KR20130039618A

KR20130039618A - 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도

Info

Publication number: KR20130039618A
Application number: KR1020110104305A
Authority: KR
Inventors: 최연성; 이일중; 최준영; 이경한; 김병태
Original assignee: 사회복지법인 삼성생명공익재단
Priority date: 2011-10-12
Filing date: 2011-10-12
Publication date: 2013-04-22
Also published as: KR101291037B1

Abstract

본 발명은 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도에 관한 것이다. 베타-아밀로이드 플라그와 신경섬유덩어리는 알츠하이머병의 병인으로서 널리 알려져 있으므로, 본 발명의 유도체들 중에서 방사성동위원소로 표지된 신규한 스티릴트리아졸 유도체 ((E)-1-(2-[¹⁸F]플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸)는 정상생쥐에서 우수한 뇌 투과성과 뇌 약동학을 가지므로 베타-아밀로이드 플라그가 많이 축적되어 있는 알츠하이머병의 경우에는 베타-아밀로이드 플라그에 결합하여 알츠하이머병의 치료용으로 이용될 수 있을 것이며, 방사성동위원소로 표지된 본 발명의 유도체는 알츠하이머병의 진단 용도로 사용될 수 있다.

Description

레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도{RESVERATROL DERIVATIVES AND STYRYL FIVE-MEMBERED AROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE OF BINDING AND DIAGNOSTIC IMAGING AGENTS FOR BETA-AMYLOID PLAQUES}

본 발명은 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도에 관한 것이다.

인구의 고령화로 인하여 치매 유병율 또한 급속히 증가하고 있다. 현재 치매 인구수는 약 3천 6백만명으로 추산되며 20년 마다 2배로 증가하고 있고(Prince M, Jackson J. World Alzheimer Report. London, England: Alzheimer's Disease International; 2009), 미국의 경우 70초 마다 새로운 치매환자가 발생하고 있다.

치매 환자의 약 70%는 알츠하이머병 환자이며, 그 발병 원인은 아직 명확히 알려지지는 않았으나, 환자들의 사후 뇌 조직을 분석한 결과, 신경세포 사이에 베타-아밀로이드 펩타이드가 축적되어 형성된 아밀로이드 플라그 (amyloid plaques)와 신경세포 내의 과인산화된 타우 단백질 필라멘트에 의하여 형성된 신경섬유덩어리 (neurofibrillary tangles)의 존재가 보고되었다(Ginsberg SD, Schmidt ML, Crino PB, Eberwine JH, Lee VMY, Trojanowski JQ. Molecular pathology of Alzheimer's disease and related disorders. Cerebral cortex: neurodegenerative and age-related changes in structure and function of cerebral cortex; Kluwer Academic/Plenum: New York, 1999: pp 603-654; Lee VM, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies: human disease and transgenic mouse models. Neuron 1999;24:507-510; Selkoe DJ. The origins of Alzheimer disease: a is for amyloid. JAMA 2000;283:1615-1617). 이중 베타-아밀로이드 펩타이드는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein)이 베타 및 감마-시크리타제에 의하여 잘라져서 생기는데 주로 42 (베타-아밀로이드(1-42)) 또는 40개의 아미노산(베타-아밀로이드(1-40))으로 구성된다. 이들 베타-아밀로이드 펩타이드의 축적은 뇌 손상과 신경섬유덩어리의 발달에 앞서는 조기 병인이다(Naslund J, Haroutunian V, Mohs R, et al. Correlation between elevated levels of amyloid β-peptide in the brain and cognitive decline. JAMA 2000;283:1571-1577). 따라서 최근에는 베타-아밀로이드 생성을 억제하거나 또는 제거하는 방법들이 알츠하이머병의 치료법으로 연구되고 있다. 또한 베타-아밀로이드 플라그에 결합하는 리간드들을 이용하여 알츠하이머병 환자의 뇌에 베타-아밀로이드 플라그를 진단하는 방법들이 연구되고 있는데, 알츠하이머병의 조기진단은 질병의 치료 예후에도 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 베타-아밀로이드 플라그에 특이적으로 결합하는 리간드들은 콩고 레드, 크리사민-G, 티오플라빈-T 등과 같이 알츠하이머병 환자 사후 뇌조직에서 베타-아밀로이드 플라그 및 신경섬유덩어리를 염색하는데 사용되는 염색제에 근간을 두어 개발되었다. 콩고 레드 및 크리사민-G는 방사성 요오드 또는 테크네튬-99m으로 표지되어 연구되었으나, 혈뇌장벽을 잘 통과하지 못하였다(Mathis CA, et al. Synthesis of a lipophilic, radioiodinated ligand with high affinity to amyloid protein in Alzheimer's disease brain tissue. J. Labelled. Compd. Radiopharm. 1997;40:94-95; Dezutter NA, et al. Preparation of ⁹⁹ ^mTc-N₂S₂ conjugates of Chrysamine G, potential probes for the β-amyloid protein of Alzheimer's disease. J. Label. Compd. Radiopharm. 1999;42:309-324; Dezutter NA, et al. ⁹⁹ ^mTc-MAMA-Chrysamine G, a probe for β-amyloid protein of Alzheimer's disease. Eur. J. Nucl. Med. 1999;26:1392-1399).

친지방성이 크고 중성을 띤 염색제인 DDNP에 플루오로메틸기를 도입하여 FDDNP를 개발하였으며, [¹⁸F]FDDNP는 높은 친지방성으로 인하여 혈뇌장벽을 잘 투과하지만(log P = 3.92), 뇌 안에서 비특이적 결합이 높은 것으로 알려져 있다. 이 방사성리간드는 알츠하이머병 환자의 PET 영상에서 베타-아밀로이드 플라그와 신경섬유덩어리를 모두 반영한다고 보고되어 있다(Agdeppa ED, et al. Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthaylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes of β-amyloid plaques in Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2001;21:RC189; Barrio JR, et al. PET imaging of tangles and plaques in Alzheimer disease with a highly hydrophobic probe. J. Label. Compd. Radiopharm. 1999;42:S194-195).

티오플라빈-T는 혈뇌장벽을 잘 투과하기 위하여 중성을 띠는 구조로 변형되었다. 대표적인 리간드인 [¹¹C]6-OH-BTA-1 ([¹¹C]PIB, K_i = 0.87 nM)는 벤조티아졸 유도체로 알츠하이머병 환자 뇌에서 전두엽피질, 측두두정엽피질, 전부 및 후부대상피질, 선조체에서 높은 섭취를 보였으며, 이것은 알츠하이머병 환자 뇌에서 베타-아밀로이드 플라그의 알려진 분포 패턴과 일치하였다(Mathis CA, et al. Synthesis and evaluation of ¹¹C-labeled 6-substituted 2-arybenzothiazoles as amyloid imaging agents. J. Med. Chem. 2003;46:2740-2754; Engler H, et al. First human study with a benzothiazole amyloid-imaging agent in Alzheimer's disease and control subjects. Neurobiol. Aging 2002;23:S429; Klunk WE, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann. Neurol. 2004;55:306-319). 그러나 ¹¹C의 짧은 반감기(20분)로 인하여 임상 사용에 제한이 있다.

최근에는 ¹¹C 보다 반감기가 긴 ¹⁸F(110분)으로 표지된 화합물들이 개발되었다. PIB 유도체인 3'-[¹⁸F]F-PIB ([¹⁸F]GE067, 3'-F-PIB: K_i = 0.74 nM)와 스티릴 유도체인 [¹⁸F]AV-1 ([¹⁸F]BAY94-9172, AV-1: K_i = 2.22 nM) 및 [¹⁸F]AV-45 (AV-45: K_i = 2.87 nM)는 알츠하이머병 환자에서 PET을 이용하여 베타-아밀로이드 플라그를 영상화하는데 유용하다고 보고되어 있다(Koole M, et al. Whole-body biodistribution and radiation dosimetry of ¹⁸F-GE067: a radioligand for in vivo brain amyloid imaging. J. Nucl. Med. 2009;50:818-822; Rowe CC, et al. Imaging of amyloid β in Alzheimer's disease with ¹⁸F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet Neurol. 2008;7:129-135; Zhang W, et al. ¹⁸F-Labeld styrylpyridines as PET agents for amyloid plaque imaging. Nucl. Med. Biol. 2007;34:89-97).

레스베라트롤((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol; (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올)은 포도에 함유되어 있는 폴리페놀로서, 베타-아밀로이드의 세포 내 분해를 촉진하고, 베타-아밀로이드의 세포 독성에 대한 신경보호 효과를 가지고 있다고 알려져 있다(Han YS, et al. Neuroprotective effects of resveratrol against β-amyloid-induced neurotoxicity in rat hippocampal neurons: involvement of protein kinase C. Br. J. Pharmacol. 2004;141:997-1005; Marambaud P, et al. Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's disease amyloid-β peptides. J. Biol. Chem. 2005;280:37377-37382).

스티릴 화합물은 베타-아밀로이드 플라그에 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있으나 스티릴벤젠 및 스티릴피리딘 유도체만 보고되었다. 따라서 클릭반응을 사용하여 합성된 스티릴트리아졸 화합물의 경우 베타-아밀로이드 플라그에 결합제 또는 진단제로서 유용성이 높을 것으로 예상된다. 클릭 반응은 말단 알킨과 아지드 화합물로부터 트리아졸 화합물을 합성하는데 널리 사용되며, 효율적이고 온화한 조건을 사용하고, 보호기나 정제 과정이 필요하지 않는 경우가 많아서 의약품 개발 등 여러 분야에서 사용되고 있다(Kolb, H.C., et al, Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2001;40:2004-2021). 또한 트리아졸 대신 오각형 방향족 화합물인 피롤, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 이속사졸, 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸 등이 사용될 수 있다.

따라서 베타-아밀로이드 플라그에 특이적으로 결합하는 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물들과 이들을 이용한 진단영상제들은 알츠하이머병 환자들의 조기진단에 유용하게 사용될 수 있을 것이며, 치료제의 개발을 촉진하고, 질병의 치료 효과를 예측하는데 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

본 발명은 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 플라그에 결합제 및 진단영상제로서의 약제학적 조성물을 제공하고, 또한 본 발명은 알츠하이머병을 예방, 치료 및 진단하기 위한 베타-아밀로이드 플라그에 결합제 및 진단영상제의 용도를 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 식에서,

R₁ 내지 R₁₀은 각각 독립적으로,

H, OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, [¹¹C]모노알킬아미노, [¹²³I]아이오도알킬옥시, [¹²⁴I]아이오도알킬옥시, [¹²⁵I]아이오도알킬옥시, [¹³¹I]아이오도알킬옥시, [¹²³I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁴I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁵I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹³¹I]아이오도폴리에틸렌옥시, [⁷⁶Br]브로모알킬옥시, [⁷⁶Br]브로모폴리에틸렌옥시, [⁷⁷Br]브로모알킬옥시, [⁷⁷Br]브로모폴리에틸렌옥시, [¹⁸F]플루오로알킬옥시 또는 [¹⁸F]플루오로폴리에틸렌옥시 이며;

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ _,R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀중 하나의 치환기만이 방사성동위원소를 함유하는 치환기일 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물에서 할로알킬은 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 또는 아이오도알킬이고, 여기서, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고; 상기 알킬은 C₁-C₈ 알킬이며; 상기 할로폴리에틸렌옥시는 n = 1-8인 할로(에톡시)n- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

나아가, 본 발명은 화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

,

,

R=F, ¹⁸F

본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 2]

상기 식에서,

W, X 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, Y 는 각각 독립적으로 N, O또는 S이고, 오각형 고리는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 이속사졸, 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸일 수 있고;

R₁ 내지 R₉ 는 각각 독립적으로 H, OH, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, [¹¹C]모노알킬아미노, [¹²³I]아이오도알킬옥시, [¹²⁴I]아이오도알킬옥시, [¹²⁵I]아이오도알킬옥시, [¹³¹I]아이오도알킬옥시, [¹²³I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁴I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁵I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹³¹I]아이오도폴리에틸렌옥시, [⁷⁶Br]브로모알킬옥시, [⁷⁶Br]브로모폴리에틸렌옥시, [⁷⁷Br]브로모알킬옥시, [⁷⁷Br]브로모폴리에틸렌옥시, [¹⁸F]플루오로알킬옥시 또는 [¹⁸F]플루오로폴리에틸렌옥시이며;

R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 치환기가 없을 수 있으며,

R₈에 치환기가 없는 경우에 Y는 O 또는 S 일 수 있고, 오각형 고리는 퓨란, 이속사졸, 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸 등일 수 있으며,

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 하나의 치환기만이 방사성동위원소를 함유하는 치환기일 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물에서 할로알킬은 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬, 또는 아이오도알킬이고, 여기서, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고; 상기 알킬은 C₁-C₈ 알킬이며; 상기 할로폴리에틸렌옥시는 n = 1-8인 할로(에톡시)n- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

나아가, 본 발명은 화학식 2의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

,

R=F, ¹⁸F

본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서, 베타-아밀로이드 플라그에 결합하는 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 약제학적 조성물은 알츠하이머병을 예방, 치료 및 진단하고, 주사제, 정제, 캡슐제 또는 피부패치로 제형화된다.

또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 진단영상제로서의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 약제학적 조성물은 알츠하이머병을 예방, 치료 및 진단하고, 주사제, 정제, 캡슐제 또는 피부패치로 제형화된다.

본 발명의 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물은 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 체외 결합친화력, 친지방성, 정상 생쥐에서의 뇌 섭취도 및 뇌에서의 약동학으로부터 이들 유도체들이 베타-아밀로이드 플라그에 결합제 및 진단영상제의 용도로서 유용하다.

특히, 방사성동위원소로 표지된 레스베라트롤 유도체 및 스티릴-오각형 방향족 화합물은 양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography; PET) 또는 단일광자방출단층촬영술(Single Photon Emission Computed Tomography; SPECT)에 사용을 목적으로 하는 알츠하이머병의 진단용도로 사용될 수 있다.

도 1은 정상 생쥐에 (E)-1-(2-[¹⁸F]플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸을 꼬리 정맥 주사한 후 시간에 따라 측정한 방사능의 뇌섭취도를 나타낸 것이다.
도 2는 (E)-1-(2-플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸 의 농도 대 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 특이결합(specific binding) 커브를 나타낸 것이다.

레스베라트롤((E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올)은 포도에 있는 폴리페놀로서, 베타-아밀로이드의 세포 내 분해를 촉진하고, 베타-아밀로이드의 세포 독성에 대한 신경보호 효과를 가지고 있다고 알려져 있다. 스틸벤 및 스티릴피리딘 화합물도 베타-아밀로이드 플라그에 대한 진단영상제의 용도로 개발된바 있다. 이 발명에서는 레스베라트롤 유도체 및 스티릴 구조에 오각형 방향족 고리가 결합된 화합물을 합성하여 치매의 진단, 치료 및 예방을 위한 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제로 개발하였다. 스티릴 구조에 오각형 방향족 고리가 결합되어 있는 화합물은 보고되어 있지 않은 새로운 화합물이다.

본 발명은 레스베라트롤 유도체 및 스티릴-트리아졸 화합물을 합성하여 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 결합친화력을 측정하였으며, 0.49 nM 부터 39.70 nM의 결합친화력을 보였다. 이중에서 결합친화력이 우수한 화합물인 스티릴-트리아졸 화합물(실시예 6)을 ¹⁸F으로 표지하여 친지방성을 측정한 결과, 적절한 혈뇌장벽 투과 가능성을 보였다(log P_O _/W = 1.74). 또한 정상생쥐에서 체내분포를 측정하였을 때, 주사 후 2분에 뇌섭취도는 5.38% ID/g이었고 30분 후에는 0.68% ID/g, 60분 후에는 0.52% ID/g이었다. 또한 2분과 30분의 뇌섭취비는 7.9, 2분과 60분의 뇌섭취비는 10.3으로 아주 우수한 약동학을 가지는 것으로 나타났다. 정상생쥐의 뇌는 베타-아밀로이드 플라그 축적이 없으므로 우수한 방사성리간드의 약동학 특징은 초기 뇌섭취가 높고 시간에 따라 빠른 배출을 보여야 한다. 현재 세 개의 방사성의약품들이 미국에서 임상시험 중에 있으나, 정상생쥐에서 이들의 2분과 60분의 뇌섭취비는 3.9-4.82로 본 발명에서 개발된 유도체 보다 약동학이 우수하지 않다(2분/60분 뇌섭취비 = 10.3). 따라서 본 발명이 이들 방사성의약품들 보다 우수한 체내 성질을 가지므로 지적재산권을 획득하는 것이 중요할 것으로 생각한다.

본 발명의 유도체는 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 높은 결합친화력, 정상 마우스에서 높은 초기 뇌섭취도 및 우수한 약동학 등을 가지므로 치매의 예방 및 치료용도로 이용될 수 있으며, 방사성동위원소로 표지된 본 발명의 유도체는 치매 진단용도로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 물질을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 주사제, 정제, 캡슐제, 또는 피부패치로 제형화하여 사용될 수 있고, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 추출물은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 500 mg/㎏의 양, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 방사성동위원소로 표지하여 진단 목적으로 사용될 때는 0.7 μg/kg이하의 양으로 투여할 수 있다. 또한 그 추출물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1. ( E )-5-(4- 플루오로스티릴 )벤젠-1,3- 디올의 합성

(E)-1-(4-플루오로스티릴)-3,5-디메톡시벤젠(100 mg, 0.38 mmol)을 디클로로메탄 (1.6 mL)에 녹인 후 디클로로메탄에 녹인1 M BBr₃ (2.32 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 20시간 동안 교반한 후 소듐바이카보네이트 포화용액으로 반응을 중지하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(흰색 고체, 50 mg, 56%)을 얻었다.

¹H NMR (CD₃OD) δ 6.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H); MS (EI) m/z 302 (M⁺); HRMS (C₁₄H₁₁O₂F) 계산값, 230.0745; 측정값, 230.0743.

실시예 2. ( E )-1-(4- 플루오로스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합성

실시예 2-1. 디에틸 3,5- 디메톡시벤질포스포네이트의 합성

3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (1 g, 4.32 mmol)를 트리에틸포스파이트 (750 μL)에 녹인 후 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액의 용매를 감압증류하여 제거한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(노란색 액체, 1.23 g, 98.9%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 4.02-4.05 (m, 4H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.5 Hz, 2H); MS (EI) m/z 288 (M⁺); HRMS (C₁₃H₂₁O₅P ) 계산값, 288.1122; 측정값, 288.1127.

실시예 2-2. ( E )-1-(4- 플루오로스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합성

디에틸 3,5-디메톡시벤질포스포네이트(300 mg, 1.04 mmol)와 4-플루오로벤즈알데히드 (129 mg, 1.04 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후 0℃에서 포타슘 t-부톡사이드 (233 mg, 2.08 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물 (흰색 고체, 196 mg, 74%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.83 (s, 6H), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H); MS (EI) m/z 258 (M⁺); HRMS (C₁₆H₁₅O₂F) 계산값, 258.1075; 측정값, 258.1056.

실시예 3. ( E )-1-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합성

실시예 3-1. 4-(2- 플루오로에톡시 ) 벤즈알데히드의 합성

4-히드록시벤즈알데히드(100 mg, 0.82 mmol)와 탄산칼륨(212 mg, 0.98 mmol)을 녹인 아세토니트릴(17 mL) 용액에 2-플루오로에틸 파라-톨루엔벤젠설포네이트(0.97 mmol)를 첨가한 후, 70℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(흰색 고체, 129 mg, 95%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.31 (dt, J = 28.5 and 4.5 Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 47.5 and 4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 9.90 (s, 1H); MS (EI) m/z 168 (M⁺); HRMS (C₉H₉O₂F) 계산값, 168.0594; 측정값, 168.0587.

실시예 3-2. ( E )-1-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합성

디에틸 3,5-디메톡시벤질포스포네이트 (160 mg, 0.59 mmol)와 4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드(99.2 mg, 0.59 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 후 0℃에서 포타슘 t-부톡사이드 (133 mg, 1.18 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(흰색 고체, 100 mg, 56%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.83 (s, 6H), 4.24 (dt, J = 28.0 and 4.0 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 47.5 and 4.0 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.5, 2H); MS (EI) m/z 302 (M⁺); HRMS (C₁₈H₁₉O₃F) 계산값, 302.1308; 측정값, 302.1318.

실시예 4. ( E )-1-(4-(3- 플루오로프로폭시 ) 스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합성

실시예 4-1. 4-(3- 플루오로프로폭시 ) 벤즈알데히드의 합성

4-히드록시벤즈알데히드(100 mg, 0.82 mmol)와 탄산칼륨(212 mg, 0.98 mmol)을 녹인 아세토니트릴(17 mL) 용액에 3-플루오로프로필 파라-톨루엔벤젠설포네이트(0.97 mmol)를 첨가한 후, 70℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(흰색 고체, 155 mg, 95%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.21 (dt, J = 26.0 과 6.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.66 (dt, J = 47.0과 6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H); MS (EI) m/z 182 (M⁺); HRMS (C₁₀H₁₁O₂F) 계산값, 182.0752; 측정값, 182.0743.

실시예 4-2. ( E )-1-(4-(3- 플루오로프로폭시 ) 스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합 성

디에틸 3,5-디메톡시벤질포스포네이트(170 mg, 0.59 mmol)와 4-(3-플루오로프로폭시)벤즈알데히드(107.4 mg, 0.59 mmol)를 녹인 DMF (3 mL) 용액에 포타슘t-부톡사이드 (133 mg, 1.18 mmol)를 넣은 후 상온에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(흰색 고체, 117.5 mg, 63%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.18 (dt, J = 26.0과 6.0 Hz, 2H), 3,82 (s, 6H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 (dt, J = 47.0과 6.0 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (EI) m/z 316 (M⁺); HRMS (C₁₉H₂₁O₃F) 계산값, 316.1467; 측정값, 316.1475.

실시예 5. ( E )-1-(2- 플루오로에틸 )-4-(4- N - 메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3- 트리 아졸의 합성

실시예 5-1. 2- 아지도에탄올의 합성

2-브로모에탄올(2.26 mL, 32.1 mmol)을 물(12 mL)에 녹인 후 소듐아지드(3.15 g, 48.1 mmol)를 넣고 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물과 디에틸에테르로 처리하고 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 생성물(1.97 g, 70%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H); MS (CI) m/z 88 (M⁺ + H); HRMS (C₂H₆N₃O) 계산값, 88.0511; 측정값, 88.0513.

실시예 5-2. 4-( 디에톡시메틸 )-1-(2- 히드록시에틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸의 합 성

3,3-디에톡시-1-프로핀(736 μL, 5.16 mmol)과 2-아지도에탄올(450 mg, 5.16 mmol)을 1:1의 t-부탄올과 물(19 mL)에 녹인 다음, 소듐 아스코베이트(409 mg, 2.06 mmol)와 CuSO₄ (258 mg, 1.03 mmol)를 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄과 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(무색 액체, 840 mg, 76%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); MS (CI) m/z 216 (M⁺ + H); HRMS (C₉H₁₈N₃O₃) 계산값, 216.1348; 측정값, 216.1346.

실시예 5-3. 4-( 디에톡시메틸 )-1-(2- 메틸설포닐옥시에틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 의 합성

4-(디에톡시메틸)-1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(1 g, 4.65 mmol)을 디클로로메탄(58 mL)에 녹인 다음, 0℃에서 트리에틸아민(3.8 mL, 27.87 mmol)을 천천히 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드(720 μL, 9.30 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄과 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(노란색 고체, 1.3 g, 95%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); MS (CI) m/z 294 (M⁺ + H); HRMS (C₁₀H₂₀N₃O₅S) 계산값, 294.1047; 측정값, 294.1046.

실시예 5-4. 4-( 디에톡시메틸 )-1-(2- 플루오로에틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸의 합 성

4-(디에톡시메틸)-1-(2-메틸설포닐옥시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(1.3 g, 4.43 mmol)을 아세토니트릴(34 mL)에 녹인 후 CsF (1.5 g, 9.87 mmol)를 넣고 100℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄과 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(노란색 액체, 762 mg, 79%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.70 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.74 (dt, J = 27.0 and 4.5 Hz, 2H), 4.83 (dt, J = 47.0 and 4.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 10.17 (s, 1H); MS (EI) m/z 217 (M⁺); HRMS (C₉H₁₆FN₃O₂) 계산값, 217.1227; 측정값, 217.1229.

실시예 5-5. 4-( 포르밀 )-1-(2- 플루오로에틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸의 합성

4-(디에톡시메틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(500 mg, 2.3 mmol)을 클로로포름(13.5 mL)에 녹인 후 0℃에서 50% 트리플루오로아세트산(4.8 mL, 31.15 mmol)을 천천히 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 클로로포름과 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(흰색 고체, 141 mg, 43%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.75 (dt, J = 27.0 and 4.5 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 47.0 and 4.5 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (EI) m/z 143 (M⁺); HRMS (C₅H₆FN₃O) 계산값, 143.0496; 측정값, 143.0493.

실시예 5-6. 디에틸 4- 니트로벤질포스포네이트의 합성

4-니트로벤질 브로마이드(1 g, 4.62 mmol)를 트리에틸포스파이트(801 μL, 4.66 mmol)에 녹인 후 160℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응용액의 용매를 감압증류하여 제거한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(흐린 노란색 오일, 1.08 g, 86%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.24 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 4.02-4.08 (m, 4H), 7.47 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 273 (M⁺); HRMS (C₁₁H₁₆NO₅P) 계산값, 273.0766; 측정값, 273.0765.

실시예 5-7. ( E )-1-(2- 플루오로에틸 )-4-(4- 니트로스티릴 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 의 합성

4-(포르밀)-1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(208 mg, 0.76 mmol)와 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트(110 mg, 0.54 mmol)를 메탄올 (1.2 mL)에 녹인 후 0.5 M 소듐메톡사이드(109 mg, 1.19 mmol)를 넣고 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액에서 침전물을 찬 메탄올로 씻고 감압여과하여 생성물(노란색 고체, 154 mg, 77%)을 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ 4.76 (dt, J = 27.0 and 4.6 Hz, 2H), 4.83 (dt, J = 47.0 and 4.6 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 8.22-8.24 (m, 3H).

실시예 5-8. ( E )-1-(2- 플루오로에틸 )-4-(4- 아미노스티릴 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 의 합성

(E)-1-(2-플루오로에틸)-4-(4-니트로스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸(140 mg, 0.53 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후, SnCl₂·2H₂O (494 mg, 2.19 mmol)과 c-HCl (0.5 mL)을 넣고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(노란색 고체, 79 mg, 64%)을 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ 4.70 (dt, J = 25.5 and 4.6 Hz, 2H), 4.81 (dt, J = 45.5 and 4.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5, 2H), 6.84 (d, J = 16.5, 1H), 7.16 (d, J = 16.5, 1H), 7.28 (d, J = 8.5, 2H), 8.01 (s, 1H).

실시예 5-9. ( E )-1-(2- 플루오로에틸 )-4-(4- N - 메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3- 트 리아졸의 합성

(E)-1-(2-플루오로에틸)-4-(4-아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸을 메탄올(22 mL)에 녹인 후, 메탄올에 녹인 0.5 M 소듐메톡사이드(2.14 mL, 1.07 mmol)와 파라포름알데히드(32.3 mg, 1.07 mmol)를 넣고 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후 소듐보로하이드라이드를 넣고 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(갈색 고체, 20 mg, 37%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.86 (s, 3H), 4.67 (dt, J = 25.0 and 5.0 Hz, 2H), 4.80 (dt, J = 45.0 and 5.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.5, 2H), 6.88 (d, J = 16.5, 1H), 7.21 (d, J = 16.5, 1H), 7.35 (d, J = 8.5, 2H), 7.64 (s, 1H); MS (EI) m/z 246 (M⁺); HRMS (C₁₃H₁₅FN₄) 계산값, 246.1283; 측정값, 246.1281.

실시예 6. ( E )-1-(2- 플루오로에틸 )-4-(4- N , N - 디메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3-트리아졸의 합성

실시예 6-1. 4-( 포르밀 )-1-(2- 히드록시에틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸의 합성

실시예 5-2에서 합성한 4-(디에톡시메틸)-1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(503 mg, 2.34 mmol)을 클로로포름 (13 mL)에 녹인 다음, 50% TFA (4.4 mL, 수용액)를 넣고, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 1 N 수산화나트륨으로 중화하고 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 농축하여 생성물(흰색 고체, 300 mg, 91%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); MS (EI) m/z 141 (M⁺); HRMS (C₅H₇N₃O₂) 계산값, 141.0538; 측정값, 141.0539.

실시예 6-2. 4-( 포르밀 )-1-(2-( 메톡시메톡시 )에틸)-1 H -1,2,3- 트리아졸의 합 성

4-(포르밀)-1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(300 mg, 2.12 mmol)를 THF (15 mL)에 녹인 후 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 741 μL, 4.25 mmol)과 클로로메틸메틸에테르(323 μL, 4.25 mmol)를 넣고 16 시간 동안 환류교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(무색 액체, 230 mg, 58%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.27 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); MS (CI) m/z 186 (M⁺+ H); HRMS (C₇H₁₂N₃O₃) 계산값, 186.0879; 측정값, 186.0874.

실시예 6-3. 디에틸 4- 니트로벤질포스포네이트의 합성

4-니트로벤질 브로마이드(1 g, 4.62 mmol)를 트리에틸포스파이트(801 μL, 4.66 mmol)에 녹인 후 160℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응용액의 용매를 감압증류하여 제거한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(흐린 노란색 오일, 1.08 mg, 85%)을 수득하였다.

실시예 6-4. ( E )-1-(2-( 메톡시메톡시 )에틸)-4-(4- 니트로스티릴 )-1 H -1,2,3- 트 리아졸의 합성

4-(포르밀)-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(100 mg, 0.54 mmol)와 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트(150 mg, 0.54 mmol)를 DMF (2.75 mL)에 녹인 후 포타슘 t-부톡사이드(134 mg, 1.19 mmol)를 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 생성물(노란색 고체, 106 mg, 65%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.29 (s, 6H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 304 (M⁺); HRMS (C₁₄H₁₆N₄O₄) 계산값, 304.1168; 측정값, 304.1171.

실시예 6-5. ( E )-4-(4- 아미노스티릴 )-1-(2- 히드록시에틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 의 합성

(E)-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-4-(4-니트로스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸(100 mg, 0.328 mmol)을 에탄올(6.2 mL)에 녹인 후, SnCl₂ (303 mg, 1.35 mmol)를 넣고 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후, 유기층을 농축하여 생성물(노란색 고체, 50 mg, 76%)을 수득하였다.

¹H NMR (acetone, d₆) δ 3.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H); MS (EI) m/z 230 (M⁺); HRMS (C₁₂H₁₄N₄O) 계산값, 230.1170; 측정값, 230.1167.

실시예 6-6. ( E )-1-(2- 히드록시에틸 )-4-(4- N , N - 디메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3-트 리 아졸의 합성

(E)-4-(4-아미노스티릴)-1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸(45 mg, 0.19 mmol)과 파라포름알데히드(58.6 mg, 1.95 mmol)를 초산(9 mL)에 녹인 후 소듐시아노보로하이드라이드(36.8 mg, 0.58 mmol)를 넣고 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고 에틸아세테이트와 물로 처리한 후, 유기층을 농축하여 생성물(노란색 고체, 35 mg, 69%)을 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ 2.97 (s, 6H), 3.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H); MS (EI) m/z 258 (M⁺); HRMS (C₁₄H₁₈N₄O) 계산값, 258.1480; 측정값, 258.1480.

실시예 6-7. ( E )-1-(2- 메탄설포닐옥시에틸 )-4-(4- N , N - 디메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3-트리아졸의 합성

(E)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸(50 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 녹인 후 트리에틸아민(161.9 μL, 1.16 mmol)을 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(노란색 고체, 46.2 mg, 71%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.95 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H); MS (EI) m/z 336 (M⁺); HRMS (C₁₅H₂₀N₄O₃S) 계산값, 336.1256; 측정값, 336.1260.

실시예 6-8. ( E )-1-(2- 플루오로에틸 )-4-(4- N , N - 디메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3-트 리 아졸의 합성

(E)-1-(2-메탄설포닐옥시에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸(20 mg, 0.06 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 녹인 후 CsF (27 mg, 0.18 mmol)를 넣고 100℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 처리한 후, 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(노란색 고체, 7.2 mg, 47%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.98 (s, 6H), 4.67 (dt, J = 27.0 and 4.5 Hz, 2H), 4.80 (dt, J = 47.0 및 4.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H); MS (EI) m/z 260 (M⁺); HRMS (C₁₄H₁₇FN₄) 계산값, 260.1437; 측정값, 260.1440.

실시예 7. ( E )-1-(4-(3-[ ¹⁸ F] 플루오로프로폭시 ) 스티릴 )-3,5- 디메톡시벤젠의 합성

¹⁸F 적당량에 nBu₄NHCO₃ (40% 수용액)를 넣은 후에 90℃에서 CH₃CN과 질소기체를 이용하여 물을 제거하였다. nBu₄NHCO₃ 대신 nBu₄NOH 또는 K₂CO₃/Kryprofix₂ _,2,2를 사용할 수 있다. 생성된 nBu₄N[¹⁸F]F를 CH₃CN (200 μL)을 이용하여 전구물질인 (E)-1-(4-(3-(톨루엔설포닐)프로폭시)스티릴)-3,5-디메톡시벤젠(2 mg, 4.25 μmol)이 담겨있는 바이알에 옮긴 후, 110℃에서 10분 동안 반응하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 낮추고, 물과 에틸아세테이트로 처리한 후 추출하여 용매를 제거하고 HPLC를 사용하여 정제하였다. HPLC 용매는 0.1% TFA 수용액과 아세토니트릴 40:60 혼합액을 사용하였고 분당 4 mL의 속도로 유출하였으며, UV 검출기 (254 nm)와 방사능 검출기를 동시에 사용하여 29분 내지 30분에 방사성리간드의 유출을 확인하였다.

실시예 8. ( E )-1-(2-[ ¹⁸ F] 플루오로에틸 )-4-(4- N , N - 디메틸아미노스티릴 )-1 H -1,2,3-트 리 아졸의 합성

¹⁸F 적당량에 nBu₄NHCO₃ (40% 수용액)를 넣은 후에 90℃에서 CH₃CN과 질소기체를 이용하여 물을 제거하였다. nBu₄NHCO₃ 대신 nBu₄NOH 또는 K₂CO₃/Kryprofix₂ _,2,2를 사용할 수 있다. 생성된 nBu₄N[¹⁸F]F를 CH₃CN (200 μL)을 이용하여 전구물질인 (E)-1-(2-메탄설포닐옥시에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸 (2 mg, 5.94 μmol)이 담겨있는 바이알에 옮긴 후, 90℃에서 10분 동안 반응하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 낮추고, 물과 에틸아세테이트로 처리한 후 추출하여 용매를 제거하고 HPLC를 사용하여 정제하였다. HPLC 용매는 10 mM암모늄 포메이트 수용액과 아세토니트릴 60:40 혼합액을 사용하였고 분당 4 mL의 속도로 유출하였으며, UV 검출기 (254 nm)와 방사능 검출기를 동시에 사용하여 18분 내지 19분에 방사성리간드의 유출을 확인하였다.

실험예 1. 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 레스베라트롤 및 스티릴트 리아졸 유도체의 체외 결합친화력 측정

레스베라트롤 또는 스티릴트리아졸 유도체를 베타-아밀로이드(1-42) 응집체와 상온에서 15분 동안 잘 교반한 후, 방사성리간드인 2-[4'-(디메틸아미노)페닐]-6-[¹²⁵I]아이오도벤조티아졸([¹²⁵I]TZDM) 을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 GF/B (whatman, 90 x 125 mm) 여과지를 통과한 후, 여과지를 10% 에탄올 3 mL로 두 번 세척하고 여과지에 흡착된 방사능을 계수하였다. 비특이 결합은 레스베라트롤 유도체 대신에 티오플라빈(thioflavin)-T를 사용하여 측정하였다. K_i 값은 PRISM 소프트웨어를 사용하여 얻었다. 신규한 레스베라트롤 유도체인 (E)-1-(4-(3-플루오로프로폭시)스티릴)-3,5-디메톡시벤젠은 결합친화력(K_i = 0.49 nM)이 가장 우수하였으며, 스티릴트리아졸 유도체인 (E)-1-(2-[¹⁸F]플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸 또한 베타 아밀로이드 응집체에 대한 결합친화력(K_i = 12.80 nM)이 우수하였다. 일반적으로 K_i값이 10 nM 정도이면 우수한 화합물로 평가된다. 대표적인 레스베라트롤 및 스티릴트리아졸 유도체의 베타-아밀로이드(1-42) 응집체에 대한 결합친화력을 표 1에 나타냈다.

	화합물	K_i (nM)
	TZDM	2.01
실시예 1	(E)-5-(4-플루오로스티릴)벤젠-1,3-디올	39.70
실시예 2	(E)-1-(4-플루오로스티릴)-3,5-디메톡시벤젠	4.95
실시예 3	(E)-1-(4-(2-플루오로에톡시)스티릴)-3,5-디메톡시벤젠	0.74
실시예 4	(E)-1-(4-(3-플루오로프로폭시)스티릴)-3,5-디메톡시벤젠	0.49
실시예 5	(E)-1-(2-플루오로에틸)-4-(4-N-메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸	-
실시예 6	(E)-1-(2-플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸	12.80

실험예 2. 신규한 스티릴트리아졸 유도체의 친지방성 측정

방사성동위원소로 표지된 (E)-1-(2-[¹⁸F]플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸을 1-옥탄올과 물 혼합액에 섞은 후 각각 1-옥탄올층과 물층에 분포한 정도를 측정한 결과, (E)-1-(2-플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸의 log P는 1.74이었다. 이는 본 발명의 신규한 스티릴트리아졸 유도체의 우수한 혈뇌장벽 투과성을 시사한다.

(E)-1-(4-(3-[¹⁸F]플루오로프로폭시)스티릴)-3,5-디메톡시벤젠의 log P는 2.84이었다.

실험예 3. 정상 생쥐에서 신규한 스티릴트리아졸 유도체의 뇌 섭취도 및 약동학 연구

실시예 6의 방사성동위원소로 표지된 신규한 스티릴트리아졸 유도체 ((E)-1-(2-[¹⁸F]플루오로에틸)-4-(4-N,N-디메틸아미노스티릴)-1H-1,2,3-트리아졸)를 정상 생쥐의 꼬리에 정맥주사한 후 시간별로 뇌를 포함한 주요 체내조직을 채취하여 무게를 잰 후 방사능을 계수하여 주입량(%)/조직(g) (%ID/g)으로 나타내었다. 측정한 뇌 섭취도는 주사 후 2분에 5.38 %ID/g 이었으며, 30분에는0.68 %ID/으로 시간이 경과함에 따라 빠르게 감소하였다(2/30분 = 7.9, 2/60분 = 10.3). 이는 본 발명의 신규한 스티릴트리아졸 유도체가 베타-아밀로이드 플라그를 영상하기 위한 적절한 약동학을 가지는 것을 시사한다.

지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 1]

상기 식에서,
R₁ 내지 R₁₀은 각각 독립적으로,
H, OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, [¹¹C]모노알킬아미노, [¹²³I]아이오도알킬옥시, [¹²⁴I]아이오도알킬옥시, [¹²⁵I]아이오도알킬옥시, [¹³¹I]아이오도알킬옥시, [¹²³I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁴I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁵I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹³¹I]아이오도폴리에틸렌옥시, [⁷⁶Br]브로모알킬옥시, [⁷⁶Br]브로모폴리에틸렌옥시, [⁷⁷Br]브로모알킬옥시, [⁷⁷Br]브로모폴리에틸렌옥시, [¹⁸F]플루오로알킬옥시 또는 [¹⁸F]플루오로폴리에틸렌옥시 이며;
여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ _,R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀중 하나의 치환기만이 방사성동위원소를 함유하는 치환기일 수 있다.
제1항에 있어서,
상기 할로알킬은 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 또는 아이오도알킬이고,
여기서,
상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고;
상기 알킬은 C₁-C₈ 알킬이며;
상기 할로폴리에틸렌옥시는 n = 1-8인 할로(에톡시)n- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:

.
,
R=F, ¹⁸F
하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 2]

상기 식에서,
W, X 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, Y 는 각각 독립적으로 N, O또는 S이고, 오각형 고리는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸, 퓨란, 이속사졸, 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸일 수 있고;
R₁ 내지 R₉ 는 각각 독립적으로 H, OH, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 할로폴리에틸렌옥시, [¹¹C]모노알킬아미노, [¹²³I]아이오도알킬옥시, [¹²⁴I]아이오도알킬옥시, [¹²⁵I]아이오도알킬옥시, [¹³¹I]아이오도알킬옥시, [¹²³I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁴I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹²⁵I]아이오도폴리에틸렌옥시, [¹³¹I]아이오도폴리에틸렌옥시, [⁷⁶Br]브로모알킬옥시, [⁷⁶Br]브로모폴리에틸렌옥시, [⁷⁷Br]브로모알킬옥시, [⁷⁷Br]브로모폴리에틸렌옥시, [¹⁸F]플루오로알킬옥시 또는 [¹⁸F]플루오로폴리에틸렌옥시이며;
R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 치환기가 없을 수 있으며,
R₈에 치환기가 없는 경우에 Y는 O 또는 S 일 수 있고, 오각형 고리는 퓨란, 이속사졸, 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸 등일 수 있으며,
여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 하나의 치환기만이 방사성동위원소를 함유하는 치환기일 수 있다.
제4항에 있어서,
상기 할로알킬은 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬, 또는 아이오도알킬이고,
여기서,
상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고;
상기 알킬은 C₁-C₈ 알킬이며;
상기 할로폴리에틸렌옥시는 n = 1-8인 할로(에톡시)n- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
화학식 2의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:

,
R=F, ¹⁸F
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서, 베타-아밀로이드 플라그에 결합하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 알츠하이머병을 예방, 치료 및 진단하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 주사제, 정제, 캡슐제 또는 피부패치로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 진단영상제로서의 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 알츠하이머병을 예방, 치료 및 진단하는 것을 특징으로 하는 진단영상제로서의 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 주사제, 정제, 캡슐제 또는 피부패치로 제형화되는 것을 특징으로 하는 진단영상제로서의 약제학적 조성물.