KR20120130915A - 단일 세포 포획용 폴리머 기판, 그 제조방법, 및 이를 포함하는 세포 포획 시스템 - Google Patents

단일 세포 포획용 폴리머 기판, 그 제조방법, 및 이를 포함하는 세포 포획 시스템 Download PDF

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Abstract

단일 세포 포획용 폴리머 기판, 그 제조방법, 및 이를 포함하는 세포 포획 시스템이 제공된다.
본 발명에 따른 단일 세포 포획용 폴리머 기판은 반구 형태의 홈이 하나 이상 형성된 실리콘 기판 상에 제 1 폴리머층을 도포하는 단계; 상기 제 1 폴리머층을 경화시킨 후, 상기 실리콘 기판으로부터 상기 제 1 폴리머층을 분리하여, 하나 이상의 반구가 상부로 돌출된 제 1 폴리머 주형을 제조하는 단계; 상기 제 1 폴리머 주형을 제 2 폴리머층으로 가압하여, 상기 제 1 폴리머 주형의 반구 형상을 상기 제 2 폴리머층에 음각 형태로 전사시키는 단계; 및 상기 반구 형상이 전사된 제 2 폴리머층의 두께를 감소시켜, 상기 반구 하부를 개방시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며, 본 발명에 따른 세포 포획용 폴리머 기판은 하부가 일부 개방된 반구 형태의 홀이 형성된 구조로서, 세포 함유 용액으로부터 세포를 반구 내로 유동시킨 후 트랩시킴으로써 용액으로부터 세포를 효과적으로 분리할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 반구 형태의 홀은 세포 원형 그대로 포획 및 보존이 가능하여, 기존의 단일 세포 포획 칩과 비교해 세포의 변형을 줄일 수 있다는 장점을 지니고 있다. 더 나아가, 실리콘 기판 주형을 이용하여, 폴리머 기반의 세포 포획 기판을 제조하므로, 제조공정이 간단하고, 대면적 제조가 가능하며, 경제적이다는 장점이 있다.

Description

단일 세포 포획용 폴리머 기판, 그 제조방법, 및 이를 포함하는 세포 포획 시스템{Polymer substrate for capturing single cell, method for manufacturing the same, and system comprising the same for capturing single cell}
본 발명은 단일 세포 포획용 폴리머 기판, 그 제조방법 및 이를 포함하는 세포 포획 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 기판은 하부가 일부 개방된 반구 형태의 홀이 형성된 구조로서, 세포 함유 용액으로부터 세포를 반구 내로 유동시킨 후 트랩시킴으로써 용액으로부터 세포를 효과적으로 분리할 수 있는 단일 세포 포획용 폴리머 기판, 그 제조방법 및 이를 포함하는 세포 포획 시스템에 관한 것이다.
차세대 융합 기술인 나노바이오기술(Nanobio-technology: NBT)은 인간의 질병진단과 치료에 혁신적인 진보를 가져다 줄 수 있는 기술로서 그 중요성이 높아지고 있다. 특히, 바이오기술의 대표적인 분야 중 하나인 바이오칩은 DNA, 단백질, 항체 또는 세포 등의 생체 물질들을 유리, 실리콘, 고분자 등의 고체기질 위에 고밀도로 집적화한 생체정보 감지소자로서, 극 미량의 시료를 초고속으로 분석하는데 적합한 기술이다. 특히, 세포 분석에 있어 기존의 벌크 세포 배양에 의한 실험은 장시간, 다량의 시간을 요구하며 얻어진 데이터도 세포군의 평균값에 의한 수치로 나타내어진다. 이러한 단점을 극복하기 위해서는 단일 세포 수준에서의 고속 고감도 분석 기술이 필요하며, 이를 위해 단일 세포를 효과적으로 포획 및 분리하는 기술이 요구된다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 용액으로부터 단일세포를 효과적으로 분리하는 장치 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 반구 형태의 홈이 하나 이상 형성된 실리콘 기판 상에 제 1 폴리머층을 도포하는 단계; 상기 제 1 폴리머층을 경화시킨 후, 상기 실리콘 기판으로부터 상기 제 1 폴리머층을 분리하여, 하나 이상의 반구가 상부로 돌출된 제 1 폴리머 주형을 제조하는 단계; 상기 제 1 폴리머 주형을 제 2 폴리머층으로 가압하여, 상기 제 1 폴리머 주형의 반구 형상을 상기 제 2 폴리머층에 음각 형태로 전사시키는 단계; 및 상기 반구 형상이 전사된 제 2 폴리머층의 두께를 감소시켜, 상기 반구 하부를 개방시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 단일 세포 포획용 폴리머 기판 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 제 2 폴리머층 높이의 감소는 반응성 이온 에칭 방식으로 수행되며, 제 2 폴리머층의 개방된 반구 하부 면적은 포획하고자 하는 세포의 크기보다 작으며, 상기 반구의 상부 면적은 포획하고자 하는 세포의 크기보다 크다.
본 발명은 또한 상술한 방법에 의하여 제조된 단일 세포 포획용 폴리머 기판을 제공한다.
본 발명은 단일 세포 포획용 폴리머 기판으로, 상기 기판은 상부, 하부가 유체 연통하는 반구 형상의 홀이 하나 이상 형성된 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획용 폴리머 기판을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 반구 형상의 홀 상부 면적은 하부 면적보다 넓으며, 포획하고자 하는 세포가 상기 기판의 상부로 유입된 후 상기 반구 형상의 홀에 트랩된다.
본 발명은 또한 세포 포획 시스템으로, 세포 함유 용액이 유입되는 주입구가 형성된 제 1 기판; 상기 제 1 기판 하부에 구비되며, 상술한 세포 포획용 폴리머 기판을 포함하는 제 2 기판; 및 상기 제 2 기판 하부에 구비되며, 상기 제 2 기판으로부터 용액이 유입되는 제 3 기판을 포함하는 세포 포획 시스템을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 제 1 기판에는 상기 제 1 기판의 주입구로 유입된 세포 함유 용액이 제 2 기판의 상기 세포 포획용 폴리머 기판을 지나도록 하는 유체채널이 형성되며, 상기 제 2 기판을 지나 상기 제 3 기판으로 유입되는 용액은 상기 제 2 기판과 제 1 기판을 관통하는 배출구를 통하여 외부로 배출된다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서 상기 배출구에는 상기 용액을 유도하기 위한 흡입압력이 인가된다.
본 발명에 따른 세포 포획용 폴리머 기판은 하부가 일부 개방된 반구 형태의 홀이 형성된 구조로서, 세포 함유 용액으로부터 세포를 반구 내로 유동시킨 후 트랩시킴으로써 용액으로부터 세포를 효과적으로 분리할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 반구 형태의 홀은 세포 원형 그대로 포획 및 보존이 가능하여, 기존의 단일 세포 포획 칩과 비교해 세포의 변형을 줄일 수 있다는 장점을 지니고 있다. 더 나아가, 실리콘 기판 주형을 이용하여, 폴리머 기반의 세포 포획 기판을 제조하므로, 제조공정이 간단하고, 대면적 제조가 가능하며, 경제적이다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 반구 구조를 설명하는 도면이다.
도 2 내지 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 포획을 위한 폴리머 기판 제조방법을 설명하는 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 세포 포획용 폴리머 기판을 이용한 세포 포획 시스템의 구성도이다.
도 13은 반응성 이온 에칭 시간에 따른 두께 및 하부 개방 면적의 변화를 나타내는 이미지이다.
도 14는 본 발명에 따라 제조된 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 폴리머 기반의 세포포획기판을 이용하여, 연골세포를 포획(트랩)한 후의 이미지이다.
이하, 본 발명의 도면을 참조하여 상세하게 설명하고자 한다. 다음에 소개되는 실시예들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 이하 설명된 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 그리고 도면들에 있어서, 구성요소의 폭, 길이, 두께 등은 편의를 위하여 과장되어 표현될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호들은 동일한 구성요소들을 나타낸다.
본 발명은 하부가 일부 개방된 반구 구조를 포함하는 폴리머 기판을 이용하여 세포를 포획한다. 즉, 반구 내로 세포가 포획되며, 반구의 하부로는 상기 세포를 함유하는 용액이 배출되는데, 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 반구 구조를 설명하는 도면이다.
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 세포 포획 기판은 폴리머 기판 내에 형성된 반구 구조(110)를 포함하며, 상기 반구 구조의 하부(120)는 소정 크기만큼 개방되어 있다. 따라서, 본 발명에 따른 세포 포획 기판의 반구 구조로 유입된 세포는 상기 반구(110) 내에 트랩되나, 용액은 하부의 개방 홀(120)을 통하여 외부로 배출된다.
도 2 내지 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 포획을 위한 폴리머 기판 제조방법을 설명하는 도면이다.
도 2를 참조하면, 먼저, 실리콘 질화막과 같은 버퍼층(111)이 상부에 도포된 실리콘 기판(101)이 도시된다.
도 3 및 4를 참조하면, 상기 버퍼층(111) 상에 포토레지스트층(121)이 적층되고, 패터닝된다. 이로써 상기 포토레지스트층(121)은 하나 이상의 원형 개구부를 가지며, 원형 형태로 버퍼층(101)이 외부로 노출된다.
도 5 및 6을 참조하면, 원형 형태로 노출된 상기 버퍼층(111)을 패터닝하고, 포토레지스트층(121)을 제거한다. 이후 상기 실리콘 기판(101)을 비등방식각하며, 이로써 반구 형상의 홈이 하나 이상 형성된 실리콘 기판(101)이 제조된다. 본 발명은 이와 같이 딱딱한 재질인 실리콘 기판(101)에 세포 포획을 위한 반구 형상을 음각 형태로 형성시키고, 이를 주형으로 사용한다.
도 7 및 8을 참조하면, 상기 반구 형상의 홈이 하나 이상 형성된 실리콘 기판(101) 주형에 제 1 폴리머층(201)을 도포한 후, 열처리한다. 이로써 제 1 폴리머층(201)은 상기 반구 형상의 홈으로 폴리머 물질이 들어간 후, 열처리에 의하여 경화되므로, 도 8에서 도시한 바와 같이 하나 이상의 반구(202)가 기판 상부로 돌출된 구조가 된다. 본 발명은 반구(202)가 돌출된 상기 제 1 폴리머 기판(201)을 또 다른 주형으로 사용한다.
도 9를 참조하면, 상기 반구(202)가 소정 높이만큼 돌출된 제 1 폴리머 주형(201)을 또 다른 제 2 폴리머층(301)으로 가압한다. 이로써 상기 제 1 폴리머 주형(201)의 반구(202)는 상기 제 2 폴리머층(301)에 들어가게 된다. 이때 상기 제 1 폴리머 주형(201)의 반구 높이는 상기 제 2 폴리머층(301)의 두께보다 낮은데, 이로써 제 2 폴리머층(301)에는 반구 형상의 홈이 내부에 형성되며, 반구의 홈은 아래로 유체가 흐르지 않는 구조가 된다. 만약 제 1 폴리머 주형의 반구 높이가 제 2 폴리머층(301) 두께보다 높으면, 세포 포획을 위하여 하부가 개방된 반구 홈이 정확하게 형성되지 않으며, 더 나아가, 세포 크기에 맞게 하부를 정확하게 개방할 수 없다. 또한, 본 발명의 일 실시예에서 상기 제 1 폴리머와 제 2 폴리머는 폴리디메틸실록산(PDMS) 또는 폴리디메틸실록산(PMMA)일 수 있으나, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.
도 10에서는 제 1 폴리머 주형(201) 가압 후 열처리하여, 형성된 제 2 폴리머층(301)이 도시된다. 상기 제 2 폴리머층(301) 내부에는 반구 형상의 홈이 형성되며, 아직까지는 반구 형상의 홈 하부는 개방된 상태가 아니다.
도 11에서는 상기 제 2 폴리머층(301) 두께를 감소시키는 이온-반응성 에칭 공정을 설명한다.
도 11을 참조하면, 반구 형상의 홈(302)이 소정 깊이로 형성된 제 2 폴리머층(301)의 두께를 산소-반응성 이온 에칭 공정으로 감소시키며, 이로써 반구의 깊이 미만으로 제 2 폴리머층(301) 높이가 감소되며, 이로써 반구의 하부는 소정 면적만큼 개방된다. 본 발명에서는 상기 개방된 반구 하부의 면적은 포획하고자 하는 세포, 특히 단일 세포보다 적은 면적이고 상부는 세포보다 큰 면적인 것이 바람직하다. 이로서 세포는 상기 반구(302) 내로 포획되고, 세포가 함유된 용액은 위쪽으로 흐르게 된다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 세포 포획용 폴리머 기판을 이용한 세포 포획 시스템의 구성도이다.
도 12를 참조하면, 세포 함유 용액이 유입되는 주입구가 형성된 제 1 기판(401)과 상기 제 1 기판(401) 하부에 구비되며, 반구 형상의 홈이 하나 이상 형성된 세포 포획용 폴리머 기판을 포함하는 제 2 기판(402); 및 상기 제 2 기판(402) 하부에 구비되며, 상기 제 2 기판(402)으로부터 용액이 유입되는 제 3 기판 (403)을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 포획 시스템이 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 세포포획시스템은 복수 개의 기판이 적층된 구조로써, 각각의 기판에는 유체채널이 형성되고, 위 아래로 용액이 흐르는 통로를 구비한다. 따라서, 제 1 기판에 유입된 세포함유용액은 상기 제 1 기판(401)에 개방된 유체채널을 통하여 상기 제 2 기판(402)을 지나게 된다. 이때 상기 배출구 1에는 제 1 기판(401)의 주입구로부터 세포 함유 용액을 유도하기 위한 진공과 같은 흡입 압력이 인가되며, 이에 따라 상기 유체채널은 원형으로 표시된 세포포획기판을 지나게 된다. 그 결과, 용액에 함유된 세포는 반구 형상의 홈이 하나 이상 형성된 세포 포획용 폴리머 기판의 홈에 트랩된다. 만약 모든 반구 형상의 홈이 다 트랩된 경우라면, 용액은 배출구 2를 통하여 외부로 배출된다. 하지만, 일부만 트랩된 경우라면, 용액은 반구 하부를 통하여 제 3 기판(403)으로 흐르게 되며, 제 2 및 3 기판에 공통으로 연결된 홀과 이에 대응되는 제 1 기판의 배출구 1을 통하여 외부로 배출되며, 이는 상기 배출구 1에 인가되는 흡입압력에 의하여 유도됨은 상술한 바와 같다.
본 발명은 상술한 바와 같이 제 2 폴리머층의 두께를 산소 반응성 이온 에칭 공정 시간으로 조절하며, 이로써 반구 홀의 하부 개방 면적을 조절한다.
도 13은 반응성 이온 에칭 시간에 따른 두께 및 하부 개방 면적의 변화를 나타내는 이미지이다.
도 13을 참조하면, 반응성 이온에 대한 노출시간(Exposure)이 길어짐에 따라 반구 하부의 개방면적이 점차 커지는 것을 알 수 있다.
도 14는 본 발명에 따라 제조된 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 폴리머 기반의 세포포획기판을 이용하여, 연골세포를 포획(트랩)한 후의 이미지이다..
도 14를 참조하면, 하나의 세포가 하나의 반구 홀에 효과적으로 트랩되는 것을 알 수 있다.
바람직한 실시예를 참조하여 본 발명을 이상 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (11)

  1. 반구 형태의 홈이 하나 이상 형성된 실리콘 기판 상에 제 1 폴리머층을 도포하는 단계;
    상기 제 1 폴리머층을 경화시킨 후, 상기 실리콘 기판으로부터 상기 제 1 폴리머층을 분리하여, 하나 이상의 반구가 상부로 돌출된 제 1 폴리머 주형을 제조하는 단계;
    상기 제 1 폴리머 주형을 제 2 폴리머층으로 가압하여, 상기 제 1 폴리머 주형의 반구 형상을 상기 제 2 폴리머층에 음각 형태로 전사시키는 단계; 및
    상기 반구 형상이 전사된 제 2 폴리머층의 두께를 감소시켜, 상기 반구 하부를 개방시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 단일 세포 포획용 폴리머 기판 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2 폴리머층 높이의 감소는 반응성 이온 에칭 방식으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 단일 세포 포획용 폴리머 기판 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    제 2 폴리머층의 개방된 반구 하부 면적은 포획하고자 하는 세포의 크기보다 작으며, 상기 반구의 상부 면적은 포획하고자 하는 세포의 크기보다 큰 것을 특징으로 하는, 단일 세포 포획용 폴리머 기판 제조방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 제조된 단일 세포 포획용 폴리머 기판.
  5. 단일 세포 포획용 폴리머 기판으로, 상기 기판은 상부, 하부가 유체 연통하는 반구 형상의 홀이 하나 이상 형성된 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획용 폴리머 기판.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 반구 형상의 홀 상부 면적은 하부 면적보다 넓은 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획용 폴리머 기판.
  7. 제 6항에 있어서,
    포획하고자 하는 세포가 상기 기판의 상부로 유입된 후 상기 반구 형상의 홀에 트랩되는 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획용 폴리머 기판.
  8. 세포 포획 시스템으로, 상기 시스템은
    세포 함유 용액이 유입되는 주입구가 형성된 제 1 기판;
    상기 제 1 기판 하부에 구비되며, 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 세포 포획용 폴리머 기판을 포함하는 제 2 기판; 및
    상기 제 2 기판 하부에 구비되며, 상기 제 2 기판으로부터 용액이 유입되는 제 3 기판을 포함하는 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획 시스템.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 제 1 기판에는 상기 제 1 기판의 주입구로 유입된 세포 함유 용액이 제 2 기판의 상기 세포 포획용 폴리머 기판을 지나도록 하는 유체채널이 형성된 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획 시스템.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 제 2 기판을 지나 상기 제 3 기판으로 유입되는 용액은 상기 제 2 기판과 제 1 기판을 관통하는 배출구를 통하여 외부로 배출되는 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획 시스템.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 배출구에는 상기 용액을 유도하기 위한 흡입압력이 인가되는 것을 특징으로 하는 단일 세포 포획 시스템.
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