로겐 (클로로) 또는 알콕시 (메톡시)이고, 여기서 'm' 은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.5. The compound of claim 1, wherein R 2 is halogen (chloro) or alkoxy (methoxy), wherein 'm' is 1. 6. 제1항에 있어서, 여기서 고리 A 는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein ring A is a heteroaryl or heterocyclic group. 제25항에 있어서, 여기서 헤테로아릴은 티에닐 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 25, wherein the heteroaryl is thienyl or pyridine. 제25항에 있어서, 여기서 헤테로사이클릭 기는 벤조디옥솔인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 25, wherein the heterocyclic group is benzodioxol. 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물,
2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 1),
2-{(E)-2-(피리딘-3-일)비닐}-3-(4-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 2),
2-[(E)-2-(2-티에닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 (화합물 제 3),
2-[(E)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 4),
4-{2-[(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메틸페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 5),
2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 6),
4-{2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-프로폭시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 7),
2-[(E)-2-[(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 8),
2-[(E)-2-[2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 9),
4-{2-[(E)-2-[(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 10),
2-[(E)-2-[(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 11),
4-{2-[(E)-2-[3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 12),
2-[(E)-2-[(2-헥실옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 13),
4-{2-[(E)-2-[(2-헥실옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 14),
2-[(E)-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}비닐]-3-(4-트리플루오로메틸 페닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드 (화합물 제 15),
2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 16),
2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 17),
2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로-메톡시) 페닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 18),
4-{2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 19),
2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-페닐-4H-피리도 [1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 20),
2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3,5-디플루오로) 페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 21),
2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-트리플루오로메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 22),
2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-(4-트리플루오로 메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 23),
2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 24),
2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-하이드록시)페닐-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 25),
2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(3-메톡시)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 26),
3-(3-이소프로폭시페닐)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 27),
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 28),
4-{4-옥소-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-일}벤조산 (화합물 제 29),
2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-(4-니트로)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 30),
N-(3-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}페닐)아세트아미드 (화합물 제 31),
N-(4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}페닐)아세트아미드 (화합물 제 32),
3-(4-아세틸페닐)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 33),
2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(4-티오메틸)페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 34),
2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-피리딘-4-일-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 (화합물 제 35),
2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-3-(6-플루오로)피리딘-3-일-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 36),
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 37),
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 38),
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-3-퀴놀린-7-일-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 (화합물 제 39),
2-{(E)-2-[(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐]비닐}-9-메틸-3-(4-트리플루오로메틸) 페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 제 40),
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-9-메톡시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 41),
4-{7-클로로-2-[(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 42) 및
4-{7-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐비닐]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일}벤조니트릴 (화합물 제 43) 또는
입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화합물 1 내지 43이 또한 포함됨. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:
2-[( E ) -2- (4-chlorophenyl) vinyl] -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 1),
2-{( E ) -2- (pyridin-3-yl) vinyl} -3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one ( Compound 2),
2-[( E ) -2- (2-thienyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound third),
2-[( E ) -2- (1,3-benzodioxol-4-yl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 4),
4- {2-[( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methylphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (compound 5),
2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 6),
4- {2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-propoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (compound No. 7),
2-[( E ) -2-[(2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 8),
2-[( E ) -2- [2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 9),
4- {2-[( E ) -2-[(2-butoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (compound 10),
2-[( E ) -2-[(3-methoxy-2-pentyloxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound 11),
4- {2-[( E ) -2- [3-methoxy-2-pentyloxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl} Benzonitrile (compound No. 12),
2-[( E ) -2-[(2-hexyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (compound No. 13),
4- {2-[( E ) -2-[(2-hexyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-3- Benzonitrile (compound No. 14),
2-[( E ) -2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-methoxyphenyl} vinyl] -3- (4-trifluoromethyl phenyl) -4 H -pyrido [ 1,2- a ] pyrimidin-4-one hydrochloride (Compound No. 15),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopropylmethoxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4- On (compound No. 16),
2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 H -pyrido [1,2 a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 17),
2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- [4- (trifluoro-methoxy) phenyl] -4 H -pyrido [1 , 2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 18),
4- {2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-3 -Yl} benzonitrile (Compound No. 19),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] -pyrimidin-4-one (Compound No. 20),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3,5-difluoro) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 21),
2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (compound No. 22),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3- (4-trifluoro methyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (Compound No. 23),
2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (4-trifluoromethoxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-4-one (Compound No. 24),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-hydroxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ]- Pyrimidin-4-one (Compound No. 25),
2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (3-methoxy) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrid Midin-4-one (Compound No. 26),
3- (3-isopropoxyphenyl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -4-one (Compound No. 27),
4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-3-yl Benzonitrile (Compound No. 28),
4- {4-oxo -2 - [(E) -2- ( 2- cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl-vinyl] -4 H - pyrido [1,2- a] pyrimidin-3-yl Benzoic acid (Compound No. 29),
2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3- (4-nitro) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -4-one (compound No. 30),
N- (3- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine- 3-yl} phenyl) acetamide (Compound No. 31),
N- (4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine- 3-yl} phenyl) acetamide (Compound No. 32),
3- (4-acetylphenyl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4 -One (compound No. 33),
2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (4-thiomethyl) phenyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyridine Midin-4-one (Compound No. 34),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy) -3-methoxyphenyl] vinyl} -3-pyridin-4-yl-4 H -pyrido [1,2- a ] -pyrimidine -4-one (Compound No. 35),
2-{( E ) -2- [2- (cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -3- (6-fluoro) pyridin-3-yl- 4H -pyrido [1,2 a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 36),
3- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4 H -pyrido [1,2 a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 37),
2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4 H -Pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 38),
2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -3-quinolin-7-yl-4 H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine-4- On (compound No. 39),
2-{( E ) -2-[(2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenyl] vinyl} -9-methyl-3- (4-trifluoromethyl) phenyl- 4H -pyrido [1 , 2- a ] pyrimidin-4-one (Compound No. 40),
4- {2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -9-methoxy-4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyridine Midin-3-yl} benzonitrile (Compound No. 41),
4- {7-chloro-2-[( E ) -2-[(2-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl) vinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] Pyrimidin-3-yl} benzonitrile (Compound No. 42) and
4- {7-chloro-2-[( E ) -2- (2-cyclopentyloxy-3-methoxy) phenylvinyl] -4-oxo- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidine -3-yl} benzonitrile (compound No. 43) or
Stereoisomers, enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, compounds 1 to 43, are also included. 제1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유리 염기로서 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제.A pharmaceutical composition or pharmaceutically acceptable salt form and a pharmaceutically acceptable excipient comprising the compound according to any one of claims 1 to 28 as free base. 제 29항에 있어서, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 담체 또는 희석제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 29, wherein the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier or diluent. 제1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 바닐로이드 수용체 매개 질환, 장애 또는 증후군을 예방, 개선 또는 치료하는 방법.29. A method for preventing, ameliorating or treating a vanilloid receptor mediated disease, disorder or syndrome in a subject comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 28. . 제31항에 있어서, 여기서 바닐로이드 수용체 매개 질환, 장애 또는 증후군은 TRPV3에 의해 매개되는 통증 또는 염증성 질환, 장애 또는 증후군인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 31, wherein the vanilloid receptor mediated disease, disorder or syndrome is a pain or inflammatory disease, disorder or syndrome mediated by TRPV3. 제31항 또는 제32항에 있어서, 여기서 TRPV3 기능과 연관된 질환, 장애, 증후군 또는 용태의 증상은 통증, 급성 통증, 만성 통증, 통각수용성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 치통, 암 통증, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 관절통, 신경병증, 신경통, 삼차 신경통 신경 손상, 당뇨 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 민감성 장 증후군과 같은 위장관 장애, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알르레기성 및 비알르레기성 비염, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 소양증과 같은 소양성 용태, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애s, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 33. The method of claim 31 or 32, wherein the condition, disorder, syndrome or condition associated with TRPV3 function is pain, acute pain, chronic pain, nociceptive pain, neuropathic pain, postoperative pain, toothache, cancer pain. , Heart pain from ischemic myocardium, migraine pain, arthralgia, neuropathy, neuralgia, trigeminal neuralgia, neuropathy, diabetic neuropathy, neurodegeneration, retinopathy, neurotic skin disorders, stroke, bladder hypersensitivity, urinary incontinence, female vulva Pain, gastrointestinal disorders such as sensitive bowel syndrome, gastro-esophageal reflux disease, enterocolitis, ileitis, gastric-duodenal ulcer, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, celiac disease, inflammatory diseases such as pancreatitis, allergic and nonallergic rhinitis Respiratory disorders, such as asthma or obstructive pulmonary disease, irritation of the skin, eyes or mucous membranes, pruritus, such as dermatitis, urethral pruritus, fever, muscle spasms, vomiting, abnormalities Dyskinesia, depression, Huntington's disease, memory disorders, limited brain function, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), dementia, arthritis, osteoarthritis, diabetes, obesity, urticaria, actinic keratosis, keratinocytes, alopecia, meniere's disease, tinnitus , Auditory hypersensitivity, anxiety disorder and benign prostatic hyperplasia. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법. A method of treating pain, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1. 제34항에 있어서, 여기서 통증은 급성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 34, wherein the pain is acute pain. 제34항에 있어서, 여기서 통증은 만성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 34, wherein the pain is chronic pain. 제34항에 있어서, 여기서 통증은 수술 후 통증인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 34, wherein the pain is post-operative pain. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경병증성 통증의 치료 방법. A method of treating neuropathic pain comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 28. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 염증의 치료 방법.A method of treating inflammation comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1. 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 절차:

Figure pat00052

여기서,
고리 A는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
R은 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R1은 니트로, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, -C(O)-R3, -NHC(O)-R3, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 분지형 사슬 알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R2은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고;
각 경우에 Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 R3 및 R4 는 독립적으로 수소, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;
'n' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이고;
'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이고;
이 절차는 다음을 포함하고:
(a) 증가된 온도에서 아세트산에서 화학식 (1)의 2-아미노피리딘을 화학식 (2)의 α케토 에스테르와 반응시켜 화학식 (3)의 피리도[1,2-a]피리미딘 유도체를 얻고
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055

(b) 화학식 (3)의 화합물을 적절한 용매의 존재에서 적절한 할로겐화제를 처리하여 할로겐화하여 화학식 (4)의 화합물을 제공하고
Figure pat00056

(c) 적절한 염기 및 용매의 존재에서 reacting 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 알데하이드와 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 제공하고
Figure pat00057
Figure pat00058

(d) 염기의 존재에서 화학식 (6)의 화합물을 화학식 (7)의 보론산과 결합시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공함
Figure pat00059
,
Figure pat00060
.Procedure for the Preparation of Compounds of Formula (I):

Figure pat00052

here,
Ring A is an aryl, heteroaryl or heterocyclic group;
R is nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted Unsubstituted heteroaryl;
R 1 is nitro, cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O) p NR 3 R 4 or -S (O) p R 3 ; Wherein the substituent of the aryl, heteroaryl or heterocyclic group is halogen, nitro, cyano, -COOH, -C (O) -R 3 , -NHC (O) -R 3 , -OR a , substituted or unsubstituted Independently selected from alkyl, linear or branched chain alkyl, haloalkyl, thioalkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R 2 is hydrogen, nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or substituted Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O) p NR 3 R 4 or —S (O) p R 3 ;
In each case R a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, optionally substituted heteroaryl, substituted Independently from the group consisting of substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl Selected;
In each case R 3 and R 4 are independently hydrogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substitution Or unsubstituted heterocyclylalkyl;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
'n' is an integer selected from 0 to 5;
'p' is an integer selected from 0 to 2;
This procedure includes:
(a) reacting a 2-aminopyridine of formula (1) with an α keto ester of formula (2) in acetic acid at increased temperature to give a pyrido [1,2- a ] pyrimidine derivative of formula (3)
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055

(b) halogenating the compound of formula (3) by treating with a suitable halogenating agent in the presence of a suitable solvent to give a compound of formula (4)
Figure pat00056

(c) reacting the compound of formula (4) with an aldehyde of formula (5) in the presence of a suitable base and solvent to provide a compound of formula (6)
Figure pat00057
Figure pat00058

(d) combining the compound of formula (6) with boronic acid of formula (7) in the presence of a base to give a compound of formula (I)
Figure pat00059
,
Figure pat00060
. 제40항에 있어서, 여기서 할로겐화제는 아세트산에서 브로민, n-브로모석신이미드 또는 n-아이오도석신이미드인 것을 특징으로 하는 절차.The process of claim 40 wherein the halogenating agent is bromine, n -bromosuccinimide or n -iodosuccinimide in acetic acid. 제40항에 있어서, 여기서 단계 (c)의 염기는 소듐 에톡사이드인 것을 특징으로 하는 절차.The process of claim 40, wherein the base of step (c) is sodium ethoxide. 제40항에 있어서, 여기서 결합 반응은 팔라듐(0)금속 복합체의 존재에서 수행되는 것을 특징으로 하는 절차.The procedure of claim 40, wherein the binding reaction is carried out in the presence of a palladium (0) metal complex. 화학식 (II)의 화합물의 제조를 위한 절차:
Figure pat00061

여기서,
Ar 는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기이고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기의 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, -C(O)-R3, -NHC(O)-R3, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR3R4, -C(O)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)pNR3R4 또는 -S(O)pR3이고;
각 경우에Ra 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에R3 및 R4는독립적으로 수소, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;
'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이고;
또는 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
이 절차는 다음을 포함함:
(a) 염기 및 프로톤성 용매의 존재에서 3-할로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (4)을 화학식 (8)의 2,3-디알콕시벤즈알데하이드와 반응시켜 화학식(9)의 화합물을 제공하고
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064

(b) 화학식(9)의 화합물을 화학식(7)의 보론산과 결합 반응을 통해 화학식 (II)의 화합물로 전환시킴
Figure pat00065
Figure pat00066
.Procedure for the Preparation of Compounds of Formula (II):
Figure pat00061

here,
Ar is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group; Wherein the substituent of the aryl, heteroaryl or heterocyclic group is halogen, nitro, cyano, -COOH, -C (O) -R 3 , -NHC (O) -R 3 , -OR a , substituted or unsubstituted Independently selected from alkyl, linear or branched chain alkyl, haloalkyl, thioalkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R 2 Is hydrogen, nitro, cyano, halogen, -OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 3 R 4 , -C (O) -R 3 , -C (O) OR 3 , -C (O) NR 3 R 4 , -S (O ) p NR 3 R 4 or —S (O) p R 3 ;
In each case Ra is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Independently from the group consisting of substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl Selected;
In each case R 3 and R 4 are independently hydrogen, —OR a , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substitution Or unsubstituted heterocyclylalkyl;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
'p' is an integer selected from 0 to 2;
Or stereoisomers, enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
This procedure includes:
(a) 3-halo-2-methyl- 4H -pyrido [1,2- a ] pyrimidin-4-one (4) in the presence of a base and a protic solvent is converted to 2,3- Reacting with dialkoxybenzaldehyde to give the compound of formula
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064

(b) converting a compound of formula (9) to a compound of formula (II) through a coupling reaction with boronic acid of formula (7)
Figure pat00065
Figure pat00066
. 제44항에 있어서, 여기서 염기는 소듐 에톡사이드이고 프로톤성 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 절차.



45. The procedure of claim 44, wherein the base is sodium ethoxide and the protic solvent is ethanol.



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