KR20120103763A - 트리시클릭 화합물 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CK2 및/또는 Pim 키나제를 억제하는 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 이러한 트리시클릭 화합물 및 이들을 함유하는 조성물은 암과 같은 증식성 장애, 뿐만 아니라 염증, 통증, 병원성 감염, 및 특정한 면역 장애를 포함하는 기타 키나제-관련 병태의 치료에 유용하다.

Description

트리시클릭 화합물 및 이의 약학적 용도{TRICYCLIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 "트리시클릭 화합물 및 이의 약학적 용도(TRICYCLIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF)"라는 제목으로 2009년 9월 16일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/243,107호에 대한 이익을 주장하며, 이의 내용은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 부분적으로 세포 증식 억제, 및 특정한 단백질 키나제 활성 조절을 포함하나, 이에 제한되지 않는 특정한 생물학적 활성을 가진 분자에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 5-원 방향족 질소 헤테로시클릭 고리와, 그 5-원 고리 상에 극성(polar) 기를 포함하는 트리시클릭 코어(core)를 갖는다. 본 발명의 분자들은 카세인 키나제 활성 및/또는 Pim 키나제 활성(예를 들면, Pim-1 활성)으로서 이전에 알려진 단백질 키나제 CK2 활성을 조절하여, 암 및 염증성 병태뿐만 아니라 특정한 감염성 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 부분적으로 이러한 화합물을 이용하기 위한 방법, 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제 CK2 (이전에 카세인 키나제 II로 불림, 본 명세서에 "CK2"를 가리킴)는 흔히 존재하며 고도로 보존된 단백질 세린/트레오닌 키나제이다. 완전효소(holoenzyme)는 두 가지 촉매 (알파 및/또는 알파') 소단위 및 두 가지 조절 (베타) 소단위로 이루어진 사분자 복합체에서 전형적으로 발견된다. CK2는 많은 생리학적 표적을 가지며, 세포 생존력의 유지를 포함하는 복잡한 일련의 세포 기능에 참여한다. 정상 세포 내 CK2의 수치는 엄격하게 조절되며, 이는 세포 성장 및 증식의 역할을 하는 것으로 오랫동안 간주되어 왔다. 특정 유형의 암을 치료하는데 유용한 CK2의 억제제가 PCT/US2007/077464, PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609에 기재되어 있다.
CK2의 서열의 진화론적 분석을 수행함에 따라 CK2의 만연함 및 중요성은 모두 CK2가 진화적 기준에서 고대 효소(ancient enzyme)임을 암시하고; 그의 오랜 수명은 왜 CK2가 꽤 많은 생화학적 과정들에서 중요하게 되었는지, 그리고 왜 숙주(host)로부터 CK2는 이들의 생존 및 수명 주기 생화학적 시스템의 전체 부분으로서 감염성 병원균(예를 들면, 바이러스, 원충)에 의해 함께-선택되었는지를 설명할 수 있다. 이러한 동일 특성들은 왜 CK2의 억제제들이 본 명세서에 논의된 바와 같이 다양한 의학적 치료에서 유용한 것으로 간주되는가를 설명한다. Guerra & Issinger, Curr . Med . Chem ., 2008, 15:1870-1886에 요약된 바와 같이, CK2의 억제제는 많은 생물학적 과정에 중추적이기 때문에, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는, CK2의 억제제는 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용할 수밖에 없다.
암 세포는 CK2의 증가를 보이며, 최근의 증거는 CK2가 조절 단백질을 카스파제-매개 분해로부터 보호함으로써 세포 내 아폽토시스의 강력한 억제를 나타냄을 암시한다. CK2의 항-아폽토시스 기능은 형질변환 및 종양형성에 참여하는 CK2의 능력에 기여할 수 있다. 특히, CK2는 급성 및 만성 골수성 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종과 관련된 것으로 나타났다. 또한, 증진된 CK2 활성은 결장, 직장 및 유방의 충실성 종양, 폐의 편평 세포 암종(squamous cell carcinomas) 및 두경부 편평 세포 암종(SCCHN), 폐, 결장, 직장, 신장, 유방, 및 전립선의 선암종(adenocarcinomas)에서 관찰되었다. 소형 분자에 의한 CK2 억제는 췌장암 세포, 및 간세포암 세포 (HegG2, Hep3, HeLa 암 세포주)의 아폽토시스를 유도하는 것으로 보고되며; CK2 억제제는 TRAIL에 의해 유도된 아폽토시스를 향한 RMS (횡문근육종) 종양을 극적으로 감지하였다. 따라서 CK2의 억제제는 단독, 또는 TRAIL 또는 TRAIL 수용체용 리간드와 조합하여 소아 내 가장 일반적 연조질 육종인 RMS를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 증가된 CK2는 신생물의 악성도과 고도로 연관되어 있는 것으로 발견되었고, 따라서 본 발명의 CK2 억제제를 이용한 치료는 양성 병변(benign lesions)이 악성 병변으로 발전하는 경향, 또는 악성 병변이 전이하는 경향을 감소시킬 것이다
돌연변이가 조절 제어 상실을 유발하는 구조적 변이와 흔히 연관되는, 다른 키나제 및 신호전달 경로와는 달리, 증가된 CK2 활성 수준은 활성화 수준에 영향을 미치는 변이에 의하기보다는 일반적으로 활성화된 단백질의 비조절 또는 과발현에 의해 유발되는 것으로 보인다. Guerra 및 Issinger는 이는 집합체(aggregation)에 의한 조절 때문일 수 있다고 주장하는데, 왜냐하면 활성 수치가 mRNA 수치와 별로 연관성이 없기 때문이다. CK2의 과다 활성은 SCCHN 종양, 폐 종양, 유방 종양, 등을 포함하는 많은 암에서 나타났다. 상기에서 언급된 문헌과 동일( Id ).
대장암 내 증가된 CK2 활성은 증가된 악성과 관련있는 것으로 나타났다. CK2의 이상 발현 및 이상 활성은 유방암 세포 내 NF-kappaB 핵 수치 증가를 촉진하는 것으로 보고되었다. CK2 활성은 급성 전환기(blast crisis) 동안 환자 내에서 AML 및 CML와 함께 현저하게 증가되며, 이는 CK2의 억제제가 이들 병태에서 특히 효과적일 수 있음을 시사한다. 다발성 골수종(MM) 세포 생존은 CK2의 높은 활성에 의존하며, CK2의 억제제는 MM 세포에 대해 세포독성이 있는 것으로 나타났다. 마찬가지로, CK2 억제제는 설치류(murine) p190 림프종 세포의 성장을 억제하였다. CK2 억제제와 Bcr/Abl와의 상호작용이 Bcr/Abl 발현 세포의 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었는데, 이는 CK2의 억제제가 Bcr/Abl-양성 백혈병의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. CK2의 억제제는 마우스에서 피부 유두종, 전립선 및 유방암 이종이식물(xenograft)의 진행을 억제하고, 전립선-촉진인자를 발현하는 유전자이식 마우스의 생존을 연장시키는 것으로 나타났다. 상기에서 언급된 문헌과 동일( Id ).
다양한 비-암성 질환 진행에서의 CK2의 역할이 최근 다시 검토되고 있다. Guerra & Issinger, Curr . Med . Chem . , 2008, 15:1870-1886를 참조하라. 증거의 증가는 CK2가 예를 들면, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 구암(Guam)-파킨슨 치매, 염색체 18번 결실 증후군, 진행성 핵상 마비, 쿠프스병, 또는 피크병과 같은 희귀성 신경퇴행성 질환을 포함하는, 중추 신경계의 심각한 질환에 관여됨을 나타낸다. 이는 타우(tau) 단백질의 선택적인 CK2-매개 인산화가 알츠하이머의 진행성 신경퇴행에 관여될 수 있음을 시사한다. 또한 최근 연구들은 CK2가 기억 손상 및 뇌 허혈에 대한 역할을 하며, 후자의 효과는 PI3K 생존 경로에 대한 CK2의 조절 효과에 의해 명백하게 매개됨을 암시한다.
CK2는 또한 염증성 장애, 예를 들면, 급성 또는 만성 염증성 통증, 사구체신염, 및 예를 들면, 다발성 경화증(MS), 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 및 소아 관절염을 포함하는 자가면역 질환의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 상기 CK2는 세로토닌 5-HT3 수용체 채널의 기능을 긍정적으로 조절하며, 헴 옥시게나제 제2형을 활성화시키며, 뉴런성 산화질소 합성효소의 활성을 증진시킨다. 선택적인 CK2 억제제는 통증 검사에 앞서 척수 조직에 투여될 때 마우스의 통증 반응을 강하게 감소시키는 것으로 보고되었다. 상기 선택적인 CK2 억제제는 RA 환자의 관절혈액(synovial fluid)으로부터 분비성 IIA형 포스포리파아제 A2를 인산화시키고, 소아 관절염이 있는 환자의 관절혈액에서 발견되는 전구염증분자인 DEK (핵 DNA-결합 단백질)의 분비를 조절한다. 따라서, CK2의 억제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 염증성 병리의 진행을 제어할 것으로 예상되며, 본 명세서에 개시된 억제제는 동물 모델에서 통증을 효과적으로 치료하는 것으로 나타났다.
단백질 키나제 CK2는 또한 예를 들면, 아테롬성 동맥 경화, 층 전단 응력, 및 저산소혈증과 같은 혈관계의 장애에서 역할을 하는 것으로 나타났다. CK2는 또한 심근 세포 비대증, 손상된 인슐린 신호전달 및 뼈 조직 석화증과 같은 골격근 및 뼈 조직의 장애에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 한 연구에서, CK2의 억제제는 배양된 세포 내 성장 인자에 의해 유도된 혈관신생을 늦추는데 효과적이었다. 더욱이, 망막증 모델에서, 옥트레오타이드(소마토스태틴 유사체)와 조합된 CK2 억제제는 신경혈관 타래를 감소시켰으며; 따라서 본 명세서에 기술된 CK2 억제제는 소마토스태틴 유사체와 조합으로 망막증 치료에 효과적일 수 있다.
CK2는 또한 GSK, 트로포닌 및 미오신 경 사슬(light chain)을 인산화시키는 것으로 나타났으며; 따라서 CK2는 골격근 및 뼈 조직 생리학에서 중요하며, 근육 조직에 영향을 미치는 질환과 관련된다.
증거는 CK2가 또한 예를 들면 테일레리아 파바 ( Theileria parva ), 트리파노소마 크루지 ( Trypanosoma cruzi ), 리슈마니아 도노바니 ( Leishmania donovani ), 헤 페토모나스 무스카룸 무스카룸 ( Herpetomonas muscarum muscarum ), 플라스모디움 팔시파룸( Plasmodium falciparum ), 트리파노소마 브루케이 ( Trypanosoma brucei ), 톡소플라즈마 곤디이 ( Toxoplasma gondii ) 및 쉬스토소마 만소니(Schistosoma mansoni)와 같은 원생기생충의 성장 및 수명 주기 조절에 관여함을 암시한다. 수많은 연구에 의해 숙주 세포의 침투에 필수적인, 원생 기생충의 세포 이동의 조절에 있어서의 CK2의 역할이 확인되었다. CK2의 활성화 또는 CK2의 과다 활성은 리슈마니아 도노바니( Leishmania donovani), 헤페토모나스 무스카룸 무스카룸 ( Herpetomonas muscarum muscarum ), 플라스모디움 팔시파룸 ( Plasmodium falciparum ), 트리파노소마 브루케이( Trypanosoma brucei), 톡소플라즈마 곤디이 ( Toxoplasma gondii ) 및 쉬스토소마 만소니( Schistosoma mansoni)에 의해 감염된 숙주에서 일어나는 것이 알려졌다. 실제로, CK2의 억제가 티. 크루지(T. cruzi)에 의한 감염을 방지하는 것이 나타났다.
CK2는 또한 다른 바이러스 유형(예를 들면, 사람 거대세포바이러스, C형 및 B형 간염 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 및 수두대상포진 바이러스)외에도 제1형 인간 면역 결핍 바이러스(HIV-1), 인유두종 바이러스, 및 단순 포진 바이러스와 관련된 바이러스성 단백질과 상호작용하거나 및/또는 이러한 바이러스성 단백질을 인산화하는 것으로 나타났다. CK2는 시험관내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 HIV-1 역전사효소 및 프로테아제를 인산화시키고 활성화시키며, HIV에 대한 모델인 유인원-인간 면역 결핍 바이러스(SHIV)의 병원성(pathogenicity)을 촉진한다. CK2의 억제제는 따라서 HIV 감염 모델의 발병 효과를 감소시킬 수 있다. CK2는 또한 단순 포진 바이러스 및 수많은 다른 바이러스 내의 수많은 단백질을 인산화시키며, 일부 증거는 바이러스가 필수 수명 주기 단백질을 위한 인산화 효소로서 CK2를 취했음을 암시한다. 따라서 CK2의 억제는 감염 및 바이러스성 감염의 진행을 막는 것으로 예상되며, 바이러스성 감염은 자신들의 수명 주기에 대해 숙주의 CK2에 의존한다.
CK2는 자신이 영향을 미치는 다양한 생물학적 과정에서 일반적이지 않으며, 상기 CK2는 또한 다른 방식에서 대부분의 키나제와는 다른데; 상기 CK2는 항시 활성이며, ATP 또는 GTP를 사용할 수 있고, 대부분의 종양 및 급속하게 증식하는 조직 내에서 증가된다. 상기 CK2는 또한 대부분의 키나제와 구별될 수 있게 하는 이례적인 구조적 특징을 가져서, 많은 키나제 억제제는 여러 키나제에 영향을 미치는 반면 그 억제제가 CK2에 대하여 고도로 특이적이 되도록 하여, 오프-표적 효과의 가능성 또는 개별 개체 사이의 가변성을 증가시킨다. 모든 이러한 이유 때문에, CK2는 특히 약물 개발을 위한 흥미로운 표적이며, 본 발명은 CK2 활성의 과도하거나, 비정상적이거나, 또는 바람직하지 않은 수준에 매개되거나 또는 이와 관련된 다양한 다른 질환 및 장애의 치료에 유용한, 고도로 효과적인 CK2의 억제제를 제공한다.
밀접하게 관련된 Pim-1, -2, 및 -3을 포함하는 PIM 단백질 키나제는 세포의 생존, 증식, 및 분화와 같은 다양한 생물학적 과정에서 시사되었다. Pim-1은 종양 형성에 고도로 관련된 많은 신호전달 경로에 관여한다 [Bachmann & Moroy, Internat . J. Biochem . Cell Biol., 37, 726-730 (2005)에서 검토됨]. 이들 중 대부분은 세포 주기 진행 및 아폽토시스에 관여한다. Pim-1이 아폽토시스-촉진 인자 BAD (Bcl2 관련된 세포사 촉진 인자, 아폽토시스 개시제)의 불활성화를 통해 항-아폽토시스 인자로서 작용함이 밝혀졌다. 이런 발견은 세포 사멸 방지에 있어서 Pim-1의 직접적인 역할을 시사하는데, 이는 BAD의 불활성화가 Bcl-2 활성을 증진시킬 수 있고 이에 의해 세포 생존이 촉진될 수 있기 때문이다[Aho et al., FEBS Letters, 571, 43-49 (2004)]. Pim-1은 또한 세포 주기 진행의 양성 조절자(positive regulator)로서 인지되었다. Pim-1은 Cdc25A에 결합하고 이를 인산화시켜, 그의 포르파타제 활성 증가 및 Gl/S 전이의 촉진을 야기한다 [Losman et al., JBC, 278, 4800-4805 (1999)에 검토됨]. 또한, Gl/S 진행을 억제하는 사이클린 키나제 억제제 p21Waf는 Pim-1에 의해 불활성화되는 것으로 밝혀졌다[Wang et al., Biochim . Biophys . Acta . 1593, 45-55 (2002)]. 더욱이, 인산화를 통해, Pim-1은 C-TAKl을 불활성화시키고 Cdc25C를 활성화시켜 G2/M전이를 가속화하는 결과를 초래한다[Bachman et al., JBC, 279, 48319-48 (2004)].
Pim-1은 조혈성 증식에 필수적인 작용자인 것로 보인다. 키나제 활성 Pim-1은 gpl30-매개된 STAT3 증식 신호를 위해 요구된다[Hirano et al., Oncogene 19, 2548-2556, (2000)]. Pim-1은 많은 종양들 및 상이한 유형의 종양 세포주에서 과발현되거나 심지어 돌연변이되어 유전적 불안정을 유발한다. Fedorov, 등은, 백혈병 치료개발에 있는 임상 III상 화합물인, LY333'531,이 선택적인 Pim-1 억제제라고 결론을 내렸다. O. Fedorov, et al., PNAS 104(51), 20523-28 (Dec. 2007). Pim-1이 전립선암, 구강 암, 및 버킷(Burkitt) 림프종을 포함하는 인간 종양에 관여하는 것을 나타내는 증거가 공개되었다(Gaidano & Dalla Faver, 1993). 모든 이러한 발견들은 다양한 종양 및 조혈 암을 포함하는 인간 암의 개시 및 진행에 있어서 Pim-1의 중요한 역할을 가리키므로, Pim-1 활성의 소형 분자 억제제는 유망한 치료 전략이 된다.
부가적으로, Pim-2 및 Pim-3은 Pim-1 와 중복되는 기능을 가지며, 하나 이상의 아형의 억제는 부가적인 치료적 이점을 제공할 수 있다. 그러나, 어떤 경우 PIM의 억제제들이 이들의 다양한 다른 키나제의 억제를 통해 생체 내 영향이 거의 없거나 완전히 없는 것이 바람직한데, 이러한 효과들은 부작용 또는 예상치못한 결과를 유발할 수 있기 때문이다. 예를 들면, 비-특이적 키나제 억제제들이 생성할 수 있는 효과를 논의한 O. Fedorov, et al., PNAS 104(51), 20523-28 (Dec. 2007)을 참조하라. 따라서, 어떤 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 CK2뿐만 아니라 하나 이상의 Pim 단백질들에 대해 전형적으로 활성임에도 불구하고, 본 명세서에 추가적으로 기재된 바와 같이, 특정한 다른 인간 키나제에 대해서는 실질적으로 더 낮은 활성을 가지는 반면, Pim-1, Pim-2, 및 Pim-3, 또는 이들의 어떤 조합 중 적어도 하나의 선택적인 억제제인 화합물을 제공한다.
암에서 PIM-3의 역할의 시사는 PIM3 유전자 전사가 NIH 3T3 세포의 EWS/ETS-유도된 악성 변환에서 상향 조정되었음을 보여주는 전사 프로파일링 실험에 의해 처음 제시되었다. 이러한 결과는 확대되어 PIM-3 이 인간 및 마우스 간세포성 및 췌장 종양에 선택적으로 발현되나 정상 간 또는 췌장 조직에는 발현되지 않는 것으로 나타났다. 또한, PIM-3 mRNA 및 단백질은 다중 인간 췌장 및 간세포성 암 세포주에 항시 발현된다.
PIM-3의 과발현 및 종양 형성을 촉진하는 기능적 역할 간의 연관성은 PIM-3을 과발현하는 인간 췌장 및 간세포성 암 세포주에서의 RNAi 연구로부터 도출되었다. 이들 연구에서 내인성 PIM-3 단백질의 제거는 이들 세포의 아폽토시스를 촉진했다. PIM-3가 아폽토시스를 저해하는 분자 메커니즘은 부분적으로 아폽토시스-촉진 단백질 BAD의 인산화 조절을 통해 수행된다. BAD 단백질을 인산화하는 PIM-1 & 2 모두와 유사하게, siRNA에 의한 PIM-3 단백질의 넉다운(knockdown)은 Serll2에서 BAD 인산화의 감소를 유발한다. 따라서, PIM-1 및 2와 유사하게, PIM-3는 내배엽 기원의 암, 예를 들면, 췌장 및 간암에서 아폽토시스의 저해제로 작용한다. 더욱이, 췌장암에 대한 종래 치료법이 나쁜 임상 결과를 가지기 때문에, PIM-3은 이 불치성 질환의 성공적인 제어를 위한 신규한 중요 분자 표적을 대표할 수 있다.
2008 AACR 연례 회의에서, SuperGen은 급성 골수성 백혈병(AML) 이종이식 모델에서 종양 퇴축을 유발하는, 선도 PIM 키나제 억제제, SGI-1776를 동정하였음을 발표하였다(초록(Abstract) 번호 제4974호). "혈액암 및 고형암의 세포주 내에서 활성을 갖는 강력한 소형 분자 PIM 키나제 억제제(A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies)"라는 구두 발표에서, 스티븐 워너 박사(Dr. Steven Warner)는 과학자들이 SuperGen의 CLIMB(TM) 기술을 어떻게 이용하여 소형 분자 PIM 키나제 억제제의 생성에 허용된 모델을 구축하였는지 자세히 설명하였다. SGI-1776은 아폽토시스 및 세포 주기 정지를 유도하여, 이에 의해 시험관 내(in vitro) 인산 -BAD 수준의 감소 및 mTOR 억제의 향상을 유발하는, PIM 키나제의 강력하고 선택적인 억제제로서 식별되었다. 가장 주목할 만하게, SGI-1776는 MV-4-11 (AML) 및 MOLM-13 (AML) 이종이식 모델에서 상당한 종양 퇴축을 유도하였다. 이는 PIM 키나제의 억제제가 백혈병을 치료하는데 사용될 수 있음을 입증한다.
PNAS vol. 104(51), 20523-28에서 Fedorov, 등은 Pim-1 키나제의 선택적인 억제제(Ly5333'531)가 AML 환자의 백혈병 세포에서 세포 성장을 저해하고 세포 사멸을 유도했음을 보였다. Pim-3은 췌장암 세포에서 발현되는 반면, 정상 췌장 세포에서는 발현되지 않는 것으로 나타났고, 이는 Pim-3이 췌장암에 대한 우수한 표적이 될 수 있음을 입증한다. Li, 등, Cancer Res . 66(13), 6741-47 (2006).
이들 두 단백질 키나제는 암 및 염증과 관련된 생화학적 경로에서 중요한 기능을 가지며, 또한 많은 미생물의 병원성에 있어서 중요하기 때문에, 이들 활성의 억제제들은 많은 의약적 용도를 갖는다. 본 발명은 CK2 또는 PIM 또는 이들 모두를 억제하는 신규 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 이용한 조성물 및 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 개시
부분적으로 본 발명은 세포 증식의 억제, 혈관형성의 억제, 및 단백질 키나제 활성의 조절을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정한 생물학적 활성을 가지는 화학적 화합물을 제공한다. 이들 분자는 카세인 키나제 2 (CK2) 활성 및/또는 Pim 키나제 활성을 조절하며, 따라서 예를 들면, ATP로부터 단백질 또는 펩티드 기질로 감마 인산 전달의 억제, 혈관형성의 억제, 세포 증식의 억제 및 세포 아폽토시스의 유도를 포함하나 이에 제한되지 않는 생물학적 기능에 영향을 미친다. 본 발명은 또한 부분적으로 신규 화학적 화합물, 및 이의 유사체의 제조방법, 및 이들 화합물의 사용방법을 제공한다. 또한 상술된 분자를 다른 치료제 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 다른 물질과 조합하여 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물의 사용 방법이 제공된다.
일 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)이다:
Figure pct00001
(I)
여기서:
각 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1 또는 N이고, 단 Z1 내지 Z4 중 2개 이하는 N이며, Z1 내지 Z4 를 포함하는 고리는 방향족이고;
각 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, SR, SO2R, COOR, COONR7R8, 또는 -NR7R8이고;
각 Y1 및 Y4는 C 또는 N이고, Y1 및 Y4는 둘 다 동시에 N은 아니며; 단 Y1 내지 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
Y2는 N, NR2, CR2 또는 CX2이고,
여기서 각 R2 는 독립적으로 H, -OR, 할로, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며,
각 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이고;
X는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이거나, Y2가 CX2일 때 X는 R2이며;
각 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y3은 N, NR3, 또는 CR3이며, Y2 및 Y3을 함유하는 고리는 방향족이고;
여기서 각 R3은 독립적으로 H, 할로, -OR CN, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
A는 결합, NR4, O 또는 S이고, 여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
W는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나;
대안적으로, -A-W는 -NR7R8이고;
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
여기서 NR7R8 내 R7 및 R8은 N과 더불어 함께 임의로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하고, 고리 구성원(member)으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00002
(II),
여기서:
각 Z5 및 Z6 및 Z7은 독립적으로 CR1, NR2, N, O 또는 S이고, 단 Z5 내지 Z7 중 적어도 하나는 CR1이 아니며, Z5 내지 Z7 중 하나 이하는 O 또는 S이고, Z5-Z7을 함유하는 고리는 방향족이며;
각 Y1 및 Y4는 독립적으로 C 또는 N이고, Y1 및 Y4는 둘 다 동시에 N은 아니며; 단 Y1 내지 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
Y2는 N, CR1 또는 CX2이고, 여기서 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이며;
Y3은 CR3이고, Y2 및 Y3을 함유하는 고리는 방향족이며;
각 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, OR, SR, SO2R, COOR, COONR7R8, 또는 -NR7R8이고;
각 R2는 독립적으로 H, CN, -OR, COOR, CONR2, SO2R, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
각 R3은 독립적으로 H, 할로, CN, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
X는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이거나, Y2가 CX2일때 X는 R1일 수 있고;
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
A는 결합, NR4, O 또는 S이고;
여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
W는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나;
대안적으로, -A-W는 -NR7R8이고;
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
여기서 NR7R8 내 R7 및 R8 은 N과 더불어 함께 임의로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 중성 화합물, 또는 염으로서 사용될 수 있다. 특정한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함한다.
본 명세서에 추가적으로 기재된 바와 같이 본 발명은 또한 이러한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 더하기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물, 및 특정 병태의 치료를 위한 이들 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템: 상기 트리시클릭 시스템의 중심 고리 내 하나 및 상기 5-원 고리 내 적어도 하나는 Y2를 포함함, 을 특징으로 한다. 임의로, 상기 트리시클릭 시스템은 고리 구성원으로서 부가적인 헤테로원자(N, O 및/또는 S)를 함유할 수 있다. Y2를 포함하는 상기 5-원 고리는 X기로서 또는 Y2로 표시되는 원자 상에 치환기로서 적어도 하나의 극성 기 또는 COOR 기를 갖는다.
화학식 (I) 및 (II)에서, 적어도 하나의 X 및 X2는 상기 분자 상에 존재하는 화학식 -(CH2)0-2COOR 기 또는 극성 기를 나타낸다. 어떤 이러한 화합물에서, 이 기는 COOR이고, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 알킬, 예를 들면, C1-C4 알킬일 수 있다. 흔히, R은 H, Me 또는 Et, 또는 -(CH2)1-2-OMe 또는 -CH2CF3과 같은 치환된 C1-C4 알킬이다. 어떤 구체예에 있어서, X는 COOR 또는 극성 기이고; 대안적인 구체예에 있어서, X는 R2이고, Y는 C-X2이며, 여기서 X2는 COOR 또는 극성 기이다. 적절한 극성 기는 본 명세서에서 추가적으로 논의된다.
상기 화학식 I 및 II의 화합물의 어떤 구체예에 있어서, A는 NH, O 또는 S이다. 특정한 구체예에 있어서, A는 NH이다.
W는 고리를 포함하는 다양한 기를 나타낼 수 있고, 어떤 구체예에 있어서 W는 C5-C10 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 상기 헤테로방향족 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 상기 방향족 및 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환된다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 방향족 및 헤테로방향족 고리에 대한 많은 치환기가 존재될 수 있다. 어떤 구체예에 있어서, W로 표시되는 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 할로, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, 또는 화학식 COOR', CONR'2, NR'C(O)R', NR'C(O)OR', SR', S(O)R', 또는 SO2R'의 기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된다. 이들 치환기에서, R'는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고; 바람직하게, 각 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며; 만일 2개의 R'가 한 치환기 상에 존재하면, 이들은 함께 고리 구성원으로서 O, N 또는 S를 임의로 포함할 수 있는 4-7원 고리를 형성할 수 있다.
W일 수 있는 치환된 페닐의 특정한 구체예로는 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-카복시페닐, 및 3-(COOMe)-페닐을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특별히 이하에 기재된 특성, 또는 이들 특성의 어느 조합을 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또한 본 명세서에서 기재된 바와 같이 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 또는 2개 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 적어도 하나의 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 이용될 수 있다.
상기 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 이론에 의해 얽매임 없이 특정한 키나제 단백질에 결합하며, 이는 이들의 약학적 활성에 대한 기초라고 사료된다.
특정한 구체예에 있어서, 상기 단백질은 예를 들면, 다음의 서열 식별 번호(SEQ ID NO): 1, 2 또는 3의 아미노산 서열을 포함하는 CK2 단백질 또는 이의 실질적으로 동일한 변이체와 같은 CK2 단백질이다.
서열 식별 번호: 1 ( NP _001886; 카세인 키나제 II 알파 1 소단위 아형 a [호모 사피엔스])
msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit
nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd
121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk lrlidwglae
181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd
241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf
301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssan mmsgissvpt
361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q
서열 식별 번호: 2 ( NP _808227; 카세인 키나제 II 알파 1 소단위 아형 a [호모 사피엔스])
msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit
nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd
121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk lrlidwglae
181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd
241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf
301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssan mmsgissvpt
361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q
서열 식별 번호: 3 ( NP _808228; 카세인 키나제 II 알파 1 소단위 아형 b [호모 사피엔스])
myeilkaldy chsmgimhrd vkphnvmidh ehrklrlidw glaefyhpgq eynvrvasry
fkgpellvdy qmydysldmw slgcmlasmi frkepffhgh dnydqlvria kvlgtedlyd
121 yidkynield prfndilgrh srkrwerfvh senqhlvspe aldfldkllr ydhqsrltar
181 eamehpyfyt vvkdqarmgs ssmpggstpv ssanmmsgis svptpsplgp lagspviaaa
241 nplgmpvpaa agaqq
이러한 실질적으로 동일한 변이체는 전형적인 분석 조건 하에서 이들 중 하나와 적어도 90% 서열 상동성, 바람직하게 적어도 90% 서열 동일성을 갖고; 특정 서열의 시험관 내(in vitro) 키나제 활성 수치가 적어도 50%인 단백질을 포함한다.
본 발명은 생체 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo)에서 CK2 단백질의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 적절한 방법은 상기 단백질을 포함하는 시스템을 본 명세서에서 기재된 화합물과 상기 단백질의 활성을 조절하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에 있어서 상기 단백질의 활성은 억제되고, 어떤 경우 상기 단백질은 예를 들면, 서열 식별 번호: 1, 2 또는 3의 아미노산 서열을 포함하는 CK2 단백질 또는 이의 실질적으로 동일한 변이체다. 특정한 구체예에 있어서 상기 CK2는 세포 또는 조직 내에 있고; 다른 구체예에 있어서, 상기 CK2는 무-세포 시스템 내에 있을 수 있다.
어떤 구체예에 있어서, 본 발명은 Pim 단백질의 활성을 조절하기 위한 방법 및 조성물을 제공하며, 이는 상기 단백질을 포함하는 시스템을 본 명세서에서 기재된 화합물과 상기 단백질의 활성을 조절하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에 있어서, 상기 시스템은 세포이고, 다른 구체예에 있어서 상기 시스템은 무-세포 시스템이다. 특정한 구체예에 있어서, 상기 Pim 단백질의 활성은 억제된다.
또한, 세포 증식을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에서 기재된 화합물과 상기 세포의 증식을 억제하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 세포는 어떤 경우 예를 들면, 암 세포주(예를 들면, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 대장암, 피부암, 난소암 세포주)와 같은 세포주 내에 있다. 어떤 구체예에 있어서, 상기 암 세포주는 유방암, 전립선암 또는 췌장암 세포주이다. 상기 세포는 어떤 경우 조직 내에 있고, 개체 내에 있을 수 있고, 때로는 종양 내에 있으며, 어떤 경우 개체 내 종양 내에 있다. 특정한 구체예에 있어서, 상기 방법은 세포에 아폽토시스를 유발시키는 단계를 추가로 포함한다. 세포는 어떤 경우 황반 변성을 갖는 개체로부터 취해진다.
또한, 이상 세포 증식과 관련된 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 세포 증식성 병태를 치료하기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에 있어서 상기 세포 증식성 병태는 종양-관련 암이다. 상기 암은 어떤 경우 유방, 전립선, 췌장, 폐, 결직장, 피부, 또는 난소의 암이다.
어떤 구체예에 있어서, 상기 세포 증식성 병태는 예를 들면, 백혈병 및 림프종을 포함하는 조형암과 같은 비-종양 암이다.
어떤 구체예에 있어서 상기 세포 증식성 병태 는 황반 변성이다.
본 발명은 또한 암 또는 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 개체 내 암 또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 다음을 포함한다: 이러한 장애를 치료하는데 유용한 치료제의 치료적으로 유효량을, 개체에게 투여하는 단계; 및 CK2 및/또는 Pim을 억제하는 분자를, 치료제의 소정 효과를 향상시키기 위한 유효량으로 개체에게 투여하는 단계. 특정한 구체예에 있어서, CK2 및/또는 Pim을 억제하는 상기 분자는 화학식 (I)a 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물이다. 특정한 구체예에 있어서, CK2 및/또는 Pim을 억제하는 상기 분자에 의해 향상되는, 상기 치료제의 소정 효과는 적어도 하나의 유형의 세포에서의 아폽토시스의 증가이다.
어떤 구체예에 있어서, 상기 병태는 본 명세서에 기재된 바와 같이 병원성 감염이다.
어떤 구체예에 있어서, 상기 치료제 및 상기 CK2 및/또는 Pim을 억제하는 분자는 실질적으로 동시에 투여된다. 어떤 경우 상기 치료제 및 상기 CK2 및/또는 Pim을 억제하는 분자는 개체에 의해 병용적으로 사용된다. 상기 치료제 및 상기 CK2 및/또는 Pim을 억제하는 분자는 특정한 구체예에 있어서 하나의 약학적 조성물 내에 조합될 수 있고; 다른 구체예에 있어서 분리된 조성물로서 투여된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 분리된 단백질을 포함하는 물질(matter)의 조성물이 제공된다. 상기 단백질은 어떤 경우 예를 들면, 서열 식별 번호: 1, 2 또는 3의 아미노산 서열을 포함하는 CK2 단백질 또는 이의 실질적으로 동일한 변이체와 같은 CK2 단백질이다. 어떤 구체예에 있어서, 상기 단백질은 Pim 단백질이다. 특정한 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물을 세포와 조합하여 포함한다. 상기 세포는 암 세포주와 같은 세포주로부터 취할 수 있다. 후자의 구체예에 있어서, 상기 암 세포주는 어떤 경우 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈 암, 대장암, 피부암, 또는 난소암의 세포주이다.
본 발명의 이러한 및 다른 구체예는 이어지는 설명에서 기술된다.
본 발명의 실시 방법
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 세포 증식의 억제, 혈관형성의 감소, 염증성 반응 및 통증의 예방 또는 감소, 특정 면역 반응의 조절, 및 특정 병원성 감염의 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 생물학적 활성을 나타낸다. 이들 화학식의 화합물은 본 명세서에서 입증된 바와 같이 CK2 활성, Pim 활성 또는 양쪽 모두를 조절할 수 있다. 그러므로 이러한 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 다양한 응용에 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들면, (i) 단백질 키나제 활성(예를 들면, CK2 활성)의 조절, (ii) Pim 활성(예를 들면, Pim-1 활성)의 조절, (iii) 세포 증식의 조절, (iv) 아폽토시스의 조절, 및 (v) 세포 증식 관련 질환의 치료(예를 들면, 단독 투여 또는 또 다른 분자와 공-투여), 및 (vi) 특정 병원성(바이러스, 박테리아, 등) 감염의 치료에 사용될 수 있다.
정의:
용어 "a" 및 "an"는 양의 제한을 의미하지 않으며, 오히려 언급된 항목이 적어도 하나 존재하는 것을 의미한다. 용어 "a" 및 "an"는 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"와 상호 교환적으로 사용된다. 용어 "또는" 또는 "및/또는"은 두 개의 단어 또는 표현이 함께 또는 개별적으로 취해지는 것을 지시하기 위한 기능적 단어로서 사용된다. 용어 "포함하는(comprising)", "가지는(having)", "포함하는(including)", 및 "함유하는(containing)"은 개방형 종결어로 간주될 것이다(즉, "~를 포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미함). 동일 성분 또는 특성에 대한 모든 범위의 종점은 포함되며 독립적으로 결합될 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물", "이들 화합물", "이러한 화합물", "상기 화합물", 및 "본원 화합물"은 본 명세서에 개시된 구조식, 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), 및 (Id) 에 의해 포함되는 화합물을 말하며, 그 구조가 본 명세서에 개시된, 이들 화학식 내의 어느 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 이들의 화학 구조식 및/또는 화학명에 의해 식별될 수 있다. 상기 화학 구조식 및 화학명이 모순되는 경우, 상기 화학 구조식은 상기 화합물의 식별의 결정 요인이다. 게다가, 본 화합물은 CK2 단백질, Pim 단백질 또는 양쪽 모두의 생물학적 활성을 조절, 즉 억제 또는 증진할 수 있으며, 이에 따라 또한 본 명세서에서는 "조절제(modulator)" 또는 "CK2 및/또는 Pim 조절제"를 말한다. 본 명세서에 기재된 어느 특정 화합물을 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), 및 (Id)의 화합물은 "조절제"의 예시이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 그러므로, 이중-결합 이성질체 (즉, E 및 Z와 같은 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 분리된 입체이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 다양한 키랄 순도의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 도시된 상기 화학 구조식은 입체이성질체적 순수 형태(예를 들면, 기하학적 순수, 거울상이성질체적 순수 또는 부분입체이성질체적 순수) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상이상질체 및 입체이성질체 혼합물은 숙련된 전문가에게 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명은 각각의 분리된 입체이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 포함하는 다양한 키랄 순도의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 다양한 부분입체이성질체를 포함한다. 다른 구조는 구체적인 이성질체를 도시하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 단지 편의를 위한 것이며, 본 발명을 도시된 올레핀 이성질체로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
화합물은 또한 몇몇 호변이성질체 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있으며, 본 명세서의 하나의 호변이성질체 도시는 단지 편의를 위한 것이며, 또한 제시된 형태의 다른 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 도시된 화학 구조식는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "호변이성질체"는 매우 용이하게 서로 변화될 수 있어서 평형으로 함께 존재할 수 있는 이성질체를 의미한다. 예를 들면, 케톤 및 에놀은 한 화합물의 두 가지 호변이성질체 형태이다. 또 다른 예에서, 치환된 1,2,4-트리아졸 유도체는 이하에서 보여준 바와 같이 적어도 세 가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
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본 발명의 화합물은 종종 염으로 제조될 수 있는 이온화가능 기를 가진다. 이러한 경우, 화합물이 언급될 때마다, 당해 분야에서 약학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있음으로 이해된다. 이러한 염들은 무기산 또는 유기산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나, 상기 염들은, 본 발명의 화합물이 산성 형태인 경우, 무기염기 또는 유기염기로부터 제조될 수 있다. 흔히, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조되는 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적절한 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기는 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대 산 부가 염 형성을 위한 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 주석산, 그리고 염기성 염 형성을 위한 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민, 등이 있다. 적절한 염의 제조 방법은 당해 분야에 널리 알려져 있다. 일부 경우에, 화합물은 산성 및 염기성 관능기 모두를 포함할 수 있으며, 이러한 경우에 이들은 두 개의 이온화된 기를 가지지만 순전하(net charge)는 갖지 않게 될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염 및 이들 제형의 제조를 위한 표준 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있으며 예를 들면, "Remington : The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA를 포함하는 다양한 참고문헌에 개시되어 있다.
본 명세서에 사용된 "용매화물"은 용매화에 의해 형성된 화합물(용매 분자와 용질 분자 또는 이온의 결합), 또는 용질 이온 또는 분자 즉 본 발명의 화합물, 및 하나 이상의 용매 분자로 구성된 집합체를 의미한다. 물이 용매인 경우, 상응하는 용매화물은 "수화물"이다. 수화물의 예는 반수화물(hemihydrate), 1수화물(monohydrate), 2수화물, 3수화물, 6수화물, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 전구약물이 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 당해 분야의 숙련가가 이해하여야 한다. 상기 용매화물은 본 발명의 화합물의 제조의 일부이거나 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통하여 수화(hydration)에 의해 전형적으로 형성된다.
용어 "에스테르"는 분자의 어느 한 -COOH 관능기가 -COOR 관능기에 의해 대체된 본 화합물의 임의의 에스테르를 의미하며, 여기서 에스테르의 R 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 이들의 치환된 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 안정한 에스테르 부분을 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다. 본 발명의 화합물의 가수분해성 에스테르는 카르복실기가 가수분해성 에스테르 기의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르는 약학적으로 허용가능하며 생체 내(in vivo)에서 상응하는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 이들 에스테르는 다음을 포함하는 통상적인 에스테르일 수 있다: 저급 알카노일옥시알킬 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르; 저급 알콕시카르보닐알킬 에스테르, 예를 들면, 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 및 1-이소프로필카르보닐옥시에틸 에스테르; 저급 알콕시메틸 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸 에스테르, 락토닐 에스테르, 벤조퓨란 케토 에스테르, 티오벤조퓨란 케토 에스테르; 저급 알카노일아미노메틸 에스테르, 예를 들면, 아세틸아미노메틸 에스테르. 다른 에스테르, 가령 벤질 에스테르 및 시아노 메틸 에스테르가 또한 사용될 수 있다. 이들 에스테르의 다른 예는 다음을 포함한다: (2,2-디메틸-1-옥시프로필옥시)메틸 에스테르; (1RS)-1-아세트옥시에틸 에스테르, 2-[(2-메틸프로필옥시)카르보닐]-2-펜테닐 에스테르, 1-[[(1-메틸에톡시)카르보닐]-옥시]에틸 에스테르; 이소프로필옥시카르보닐옥시에틸 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 메틸 에스테르, 1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸 에스테르; 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르. 본 발명의 화합물의 가수분해성 에스테르를 통상적인 기술을 사용하여 상기 화합물의 유리 카르복실로 형성할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 자명하다. 대표적인 에스테르는 피발로일옥시메틸 에스테르, 이소프로필옥시카르보닐옥시에틸 에스테르 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르를 포함한다.
용어 "전구약물"은 약학적 활성 화합물의 전구체를 의미하며, 여기서 전구체 자체는 약학적으로 활성이거나 또는 활성이 아닐 수 있으나 투여되면, 대사적으로 또는 또 다른 방식으로, 약학적 활성 화합물 또는 관심 약물로 전환될 것이다. 예를 들면, 전구약물은 약학적 활성 화합물의 에스테르, 에테르, 아미드 형태일 수 있다. 다양한 유형의 전구약물이 다양한 약물에 대하여 제조되었고 개시되었다. 예를 들면, Bundgaard, H. 및 Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989)을 참조하라. 따라서, 당해 분야의 숙련가들은 흔히 사용되는 유기 합성 기술을 사용하여 이들 전구약물을 제조하는 방법을 알고 있다.
"보호기"는 분자 내 반응성 관능기에 부착될 때 상기 관능기의 반응성을 은폐, 감소 또는 방지하는 원자 기를 의미한다. 보호기의 예는 다음 문헌에서 찾을 수 있다: Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기는 하이드록시 기가 아실화 또는 알킬화된 것, 가령 벤질, 및 트리틸 에테르뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 합리적인 이익/위험 비율에 적합하여, 극심한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 동반하지 않으면서 인간 및 동물의 조직에 접촉하는 용도를 위해 적절하고, 올바른 의학적 판단 범위 내에서의 의도된 용도를 위해 효과적인 것을 의미한다.
"부형제"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 비히클(vehicle), 또는 담체를 의미한다.
"유효량" 또는 "치료적으로 유효량"은 화합물이 환자에게 투여될 때 유리한 결과가 달성되는 본 발명의 화합물의 양이거나, 또는 택일적으로 생체 내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro)에서 바람직한 활성을 소유하는 화합물의 양이다. 증식성 질환의 경우, 유리한 임상 결과는 치료가 없는 경우와 비교하여, 질환 또는 장애와 관련된 징후의 정도 또는 심각성의 감소 및/또는 환자의 수명 및/또는 삶의 질의 증가를 포함한다. 예를 들면, 암이 있는 개체에 있어서, "유리한 임상 결과"는 치료가 없는 경우와 비교하여 종양 질량의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 전이의 감소, 암과 관련된 징후의 심각성의 감소 및/또는 개체의 수명의 증가를 포함한다. 개체에 투여되는 화합물의 정확한 양은 질환 또는 병태의 유형 및 심각성에 의존할 것이며, 환자의 특성, 가령 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존할 것이다. 또한 상기 양은 증식성 장애의 등급, 심각성 및 유형에 의존할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 이러한 요인 및 다른 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"은 직쇄, 측쇄 및 시클릭 1가(monovalent) 하이드로카빌 라디칼, 및 이들의 조합을 포함하며, 비치환된 경우에는 단지 C와 H만을 함유한다. 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐, 등을 포함한다. 각각의 이러한 기 내 탄소 원자의 전체 수가 본 명세서에 가끔 기술되며, 예를 들면, 상기 기가 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 경우 상기 기는 1-10C로서, 또는 C1-C10 또는 C1-10로서 표시될 수 있다. 예를 들면 헤테로알킬 기에서와 같이 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S)가 탄소 원자를 대체할 수 있는 경우, 상기 기를 기술하는 수는, 비록 여전히 예를 들면 C1-C6로서 기재됨에도 불구하고, 상기 기 내 탄소 원자의 수와 기재된 고리 또는 사슬의 골격 내 탄소 원자를 대체하여 포함되는 이러한 헤테로원자의 수를 합한 합을 나타낸다.
전형적으로, 본 발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기는 1-10C (알킬) 또는 2-10C (알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 바람직하게는 이들은 1-8C (알킬) 또는 2-8C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 일부 경우에 이들은 1-4C (알킬) 또는 2-4C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 단일 기는 하나 이상 유형의 다중 결합, 또는 하나 이상의 다중 결합을 포함할 수 있으며; 이러한 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우에 용어 "알케닐"의 정의에 포함되며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 경우에 용어 "알키닐"에 포함된다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 종종 치환이 화학적으로 허용되는 정도로 임의로 치환된다. 전형적인 치환기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C=CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 여기서 각 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C3-C8 헤테로시클릴, C4-C10 헤테로시클릴알킬, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각 R은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C≡CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C3-C8 헤테로시클릴, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴,C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고, 이들 각각은 특정 기를 위하여 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기가 동일 또는 인접한 원자에 위치하는 두 R 또는 R'기를 포함하는 경우(예를 들면, -NR2, 또는 -NR-C(O)R), 상기 두 R 또는 R'기는 이들이 부착된 치환기 내의 원자와 함께 임의로 선택되어 5-8개의 고리 구성원을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 이는 R 또는 R' 자체로 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 부가적인 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "임의로 치환된"은 기재된 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기를 갖지 않을 수 있거나, 또는 상기 기 또는 기들이 하나 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 명시되지 않은 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 전체 수는 기술된 기의 비치환 형태상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의의 치환기가 카르보닐 산소(=O)와 같이 이중 결합을 통하여 부착되는 경우, 상기 기는 두 개의 사용가능한 원자가를 취하게 되며, 따라서 포함될 수 있는 치환기의 전체 수는 사용가능한 원자가의 수에 따라 감소하게 된다.
특정 기 또는 라디칼을 수식하기 위해 사용되는 경우에 "치환된"은 상기 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각, 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 치환기로 대체되는 것을 의미한다.
특정 기 또는 라디칼의 포화 탄소 원자를 치환하기 위해 유용한 치환기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: -Ra, 할로, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc, 여기서 Ra는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이고; 및 각 Rc는 독립적으로 Rb이거나, 대안적으로 두 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하며 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 추가적인 헤테로원자 1 내지 4개를 포함할 수 있다. 구체적인 예로서, -NRcRc는 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 또 다른 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로알킬, -알킬렌-C(O)ORb, -알킬렌-C(O)NRbRb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3을 포함하는 것을 의미한다. 상기 하나 이상의 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 선택되어 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함하는 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
마찬가지로, 특정 기 또는 라디칼의 불포화 탄소 원자를 치환하기 위해 유용한 치환기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: -Ra, 할로, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같다.
헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬 기 내 질소 원자를 치환하기 위해 유용한 치환기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같다.
"아세틸렌" 치환기는 임의로 치환된 2-10C 알키닐 기이고, 화학식은 -C=C-Ra이며, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
각 Ra 기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 두 R'는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 어떤 구체예에 있어서, -C=C-Ra의 Ra는 H 또는 Me이다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐" 등은 이에 상응하는 하이드로카빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되나, 상기 '헤테로' 용어는 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이의 조합을 골격 잔기 내에 함유하는 기를 말하며; 따라서 상응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 특정 헤테로원자 중 하나에 의해 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 기를 형성한다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 헤테로 형태를 위한 전형적인 및 바람직한 크기는 이에 상응하는 하이드로카빌 기와 일반적으로 동일하며, 상기 헤테로형태 상에 존재할 수 있는 치환기는하이드로카빌 기에 대해 상술한 바와 같다. 화학적 안정성의 이유로, 달리 명시되지 않는 한, 옥소 기가 니트로 또는 설포닐 기로서 N 또는 S 상에 존재하는 경우를 제외하고, 이러한 기는 또한 2개 이상의 인접하는 헤테로원자를 포함하지 않는다는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"이 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기를 포함하는 반면, 용어 "시클로알킬"은 고리 탄소 원자를 통해 연결된 카보시클릭 비-방향족 기를 기술하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있으며, "시클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 연결된 카보시클릭 비-방향족 기를 기술하기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, "헤테로시클릴"은 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통하여 분자에 연결되는 비-방향족 시클릭 기를 기술하기 위하여 사용될 수 있으며; "헤테로시클릴알킬"은 링커를 통하여 또다른 분자에 연결된 이러한 기를 기술하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 기에 대해 적절한 크기 및 치환기는 알킬 기에 대해 상술한 바와 같다. 본 명세서에 사용된 이들 용어는 또한, 고리가 방향족이 아닌 한, 하나의 이중 결합 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 고리를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "아실"은 카르보닐 탄소 원자의 2개의 사용가능 원자가 위치 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포함하며, 헤테로아실은 카르보닐 탄소 이외의 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 상응하는 기를 말한다. 따라서 헤테로아실은 예를 들면, -C(=O)OR 및 -C(=O)NR2 뿐만 아니라 -C(=O)-헤테로아릴을 포함한다.
아실 및 헤테로아실 기는 카르보닐 탄소 원자의 개방된 원자가를 통하여 이들이 부착된 임의의 기 또는 분자에 결합된다. 전형적으로, 이들은 포르밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 기, 및 메톡시아세틸, 에톡시카르보닐, 및 4-피리딘오일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 기이다. 아실 또는 헤테로아실 기를 포함하는 하이드로카빌 기, 아릴 기, 및 이들의 헤테로형태는 아실 또는 헤테로아실 기의 상응하는 성분 각각에 대하여 일반적으로 적합한 치환기로서 본 명세서에서 기재된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"방향족" 모이어티 또는 "아릴" 모이어티는 공지의 방향족 특성을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 모이어티를 말하며; 예로는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 마찬가지로, "헤테로방량족" 및 "헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 O, S 및 N 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 시스템을 말한다. 헤테로원자가 포함됨으로써 6-원 고리뿐만 아니라 5-원 고리가 방향족성을 가지게 된다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이미다졸릴와 같은 모노시클릭 C5-C6 방향족 기, 및 이들 모노시클릭 기의 하나가 페닐 고리와 또는 어느 헤테로방향족 모노시클릭 기와 융합하여 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 등과 같은 C8-C10 바이시클릭 기를 형성함으로써 형성되는, 융합된 바이시클릭 모이어티를 포함한다. 고리 시스템 전반을 통한 전자 분포에 의해 방향족성 특성을 갖는 임의의 모노시클릭 또는 융합된 고리 바이시클릭 시스템이 이 정의에 포함된다. 이는 또한 분자의 나머지에 직접 부착된 고리가 적어도 방향족성 특성을 갖는 바이시클릭 기를 포함한다. 전형적으로, 상기 고리 시스템은 5-12개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 바람직하게 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5-6개의 고리 구성원을 함유하고, 상기 바이시클릭 헤테로아릴은 8-10개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실, 및 이들의 헤테로 형태를 포함하는 다양한 치환기에 의해 치환될 수 있고, 이들 각각은 그 자체가 추가로 치환될 수 있으며; 아릴 및 헤테로아릴 모이어티에 대한 다른 치환기는 할로, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C=CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하며, 여기서 각 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C3-C8 헤테로시클릴, C4-C10 헤테로시클릴알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각 R은 알킬 기에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴기 상에 치환기도 물론 이러한 치환기의 각각의 유형에 대해 또는 상기 치환기의 각 성분에 대해 본 명세서에 기재된 기들에 의해 추가적으로 적절하게 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 아릴알킬 치환기는 아릴 부분 상에서 아릴 기에 대하여 전형적이라고 본 명세서에 기재된 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 이는 알킬 부분 상에서 알킬 기에 대하여 전형적 또는 적절하다고 본 명세서에 기재된 치환기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다. 치환기가 동일 또는 인접한 원자에 위치하는 두 R 또는 R' 기를 포함하는 경우(예를 들면, -NR2, 또는 -NR-C(O)R), 상기 두 R 또는 R' 기는 이들이 부착된 치환기 내의 원자와 함께 임의로 선택되어 4-8개의 고리 구성원을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 이는 R 또는 R' 자체로 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 부가적인 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
마찬가지로, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된, 시클릭 또는 아시클릭(acyclic) 링커를 포함하는 알킬렌과 같은 연결 기를 통해 이들의 부착 점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 고리 시스템을 말한다. 전형적으로 상기 링커는 C1-C8 알킬 또는 이의 헤테로 형태이다. 이러한 링커들은 또한 카보닐 기를 포함하므로, 따라서 이들이 아실 또는 헤테로아실 모이어티로서 치환기를 제공할 수 있게 한다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기 내의 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴 기에 대해 상술한 동일한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게, 아릴알킬 기는 아릴 기에 대해 상기에서 정의된 기에 의해 임의로 치환된 페닐 고리, 및 비치환된 또는 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 고리화하여 시클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴알킬 기는 바람직하게 아릴 기에 대한 전형적인 치환기로서 상술된 기에 의해 임의로 치환된 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴 기, 및 비치환된 또는 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하거나, 헤테로아릴알킬 기는 임의로 치환된 페닐 고리 또는 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴 및 비치환된 또는 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 또는 헤테로알킬 기에 의해 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 고리화하여 시클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기가 임의로 치환되는 것으로 기술된 경우, 상기 치환기는 기의 알킬 또는 헤테로알킬 부분, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 임의로 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬 기에 대하여 앞서 기술한 것과 동일하고; 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 기에 대하여 앞서 기술한 것과 동일하다.
본 명세서에서 사용된 "아릴알킬" 기는 이들이 비치환되는 경우 하이드로카빌 기이고, 고리 및 알킬렌 또는 유사한 링커 내의 탄소 원자의 전체 수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
상술한 바와 같이 "헤테로아릴알킬"은 링커를 통하여 부착된 아릴 기를 포함하는 모이어티를 말하며, 아릴 부분의 적어도 하나의 고리 원자 또는 링커 내 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 구별된다. 상기 헤테로아릴알킬 기는 본 명세서에서 고리 및 결합된 링커 내 원자의 전체 수에 따라 기술되며, 이들은 헤테로알킬 링커를 통하여 연결된 아릴 기; 알킬렌과 같은 하이드로카빌 링커를 통하여 연결된 헤테로아릴 기; 및 헤테로알킬 링커를 통하여 연결된 헤테로아릴 기를 포함한다. 따라서, 예를 들면, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "알킬렌"은 2가(divalent) 하이드로카빌 기를 말하는데; 왜냐하면 이것이 2가이고, 2개의 다른 기를 함께 연결시킬 수 있기 때문이다. 전형적으로 알킬렌은 -(CH2)n-를 말하고, 여기서 n은 1-8이고, 구체화되는 경우, 바람직하게 n은 1-4이며, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해 치환될 수 있고, 다른 길이일 수 있으며, 개방 원자가는 사슬의 반대쪽 말단에 있을 필요가 없다. 따라서 -CH(Me)- 및 -C(Me)2-는 또한 알킬렌으로서 지칭될 수 있고, 시클로프로판-1,1-디일과 같은 시클릭 기도 마찬가지일 수 있다. 알킬렌 기가 치환되는 경우, 상기 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 알킬 기 상에 전형적으로 존재하는 것을 포함한다.
일반적으로, 치환기에 포함된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 어느 하나의 임의 헤테로형태는 그 자체가 추가적인 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 속성은 이들 치환기가 달리 기술되지 않는 한 기본적인 치환기 자체에 대하여 언급한 것과 유사하다. 따라서, 예를 들면, R7이 알킬인 구체예의 경우, 이 알킬은 화학적 이치에 맞고, 알킬 자체에 대하여 제공된 크기를 제한하지 않는 경우, R7에 대한 구체예로서 나열된 나머지 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다; 예를 들면, 알킬 또는 알케닐에 의해 치환된 알킬은 이들 구체예에 대한 탄소 원자의 상한을 단순 확장시킬 수 있고, 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, =O, 등에 의해 치환된 알킬은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있고, 이들 치환기의 상기 원자들은 알킬, 알케닐, 등의 기를 기술하기 위해 사용되는 수에 계산되지 않는다. 치환기의 수가 명시되지 않는 경우, 각각의 이러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 기는 그의 사용가능한 원자가에 따른 치환기의 수에 의해 치환될 수 있고; 특히 임의의 이러한 기는 예를 들면 사용가능한 원자가의 임의 지점 또는 모든 지점에서 불소 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로형태"는 알킬, 아릴, 또는 아실과 같은 기의 유도체를 말하고, 여기서 지정된 카보시클릭 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된다. 따라서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 및 아릴알킬의 헤테로형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 기가 N 또는 S에 부착하여 니트로 또는 설포닐 기를 형성하는 경우를 제외하고는, 상기 헤테로형태는 2 이하의 N, O 또는 S 원자가 통상 연속하여 연결되는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용된 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 플루오로 및 클로로가 대체로 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 "아미노"는 NH2를 말하나, 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된" 것으로 기술되는 경우, 상기 용어는 NR'R"를 포함하고, 여기서 각 R' 및 R"는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태이며, 각 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태는 상응하는 기에 대하여 적절한 것으로서 본 명세서에서 기술한 치환기에 의해 임의로 치환된다. 상기 용어는 또한 R' 및 R"가 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성하는 형태를 포함하고, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 상기 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 고리는 알킬 기에 대하여 적절한 것으로서 기재된 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 만일 NR'R"이 방향족 기인 경우, 헤테로아릴 기에 대해 전형적인 것으로 기재된 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "카보사이클" 또는 "카보시클릭"은 고리 내 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 고리를 말하는 반면, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자를 포함하는 고리를 말한다. 상기 카보시클릭 및 헤테로시클릭 구조는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 다중 고리 시스템을 갖는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황과 같은, 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자를 말한다. 사슬 또는 고리의 백본(backbone) 또는 골격(skeleton)의 일부일 때, 헤테로원자는 적어도 2가이어야 하고, 전형적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 수 있다.
헤테로사이클의 예시적인 예는 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥솔란, 2,3-디하이드로퓨란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 1,3-디하이드로-이소벤조퓨란, 이속사졸, 4,5-디하이드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4 b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘2,4-디온, 1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1-디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 2,5- 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-β-카르볼린, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘, 락탐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 또한 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 다른 예시적인 예는 퓨란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "극성 기"는 전기 쌍극자, 및 임의로 쌍극자 모멘트를 가지는 임의의 치환기를 말한다(예를 들면, 비대칭 극성 치환기는 쌍극자 모멘트를 가지고 대칭 극성 치환기는 쌍극자 모멘트를 갖지 않는다). 극성 기는 수소 결합을 받거나 주는 치환기, 및 생리적 pH 수준의 수용액에서 적어도 하나의 부분적인 양전하 또는 음전하를 운반할 수 있는 기를 포함한다. 특정한 구체예에 있어서, 극성 기는 비-공유 수소 결합 내에서 또 다른 화학적 모이어티와 전자들을 받거나 줄 수 있는 기이다. 특정한 구체예에 있어서, 극성 기는 약 7 내지 8의 pH에서 음이온으로서 우세하게 존재하는 카복시, 카복시 동족체 또는 다른 산-유도된 모이어티로부터 선택된다. 다른 극성 기는 OH 또는 NH, 에테르 산소, 아민 질소, 산화 황 또는 질소, 카보닐, 니트릴, 및 질소-함유 또는 산소-함유, 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 함유하는 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
어떤 구체예에 있어서, X 또는 X2로 표시되는 상기 극성 기는 카복실레이트 또는 카복실레이트 동족체이다.
본 명세서에서 사용된 "카복실레이트 동족체" 또는 "카복시 동족체"는 생리적인 pH에서 상당한 정도로 음으로 하전되는 것으로 예상되는 모이어티를 말한다. 특정한 구체예에 있어서, 상기 카복실레이트 동족체는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티:
Figure pct00004
및 이들의 염 및 전구약물이고, 여기서 각 RA는 독립적으로 H 또는 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3 -8 카보시클릭 고리, 및 부가적인 임의로 치환된 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합된 C3 -8 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 구성원이거나; RA는 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, 또는 임의로 치환된 C3 -8 카보시클릭 고리 또는 C3 -8 헤테로시클릭 고리에 의해 치환된 C2 -10 헤테로알킬이다.
특정한 구체예에 있어서, 상기 극성 치환기는 카복실산, 카복실릭 에스테르, 카복스아미드, 테트라졸, 트리아졸, 카복시메탄설폰아미드, 옥사디아졸, 옥소티아디아졸, 티아디아졸, 티아졸, 아미노티아졸 및 하이드록시티아졸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에 있어서, 존재하는 X 또는 X2의 적어도 하나는 카복실산 또는 이의 염, 또는 에스테르 또는 동족체이다. 특정한 구체예에 있어서, 존재하는 X 또는 X2의 적어도 하나는 카복실산-함유 치환기(-(CH2)0-2COOR) 또는 이의 염, 에스테르 또는 동족체이다. 후자의 구체예에 있어서, 상기 극성 기는 C1-C10 알킬 또는 카복실산에 연결된 C1-C10 알케닐 (또는 이의 염, 에스테르 또는 동족체)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 병태의 징후를 개선, 완화, 경감 또는 제거하는 것을 말한다. 본 명세서에 기재된 후보 분자 또는 화합물은 제형 또는 약물 내에 치료적으로 유효량으로 존재할 수 있으며, 상기 치료적으로 유효량은 예를 들면 특정 세포(예를 들면, 암 세포)의 아폽토시스, 특정 세포의 증식 감소와 같은 생물학적 효과를 유발할 수 있거나, 또는 예를 들면 질환 또는 병태의 징후를 개선, 완화, 경감 또는 제거하는 것을 유발할 수 있는 양이다. 상기 용어는 또한 세포 증식 속도를 감소시키거나 중지시키는 것(예를 들면, 종양 성장을 늦추거나 중지시킴) 또는 증식하는 암 세포의 수를 감소시키는 것(예를 들면, 종양의 일부 또는 전부를 제거함)을 말할 수 있다. 이들 용어는 또한 미생물에 감염된 시스템(즉, 세포, 조직 또는 개체) 내 미생물의 역가(titre)를 감소시키는 것, 미생물 번식 속도를 감소시키는 것, 미생물 감염과 관련된 증상의 수 또는 증상의 효과를 감소시키는 것, 및/또는 시스템으로부터 병원균의 검출가능한 양을 감소시키는 것에 응용될 수 있다. 미생물의 예는 바이러스, 박테리아, 균류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아폽토시스(apoptosis)"는 내인성 세포 자기-파괴 또는 자멸 프로그램을 말한다. 계기 자극(triggering stimulus)에 반응하여, 세포는 세포 수축, 세포막의 수포형성, 및 염색채 응축 및 분해를 포함하는 일련의 과정을 겪게된다. 이들 과정은 막-경계 입자(아폽토시스체(apoptotic bodies))의 클러스터로의 세포 전환에서 최고조에 이르며, 이후 대식세포에 의해 포획된다.
화합물의 구체예 :
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
(I)
여기서:
각 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1 또는 N이고, 단 Z1 내지 Z4 중 2개 이하는 N이며, Z1 내지 Z4를 포함하는 고리는 방향족이고;
각 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, SR, SO2R, COOR, COONR7R8, 또는 -NR7R8이고;
각 Y1 및 Y4 는 C 또는 N이고, Y1 및 Y4 는 둘 다 동시에 N은 아니며; 단 Y1 내지 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
Y2는 N, NR2, CR2 또는 CX2이고,
여기서 각 R2는 독립적으로 H, -OR, 할로, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며,
각 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이고;
X는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이거나, Y2가 CX2일 때 X는 R2이며;
각 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y3은 N, NR3, 또는 CR3이며, Y2 및 Y3을 함유하는 고리는 방향족이고;
여기서 각 R3은 독립적으로 H, 할로, -OR CN, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
A는 결합, NR4, O 또는 S이고, 여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
W는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나;
대안적으로, -A-W는 -NR7R8이고;
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
여기서 NR7R8 내 R7 및 R8은 N과 더불어 함께 임의로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 본 명세서에서 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 구체예에 있어서, 각각의 Z1 내지 Z4는 CR1이다. 다른 구체예에 있어서, Z1 내지 Z4 중 하나는 N이고 나머지는 각각 CR1이다. 다른 구체예에 있어서, Z1 내지 Z4 중 두 개는 N이고 나머지는 각각 CR1이다. 이들 화합물 내 R1은 예를 들면, H, 할로 (F, Cl), CF3, CN, Me, 또는 OMe일 수 있다.
상술한 화학식 (I)의 화합물의 어떤 구체예에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 하나는 N 또는 NR2이다. 다른 구체예에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 두 개는 N 및 NR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 세 개는 N 및 NR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정한 이들 구체예에 있어서, Y1은 N이고 Y4는 C이고; 나머지들에 있어서, Y4는 N이고 Y1은 C이다. 이들 구체예에 있어서, 각 Y1 - Y4 상의 R2는 종종 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 화합물은 Y2 및 Y3를 함유하는 고리 상에 화학식 -(CH2)0-2COOR의 기 또는 극성 기 중 적어도 하나의 기를 갖는다. 이 기는 종종 COOR, 또는 질소 원자 고리 구성원으로서 두 개 이상의 질소 원자를 포함하고 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리, 또는 아미드 (-CONR2)이다. 적절한 COOR 기는 예를 들면, -COOH, COOMe, 및 COOEt를 포함한다. 적절한 아미드는 CONH2, CONHMe, 등을 포함한다. 적절한 헤테로시클릭 고리는 이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다. 이들 고리는 바람직하게 탄소-탄소 결합을 통해, 즉, 화학식 (I) 내 5-원 고리의 탄소 원자에 결합된 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자에 의해 상기 화학식 (I)의 5-원 고리에 부착된다.
전술한 화합물의 특정한 구체예에 있어서, X는 상술한 바와 같이 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이다. 어떤 구체예에 있어서, X는 COOH이고; 나머지에서의 X는 카복실레이트 동족체이다. 상술한 화합물의 다른 구체예에 있어서, X는 R2(예를 들면, H, 할로, 또는 Me)이고, Y2는 CX2이며, 여기서 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이고, 이들 구체예에 있어서, X2는 종종 COOR이고, 특히 COOH이다.
임의의 전술한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, Y1은 N일 수 있거나; Y4는 N일 수 있다.
임의의 전술한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, A는 결합, 또는 하나의 원자 링커(N, O 또는 S)이다. 어떤 구체예에 있어서, A는 NH와 같은 NR4이다. 다른 구체예에 있어서, A는 O 또는 S이다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 결합이다.
임의의 전술한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, W는 고리를 포함한다. 어떤 구체예에 있어서, W는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구체예에 있어서, W는 임의로 치환된 아릴이다. 특정한 구체예에 있어서, W는 임의로 치환된 페닐이다.
아릴 또는 페닐 고리에 대한 적절한 치환기는 본 명세서에 기재되어 있으며, 어떤 경우, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 할로(F 또는 Cl), Me, OMe, CF3, CN, COOR, CONR2, 등으로부터 선택되는 1-2개의 기에 의해 치환되고, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 관심있는 특정한 구체예에 있어서, W는 치환된 페닐이다.
W일 수 있는 치환된 페닐의 특정 구체예는 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-카복시페닐, 및 3-(COOMe)-페닐을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
(II),
여기서:
각 Z5 및 Z6 및 Z7은 독립적으로 CR1, NR2, N, O 또는 S이고, 단 Z5 내지 Z7 중 적어도 하나는 CR1이 아니며, Z5 내지 Z7 중 하나 이하는 O 또는 S이고, Z5-Z7을 함유하는 고리는 방향족이며;
각 Y1 및 Y4는 독립적으로 C 또는 N이고, Y1 및 Y4는 둘 다 동시에 N은 아니며; 단 Y1 내지 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
Y2는 N, CR1 또는 CX2이고, 여기서 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이며;
Y3은 CR3이고, Y2 및 Y3을 함유하는 고리는 방향족이며;
각 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, OR, SR, SO2R, COOR, COONR7R8, 또는 -NR7R8 이고;
각 R2는 독립적으로 H, CN, -OR, COOR, CONR2, SO2R, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
각 R3은 독립적으로 H, 할로, CN, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
X는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이거나, Y2가 CX2일때 X는 R1일 수 있고;
R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
A는 결합, NR4, O 또는 S이고;
여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
W는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나;
대안적으로, -A-W는 -NR7R8이고;
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
여기서 NR7R8 내 R7 및 R8은 N과 더불어 함께 임의로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 본 명세서에서 기재된 바와 같이 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물의 어떤 구체예에 있어서, Z5-Z7 중 하나는 O, S 또는 NR2이고, 및 나머지 두 개는 CR1이다. 다른 구체예에 있어서, Z5-Z7 중 두 개는 O, S, NR2, 및 N으로부터 선택되고, 나머지 하나는 CR1이다. 따라서 이 고리는 이미다졸, 피라졸, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 또는 이소티아졸일 수 있다.
전술한 화학식 (II)의 화합물의 어떤 구체예에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 하나는 N 또는 NR2이다. 다른 구체예에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 두 개는 N 및 NR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 세 개는 N 및 NR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정한 이들 구체예에 있어서, Y1은 N이고 Y4는 C이며; 나머지들 내에서, Y4는 N이고 Y1은 C이다. 이들 구체예에 있어서, 각 Y1 - Y4 상의 R2는 종종 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 화합물은 Y2 및 Y3를 함유하는 고리 상에 화학식 -(CH2)0-2COOR의 기 또는 극성 기 중 적어도 하나의 기를 갖는다. 이 기는 종종 COOR, 또는 질소 원자 고리 구성원으로서 두 개 이상의 질소 원자를 포함하고 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리, 또는 아미드(-CONR2)이다. 적절한 COOR 기는 예를 들면, -COOH, COOMe, 및 COOEt를 포함한다. 적절한 아미드는 CONH2, CONHMe, 등을 포함한다. 적절한 헤테로시클릭 고리는 이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다. 이들 고리는 바람직하게 탄소-탄소 결합을 통해, 즉, 화학식 (II) 내 5-원 고리의 탄소 원자에 결합된 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자에 의해 상기 화학식 (I)의 5-원 고리에 부착된다.
전술한 화합물의 특정한 구체예에 있어서, X는 상술한 바와 같이 COOR 또는 극성 기이다. 어떤 구체예에 있어서, X는 COOH이고; 나머지에서의 X는 카복실레이트 동족체이다. 상술한 화합물의 다른 구체예에 있어서, X는 R2 (예를 들면, H, 할로, 또는 Me)이고, Y2는 CX2이며, 여기서 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이다.
임의의 전술한 화학식 (II)의 화합물에 있어서, Y1은 N일 수 있거나; Y4는 N일 수 있다.
임의의 전술한 화학식 (II)의 화합물에 있어서, A는 결합, 또는 하나의 원자 링커(N, O 또는 S)이다. 어떤 구체예에 있어서, A는 NH와 같은 NR4이다. 다른 구체예에 있어서, A는 O 또는 S이다. 또 다른 구체예에 있어서, A는 결합이다.
임의의 전술한 화학식 (II)의 화합물에 있어서, W는 고리를 포함한다. 어떤 구체예에 있어서, W는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구체예에 있어서, W는 임의로 치환된 아릴이다. 특정한 구체예에 있어서, W는 임의로 치환된 페닐이다.
아릴 또는 페닐 고리에 대한 적절한 치환기는 본 명세서에 기재되어 있으며, 어떤 경우, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 할로(F 또는 Cl), Me, OMe, CF3, CN, COOR, CONR2, 등으로부터 선택되는 1-2개의 기에 의해 치환되고, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 관심있는 특정한 구체예에 있어서, W는 치환된 페닐이다.
W일 수 있는 치환된 페닐의 특정 구체예는 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-카복시페닐, 및 3-(COOMe)-페닐을 포함한다.
특정 관심의 화합물의 어떤 예로는 다음을 포함하며, 여기서 Z1-Z7 및 Y1-Y4, 및 R1-R4, 및 X, L, R 및 W, 등은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 대하여 진술한 바와 같다:
Figure pct00007
Figure pct00008
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 일 구체예에 있어서, A는 NR4, O 또는 S이고, 여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며; W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이고; X는 -COOR 또는 극성 기이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 일 구체예에 있어서, A는 결합이고; W는 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이며; X는 -COOR 또는 극성 기이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 일 구체예에 있어서, A는 결합이고; W는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이며; X는 -COOR 또는 극성 기이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 일 구체예에 있어서, -A-W는 -NR7R8이고; 및 X는 COOR 또는 극성 기이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 일 구체예에 있어서, 상기 극성 기는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
.
화합물의 용도:
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 유효량의 임의의 상술한 화합물을 암, 혈관 장애, 염증, 또는 병원성 감염 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 혈관 장애, 염증, 또는 병원성 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 암, 염증성 병태, 감염, 통증, 및 면역 장애와 같은, 본 명세서에 개시된 병태를 치료하기 위한 약제를 포함하는 약제로서 유용하고, 상기 약제의 제조에 유용하다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 CK2 키나제의 억제제로서의 활성이 있으며, 따라서 수명 주기, 발병, 등이 CK2 인산화에 의존하는 원충 및 바이러스를 포함하는 특정 병원균에 의한 감염의 치료에 유용하다. 상술한 바와 같이, CK2는 HIV-1 및 기타 바이러스에서 중요한 단백질의 인산화를 억제하며, 따라서 CK2의 억제는 자신의 수명 주기를 숙주의 CK2에 의존하는 바이러스성 전염병의 감염 및 진행을 막을 것으로 예상된다. 이 세포주 내에서 TNFα에 의한 바이러스 발현의 유도 후에 항바이러스 활성은, 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 입증하는 HIV-1 역전사효소 활성의 감소로서 유도 72시간 후에 측정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 HIV-1, 인간 유두종 바이러스, 단순 포진, 엡스타인바 바이러스, B형 및 C형 간염, 인간 거대세포바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 및 수두 대상포진을 포함하는, CK2에 의한 인산화에 의존하는 병원성 바이러스에 의한 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 정신분열증, 편집증, 및 면역력이 약화된 환자 내 뇌염, 뿐만 아니라 샤가스병(Chagas' disease)과 같은 신경 장애의 원인이 되는 기생 원충에 의한 감염을 포함하는, 원충 기생충 감염과 같은 원충성 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 제1형 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 포진 바이러스(HSV), 엡스타인바 바이러스(EBV), 인간 거대세포바이러스, C형 및 B형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스 및 수두 대상포진 바이러스를 포함하는 다양한 바이러스 질환의 치료 방법을 제공한다. 이들 장애의 치료 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
부분적으로 본 발명은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 내의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 화합물의 사용 방법을 제공한다.
또한, 부분적으로 본 발명은 CK2 및/또는 Pim과 상호작용하는 후보 분자를 식별하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CK2 또는 Pim 단백질 및 본 명세서에 기재된 분자를 함유하는 조성물을 후보 분자와 접촉시키는 단계 및 상기 단백질과 상호작용하는, 본 명세서에 기재된 분자의 양이 조절되었는지를 결정하여, 이에 의해 상기 단백질과 상호작용하는 본 명세서에 기재된 분자의 양을 조절하는 후보 분자를 상기 단백질과 상호작용하는 후보 분자로서 식별하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 특정한 단백질 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 단백질 키나제는 아데노신 트리포스페이트로부터 펩티드 또는 단백질 기질 내 세린 또는 트레오닌 아미노산(세린/트레오닌 단백질 키나제), 티로신 아미노산(티로신단백질 키나제), 티로신, 세린 또는 트레오닌(이중 특이성 단백질 키나제) 또는 히스티딘 아미노산(히스티딘 단백질 키나제) 으로의 감마 포스테이트의 전달을 촉매한다.
따라서, 본 명세서에 단백질 키나제 단백질을 포함하는 시스템을 본 명세서에 기재된 화합물과 단백질 키나제의 활성을 조절(예를 들면, 억제)하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 포함된다. 어떤 구체예에 있어서, 상기 단백질 키나제의 활성은 상기 단백질의 촉매 활성(예를 들면, 아데노신 트리포스페이트로부터 펩티드 또는 단백질 기질로의 감마 포스페이트의 전달을 촉매함)이다. 특정한 구체예에 있어서, 단백질 키나제와 상호작용하는 후보 분자를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 단백질 키나제 및 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 상기 화합물과 단백질 키나제가 상호작용하는 조건 하에서 후보 분자와 접촉시키는 단계, 및 상기 단백질 키나제와 상호작용하는 화합물의 양이 상기 후보 분자가 없는 화합물과 단백질 키나제 사이의 대조군(control) 상호작용에 비하여 조절되었는지를 결정하고, 이에 따라 대조군 상호작용에 비하여 단백질 키나제와 상호작용하는 화합물의 양을 조절하는 후보 분자가 단백질 키나제와 상호작용하는 후보 분자로서 식별되는 단계를 포함한다. 이러한 구체예에 있어서 시스템은 무-세포 시스템 또는 세포를 포함하는 시스템(예를 들면, 시험관 내(in vitro ))일 수 있다.
어떤 구체예에 있어서 상기 단백질 키나제, 상기 화합물 또는 상기 분자는 고체 상과 관련된다. 특정 구체예에 있어서, 상기 화합물과 상기 단백질 키나제 사이의 상호작용은 검출가능한 표지를 통하여 검출되며, 일부 구체예에 있어서 상기 단백질 키나제는 검출가능한 표지를 포함하고 특정 구체예에 있어서 상기 화합물은 검출가능한 표지를 포함한다. 어떤 경우 상기 화합물과 상기 단백질 키나제 사이의 상호작용은 검출가능한 표지 없이 검출된다.
단백질 키나제 및 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 물질의 조성물이 또한 제공된다. 어떤 구체예에 있어서, 상기 조성물 내 상기 단백질 키나제는 세린-트레오닌 단백질 키나제이다. 어떤 구체예에 있어서, 상기 조성물 내 상기 단백질 키나제는 CK2, Pim 서브패밀리 단백질 키나제(예를 들면, PIM1, PIM2, PIM3)의 소단위(예를 들면, 촉매 소단위, SH2 도메인, SH3 도메인)이거나 또는 이들을 함유한다. 특정한 구체예에 있어서 상기 조성물은 무세포이며 어떤 경우 상기 단백질 키나제는 재조합 단백질이다.
상기 단백질 키나제는 예를 들면 포유류, 원숭이 또는 인간으로부터 기인하는 세포와 같은 임의 출처로부터 기인한다. 본 명세서에 개시된 화합물에 의해 억제될 수 있거나, 또는 잠재적으로 억제될 수 있는 세린-트레오닌 단백질 키나제의 예는 제한 없이 CK2, CK2α2, 및 Pim 서브패밀리 키나제(예를 들면, PIM1, PIM2, PIM3), CDK1/시클린B, c-RAF, Mer, MELK, HIPK3, HIPK2 및 ZIPK의 인간형(human version)을 포함한다. 어떤 경우 세린-트레오닌 단백질 키나제는 인간 CK2에 나열된 것들에 상응하는 위치에서 다음의 아미노산 중 하나 이상을 함유하는 서브패밀리의 구성원이다: 위치 45에서의 류신, 위치 163에서의 메티오닌 및 위치 174에서의 이소류신. 이러한 단백질 키나제의 예는 제한 없이 CK2, STK10, HIPK2, HIPK3, DAPK3, DYK2 및 Pim-1의 인간형을 포함한다. 단백질 키나제 및 시약에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 공개적으로 활용가능하다(예를 들면, 월드 와이드 웹(World Wide Web) URLs ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/ 및 Invitrogen.com). 예를 들면, 다양한 뉴클레오티드 서열이 다음의 수탁 번호를 사용하여 접근될 수 있다: PIM1에 대한 NM_002648.2 및 NP_002639.1; PIM2에 대한 NM_006875.2 및 NP_006866.2; PIM3에 대한 XM_938171.2 및 XP_943264.2.
또한 부분적으로 본 발명은 이상 세포증식과 관련된 병태의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 개체 내 세포 증식성 병태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 세포 증식성 병태를 치료하기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 개체는 예를 들면 이종이식 종양(예를 들면, 인간 종양)과 같은 종양을 임의로 가지는 연구 동물(예를 들면, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)이거나, 또는 인간일 수 있다. 세포 증식성 병태는 일부 경우에 직장결장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 간, 신장, 혈액 및 심장의 암(예를 들면, 백혈병, 림프종, 악성종양(carcinoma))을 포함하지만 이에 제한되지 않는 종양성 또는 비-종양성 암이다.
또한 염증 또는 통증과 관련된 병태의 치료 방법이 제공된다. 예를 들면, 개체 내 통증의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 통증을 치료하기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 개체 내 염증의 치료방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 염증을 치료하기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 개체는 예를 들면 연구 동물(예를 들면, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)이거나, 인간일 수 있다. 염증 및 통증과 관련된 병태는 위산 역류, 속쓰림(heartburn), 여드름, 알레르기 및 알레르겐 민감증, 알츠하이머병, 천식, 아테롬성 동맥 경화, 기관지염, 심장염, 소아 지방변증, 만성 통증, 크론병, 간경변, 대장염(colitis), 치매, 피부염, 당뇨병, 안구건조증, 부종, 폐기종, 습진, 섬유근통, 위장염, 치은염, 심장병, 간염, 고혈압, 인슐린 저항증, 간질성 방광염, 관절통/관절염/류마티스 관절염, 대사 증후군(증후군 X), 근육염, 신장염, 비만, 골감소증, 사구체신염(GN), 소아 낭성 신장 질환, 및 제I형 콩팥황폐증(NPHP), 골다공증, 파킨슨병, 구암(Guam)-파킨슨 치매, 핵상 마비, 쿠프스병, 및 피크병, 뿐만 아니라 기억 손상, 뇌 허혈, 및 정신분열증, 치주 질환, 다발 동맥염, 다발연골염, 건선, 경피증, 정맥동염, 쇼그렌 증후군, 장경련, 전신 칸디다증, 건염, 요로 감염증, 질염, 염증성 암 (예를 들면, 염증성 유방암) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
통증 또는 염증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하고 모니터링하기 위한 방법이 공지되어 있다. 예를 들면, 연구 동물에서의 포르말린-유도 통증 행태는 통증의 치료를 검정하기 위해 본 명세서에 기술된 화합물의 투여 이후에 모니터링될 수 있다(예를 들면, Li et al., Pain 115(1-2): 182-90 (2005)). 또한, 친염증성 분자의 조절(예를 들면, IL-8, GRO-알파, MCP-1, TNF알파 및 iNOS)은 예를 들면 염증의 치료를 검정하기 위한 본 명세서에 기술된 화합물의 투여 이후에 모니터링될 수 있다(예를 들면, Parhar et al., Int J Colorectal Dis . 22(6): 601-9 (2006)). 따라서, 또한 본 명세서의 화합물이 염증 또는 통증을 감소시키는지 여부를 결정하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 시스템을 본 명세서에 기재된 화합물과 통증 신호 또는 염증 신호의 활성을 조절(예를 들면, 억제)하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다.
조성물 및 투여 경로:
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 약학적 조성물(즉, 제형)을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합된, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId)의 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 흔히, 상기 조성물은 적어도 두 가지의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법이 전형적으로는 인간 환자를 위한 치료 요법에서 사용될 것이지만, 이들은 또한 유사하거나 동일한 질환을 치료하기 위한 수의학적 의약으로 사용될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 영장류 및 가축 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유류를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면 초식 동물을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 약물의 하나 이상의 기하학적 및 광학적 이성질체를 포함하며, 여기서 각각의 약물은 이성질체 또는 하나 이상의 정제 이성질체의 라세미 혼합물이다.
본 발명에서 사용하기 위한 적절한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하기 위해 유효량으로 함유된 조성물을 포함한다. 상기 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 상세한 개시에 비추어 당해 분야의 숙련가의 능력 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기 모이어티에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 무첨가(neat)이거나 적절한 비활성 용매 내에 있는 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 얻을 수 있다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염과 같은 염기 부가 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 무첨가이거나 적절한 비활성 용매 내에 있는 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산에서 유도된 것들, 뿐만 아니라 상대적으로 무독성 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등에서 유도된 염을 포함한다. 또한 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다. (예를 들면, Berge 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체 화합물은 상기 화합물을 염기 또는 산 부가염 중 하나로 전환할 수 있는 염기성 및 산성 관능기를 모두 포함한다.
응용가능한 염 형태의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들면 (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산을 이용한 염을 포함한다. 이들 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모(parent) 화합물을 종래의 방식으로 분리하여 재생성된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에서 다양한 염 형태와는 다르다.
본 발명에 있어서 약학적으로 허용가능한 에스테르는 무독성 에스테르, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르를 말하며, 이중 메틸 에스테르가 바람직하다. 그러나, 원한다면 페닐-C1 -5 알킬과 같은 다른 에스테르가 이용될 수 있다. 특정 화합물의 에스테르 유도체는 온혈동물의 혈류에 흡수된 경우, 약물 형태로 방출하는 그러한 방식으로 분해되어 상기 약물이 개선된 치료적 효능을 제공할 수 있도록 하는 전구약물로서 작용할 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 비용매화 형태뿐 아니라 수화 형태를 비롯한 용매화 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 균등하고 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 특정한 화합물은 복수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 포함된 용도에 있어서 균등하고 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
치료제로 사용되는 경우 본 명세서에 기재된 화합물은 흔히 생리적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 생리적으로 허용가능한 담체는 화합물을 용해하기 위해 부가되거나 그렇지 않으면 화합물의 투여를 촉진할 수 있는 제형이다. 생리적으로 허용가능한 담체의 예는 물, 식염수, 생리적으로 완충된 식염수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않은 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의해 대체되는 것을 제외한 제시된 구조를 가지는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연적 비율로 원자의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변종이, 방사성의 유무와 관계없이, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
염 형태에 부가하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 생리적인 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐서 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 전구약물은 생체 외(ex vivo) 환경에서 화학 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장부에 위치하는 경우 천천히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 설명은 당해 분야의 숙련가에게 공지인 화학적 결합의 원칙에 의해 제한된다. 따라서, 어떤 기가 많은 치환기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학적 결합의 원칙에 부합하도록 선택되어 본질적으로 불안정하지 않거나 및/또는 주변 조건, 가령 수성, 중성, 및 몇몇 공지의 생리적인 조건 하에 불안정할 수 있다고 당해 분야의 숙련가에게 공지일 수 있는 화합물을 제공한다. 예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이 당해 분야의 숙련가에게 공지인 화학적 결합의 원칙에 부합되게 분자의 나머지에 고리 헤테로원자를 통해 부착되어 이에 따라 본질적으로 불안정한 화합물을 방지한다.
본 발명의 화합물은 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 이후 통상적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 및 비히클을 원하는 만큼 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적 투여는 또한 경피 패치 또는 이온도입 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 주사, 또는 주입(infusion) 기술을 포함한다. 약물의 제형은 예를 들면, Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; 1975에서 논의된다. 약물 제형의 다른 예로는 Liberman, H. A. 및 Lachman, L., Eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980에서 발견될 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 분산제 또는 습윤제및 현탁화제를 이용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액과 같이 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 내 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁화 매체로서 통상적으로 이용된다. 이런 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 또한, 올레인 산과 같은 지방산도 주사용 제제에서의 사용이 발견되었다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세정제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 상기에서 논의된 것과 같은 용매와 습윤제의 혼합물 또한 유용하다.
상기 약물의 직장 투여용 좌제는 상기 약물을 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는, 코코아 버터, 합성 모노- 디- 또는 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 무자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에 있어서, 이 발명의 화합물은 대개 표시된 투여 경로에 대해 적절한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 만일 경구로 투여되면, 본 발명의 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합되고, 이후 투여 편의를 위해 타정되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 내 활성 화합물의 분산 형태로 제공될 수 있는 것처럼 서방성 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 구연산 나트륨, 탄산 또는 중탄산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 부가적으로 장용 피복을 갖도록 제조될 수 있다.
치료 목적을 위해, 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석액을 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방법은 약학적 분야에 공지되어 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 물과 같이 당해 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석액을 함유하는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 및 감미료, 향료, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
상기 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 포유류 숙주 및 특정 투여 방법에 의존하여 변화한다.
본 발명의 화합물을 항암제와 조합하여 사용하는 투여 요법은 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 환자의 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 이 병용 요법을 필요로 하는 사람에게 투여되는 치료적으로 유효한 투여량을 결정하기 위한 이들 인자의 고려는 통상적으로 숙련된 임상의의 권한 내에 있다.
CK2는 또한 아테롬성 동맥 경화증의 발병에서 역할을 하는 것으로 나타났으며, 전단 응력 층류(laminar shear stress flow)를 유지시킴으로써 아테롬 발생을 막을 수 있다. CK2는 혈관신생에서 역할을 하며, 및 히스톤 탈아세틸화효소의 저산소증 유도 활성(HDACs)을 중재하는 것으로 나타났다. CK2는 또한 예를 들면, 심장 비대, 심부전증, 손상된 인슐린 신호전달 및 인슐린 저항증, 저인산혈증 및 불충분한 뼈 매트릭스 무기화를 포함하는, 골격근 및 뼈조직과 관련된 질환과 관련된다.
따라서 일 양태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물과 같은 CK2 억제제의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 각각의 이러한 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 부분적으로 본 발명은 개체 내 면역 반응을 조절하는 방법, 및 개체 내 이상 면역 반응과 관련된 병태의 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 명세서의 화합물이 면역 반응을 조절하는지 결정하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 시스템을 본 명세서에 기재된 화합물과 면역 반응 또는 면역 반응과 관련된 신호를 조절(예를 들면, 억제)하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 면역 조절 활성과 관련된 신호는 예를 들면, T-세포 증식의 자극, 예를 들면, 인터류킨, 인터페론-g 및 TNF을 포함하는 사이토카인의 억제 또는 유도를 포함한다. 면역조절 활성을 측정하는 방법은 공지되어 있다.
또한 개체 내 이상 면역 반응과 관련된 병태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 상기 병태를 치료하기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이상 면역 반응을 특징으로 하는 병태는 비제한적으로 장기 이식 거부, 천식, 자가 면역 질환, 포함하는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성근염, 혼합성 결합조직 질환(MCTD), 크론병, 및 궤양성 대장염을 포함한다. 특정한 구체예에 있어서, 면역 반응은 본 명세서의 화합물을 mTOR 경로 구성원 또는 관련된 경로의 구성원(예를 들면, mTOR, PI3 키나제, AKT)의 생물학적 활성을 조절(예를 들면, 저해)하는 분자와 조합하여 투여함으로써 조절될 수 있다. 특정한 구체예에 있어서 상기 mTOR 경로 구성원 또는 관련된 경로의 구성원의 생물학적 활성을 조절하는 분자는 라파마이신이다. 특정한 구체예에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물을 예를 들면, 람파마이신과 같은, mTOR 경로 구성원 또는 관련된 경로의 구성원의 생물학적 활성을 조절하는 분자와 조합하여 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 특정한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)a의 화합물이고, 특정한 구체예에 있어서 상기 화합물은 화학식 (I)b의 화합물이다.
상술한 화합물의 임의의 적절한 제형은 당해 분야에 알려진 방법에 의해 투여용으로 제조될 수 있다. 유용한 부형제 또는 담체의 선택은 원하는 투여 경로 및 투여될 화합물의 물리적 특성을 기초로 하여 과도한 실험 없이 달성될 수 있다,
의사에 의해 결정되는 바와 같이, 비제한적으로, 경구, 비경구, 정맥, 근육내, 경피, 국소, 및 피하 경로를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로가 사용될 수 있다. 치료될 개체, 투여 방식, 및 바람직한 치료 유형-예를 들면, 예방(prevention), 예방법(prophylaxis), 치료(therapy)에 따라; 화합물은 이들 파라미터에 모순되지 않는 방식으로 제형화된다. 각각의 투여 경로를 위한 적절한 제형의 제조는 해당 분야에 공지되어 있다. 이러한 제형화 방법 및 기술의 요약은 Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 최신판, Mack Publishing Co., Easton, PA에서 찾을 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 약물 제형화의 다른 예는 Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980에서 찾을 수 있다. 각각의 물질 또는 두 가지 물질이 조합된 제형은 종종 희석제, 뿐만 아니라, 일부 경우에, 보조제, 완충제, 보존제 등을 포함할 것이다. 투여될 물질은 또한 리포솜 조성물 내로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사를 위하여, 제형은 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사되기 이전에 액체 내 용액 또는 현탁액을 위한 적절한 고체 형태로서 또는 에멀전으로서인 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 일정량의 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 가령 예를 들면, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은 무독성 보조 물질을 함유할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방성 시스템(sustained release system)이 또한 고안되었으며, 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,624,677호를 참조하며, 상기 문헌의 방법은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
전신 투여(Systemic administration)는 또한 좌약의 사용, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여와 같은 상대적으로 비침습적인 방법을 포함할 수 있다. 경구 투여가 또한 본 발명의 화합물에 적절하다. 적절한 형태는 해당 분야에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐, 정제를 포함한다.
동물 또는 인간 개체에 투여하기 위하여, 전술한 화합물의 적절한 투여량(dosage)은 흔히 0.01-15 mg/kg이고, 어떤 경우는 0.1-10 mg/kg이다. 어떤 구체예에 있어서, 성인 환자에 대한 본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 투여량 당1 내지 1000 mg, 흔히 10 내지 300 mg이고, 상기 투여량은 하루에 1-4번 투여될 수 있다. 투여량 수준은 병태의 성질, 약물 효능, 환자의 상태, 처방자의 판단, 및 투여의 빈도 및 방식에 의존할 것이지만; 이러한 파라미터의 최적화는 당해 분야의 통상적인 수준 내에 있다.
치료적 조합:
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 또다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 암, 염증 및 면역 장애와 같은 병태를 상기 장애의 치료에 유용한 치료제의 치료적 효과량을 이러한 치료를 필요로하는 개체에 투여하는 단계 및 본 발명의 조절제, 즉 본 발명의 화합물의 치료적 효과량을 동일한 개체에 투여하는 단계에 의해 치료하는 방법을 제공한다. 치료제 및 조절제는 개별적인 약학적 조성물로서 또는 단일 약학적 조성물로 혼합되어 "병용-투여", 즉 함께 투여될 수 있다. "병용 투여"에 의해, 치료제 및 조절제는 상이한 회수 및 상이한 빈도를 비롯하여 개별적으로 투여될 수 있다. 조절제는 경구, 정맥 내, 근육 내, 경비, 등과 같은, 공지된 어느 한 경로를 통하여 투여될 수 있으며; 치료제는 임의의 통상적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 많은 구체예에서, 조절제 및 치료제 중 적어도 하나 및 선택적으로 둘 모두가 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조절제는 억제제이며, 이는 CK2 및 Pim 중 어느 하나, 또는 둘 모두를 억제하여 본 명세서에 기술된 치료 효과를 제공할 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 상술된 "조절제"는 특정한 4중나선 구조(quadruplex structure)를 형성할 수 있는 DNA의 영역에 결합함으로써 작용할 수 있는 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 구체예에 있어서, 치료제는 스스로 항암 활성을 갖지만, 이들의 활성은 조절제와 조합되어 사용되는 경우 강화된다. 이러한 상승 효과(synergistic effect)는 치료제가 더 낮은 투여량으로 투여되지만 적어도 하나의 바람직한 효과의 균등 또는 더 높은 수준을 달성하도록 한다.
조절제는 암의 치료를 위하여 개별적으로 활성일 수 있다. 상술된 병용 요법을 위해, 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 조절제의 투여량은 흔히 조절제가 단독으로 동일 질환 또는 개체를 치료하기 위하여 사용될 때 요구되는 투여량의 2-배 내지 10-배 더 낮을 것이다. 치료제와 조합하여 사용하기 위한 조절제의 적절한 양의 결정은 당해 분야에 공지인 방법에 의해 쉽게 결정된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 항암제 또는 다른 시약, 가령 암 치료를 받는 환자에게 전형적으로 투여되는 고식제(palliative agent)와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 "항암제"는 예를 들면, 고전적 화학치료제, 뿐만 아니라 분자 표적 치료제, 생물 치료제, 및 방사선 치료제를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 항암제 또는 또다른 시약과 조합되어 사용되는 경우, 본 발명은 예를 들면, 동시 치료, 시차 치료(staggered treatment), 또는 교대 치료(alternating treatment)를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동일한 약학적 조성물에서의 항암제와 동시에 투여될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 별도의 약학적 조성물에서의 항암제와 동시에 투여될 수 있거나; 또는 예를 들면 수 초, 수 분, 수 시간, 수 일, 또는 수 주의 시간 간격으로 본 발명의 화합물이 항암제 이전에 투여될 수 있거나, 또는 항암제가 본 발명의 화합물 이전에 투여될 수 있다.
시차 치료(staggered treatment)의 예에서, 본 발명의 화합물을 이용한 일련의 치료 후에, 항암제를 이용한 일련의 치료가 수행될 수 있거나, 역순의 치료가 수행될 수 있고, 또한 각각의 성분을 이용한 일련의 치료를 1회 이상 수행할 수 있다. 본 발명의 특정한 예에서, 하나의 성분, 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 항암제가, 다른 성분 또는 이의 유도체 생성물이 포유동물의 혈류에 남아 있는 동안, 상기 포유동물에 투여된다. 예를 들면, 항암제 또는 이의 유도체 생성물이 혈류에 남아 있는 동안 화학식 (I)-(IV)의 화합물을 투여하거나, 또는 화학식 (I)-(IV)의 화합물 또는 이의 유도체가 혈류에 남아 있는 동안 항암제를 투여할 수 있다. 다른 예에서, 첫 번째 성분 또는 이의 유도체 전부 또는 대부분이 포유동물의 혈류에서 제거된 후 두 번째 성분을 투여한다.
본 발명의 화합물 및 항암제는 동일 투여 형태로서, 예를 들면 둘 모두 정맥주사 용액으로서 투여될 수 있거나, 상이한 투여 형태로서 투여될 수 있는데, 예를 들면 한 가지 화합물은 국부적으로 투여되고 다른 것은 경구적으로 투여될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 약물 및 관련된 암의 특정한 특성에 기초하여 약제의 어떠한 조합이 유용한 것인가를 판별할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 항암제는 당해 분야의 숙련가에게 공지인 부류들 중 어느 하나로부터 선택되는 약제를 포함할 수 있고, 상기 약제는 항미세소관제 가령 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제 가령 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠; 항생제 가령 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 국소이성화효소 II 억제제 가령 에피포도필로톡신; 대사길항제 가령 푸린 및 피리미딘 유사체 및 항엽산 화합물; 국소이성화효소 I 억제제 가령 캄포테신; 호르몬 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비수용체 티로신 키나제 혈관신생(angiogenesis) 억제제; 면역치료제; 아폽토시스-촉진 약제(pro-apoptotic agents); 및 세포 주기 신호전달 억제제; 및 하기에 기술된 다른 약제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항-미세소관제 또는 항-유사분열제는 세포 주기의 M 또는 유사 분열 단계 동안 종양 세포의 미세소관에 대항하여 전형적으로 활성인 단계 특이성 시약(phase specific agent)이다. 항-미세소관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
식물 알칼로이드 및 테르페노이드 유도 약제는 유사분열 억제제 가령 빈카 알칼로이드 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 빈오렐빈; 및 미세소관 중합체 안정제 가령 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀을 비롯하지만 이제 제한되지 않는 탁산을 포함한다.
천연 공급원으로부터 유래한 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M단계에서 작용한다고 여겨지는 단계 특이성 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관의 p-튜불린 소단위를, 상기 단백질에 결합함으로써 안정화시킨다고 여겨진다. 이에 따라 상기 단백질의 분해가 억제되어 유사분열이 저해되고 세포 사멸이 뒤따르는 것으로 보인다.
디테르페노이드의 예는 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀과 같은 탁산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 파클리탁셀은 태평양 주목 나무인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이며, 주사 용액인 탁솔(TAXOL)®로 시판되고 있다. 도세탁셀은 유럽 주목 나무의 바늘에서 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-박카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q. v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀은 주사 용액인 탁소텔(TAXOTERE)®로 시판되고 있다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클(periwinkle) 식물로부터 유래한 단계 특이성 항-신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 세포 주기의 M단계(유사분열)에서 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 작용한다고 여겨진다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 중지되고 세포 사멸이 뒤따른다고 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 빈오렐빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 빈카류코블라스틴 설페이트인 빈블라스틴은 주사 용액인 벨반(VELBAN)®으로 시판되고 있다. 빈카류코블라스틴 22-옥소-설페이트인 빈크리스틴은 주사 용액인 온코빈(ONCOVIN)®으로 시판되고 있다. 빈오렐빈은 반합성 빈카 알칼로이드 유도체이며, 빈오렐빈 타르트레이트의 주사 용액[나벨빈(NAVELBINE)®]으로 시판되고 있다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-단계 특이성인 항암제이다. 상기 백금 착물은 종양 세포로 들어가 수용화(aquation)를 일으키며 DNA와의 가닥내 및 가닥간 가교결합을 형성하여 종양에 부정적인 생물학적 영향을 유발시킨다고 여겨진다. 백금계 배위 착물은 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 (SP-4-3)-(시스)-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시스-디아민디클로로백금인 시스플라틴은 주사 용액인 플라티놀(PLATINOL)®로 시판되고 있다. 백금 디아민[1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-0,0’]인 카보플라틴은 주사 용액인 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로 시판되고 있다.
알킬화제는 일반적으로 비-단계 특이성 약제이며, 전형적으로 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 포스페이트, 아미노, 설프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기와 같은 DNA 분자의 친핵성 부분을 통해 상기 DNA에 알킬화에 의한 공유 결합을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴시켜서 세포 사멸을 유도한다. 알킬화제의 예는 알킬 설포네이트 가령 부설판; 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체 가령 알트렛아민 및 티오테파; 질소 머스타드 가령 클로람부실, 시클로포스프아미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란 및 우라무스틴; 니트로소우레아 가령 카무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신; 트리아젠 및 이미다조테트라진 가령 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드 및 테모졸로미드을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 2-[비스(2-클로로에틸)-아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 모노하이드레이트인 시클로포스프아미드는 주사 용액 또는 정제인 시톡산(CYTOXAN)®으로 시판되고 있다. 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌인 멜팔란은 주사 용액 또는 정제인 알케란(ALKERAN)®으로 시판되고 있다. 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-벤젠부탄산인 클로람부실은 정제인 류케란(LEUKERAN)®으로 시판되고 있다. 1,4-부탄디올 디메탄설포네이트인 부설판은 밀레란(MYLERAN)® 정제로 시판되고 있다. 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아인 카무스틴은 동결건조된 물질의 단일 바이알인 BiCNU®로서 시판되고 있고, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복사마이드인 카무스틴은 물질의 단일 바이알인 DTIC-Dome®으로 시판되고 있다. 더욱이, 알킬화제는 (a) 알킬화-유사 백금계 화학치료제 가령 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 (SP-4-3)-(시스)-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II); (b) 알킬 설포네이트 가령 부설판; (c) 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체 가령 알트렛아민 및 티오테파; (d) 질소 머스타드 가령 클로람부실, 시클로포스프아미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 트로포사미드, 프레드니무스틴, 멜팔란 및 우라무스틴; (e) 니트로소우레아 가령 카무스틴, 로무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴 및 스트렙토조신; (f) 트리아젠 및 이미다조테트라진 가령 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드 및 테모졸로미드를 포함한다.
항-종양 항생제는 DNA에 결합하거나 삽입되는 것으로 여겨지는 비-단계 특이성 시약이다. 이는 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 분해를 유발하여, 핵산의 원래 기능을 파괴하여, 세포 사멸을 야기할 수 있다. 항-종양 항생제의 예는 안트라시클린 가령 다우노루비신(리포솜 다우노루비신 포함), 독소루비신(리포솜 독소루비신 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 발루비신; 스트렙토마이세스-관련 약제 가령 블레오마이신, 악티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신, 포르피로마이신; 및 미톡산트론을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 악티노마이신 D로도 공지되어 있는 닥티노마이신은 주사 형태인 코스메젠(COSMEGEN)®으로 시판되고 있다. (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-일소헥소피란오실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8, 11-트리하이드록시-1-메톡시-5, 12-나프타센디온 하이드로클로라이드인 다우노루비신은 리포솜 주사 형태인 다우녹솜(DAUNOXOME)® 또는 주사 형태인 세루비딘(CERUBIDINE)®으로 시판되고 있다. (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-일소헥소피란오실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,1 0-테트라하이드로-6,8, 11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드인 독소루비신은 주사 형태인 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) RDF®로 시판되고 있다. 스트렙토마이세스 베르티실/루스(Streptomyces verticil/us)의 균주로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 블레녹산(BLENOXANE)®으로 시판되고 있다.
국소이성화효소 억제제는 국소이성화효소 I 억제제 가령 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 및 벨로테칸; 및 국소이성화효소 II 억제제 가령 에토포사이드, 테니포사이드, 및 암사크린을 포함한다.
국소이성화효소 II 억제제는 맨드레이크(mandrake) 식물로부터 유도되는 단계 특이성 항-신생물제인 에피포도필로톡신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 국소이성화효소 II 및 DNA와의 3중 복합체를 형성하고 DNA 가닥 분해를 유발하여 세포 주기 중 S 및 G2 단계에 있는 세포에 영향을 준다. 가닥 분해가 축적되고 세포 사멸이 뒤따른다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포사이드, 테니포사이드 및 암사크린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노사이드]인 에토포사이드는 주사 용액 또는 캡슐제로서 베페시드(VePESID)®로 시판되고 있고, 흔히 VP-16으로 공지되어 있다. 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)- 테닐리덴 -β-D-글루코피라노사이드]인 테니포사이드는 주사 용액인 부몬(VUMON)®으로 시판되고 있고, 흔히 VM-26으로 공지되어 있다.
국소이성화효소 I 억제제는 캄포테신 및 캄포테신 유도체를 포함한다. 국소이성화효소 I 억제제의 예는 미국 특허 제6,063,923호; 제5,342,947호; 제5,559,235호; 제5,491,237호 및 진행중인 미국 특허 출원 제08/977,217호(1997.11.24. 출원)에 기술된 바와 같이, 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 벨로테칸 및 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-캄포테신의 다양한 광학 형태(즉, (R), (S) 또는 (R,S))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. (4S)-4, 11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)-카르보닐옥시]-1 H-이라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3, 14(4H, 12H)-디온 하이드로클로라이드인 이리노테칸 HCl은 주사 용액인 캄프토사(CAMPT0SAR)®로 시판되고 있다. 이리노테칸은 그 활성 대사산물8N-38과 함께 국소이성화효소 I-DNA 복합체에 결합하는 캄포테신의 유도체이다. (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3, 14-(4H, 12H)-디온 모노하이드로클로라이드인 토포테칸 HCl은 주사 용액인 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로 시판되고 있다.
항대사제(Anti-metabolite)는 (a) 퓨린 유사체 가령 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토푸린, 펜토스태틴, 및 티오구아닌; (b) 피리미딘 유사체 가령 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록수리딘 및 트록사시타빈; (c) 항엽산제 가령 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 및 트리메트렉세이트를 포함한다. 항대사제는 또한 티미딜레이트 합성효소 억제제 가령 플루오로우라실, 랄티트렉세드, 카페시타빈, 플록수리딘 및 페메트렉세드; 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 가령 클라리빈, 클로파라빈 및 플루다라빈을 포함한다. 항대사 신생물제는 전형적으로 세포 주기의 S단계(DNA 합성)에서 DNA 합성을 억제하거나 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 저해하여 작용하는 단계 특이성 항-신생물제이다. 그 결과로서, S단계는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사제로는 퓨린 유사체 가령 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토푸린, 펜토스태틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 인산플루다라빈 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 가령 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록수리딘 및 트록사시타빈; 항엽산제 가령 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 및 트리메트렉세이트를 포함한다. 4-아미노-1-p-D-아라비노퓨란오실-2(1H)-피리미딘온인 시타라빈은 시토살-U(CYTOSAR-U)®로 시판되고 있고, 흔히 Ara-C로 공지되어 있다. 1,7-디하이드로-6H-푸린-6-티온 모노하이드레이트인 머캅토푸린은 푸리네톨(PURINETHOL)®로 시판되고 있다. 2-아미노-1,7-디하이드로-6H-푸린-6-티온인 티오구아닌은 타블로이드(TABLOID)®로 시판되고 있다. 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드(p-이성체)인 겜시타빈은 겜잘(GEMZAR)®로 시판되고 있다.
호르몬 요법은 (a) 안드로겐 가령 플루옥시메스테론 및 테스토락톤; (b) 항안드로겐 가령 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드 및 닐루타미드; (c) 아로마타제 억제제 가령 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 및 레트로졸; (d) 코르티코스테로이드 가령 덱사메타손 및 프레드니손; (e) 에스트로겐 가령 디에틸스틸베스트롤; (f) 항에스트로겐 가령 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미핀; (g) LHRH 작용제 및 길항제 가령 부세렐린, 고세렐린, 류프롤리드, 및 트립토렐린; (h) 프로게스틴 가령 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 및 (i) 티로이드 호르몬 가령 레보티록신 및 리오티로닌을 포함한다. 호르몬 및 호르몬 유사체는 암 치료에 유용한 화합물로서, 상기 호르몬(들)과 암 성장 및/또는 성장결핍 사이에는 상관관계가 존재한다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 안드로겐 가령 플루옥시메스테론 및 테스토락톤; 항안드로겐 가령 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드 및 닐루타미드; 아로마타제 억제제 가령 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 보라졸 및 레트로졸; 코르티코스테로이드 가령 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론; 에스트로겐 가령 디에틸스틸베스트롤; 항에스트로겐 가령 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미핀, 드롤록시펜 및 요오독시펜, 뿐만 아니라 미국 특허 제5,681,835호, 제5,877,219호 및 제6,207,716호에 기술된 것들과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS); 5α-환원효소 가령 피나스테리드 및 두타스테리드; 황체 형성 호르몬(LH) 및/또는 난포 자극 호르몬(FSH)의 방출을 촉진시키는 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 및 이의 유사체, 예를 들면, LHRH 작용제 및 길항제 가령 부세렐린, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린; 프로게스틴 가령 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 및 티로이드 호르몬 가령 레보티록신 및 리오티로닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포 증식 또는 분화와 같은 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단 또는 억제하는 억제제이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 억제제, SH2/SH3 도메인 차단제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 억제제, 미오-이노시톨 신호전달 억제제 및 Ras-온코젠 억제제를 포함한다.
분자 표적 약제는 (a) 수용체 티로신 키나제 ('RTK') 억제제, 가령 에를로티닙, 게피티닙, 및 네라티닙을 비롯한 EGFR의 억제제; 반데타닙, 세막시닙, 및 세디라닙을 비롯한 VEGFR의 억제제; 및 PDGFR의 억제제를 포함하며; 추가로 포함되는 것은 EGFR 및 HER2 둘 모두를 억제하는 라파티닙과 같은 다중 수용체 위치에서 작용하는 RTK 억제제, 뿐만 아니라 악시티닙, 수니티닙, 소라페닙 및 토세라닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 각각의 C-키트, PDGFR 및 VEGFR에서 작용하는 이들 억제제; 또한 포함된 것은 이마티닙과 같은, BCR-ABL, c-키트 및 PDGFR의 억제제; (b) FKBP 결합제 가령 바필로마이신, 라파마이신(시롤리무스) 및 에버롤리무스를 비롯한, 면역억압성 마크롤라이드 항생제; (c) 유전자 요법제, 안티센스 요법제, 및 유전자 발현 조절제 가령 레티노이드 및 렉시노이드, 예를 들면 아다팔렌, 벡사로텐, 트란스-레티노산, 9-시스-레티노산, 및 N-(4-하이드록시페닐)레틴아미드; (d) 단일클론 항체를 비롯한 표현형-유도 요법제 가령 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 리툭시맙 및 트라스투주맙; (e) 면역독소 가령 겜투주맙 오조가미신; (f) 방사성 면역 접합체 가령 131I-토시투모맙; 및 (g) 암 백신을 포함한다.
수개의 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질에서 특정 티로실 부분의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 광범위하게는 수용체 또는 비-수용체 키나제로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막투과 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막투과 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하며, 종종 성장 인자 수용체라고 불리운다.
예를 들면, 과발현 또는 돌연변이에 의한, 다수의 이들 키나제의 부적절한 또는 제어되지 않는 활성화가 제어되지 않는 세포 성장을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 키나제들의 이상 활성은 악성 조직 성장과 관련된다. 결과적으로, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료법을 제공할 수 있었다.
성장 인자 수용체는, 예를 들면, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체(VEGFr), 면역글로불린-유사 및 상피세포 성장 인자 상동 도메인을 갖는 티로신 키나제(TIE-2), 인슐린 성장 인자-I(IGFI) 수용체, 대식구 집락 자극 인자(cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린(eph) 수용체 및 RET 프로토온코젠을 포함한다.
수개의 성장 수용체의 억제제가 개발 중에 있으며, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 약제는 예를 들면 Kath, John C., Exp . Opin . Ther . Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al., Drug Discov . Today (1997), 2(2):50-63; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London에 기술되어있다. 수용체 티로신 키나제 억제제의 특정 예는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙 및 이마티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제라고 불린다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK(국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 약제는 Sinh, S. 및 Corey, S.J., J. Hematotherapy & Stem Cell Res . (1999) 8(5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., Annual Review of Immunology. (1997) 15: 371-404에 기재되어 있다..
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 소단위, Src패밀리 키나제, 어댑터(adaptor) 분자(She, Crk, Nek, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함하는 여러가지 효소 또는 어댑터 단백질에서 결합되어 있는 SH2 또는 SH3 도메인을 파괴하는 시약이다. 항암 약물을 위한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 Smithgall, T.E., J. Pharmacol . Toxicol. Methods. (1995), 34(3): 125-32에 논의되어 있다. 세린/트레오닌 키나제의 억제제는, Raf 키나제(rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제(MEK), 및 세포외 조절 키나제(ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 연쇄반응 차단제; 및 PKC(알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C패밀리, IkB 키나제 패밀리(IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, AKT 키나제 패밀리 구성원, 및 TGF 베타 수용체 키나제 구성원 차단제를 포함한다. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 이들의 억제제는 Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., J. Biochemistry. (1999) 126 (5): 799-803; Brodt, P, Samani, A, & Navab, R, Biochem . Pharmacol. (2000) 60:1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F., Cancer Surv. (1996) 27:41-64; Philip, P.A, and Harris, AL, Cancer Treat . Res . (1995) 78: 3-27; Lackey, K. et al. Bioorg . Med . Chem . Letters, (2000) 10(3): 223-226; 미국 특허 제6,268,391호; 및 Martinez-Lacaci, I., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1): 44-52에 기술되어 있다. PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 키나제들은 Abraham, RT. Current Opin . Immunol. (1996), 8(3): 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S., Oncogene (1998) 17(25): 3301-8; Jackson, S.P., Int . J. Biochem . Cell Biol. (1997) 29(7):935-8; 및 Zhong, H. 등, Cancer Res. (2000) 60(6):1541-5에 논의되어 있다. 또한, 본 발명에 유용한 것은 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체와 같은 미오-이노시톨 신호전달 억제제이다. 이러한 신호 억제제는 Powis, G., and Kozikowski A, (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed: Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras-온코젠 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제 억제제, 및 CAAX 프로테아제 억제제뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법제를 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포 내 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. Ras-온코젠 억제는 Scharovsky, O.G., Rozados, V.R, Gervasoni, SI, Matar, P., J. Biomed . Sci. (2000) 7(4): 292-8; Ashby, M.N., Curr . Opin . Lipidol. (1998) 9(2): 99-102; 및 Oliff, A., Biochim . Biophys . Acta, (1999) 1423(3):C19-30에 논의되어 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제가 또한 신호전달 억제제로서 기능할 수 있다. 이러한 군의 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에의 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들면, 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체(Green, M.C. et al., Cancer Treat . Rev ., (2000) 26(4): 269-286 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체(Stern, DF, Breast Cancer Res . (2000) 2(3): 176-183 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체(Brekken, R.A. et al., Cancer Res . (2000) 60(18):5117-24 참조).
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제에 관하여 앞서 논의되었다(상기 수용체는 둘 모두 수용체 티로신 키나제이다). erbB2 및 EGFR의 억제제가 혈관신생, 주로는 VEGF 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달에 관련된다. 따라서, erbB2/EGFR 억제제와 혈관신생 억제제와의 조합은 타당한 의미를 갖는다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 EGFR/erbB2 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들면, VEGFR(수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않지만 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하게 될 인테그린(알파v 베타3)의 소형 분자 억제제; 엔도스태틴 및 안지오스태틴(비-RTK)이 또한 개시된 erb 패밀리 억제제와 조합되어 유용할 것으로 입증될 수 있다(참조: Bruns, CJ 등, Cancer Res. (2000), 60(11): 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, & Derynck R., Science (1986) 232(4755):1250-53; Yen L. 등, Oncogene (2000) 19(31): 3460-9).
면역요법 처방에 사용되는 약제가 또한 화학식(I)의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대항하는 면역 반응을 일으키기 위한 다수의 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역 안에 포함된다. 면역학적 접근법의 효능은 소형 분자 억제제를 사용하는 erbB2/EGFR 신호전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 증진될 수 있다. erbB2/EGFR에 대항하는 면역학적/종양 백신 접근법의 논의는 Reilly RT, 등, Cancer Res. (2000) 60(13):3569-76; 및 Chen Y, 등, Cancer Res. (1998) 58(9):1965-71에 기재되어 있다.
아폽토시스-촉진 처방에 사용되는 약제(예를 들면, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. Bcl-2 패밀리 단백질의 구성원들은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, bcl-2의 상향조절은 화학요법내성과 관련된다. 연구에 따르면, 상피세포 성장 인자(EGF)가 bcl-2 패밀리의 안티-아폽토시스 구성원을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 고안된 전략은 임상적 이점을 입증했고, 현재 제II/III상 시험 중에 있는 이른바 젠타(Genta) G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용하는 이러한 아폽토시스-촉진 전략은 Waters JS, et al., J. Clin . Oncol . (2000) 18(9): 1812-23; 및 Kitada S, et al. Antisense Res . Dev . (1994) 4(2): 71-9에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 상기 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제(CDK)로 불리는 단백질 키나제의 패밀리 및 이들과 시클린이라 불리는 단백질 패밀리 사이의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통과하는 진행을 제어한다. 세포 주기를 통한 정상 진행을 위해 상이한 시클린/CDK 복합체들의 조직화된 활성화 및 불활성화가 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들면, CDK2, CDK4 및 CDK6을 비롯한 시클린 의존성 키나제 및 이들의 억제제의 예는 예를 들면 RosaniaGR & Chang Y-T., Exp . Opin . Ther . Patents (2000) 10(2):215-30에 기술되어 있다.
기타의 분자 표적 약제는, FKBP 결합제 가령 면역억압성 마크롤라이드 항생제인 라파마이신; 유전자 요법제, 안티센스 요법제, 및 레티노이드 및 유전자 발현 조절제 가령 렉시노이드, 예를 들면, 아다팔렌, 벡사로텐, 트랜스-레티노산, 9-시스레티노산, 및 N-(4 하이드록시페닐)레틴아미드; 단일클론 항체를 비롯한 표현형-유도 요법제 가령 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 리툭시맙, 및 트라스투주맙; 면역독소 가령 겜투주맙 오조가미신, 방사성 면역 접합체 가령 131-토시투모맙; 및 암 백신이 포함된다.
항-종양 항생제는 (a) 안트라시클린 가령 다우노루비신(리포솜 다우노루비신 포함), 독소루비신(리포솜 독소루비신 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 발루비신; (b) 스트렙토마이세스-관련 약제 가령 블레오마이신, 악티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신, 포르피로마이신; 및 (c) 안트라센디온 가령 미톡산트론 및 픽산트론을 포함한다. 안트라시클린은 세 가지 작용 기작을 갖는다: DNA/RNA 가닥의 염기 쌍 사이로의 삽입; 국소이성화효소 II 효소 억제; 및 DNA 및 세포 막에 손상을 끼치는 철-매개 유리 산소 라디칼의 생성을 포함한다. 안트라시클린은 일반적으로 국소이성화효소 II 억제제로서의 특징을 갖는다.
단일클론 항체는 설치류, 키메라, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 인간화된 단일클론 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 치료 항체는 세포 표면이나 세포 내부의 종양 또는 암 항원으로 지향하는 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 치료 항체는 또한 CK2와 직간접적으로 관련된 표적 또는 경로로 지향하는 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치료 항체는 추가적으로 본 발명의 화합물과 관련된 표적 또는 경로와 직접적으로 상호작용하는 표적 또는 경로로 지향하는 항체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 한 양상에서, 치료 항체는 항암제 가령 아바고보맙(Abagovomab), 아데카투무맙(Adecatumumab), 아푸투주맙(Afutuzumab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙 펜테테이트(Altumomab pentetate), 아나투모밥 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 아폴리주맙(Apolizumab), 바비툭시맙(Bavituximab), 벨리무맙(Belimumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙(Blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 칸투누맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 칸투막소맙(Catumaxomab), 세툭시맙(Cetuximab), 시타툭주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클리바투주맙 테트라세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 코나투주맙(Conatumumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 데투모맙(Detumomab), 에크로멕시맙(Ecromeximab), 에드레콜로맙(Edrecolomab),엘로투주맙(Elotuzumab), 에프라투주맙(Epratuzumab), 에르투막소맙(Ertumaxomab), 에타라시주맙(Etaracizumab), 파르레투주맙(Farletuzumab), 피지투무맙(Figitumumab), 프레소리무맙(Fresolimumab), 갈릭시맙(Galiximab), 글렘바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan),인테투무맙(Intetumumab), 이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(Ipilimumab), 이라투무맙(Iratumumab), 라베투주맙(Labetuzumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 린투주맙(Lintuzumab), 루카투무맙(Lucatumumab), 루밀릭시맙(Lumiliximab), 마파투무맙(Mapatumumab), 마투주맙(Matuzumab), 밀라투주맙(Milatuzumab), 미투모맙(Mitumomab), 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 납투모맙 에스타페나톡스(Naptumomab estafenatox), 네시투무맙(Necitumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 오파투무맙(Ofatumumab), 올라라투맙(Olaratumab), 옵포르투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 오레코보맙(Oregovomab), 파니투무맙(Panitumumab), 펨투모맙(Pemtumomab), 페르투주맙(Pertuzumab), 핀투모맙(Pintumomab), 프리투무맙(Pritumumab), 라무시루맙(Ramucirumab), 릴로투무맙(Rilotumumab), 리툭시맙(Rituximab), 로바투무맙(Robatumumab), 시브로투주맙(Sibrotuzumab), 타카투주맙 테트락세탄(Tacatuzumab tetraxetan), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox), 테나투모맙(Tenatumomab), 티실리무맙(Ticilimumab), 티가투주맙(Tigatuzumab), 토시투모맙(Tositumomab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 투코투주맙 셀모루킨(Tucotuzumab celmoleukin), 벨투주맙(Veltuzumab), 볼로식시맙(Volociximab), 보투무맙(Votumumab), 잘루투무맙(Zalutumumab), 및 자놀리무맙(Zanolimumab)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 이러한 치료 항체는 알렘투무맙(alemtuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 다크릴주맙(daclizumab), 겜투주맙(gemtuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 판티투무맙(pantitumumab), 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab), 및 트라스투주맙(trastuzumab)을 포함하며; 다른 구체예에서, 이러한 단일클론 항체는 알렘투주맙(alemtuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 리툭시맙(rituximab), 및 트라스투주맙(trastuzumab)을 포함하며; 택일적으로, 이러한 항체는 다크릴주맙(daclizumab), 겜투주맙(gemtuzumab), 및 판티투무맙(pantitumumab)을 포함한다. 역시 또 다른 구체예에서, 감염의 치료에 유용한 치료 항체는 아펠리모맙(Afelimomab), 에푼구맙(Efungumab), 엑스비비루맙(Exbivirumab), 펠비주맙(Felvizumab), 포라비루맙(Foravirumab), 이발리주맙(Ibalizumab), 리비비루맙(Libivirumab), 모타비주맙(Motavizumab), 네바쿠맙(Nebacumab), 파기박시맙(Pagibaximab), 팔리비주맙(Palivizumab), 파노바쿠맙(Panobacumab), 라피비루맙(Rafivirumab), 락시바쿠맙(Raxibacumab), 레가비루맙(Regavirumab), 세비루맙(Sevirumab), 테피바주맙(Tefibazumab), 투비루맙(Tuvirumab), 및 우르톡사주맙(Urtoxazumab)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 구체예에서, 염증 및/또는 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있는 치료 항체는 아달리무맙(Adalimumab), 아틀리주맙(Atlizumab), 아토롤리무맙(Atorolimumab), 아셀리주맙(Aselizumab), 바피뉴주맙(Bapineuzumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 벤랄리주맙(Benralizumab), 베르틸리무맙(Bertilimumab), 베실레소맙(Besilesomab), 브리아키누맙(Briakinumab), 카나키누맙(Canakinumab), 세델리주맙(Cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(Certolizumab pegol), 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 다클리주맙(Daclizumab), 데노수맙(Denosumab), 데쿨리주맙(Eculizumab), 에도바코맙(Edobacomab), 에팔리주맙(Efalizumab), 에를리주맙(Erlizumab), 페자키누맙(Fezakinumab), 폰톨리주맙(Fontolizumab), 프레솔리무맙(Fresolimumab), 칸테네루맙(Gantenerumab), 가빌리무맙(Gavilimomab), 골리무맙(Golimumab), 고밀릭시맙(Gomiliximab), 인플릭시맙(Infliximab), 이놀리모맙(Inolimomab), 켈릭시맙(Keliximab), 레브리키주맙(Lebrikizumab), 레르델리무맙(Lerdelimumab), 메폴리주맙(Mepolizumab), 메텔리무맙(Metelimumab), 무로모납(Muromonab)-CD3, 나틸리주맙(Natalizumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오둘리모맙(Odulimomab), 오말리주맙(Omalizumab), 오텔릭시주맙(Otelixizumab), 파스콜리주맙(Pascolizumab), 프릴릭시맙(Priliximab), 레슬리주맙(Reslizumab), 리툭시맙(Rituximab), 론탈리주맙(Rontalizumab), 로벨리주맙(Rovelizumab, 루플리주맙(Ruplizumab), 시팔리무맙(Sifalimumab), 시플리주맙(Siplizumab), 솔라네주맙(Solanezumab), 스타물루맙(Stamulumab), 탈리주맙(Talizumab), 타네주맙(Tanezumab), 테플리주맙(Teplizumab), 토실리주맙(Tocilizumab), 토랄리주맙(Toralizumab), 우스테키누맙(Ustekinumab), 베돌리주맙(Vedolizumab), 베팔리모맙(Vepalimomab), 비실리주맙(Visilizumab), 자놀리무맙(Zanolimumab), 및 졸리모맙 아리톡스(Zolimomab aritox)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 역시 또 다른 구체예에서, 이러한 치료 항체는 아달리무맙(adalimumab), 바실릭시맙(basiliximab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 에쿨리주맙(eculizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 인플릭시맙(infliximab), 무로모납(muromonab)-CD3, 나탈리주맙(natalizumab), 및 오말리주맙(omalizumab)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 택일적으로, 치료 항체는 압식시맙(abciximab) 또는 라니비주맙(ranibizumab)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 치료 항체는 콘쥬게이트(conjugate)되지 않거나, 또는 방사성 핵종((radionuclide), 시토킨, 독소, 약물-활성 효소 또는 약물-충진 리포솜(drug-filled liposome)과 콘쥬게이트된다.
Akt 억제제는 1L6-하이드록시메틸-키로-이노시톨-2-(R)-2-O-메틸-3-O-옥타데실-sn-글리세로카르보네이트, SH-5 (칼바이오켐(Calbiochem) Cat. No. 124008), SH-6 (칼바이오켐(Calbiochem) Cat. No. Cat. No. 124009), 칼바이오켐(Calbiochem) Cat. No. 124011, 트리시리빈(Triciribine) (NSC 154020, 칼바이오켐(Calbiochem) Cat. No. 124012), 10-(4’-(N-디에틸아미노)부틸)-2-클로로페녹사진, Cu(II)Cl2(3-포르밀크롬온 티오세미카르바존), 1,3-디하이드로-1-(1-((4-(6-페닐-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-7-일)페닐)메틸)-4-피페리딘일)-2H-벤즈이미다졸-2-온, GSK690693 (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(3S)-3-피페리딘일메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올), SR13668 ((2,10-디카르브에톡시-6-메톡시-5,7-디하이드로-인톨로[2,3-b] 카르바졸), GSK2141795, 페리포신(Perifosine), GSK21110183, XL418, XL147, PF-04691502, BEZ-235 [2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴], PX-866 ((아세트산 (1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-디알릴아미노메틸렌-6-하이드록시-1-메톡시메틸-10,13-디메틸-3,7,17-트리옥소-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2-옥사-시클로펜타[a]페난트렌-11-일 에스테르)), D-106669, CAL-101, GDC0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘), SF1126, SF1188, SF2523, TG100-115 [3-[2,4-디아미노-6-(3-하이드록시페닐)프테리딘-7-일]페놀]을 포함한다. 예를 들면, BEZ-235, PX-866, D 106669, CAL-101, GDC0941, SF1126, SF2523과 같은 다수의 이들 억제제는 또한 PI3K/mTOR 억제제로서 당해 분야에서 확인되며; PI-103 [3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 하이드로클로라이드]와 같은 추가적인 예가 당해 분야의 숙련가에게 공지이다. 추가적인 공지의 PI3K 억제제는 LY294002 [2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온] 및 보르트만닌(wortmannin)을 포함한다. 당해 분야의 숙련가에게 공지인 mTOR 억제제는 템시롤리무스, 데포롤리무스, 시롤리무스, 에버롤리무스, 조타졸리무스, 및 비올리무스 A9를 포함한다. 이러한 억제제의 대표적인 부분집합은 템시롤리무스, 데포롤리무스, 조타졸리무스, 및 비올리무스 A9를 포함한다.
HDAC 억제제는 (i) 하이드록삼산 가령 트리코스태틴 A(Trichostatin A), 보리노스태트(vorinostat) (서브에롤라닐리드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)), 파노비노스태트(panobinostat) (LBH589) 및 벨리노스태트(belinostat) (PXD101), (ii) 시클릭 펩티드 가령 트라폭신 B(trapoxin B), 및 뎁시펩티드 가령 로미뎁신(romidepsin) (NSC 630176), (iii) 벤즈아미드 가령 MS-275 (3-피리딜메틸-N-{4-[(2-아미노페닐)-카르바모일]-벤질}-카르바메이트), CI994 (4-아세틸아미노-N-(2아미노페닐)-벤즈아미드) 및 MGCD0103 (N-(2-아미노페닐)-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)메틸)벤즈아미드), (iv)친전자성 케톤, (v) 지방족 산 화합물 가령 페닐부티레이트 및 밸프로산을 포함한다.
Hsp90 억제제는 벤조퀴논 안사마이신 가령 겔다나마이신(geldanamycin), 17-DMAG (17-디메틸아미노-에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신), 타네스피마이신(17-AAG, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신), EC5, 레타스피마이신(IPI-504, 18,21-디데하이드로-17-데메톡시-18,21-디데옥소-18,21-디하이드록시-17-(2-프로페닐아미노)-겔다나마이신), 및 헤르비마이신; 피라졸 가령 CCT 018159 (4-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]-6-에틸-1,3-벤젠디올); 마크롤라이드, 가령 라디코콜(radicocol); 뿐만 아니라 BIIB021 (CNF2024), SNX-5422, STA-9090, 및 AUY922를 포함한다.
기타 약제는 알트렛아민, 삼산화 비소, 질화 갈륨, 수산화요소, 레바미솔, 미토탄, 옥트레오타이드, 프로카르바진, 수라민, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 광역학 화합물 가령 메톡스살렌 및 소듐 포르피머, 및 프로테아솜 억제제 가령 보르테조밉을 포함한다.
생물학적 요법제는 다음을 포함한다: 인터페론 가령 인터페론-α2a 및 인터페론-α2b, 및 인터루킨 가령 알데스루킨, 데닐루킨 디프티톡스, 및 오프렐베킨.
암 세포에 대항하여 활동하도록 의도된 이들 항암제 외에도, 세포보호제 가령 아르미포스틴, 덱스라족산, 및 메스나; 포스포네이트 가령 파르미드로네이트 및 졸레드론산; 및 자극 인자 가령 에포에틴, 다르베오페틴, 필그라스팀, PEG-필그라스팀 및 사르그라모스팀을 포함하는 보호제 또는 보조제의 사용을 포함하는 병용 요법이 또한 예상된다.
실시예 :
하기 실시예는 본 발명을 예시하나 본 발명을 제한하지 않는다. 특정한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 어느 화합물도 포함한다. 하기 일반식 및 당해 분야에서 이용가능한 지식 및 시약을 사용함으로써 숙련가는 다수의 화학식 (I) 및/또는 II의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 비록 상기 식에서 사용된 원자 표시들이 화학식 (I) 및 (II)에서 사용된 것과 상이하더라도 언급한 바와 같이 묘사된 화합물은 화학식 (I) 또는 (II)의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
반응식 1
화학식 (I)의 특정한 화합물은 식 1에 예시된 일반적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은 (a) 비제한적으로, n-부틸 리튬과 같은 염기와 니트릴(3)의 탈수소화 단계 및 이후 (b) 단계 (a)로부터 얻은 음이온을 산 염화물(2) 또는 에스테르(1)와 접촉시켜 화합물 (4)를 얻는 단계에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 상기 단계 (a)로부터 얻은 음이온을 비제한적으로, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 1,3-디시클로헥실카보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에 R이 수소인 (1)로 처리하여 화합물 (4)를 얻을 수 있다. 상승된 온도(예를 들면, 150 ℃)에서 마이크로파 반응기 내에서 아세트산 내 화합물 (5) 및 화합물 (4)의 처리는 화합물 (6)을 생성한다. POCl3을 사용하여, 화합물 (6)을 화합물 (7), 여기서 R' 또는 R" 중 하나는 화학식 (I)의 극성기이고, 나머지는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 범위 내의 적절한 치환기임, 로 전환시킬 수 있다.
식 1
Figure pct00010
Figure pct00011

반응식 2
화학식 (I)의 부가적인 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다. Molecular Diversity 2003, 7, 161에서 기재된 바와 같이 마이크로파 조사 하에서 시약 (2)와 화합물 (1)과의 반응은 화합물 (3)을 유발할 수 있다. 화합물 (3)은 적절한 온도에서 POCl3과 반응하여 화합물 (4)를 생성할 수 있다. 화합물 (5)는 치환된 아민류와 같은 친핵체를 반응시킴으로써 또는 아릴 보론산류 또는 에스테르류와의 스즈키 반응을 통해 화합물 (4)로부터 수득될 수 있다. 다음으로 에스테르 (5)와 NaOH와의 가수분해 후 생성된 카복실산(6)을 아민류와 아미드 커플링시킴으로써 화합물 (7)을 유발시킨다. 고분자-결합제 및 소거제를 사용한 적절한 커플링 방법이 Tetrahedron Lett . 1974, 15, 2695 및 Tetrahedron 2004, 6, 4579-4582와 같은 문헌에 기재되어 있다. R4 및 R5가 수소인 경우, 트리아졸 (8)은 특허 출원 WO2005/9973에 기재된 바와 같이 두 단계로 제조될 수 있다. R7이 수소인 경우, 상기 제1 단계는 상기 아미드(7)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킨 후 적절한 온도에서 히드라진을 처리하여 화합물 (8)을 얻는 단계로 이루어진다.
식 2
Figure pct00012

반응식 3
화학식 (I)의 화합물은 식 3에 예시된 바와 같은 일반적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (3)은 특허 US4105766에 기재된 바와 같이 소듐 아세테이트의 존재 하에 화합물 (1)을 에틸 에톡시메틸렌시아노아세테이트(2)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 (3)은 적절한 온도에서 POCl3과 반응하여 화합물 (4)를 생성할 수 있다. 화합물 (5)는 치환된 아민류와의 친핵 반응을 통해 또는 아릴 보론산류 또는 에스테르류와의 스즈키 반응을 통해 화합물 (4)로부터 수득될 수 있다. 다음으로 에스테르(5)와 NaOH와의 가수분해 후 생성된 카복실산(6)을 아민류와 아미드 커플링시킴으로써 화합물 (7)을 유발시킬 수 있다. R4 및 R5가 수소인 경우, 트리아졸(8)은 특허 출원 WO2005/9973에 기재된 바와 같이 두 단계로 제조될 수 있다. R7이 수소인 경우, 상기 제1 단계는 상기 아미드(7)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킨 후 적절한 온도에서 히드라진 처리하여 화합물 (8)을 얻는 단계로 이루어진다.
식 3
Figure pct00013

반응식 4
식 4의 화합물 (8)과 같은, 화학식 (I)의 화합물은, 식 3에 기재된 조건을 사용하여, 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 4
Figure pct00014

반응식 5
식 5의 화합물 (8)과 같은, 화학식 (II)의 화합물은, 식 3에 대한 기재를 변형시켜, 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 5
Figure pct00015

반응식 6
식 6의 화합물 (8)과 같은, 화학식 (II)의 화합물은, 식 3에 대한 기재를 변형시켜, 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 6
Figure pct00016

실시예 7
식 7의 화합물 (8)과 같은, 화학식 (II)의 화합물은, 식 3에 대한 기재를 변형시켜, 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 7
Figure pct00017

반응식 8
식 8의 화합물 (8)과 같은, 화학식 (II)의 화합물은, 식 3에 대한 기재를 변형시켜, 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 8
Figure pct00018

반응식 9
식9의 화합물 (8)과 같은, 화학식 (II)의 화합물은, 식 3을 기초로 한 변형을 이용하여, 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 9
Figure pct00019

반응식 10
식 10의 화합물 (3)과 같은, 화학식 (I)의 화합물은 Journal fuer Praktische Chemie 1981, 323, 647-653에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 (8)은 식 3에 기재된 바와 같이 화합물 (3)으로부터 제조될 수 있다.
식 10
Figure pct00020

실시예 1
메틸 5-(2- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a] 퀴나졸린 -3- 카복실레이트의 합성.
Figure pct00021
메틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복실레이트는 상업적 입수처로부터 수득될 수 있다. NMP(1 mL) 내 메틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복실레이트(200 mg, 0.872 mmol)에 2-클로로아닐린(183.5 μL, 1.745 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 30분 동안 가열시켰다. 메탄올을 첨가하고, 형성된 고체 메틸 5-(2-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복실레이트를 여과에 의해 분리하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2
5-(2- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a] 퀴나졸린 -3- 카복실산의 합성.
Figure pct00022
EtOH(8 mL) 내 메틸 5-(2-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복실레이트(163 mg)에 NaOH(6 N, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 HCl (6 N)로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고 디클로로메탄 내 2.5% MeOH로 용출하면서 분취 TLC로 정제하여 5-(2-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복실산을 얻었다.
실시예 3
5-(2- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a] 퀴나졸린 -3- 카복스아미드의 합성
Figure pct00023
1,4-디옥산 내 5-(2-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복실산(270 mg, 0.799 mmol) 에 HOBT(216mg, 1.598mmol), EDCI(305 mg, 1.598 mmol), 염화 암모늄(339 mg, 6.391 mmol), 및 DIEA(1114 μL, 6.391 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반시켰다. 3.195 mmol DIEA/염화 암모늄 및 0.799 mmol HOBT/EDCI을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하도록 한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 생성된 여액에 HPLC를 수행하여 5-(2-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카복스아미드 를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (M+1=338)
실시예 4
부가적인 화합물의 합성
화합물 4와 같은, 화학식 (II)의 확대된 화합물은 식 11에 예시된 일반적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 화합물 2는 DIBALH와 같은 환원제의 존재 하에서 화합물 1을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 3은 J. Amer . Chem . Soc. 1958, 80 (22), 6150-6151에 기재된 화학반응을 사용하여 메톡시메틸렌트리페닐포스핀의 존재 하에서 2를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알데히드 3은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 화학들을 이용하여 다양한 유사체 4를 제조하는데 사용될 수 있다. 대안적으로 에스테르 1은 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 가수분해 되어 화합물 5가 될 수 있다. 화합물 5는 클로라이드의 존재 하에서 아실 클로라이드로 변형될 수 있다. 화합물 6은 문헌에 기재된 조건을 이용하여(예를 들면 J. Org . Chem . 2001, 66(16) pp 5606-5612에 기재됨) Arndt-Eistert형 호몰로게이션(homologation)을 이용하여 제조될 수 있다. 화합물 6은 당해 분야에 숙련가에게 알려진 화학반응들을 이용하여 다양한 유사체 4로 변형될 수 있다.
식 11
Figure pct00024

실시예 5
식 12 에 기재된 화학반응은 화학식 (I)의 부가적인 유사체의 제조에 이용될 수 있다. 화합물 3은 문헌(Tetrahedron, 2002, 58, 8963-8972)에 기재된 화학반응들을 이용하여 상업적으로 이용가능한 1로부터 여러 단계로 제조될 수 있다. 화합물 3은 클로로퍼벤조산과 반응함으로써 화합물 4로 변형될 수 있다. 화합물 4는 DMF와 반응함으로써 화합물 5로 변형될 수 있다. 화합물 5는 당해 분야에 숙련가에게 알려진 화학반응들을 이용하여 일반식 6의 다양한 유사체들로 변형될 수 있다.
식 12
Figure pct00025

실시예 6
식 13에 기재된 화학반응은 화학식 (I)의 부가적인 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 화합물 (2)는 식 4(실시예 4)에 기재된 화학반응들을 이용하여 상업적으로 이용가능한 (1)로부터 여러 단계로 제조될 수 있다. 화합물 (2)는 m-클로로퍼벤조산과 반응함으로써 화합물 (3)로 변형될 수 있다. 화합물 (3)은 치환된 아민류와 같은 치환된 친핵체를 이용하여 일반식 (4)의 다양한 유사체들로 변형될 수 있다.
식 13
Figure pct00026

실시예 7
다음은 이용가능한 물질로부터 화학식 (I)의 화합물을 제공하는데 유용한, 상이한 화학반응들이며, 이들의 제조는 본 명세서에 기재되어 있다:
Figure pct00027

실시예 8
다음은 이용가능한 물질로부터 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는데 유용한, 상이한 화학반응들이며, 이들의 제조는 본 명세서에 기재되어 있다:
Figure pct00028

생물학적 시험 방법
실시예 9
CK2 분석 방법
본 명세서에 기재된 화합물의 조절 활성을 하기 방법에 의한 시험관 내(in vitro) 무세포-CK2 분석으로 평가하였다.
10 마이크로리터의 분석용 희석 완충액(Assay Dilution Buffer; ADB; 20mM MOPS, pH 7.2, 25 mM 베타-글리세롤포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM 소듐 오르토바나데이트 및 1 mM 디티오트레이톨), 10 마이크로리터의 기질 펩티드 (RRRDDDSDDD, 1 mM의 농도로 ADB에 용해됨), 10 마이크로리터의 재조합 인간 CK2 (ADB에 25 ng 용해됨; Upstate)를 포함하는 반응 혼합물에 수용액 내 시험 화합물들을 10 마이크로리터의 부피로 첨가하였다. 10 마이크로리터의 ATP 용액 (90% 75 mM MgCl2, ADB 내에 75 마이크로몰 ATP 용해됨; 10% [γ-33P]ATP (stock 1 mCi/100 μl; 3000 Ci/mmol (Perkin Elmer)))의 첨가에 의해 반응이 개시되었으며, 30 ℃에서 10분 동안 유지되었다. 100 마이크로리터의 0.75% 인산으로 상기 반응을 종료시킨 다음, 포스포셀룰로스 필터 플레이트(Millipore)로 이동시키고 상기 포스포셀룰로스 필터 플레이트를 통해 여과시켰다. 각각의 웰을 0.75% 인산으로 5번 세척한 후, 상기 플레이트를 진공 하에서 5분 동안 건조시키고, 이후 각각의 웰에 15 μl의 섬광액(scintilation fluid)을 첨가하고 Wallac 발광 계수기를 이용하여 잔여 방사능을 측정하였다.
실시예 10
Pim -1 분석 방법
하기 절차는 본 발명의 화합물의 Pim-1 키나제 활성을 분석하기 위해 사용되었다. 본 명세서에 기재된 다양한 키나제류에 대한 활성을 분석하는 방법, 뿐만 아니라 Pim-1 및 다른 Pim 키나제류의 분석을 위한 다른 방법은 당해 분야에 알려져 있다.
50 μl의 최종 반응 부피에 있어서, 재조합 Pim-1(1 ng)을 12 mM MOPS pH 7.0, 0.4 mM EDTA, 글리세롤 1%, brij 35 0.002 %, 2-머캅토에탄올 0.02 %, BSA 0.2 mg/ml, 100 μM KKRNRTLTK, 10 mM Mg아세테이트, 15 uM ATP, [γ-33P-ATP] (특이 활성 약 500 cpm/pmol), DMSO 4% 및 필요한 농도의 시험 억제제 화합물과 함께 배양시켰다. 반응은 마그네슘 ATP 혼합물의 첨가에 의해 개시되었다. 23 ℃에서 40분 배양 후, 100 μl 0.75% 인산의 첨가로 반응을 종료시키고, 표지된 펩티드를 포스포셀룰로스 필터 플레이트를 통해 여과시켜 수집하였다. 상기 플레이트를 0.075% 인산(웰 당 100 μl)으로 4번 세척한 다음, 섬광액(웰 당 20 μl)을 첨가한 후, 섬광 계수기로 수(count)를 측정하였다.
실시예 11
PIM -2 분석 방법
DMSO(2 ml)에 용해되고 희석된 시험 화합물을 10 ml의 5X 반응 완충액(Reaction Buffer) (40mM MOPS pH 7.0, 5mM EDTA), 10 ml의 재조합 인간 Pim-2 용액(희석 완충액에 용해된 4 ng Pim-2 (20 mM MOPS pH 7.0; EDTA 1 mM; 5% 글리세롤; 0.01% Brij 35; 0.1%; 0.1% 2-머캅토에탄올; 1 mg/ml BSA)) 및 8 ml의 물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 10 ml의 ATP 용액(49% (15 mM MgCl2; 75 uM ATP) 1% ([γ-33P]ATP: Stock 1mCi/100μl; 3000Ci/mmol (Perkin Elmer)) 및 10 ml의 기질 펩티드 용액(RSRSSYPAGT, 1 mM의 농도에서 물에 용해됨)의 첨가에 의해 개시되었고, 반응은 30 ℃에서 10분 동안 유지되었다. 100 μl의 0.75% 인산으로 반응을 종료시킨 다음, 포스포셀룰로스 필터 플레이트(Millipore, MSPH-N6B-50)로 이동시키고 포스포셀룰로스 필터 플레이트를 통해 여과시켰다. 각각의 웰을 0.75% 인산으로 4번 세척한 후, 섬광액(20 μL)을 각각의 웰에 첨가하고 Wallac 발광 계수기를 이용하여 잔여 방사능을 측정하였다.
실시예 12
세포 증식 조절 활성
알라마 블루 염료(Alamar Blue dye) (4℃에서 보관, 웰 당 20 μl 사용)를 사용한 대표적인 세포-증식 분석 프로토콜을 이하에 기재한다.
96-웰 플레이트 셋업 및 화합물 처리
a. 세포들을 분리하여 트립신화하라.
b. 헤모사이토미터(hemocytometer)를 이용하여 세포를 계수하라.
c. 100 μl의 배지(medium) 내 웰 당 4,000-5,000 세포를 놓고 하기 플레이트 레이아웃에 따라 96-웰플레이트 내에 파종하라. B10 내지 B12 웰에만 세포 배양 배지를 첨가하라. B1 내지 B9 웰은 세포는 있으나 화합물은 첨가되지 않는다.
Figure pct00029

d. 100 μl의 2X 약물 희석액을 상기 플레이트 레이아웃에 나타낸 농도로 각 웰에 첨가하라. 동시에 100 μl의 배지를 대조군 웰(B10 내지 B12 웰) 내에 첨가하라. 총 부피는 200 μl/웰이다.
e. 가습 배양기 내 37 ℃, 5% CO2에서 4시간 동안 배양하라.
f. 알라마 블루(Alamar Blue) 시약을 각각의 웰에 첨가하라.
g. 가습 배양기 내 37 ℃, 5% CO2에서 4시간 동안 배양하라.
h. 마이크로플레이트리더를 이용하여 544 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장에서 형광을 기록하라.
분석에 있어서, 세포들을 시험화합물과 함께 대략 4일 동안 배양하고, 이후 상기 세포들에게 염료를 첨가하고, 4시간 후에 비환원된 염료의 형광을 검출한다. 상이한 유형의 세포들도 상기 분석에 이용될 수 있다(예를 들면, HCT-116 인간 대장암 종양 세포류, PC-3 인간 전립선암 세포류, MDA-MB231 인간 유방암 세포류, K-562 인간 만성 골수성 백혈병 (CML) 세포류, MiaPaca 인간 췌장암종양 세포류, MV-4 인간 급성 골수성 백혈병 세포류, 및 BxPC3 인간 췌장 선암 세포류).
본 발명의 다양한 화합물이 효소 억제 및 세포 성장 억제에 대한 생물 분석에 있어서 시험되었다. 이러한 시험된 화합물은 하나 이상의 하기 효소류 또는 세포류: CK2 IC50 (mM), PIM1 IC50 (mM), 및 PIM2 IC50 (mM)를 억제하는 바람직한 생물학적 활성을 보였다. 예를 들면, 모든 시험된 화합물은 50 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였고; 어떤 시험된 화합물은 30 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였고; 어떤 시험된 화합물은 20 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였고; 어떤 시험된 화합물은 10 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였고; 어떤 시험된 화합물은 5 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였고; 어떤 시험된 화합물은 2.5 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였고; 및 어떤 시험된 화합물은 1 mM 미만의 CK2 IC50, PIM1 IC50, 및/또는 PIM2 IC50를 보였다.
다양한 화합물의 생물학적 활성을 하기 표에 요약하는데, 여기서 화합물 A 및 B는 상기에서 명세서에 기재된 바와 같이 실시예 및 특정한 화합물(즉, 종(species))이다. 예를 들면, 화합물 B는 실시예 3으로서 상기에서 기술되어 있다.
표 1. 선택된 화합물의 생물 활성.
Figure pct00030
상기 특허들, 특허 출원들, 간행물들 및 문헌들의 인용은 앞서 말한 것 중 어느것이 관련된 종래 기술인 것으로 인정하거나, 이러한 간행물들 또는 문헌들의 내용 또는 날짜에 대해 인정하는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 인용된 상기 특허들, 특허출원들, 간행물들 및 문헌들의 내용물은 이들 각각 및 전부가 특별히 참고문헌으로 포함되는 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 이들 전체가 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명의 기본 양태로부터 상기한 것들에 대해 변형이 행해질 수 있다. 비록 본 발명이 하나 이상의 특정한 구체예와 관련하여 상당히 자세히 기재되어 있다고 하더라도, 당해 분야의 숙련가들은 이 출원에 특별히 개시된 상기 구체예에 변화를 줄 수 있고, 이러한 변형 및 개선들도 본 발명의 사상 및 범위 내에 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 예시로 기재된 본 발명은 본 명세서에 특별히 기재되지 않은 어느 요소(들)가 없을 경우에 적절하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들면 본 명세서에서 용어 중 하나인 "포함하는(comprising)", "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)" 및 "이루어진(consisting of)"은 각각의 경우 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 따라서, 사용되는 용어 및 표현들은 제한이 아니라 설명의 면에서 사용되고, 나타내어지거나 기재된 특성의 동등물, 또는 이의 일부분은 제외되지 않고, 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다.

Claims (47)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물:
    Figure pct00031
    (I)
    여기서:
    각 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1 또는 N이고, 단 Z1 내지 Z4 중 2개 이하는 N이며, Z1 내지 Z4를 포함하는 고리는 방향족이고;
    각 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, SR, SO2R, COOR, COONR7R8, 또는 -NR7R8이고;
    각 Y1 및 Y4는 C 또는 N이고, Y1 및 Y4 는 둘 다 동시에 N은 아니며; 단 Y1 내지 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
    Y2는 N, NR2, CR2 또는 CX2이고,
    여기서 각 R2는 독립적으로 H, -OR, 할로, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며,
    각 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이고;
    X는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이거나, Y2가 CX2일 때 X는 R2이며;
    각 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    Y3은 N, NR3, 또는 CR3이며, Y2 및 Y3을 함유하는 고리는 방향족이고;
    여기서 각 R3은 독립적으로 H, 할로, -OR CN, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
    A는 결합, NR4, O 또는 S이고, 여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
    W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이거나;
    대안적으로, -A-W는 -NR7R8이고;
    각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
    여기서 NR7R8 내 R7 및 R8은 N과 더불어 함께 임의로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 각 Z1 내지 Z4는 CR1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1 내지 Z4 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 CR1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 하나는 N 또는 NR2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 두 개는 N 및 NR2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 R2이고, Y2는 CX2이며, 여기서 X2는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 N인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 NH인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, W는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00032

  14. 제13항에 있어서,
    A는 NR4, O 또는 S이고, 여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이고;
    W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이며;
    X는 -COOR 또는 극성 기인 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    A는결합이고;
    W는 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이며;
    X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    A는 결합이고;
    W는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이며;
    X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  17. 제13항에 있어서,
    -A-W는 -NR7R8이고;
    X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  18. 제1항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00033

  19. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물:
    Figure pct00034
    (II),
    여기서:
    각 Z5 및 Z6 및 Z7은 독립적으로 CR1, NR2, N, O 또는 S이고, 단 Z5 내지 Z7 중 적어도 하나는 CR1이 아니며, Z5 내지 Z7 중 하나 이하는 O 또는 S이고, Z5-Z7을 함유하는 고리는 방향족이며;
    각 Y1 및 Y4는 독립적으로 C 또는 N이고, Y1 및 Y4는 둘 다 동시에 N은 아니며; 단 Y1 내지 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
    Y2는 N, CR1 또는 CX2이고, 여기서 X2는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이며;
    Y3은 CR3이고, Y2 및 Y3을 함유하는 고리는 방향족이며;
    각 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, OR, SR, SO2R, COOR, COONR7R8, 또는 -NR7R8이고;
    각 R2는 독립적으로 H, CN, -OR, COOR, CONR2, SO2R, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
    각 R3은 독립적으로 H, 할로, CN, -OR, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    X는 -(CH2)0-2COOR 또는 극성 기이거나, Y2가 CX2일 때 X는 R1일 수 있고;
    R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
    A는 결합, NR4, O 또는 S이고;
    여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
    W는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나;
    대안적으로, -A-W는 -NR7R8이고;
    각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
    여기서 NR7R8 내 R7 및 R8은 N과 더불어 함께 임의로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있음.
  20. 제19항에 있어서, Z5는 N, O 또는 S인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, Z6은 N, O 또는 S인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, Z7은 N, O 또는 S인 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 하나는 N 또는 NR2인 화합물.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 내지 Y4 중 정확히 두 개는 N 또는 NR2 인 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  26. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 R2이고, X2는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N인 화합물.
  28. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 N인 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, A는 NH인 화합물.
  30. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, W는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  31. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, W는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  32. 제19항에 있어서, 상기 화학식 (II)는 하기 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00035

  33. 제19항에 있어서,
    A는 NR4, O 또는 S이고, 여기서 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 아실이며;
    W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이고;
    X는 -COOR 또는 극성 기인 화합물.
  34. 제19항에 있어서,
    A는 결합이고;
    W는 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로시클릴; 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이며;
    X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  35. 제19항에 있어서,
    A는 결합이고;
    W는 임의로 치환된 아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬이며;
    X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  36. 제19항에 있어서,
    -A-W는 -NR7R8이고;
    X는 COOR 또는 극성 기인 화합물.
  37. 제19항 및 제33항 내지 제36항에 있어서, 상기 극성 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00036

  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 내 카세인 키나제 2 활성 및/또는 Pim 키나제 활성을 조절하는 방법.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자 내 카세인 키나제 2 활성 및/또는 Pim 키나제 활성 관련 병태 또는 질환을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 카세인 키나제 2 활성 및/또는 Pim 키나제 활성 관련 병태 또는 질환은 암, 혈관 장애, 염증, 병원성 감염, 면역 장애, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 암은 결직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 간, 신장, 혈액 및 심장의 암인 방법.
  43. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 세포의 증식을 억제하는 유효량으로 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 증식을 억제하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 세포는 암 세포주 내에 또는 개체 내 종양 내에 있는 방법.
  45. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  46. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물; 및 적어도 하나의 부가적인 치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물; 및 적어도 하나의 부가적인 치료제를 이러한 병태의 치료를 필요로하는 개체에게 공투여하는 단계를 포함하는, 이상 세포 증식과 관련된 병태 또는 질환을 치료하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
US9556197B2 (en) 2013-08-23 2017-01-31 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9388181B2 (en) 2014-10-07 2016-07-12 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-E] pyrrolo[1,2-A]pyrimidines as kinase
WO2016133860A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Cancer biomarkers and methods of use thereof
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
EP3535243B1 (en) * 2016-11-04 2021-12-15 Auckland Uniservices Limited Substituted 9h-xanthen-9-one, 9h-thioxanthen-9-one and acridin-9(10h)-one derivatives and related compounds csf-1r inhibitors for the treatment of cancer
US11319323B2 (en) * 2017-08-11 2022-05-03 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Substituted pyrazolo[4,3-H]quinazolines as protein kinase inhibitors
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11071727B2 (en) 2018-01-26 2021-07-27 Northwestern University Therapeutic targeting of proteolytic cleavage of the mixed lineage leukemia gene product (MLL1) by taspase1 using kinase inhibitors
WO2020081971A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Senhwa Biosciences, Inc. Combinations for immune-modulation in cancer treatment
US12012414B1 (en) 2024-01-04 2024-06-18 King Faisal University Imidazo[1,5-a]pyrido[4,3-e]pyrimidines as CK2 inhibitors
US12018026B1 (en) * 2024-01-10 2024-06-25 King Faisal University Pyrido[4,3-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrimidine as CK2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2507348C (en) * 2004-05-13 2013-07-16 The Hospital For Sick Children Real time methylumbelliferone-based assay
WO2009108912A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase modulators

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