KR20120101153A - Compositions and methods for preventing and treating mucositis and weight loss - Google Patents

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Abstract

점막염의 예방 및/또는 치료 방법으로서, (1) 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 (2) 사이토키닌을 포함하는, 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계; 및 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또한, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 및/또는 사이토키닌 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및, 점막염의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도도 제공된다. 사이토키닌 화합물은 N6-이소펜테닐 아데노신 및 N6-벤질 아데노신으로부터 선택될 수 있으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 상기 조성물은 또한 시스플라틴과 같은 화학요법제를 더 포함할 수 있다. 암 치료 중인 환자의 체중 감소를 예방 및/또는 경감하기 위한 방법과 조성물도 제공된다.As a method for preventing and / or treating mucositis, (1) 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione or an analog, derivative, metabolite, prodrug or solvate thereof Or at least one compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts, or (2) a cytokinin, in a therapeutically effective amount; And administering the composition to a subject in need thereof. In addition, pharmaceutical compositions comprising 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione and / or cytokinin compounds, and pharmaceuticals for treating and / or preventing mucositis Also provided is the use of the composition for the preparation. Between the non-talkie compound is N 6 - iso-pentenyl, and adenosine N 6 - may be selected from benzyl-adenosine, are not limited only to these. The composition may also further comprise a chemotherapeutic agent such as cisplatin. Methods and compositions are also provided for preventing and / or alleviating weight loss in a patient being treated for cancer.

Description

점막염 및 체중 감소의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING MUCOSITIS AND WEIGHT LOSS}Compositions and methods for the prevention and treatment of mucositis and weight loss {COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING MUCOSITIS AND WEIGHT LOSS}

본 발명은 점막염(mucositis)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 올티프라즈(oltipraz: 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온) 또는 그의 유사체(analogue) 또는 유도체(derivative)를 포함하는 조성물 및/또는 N6-이소펜테닐 아데노신 또는 그의 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물, 및 점막염을 예방하고 치료하기 위한 그들의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 방사선 요법으로 인한 대상체(subject)의 체중 감소를 방지하고 악액질(cachexia)의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. The present invention provides methods and compositions for the prevention and / or treatment of mucositis. More specifically, the present invention provides oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione) or an analog or derivative thereof. Compositions comprising and / or compositions comprising N 6 -isopentenyl adenosine or an analog or derivative thereof, and their use for preventing and treating mucositis. The present invention also provides compositions and methods for preventing weight loss in a subject due to radiation therapy and for preventing and treating cachexia.

점막염은 점막 또는 소화관을 덮고 있는 점막내층(mucosa lining)에 염증이 발생한 상태를 의미한다. 이러한 상태는 점막의 손상에 의해 야기되며 궤양성 병변(ulcerative lesions)의 형성을 초래할 수 있다. 이러한 병변은 극히 고통스러우며, 식도(oesophagus), 위, 소장, 대장 및 직장을 포함하여, 구강에서부터 항문까지의 소화관(alimentary tract)내의 임의의 부위에서 발생할 수 있다. Mucositis means inflammation of the mucosa lining that covers the mucous membrane or digestive tract. This condition is caused by damage to the mucosa and can lead to the formation of ulcerative lesions. These lesions are extremely painful and can occur anywhere in the alimentary tract from the oral cavity to the anus, including the esophagus, stomach, small intestine, large intestine, and rectum.

점막염은 화학 요법 또는 방사선 요법의 일반적인 부작용이다. 입 및 소화관의 점막은 화학 요법 및 방사선 요법 모두에 대하여 민감하다. 암의 상태를 치료하는 데 사용되는 화학 요법 치료제는 구강 상피 조직의 세포와 같은 특히, 높은 전환율(turnover rates)을 갖는 정상 세포에 악영향을 미친다. 이러한 방사선 요법 치료는 세포치사를 유발하며, 이로 인해 점막내층이 얇아지고, 벗겨져, 붉어지고 염증이 생겨 궤양이 발생한다. 화학 요법을 받는 환자들을 치료 시작 후, 일반적으로 4일 내지 5일 이내에 이러한 증상을 보인다. Mucositis is a common side effect of chemotherapy or radiation therapy. The mucous membranes of the mouth and digestive tract are sensitive to both chemotherapy and radiation therapy. Chemotherapy agents used to treat the condition of cancer adversely affect normal cells, particularly those with high turnover rates, such as cells of oral epithelial tissue. Such radiation therapy causes cell death, which causes thinning, peeling, redness and inflammation of the mucosal lining, resulting in ulcers. Patients receiving chemotherapy show this symptom within four to five days after the start of treatment.

방사선 요법과 연관된 점막염은 일반적으로 치료 14일 이내에 나타나며, 이 증상은 6 내지 8 주간 지속된다. Mucositis associated with radiation therapy usually appears within 14 days of treatment and the symptoms last for 6 to 8 weeks.

점막염의 병태 생리(pathophysiology)는 개시 단계, 메세지 발생 단계(message generation stage), 신호화 및 증폭 단계(signalling and amplification stage), 궤양화 단계(ulceration stage) 및 치료 단계를 포함하여 5 단계로 나뉘어 진다. 서로 다른 단계는 상이한 사이토킨(cytokines)에 의해 야기된다. 개시 단계는 화학 요법 또는 방사선 요법 후 개시되며, DNA 손상을 유발하는 자유 라디칼(free radical)을 생성한다. 그 후, NF-kB와 같은 전사 인자가 생성되어 염증성 사이토킨 생성을 상향 조절(up regulation)한다. IL-1 및 TNF-알파와 같은 사이토킨에 의하여 매개되는 이러한 염증은 궤양화 단계를 유발한다.Pathophysiology of mucositis is divided into five stages including initiation stage, message generation stage, signaling and amplification stage, ulceration stage and treatment stage. . Different steps are caused by different cytokines. The initiation step is initiated after chemotherapy or radiation therapy and produces free radicals that cause DNA damage. Subsequently, transcription factors such as NF-kB are produced to up regulate inflammatory cytokine production. This inflammation, mediated by cytokines such as IL-1 and TNF-alpha, leads to an ulceration stage.

점막염의 주된 임상학적 증상은 식도염(식도의 염증), 연하곤란(dysphagia:삼키는 것이 곤란함), 연하통(odynophagia: 삼킬때의 통증), (방사선에 의해 유도된 점막염에 있어서) 흉골 하의 가슴 통증 및 (화합 요법에 의한) 흉골 후방의 가슴 통증을 포함한다. The main clinical symptoms of mucositis are esophagitis (inflammation of the esophagus), dysphagia (difficulty to swallow), swallowing pain (odynophagia), and chest pain under the sternum (for mucositis induced by radiation). And chest pain behind the sternum (by combination therapy).

점막염의 효과적인 치료 방법은 존재하지 않는다. 현재의 치료 방법은 증상을 개선시키는 것이며, 높은 수준의 구강 위생을 유지하고, 리도카인(lidocaine)과 같은 국소 진통제 및 클로로헥시딘 글루코네이트와 같은 구강 세척제를 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 치료 요법은 화학 요법 약물의 점막 흡수를 감소시키는 약제를 사용하는 것을 포함하며, 예를 들면 한랭 요법(cryotherapy) 또는 알로퓨리놀(allopurinol)을 들 수 있다. 글루타민 또는 베타-카로틴과 같은 기타 치료제는 상피 세포 증식에 있어서의 변화를 감소시킨다. 또 다른 치료법으로는 인간 케라티노사이트(keratinocyte) 성장 인자(KGF)인 팔리페르민(상품명: Kepivance, Amgen)과 같은 사이토킨계 치료 요법 및 기타 염증 조절제의 사용뿐 아니라 레이저 치료 및 항생제를 포함한다. There is no effective treatment for mucositis. Current methods of treatment are to ameliorate symptoms and to maintain high levels of oral hygiene and include the use of topical analgesics such as lidocaine and mouthwashes such as chlorohexidine gluconate. Another therapeutic regimen involves the use of agents that reduce mucosal absorption of chemotherapy drugs, such as cryotherapy or allopurinol. Other therapeutic agents, such as glutamine or beta-carotene, reduce changes in epithelial cell proliferation. Still other therapies include laser treatment and antibiotics, as well as the use of cytokine-based therapeutic therapies such as Palipermin (trade name: Kepivance, Amgen), a human keratinocyte growth factor (KGF), and other inflammatory modulators.

현재 사용되고 있는 치료학적 접근 방법 중, 점막염을 예방하고 치료하는데 있어 완전한 효과를 가지는 것으로 입증된 접근 방법은 없다. 따라서, 점막염의 효과적인 예방 및 치료에 사용될 수 있는 치료 요법을 개발하기 위하여, 아직 미해결 과제로서 남아 있는 실질적 임상 연구가 필요하다. 상기 치료 요법은 화학 요법 및/또는 방사선 요법과 같은 암의 치료 요법을 받을 예정이거나 받고 있는, 암의 상태를 보이는 환자들에 있어서 특히 유용하다. None of the therapeutic approaches currently in use have proven to be fully effective in preventing and treating mucositis. Thus, in order to develop therapeutic therapies that can be used for the effective prevention and treatment of mucositis, substantial clinical research remains an open challenge. The treatment regimen is particularly useful in patients with cancer status who are planning to or are receiving treatment regimens for cancer such as chemotherapy and / or radiation therapy.

악액질은 체중 감소를 능동적으로 시도하고 있지 않은 사람에 있어서, 체중의 감소, 근육 위축, 피로, 쇠약, 및 심각한 식용 감퇴를 의미한다. 악액질은 암, 감염성 질환(예: 결핵, AIDS) 및 일부 자가 면역 질환, 또는 암페타민 또는 코카인과 같은 약물에 대한 중독과 같은 다양한 질환에서 나타나는 증후이다. Cachexia refers to weight loss, muscle atrophy, fatigue, weakness, and severe food loss in a person who is not actively trying to lose weight. Cachexia is a symptom that manifests in various diseases, such as cancer, infectious diseases (such as tuberculosis, AIDS) and some autoimmune diseases, or addiction to drugs such as amphetamine or cocaine.

본 발명자들은 놀랍게도 방사선 치료 요법을 받고 있는 대상체에 있어서 점막염을 예방하고 치료하는 신규 화합물 및 방법을 규명하였다. 특히, 본 발명자들은 다수의 비-스테로이드 화합물들이 예상치 못하게 점막염을 예방하고 치료하는데 사용될 수 있음을 밝혔다. 본 발명자들은 또한 악액질을 예방하고 치료하며, 방사성 요법의 암 치료를 받고 있는 대상체의 체중 감소를 방지하는데 사용될 수 있는 조성물들을 동정하였다. The inventors have surprisingly identified novel compounds and methods for preventing and treating mucositis in subjects undergoing radiation therapy. In particular, the inventors have found that many non-steroidal compounds can be used to prevent and treat mucositis unexpectedly. We also identified compositions that can be used to prevent and treat cachexia and to prevent weight loss in subjects undergoing cancer treatment of radiotherapy.

본 발명의 요약SUMMARY OF THE INVENTION

본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, 점막염의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 (올티프라즈) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물(metabolite), 프로드러그(prodrug), 용매화물(solvate) 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 치료학적 유효량의 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. According to a first aspect of the present invention, as a method for preventing and / or treating mucositis, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) or an analog thereof Providing a therapeutically effective amount of a composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of derivatives, metatabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts; And administering the composition to a subject.

본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 (올티프라즈) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. According to a second aspect of the invention, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvents thereof There is provided a composition comprising at least one compound selected from the group consisting of cargoes or pharmaceutically acceptable salts.

본 발명의 세 번째 측면에 따르면, 점막염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 (올티프라즈) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 용도가 제공된다. According to a third aspect of the invention, in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of mucositis, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltifra) J) or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명의 네 번째 측면에 따르면, 점막염의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 (올티프라즈) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. According to a fourth aspect of the invention there is provided a composition for the prevention and / or treatment of mucositis, the composition comprising 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione ( Oltipraz) or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명의 다섯 번째 측면은 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 (올티프라즈) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. A fifth aspect of the invention relates to 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or It provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier with at least one compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts.

전술한 본 발명의 측면의 실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온의 대사물은 피롤로피라진 유도체 대사물 3 (M3라고도 알려짐)이다. In an embodiment of the aforementioned aspect of the invention, the metabolite of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione is known as pyrrolopyrazine derivative metabolite 3 (also known as M3). )to be.

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온의 유사체는 1,2-디티올-3-티온 계열의 화합물이며, 예를 들면 아네톨 트리티온 ((5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티오) (아네톨 트리티오나 또는 SONICURTM이라고도 알려짐)이다. In an embodiment, the analog of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione is a 1,2-dithiol-3-thione-based compound, for example ane Tol trithion ((5- (p-methoxyphenyl) -3H-1,2-dithiol-3-thio) (also known as anetitol trithiona or SONICUR ).

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 화합물은 1,2 디티올-3-티온(D3T) 또는 그의 유사체이다. 전형적으로 1,2 디티올-3-티온 유사체는 하기 화학식을 갖는다:
In an embodiment, the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione compound is 1,2 dithiol-3-thione (D3T) or an analog thereof. Typically 1,2 dithiol-3-thione analogs have the formula:

Figure pat00001
Figure pat00001

상기 식에서, 5-치환된 유사체인 경우,Wherein, in the case of a 5-substituted analog,

R1은 H이고, R2는 페닐이며 X는 S; 또는R 1 is H, R 2 is phenyl and X is S; or

R1은 H이고, R2는 4-메톡시닐이고, X는 S; 또는R 1 is H, R 2 is 4-methoxyyl, X is S; or

R1은 H이고, R2는 2-피라지닐이며, X는 0; 또는R 1 is H, R 2 is 2-pyrazinyl, and X is 0; or

R1은 H이고, R2는 2-(5,6-디메틸)피라지닐이고 X는 S; 또는R 1 is H, R 2 is 2- (5,6-dimethyl) pyrazinyl and X is S; or

5-치환된-4-메틸 유사체인 경우, For 5-substituted-4-methyl analogs,

R1은 CH3이고, R2는 2-피리딜이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 3 , R 2 is 2-pyridyl and X is S; or

R1은 CH3이고, R2는 3-피리딜이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 3 , R 2 is 3-pyridyl and X is S; or

R1은 CH3이고, R2는 4-피리딜이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 3 , R 2 is 4-pyridyl and X is S; or

R1은 CH3이고, R2는 3-피리다지닐이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 3 , R 2 is 3-pyridazinyl and X is S; or

R1은 CH3이고, R2는 2-티오퓨라닐이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 3 , R 2 is 2-thiofuranyl and X is S; or

R1은 CH3이고, R2는 2-(2-피라지닐)에틸렌이며 X는 S이다. R 1 is CH 3 , R 2 is 2- (2-pyrazinyl) ethylene and X is S.

4-치환된-5-(2-피라지닐) 유사체인 경우,For 4-substituted-5- (2-pyrazinyl) analogs,

R1은 CH3이고, R2는 2-피라지닐이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 3 , R 2 is 2-pyrazinyl and X is S; or

R1은 CH3이고, R2는 2-피라지닐이며 X는 0; 또는R 1 is CH 3 , R 2 is 2-pyrazinyl and X is 0; or

R1은 CH20H, R2는 2-피라지닐이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 2 0H, R 2 is 2-pyrazinyl and X is S; or

R1은 CH2CH3, R2는 2-피라지닐이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 2 CH 3 , R 2 is 2-pyrazinyl and X is S; or

R1은(CH2)3CH3, R2는 2-피라지닐이며 X는 S이다. R 1 is (CH 2 ) 3 CH 3 , R 2 is 2-pyrazinyl and X is S.

기타 유사체인 경우, For other analogues,

R1은 CO2C2H5이고, R2는 2-피리딜이며 X는 S; 또는 R 1 is CO 2 C 2 H 5 , R 2 is 2-pyridyl and X is S; or

R1은 CO2C2H5이고, R2는 4-피리딜이며 X는 S; 또는 R 1 is CO 2 C 2 H 5 , R 2 is 4-pyridyl and X is S; or

R1은 CI이고, R2는 [4-(2-프로필)페닐]아미노이며 X는 S; 또는 R 1 is CI, R 2 is [4- (2-propyl) phenyl] amino and X is S; or

R1은 CI이고, R2는 [4-(2-프로필)페닐]아미노이며 X는 0; 또는R 1 is CI, R 2 is [4- (2-propyl) phenyl] amino and X is 0; or

R1은 CH2CO2C2H5이고, R2는 5-피리미딜이며 X는 S; 또는 R 1 is CH 2 CO 2 C 2 H 5 , R 2 is 5-pyrimidyl and X is S; or

R1은 CH2CON[CH(CH3)2H]2이고, R2는 5-피리미딜이며 X는 S; 또는R 1 is CH 2 CON [CH (CH 3 ) 2 H] 2 , R 2 is 5-pyrimidyl and X is S; or

R1은 페네틸이고, R2는 3-피리다지닐이며 X는 S; 또는R 1 is phenethyl, R 2 is 3-pyridazinyl and X is S; or

R1은 H, R2는 4-피리딜이며, X는 N-O-(CH2)3N(CH3)2; 또는R 1 is H, R 2 is 4-pyridyl, and X is NO— (CH 2 ) 3 N (CH 3 ) 2 ; or

R1은 (CH2)3CH3이고, R2는 3-(6-디메틸아미노)피리다지닐)이며 X는 S이다.R 1 is (CH 2 ) 3 CH 3 , R 2 is 3- (6-dimethylamino) pyridazinyl) and X is S.

또 다른 실시예에 있어서, R1은 불소 또는 브롬이고, R2 및 X는 상기 열거된 치환기로부터 선택된다. In another embodiment, R 1 is fluorine or bromine and R 2 and X are selected from the substituents listed above.

실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)와 함께 조제되거나 이와 함께 병용투여된다. In an embodiment, the compounds of the present invention are formulated with or co-administered with carboxymethyl cellulose (CMC).

본 발명자는 놀랍게도 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 카르복시메틸 셀룰로오스와 함께 병용 투여하는 경우 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 투여와 관련된 독성이 현저하게 감소하는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 CMC와 함께 조제되는 경우, 심각한 독성을 유발하지 않고, 최대 2000 mg/kg의 양으로 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 대상체에게 투여할 수 있음을 확인하였다. 이론에 얽매이고자 함이 없이, 카르복시메틸 셀루로오스와 함께 조제된 경우, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온은 혈류에 흡수되지 않고, 소화관의 외벽과 결합함으로써 위장관 손상과 같은 손상으로부터 보호 역할을 하는, 소화관의 효과적인 내층(lining)을 형성하는 것으로 생각된다. The inventors surprisingly 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl- when 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione is co-administered with carboxymethyl cellulose. It was found that the toxicity associated with 1,2-dithiol-3-thione administration was significantly reduced. In particular, the inventors have found that, when formulated with CMC, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione in an amount of up to 2000 mg / kg without causing serious toxicity It was confirmed that can be administered to the subject. Without wishing to be bound by theory, when formulated with carboxymethyl cellulose, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione is not absorbed into the bloodstream and the digestive tract It is thought to form an effective lining of the digestive tract, which combines with the outer wall of the gut, protecting it from damage such as gastrointestinal damage.

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 화합물은 황을 함유하는 아미노산, 예를 들면 시스테인 또는 그의 유사체, 유도체, 염 또는 용매화물과 병용 투여되거나 함께 조제된다. In an embodiment, the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione compound is an amino acid containing sulfur, for example cysteine or an analog, derivative, salt or solvate thereof And co-administered or formulated together.

5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온과 함께 시스테인을 구강 투여한 경우, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온의 생체이용 정도 및 생체이용율 모두에 있어서 현저한 증가를 보였다(Hassan M. Ali et aI., 1984; Chemotherapy 30: 255-261). 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiine when orally administered cysteine with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione There was a significant increase in both bioavailability and bioavailability of all-3-thione (Hassan M. Ali et aI., 1984; Chemotherapy 30: 255-261).

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온화합물은, 시스플라틴 (cisplatin), 덱사메타손(dexamethasone) 및 5-플루오로우라실로 이루어지지만, 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택될 수 있는, 화학 치료제와 함께 병용투여되거나 이와 함께 조제될 수 있다. In an embodiment, the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione compound consists of cisplatin, dexamethasone and 5-fluorouracil, It may be co-administered or formulated with a chemotherapeutic agent, which may be selected from the group which is not limited thereto.

본 발명자는 또한 놀랍게도 사이토키닌 화합물이 점막염의 예방 및/또는 치료및/또는 개선에 사용될 수 있음을 밝혔내었다. 따라서, 본 발명은 추가로 점막염의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 방법, 조성물 및 사이토키닌 화합물의 용도를 포함한다. We have also surprisingly found that cytokinin compounds can be used for the prevention and / or treatment and / or amelioration of mucositis. Accordingly, the present invention further encompasses the use of methods, compositions and cytokinin compounds for the treatment, amelioration and / or prevention of mucositis.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 점막염의 예방 및/또는 치료방법이 제공되며, 상기 방법은 하나 이상의 사이토키닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 치료학적 유효량의 조성물을 제공하는 단계, 및 상기 치료가 필요한 대상체에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.Thus, in another aspect of the present invention, a method of preventing and / or treating mucositis is provided, wherein the method comprises one or more cytokinin compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. Providing a composition of the same, and administering the composition to a subject in need thereof.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 사이토키닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a composition comprising at least one cytokinin compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 점막염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조시, 하나 이상의 사이토키닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. In another aspect, the invention provides the use of a composition comprising at least one cytokinin compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of mucositis.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 점막염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 하나 이상의 사이토키닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. In another aspect, the invention provides a composition comprising one or more cytokinin compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvent compounds thereof for use in the treatment and / or prevention of mucositis.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 사이토키닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one cytokinin compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvent compound thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

실시예에 있어서, 사이토키닌 화합물은 N6-이소펜테닐 아데노신(IPA) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 염이다. In an embodiment, the cytokinin compound is N 6 -isopentenyl adenosine (IPA) or an analog, derivative, metabolite, prodrug, solvent compound or salt thereof.

또 다른 실시예에 있어서, 사이토키닌 화합물은 N6-벤질 아데노신(IPA) 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 염이다.In another embodiment, the cytokinin compound is N 6 -benzyl adenosine (IPA) or an analog, derivative, metabolite, prodrug, solvent compound or salt thereof.

또 다른 실시예에 있어서, 사이토키닌 화합물은 키네틴(kinetin), 제아틴(zeatin) 및 벤질 아데닌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택된다. 특히, 사이토키닌 화합물은 6-(치환된 아미노) 퓨린, 예를 들면 키네틴 (6-(푸르푸릴)아미노퓨린), 제아틴 (6-(3-하이드록시메틸, 3-메틸알릴), 아미노퓨린, 6-(3,3-디메틸알릴)아미노퓨린, 6-(벤질)아미노퓨린, 6-(페닐)아미노퓨린, 6-(n-알킬) 아미노퓨린(여기서, 알킬기는 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가진다) 및 6-(사이클로헥실)메틸아미노퓨린을 포함한다. 실시예에 있어서, 6-(치환된 아미노)퓨린 사이토키닌은 약 0.01 % (w/v) 내지 약 0.5 % (w/v), 바람직하게는 약 0.1 % (w/v)의 농도로 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 결합될 수 있다. In yet another embodiment, the cytokinin compound is selected from the group including but not limited to kinetin, zeatin and benzyl adenine. In particular, the cytokinin compounds are 6- (substituted amino) purines, for example kinetin (6- (furfuryl) aminopurine), zeatin (6- (3-hydroxymethyl, 3-methylallyl), amino Purine, 6- (3,3-dimethylallyl) aminopurine, 6- (benzyl) aminopurine, 6- (phenyl) aminopurine, 6- (n-alkyl) aminopurine, wherein the alkyl group is 4, 5 or 6 Carbon atoms) and 6- (cyclohexyl) methylaminopurine In one embodiment, the 6- (substituted amino) purine cytokinin is from about 0.01% (w / v) to about 0.5% (w / v), preferably with a physiologically acceptable carrier or diluent at a concentration of about 0.1% (w / v).

실시예에 있어서, 사이토키닌 화합물은 시스플라틴(cisplatin), 덱사메타손(dexamethasone) 및 5-플루오로우라실과 같은 화학 치료제와 함께 병용투여되거나 이와 함께 조제될 수 있다. In an embodiment, the cytokinin compound may be co-administered or formulated with chemotherapeutic agents such as cisplatin, dexamethasone and 5-fluorouracil.

실시예에 있어서, 사이토키닌 화합물은 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)와 병용투여되거나 이와 함께 조제된다. In an embodiment, the cytokinin compound is co-administered or formulated with carboxymethyl cellulose (CMC).

본 발병자들은 놀랍게도 전형적인 사이토키닌 화합물인 N6-이소펜테닐 아데노신을 카르복시메틸 셀룰로오스와 함께 투여함으로써 독성을 현저히 감소시킬 수 있는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 발명자들은 CMC 없이 사이토키닌 화합물을 50 내지 100 mg/kg 투여하게 되면 간에서 독성이 야기되는 반면, CMC와 함께 조제한 경우, 대상체에게 사이토키닌 화합물을 2000 mg/kg까지 투여하여도 안전하다는 것을 발견하였다. 이론에 얽매이고자 함이 없이, 카르복시메틸 셀룰로오스와 함께 투여되는 경우, 사이토키닌 화합물은 혈류에 흡수되지 않고 소화관에 막을 형성함으로써 위장 손상과 같은 손상으로부터 보호하는 역할을 하는 것으로 생각된다. The present inventors have surprisingly found that a typical cytokinin compound, N 6 -isopentenyl adenosine, can be significantly reduced in toxicity by administration with carboxymethyl cellulose. Specifically, the inventors have been shown that administering 50 to 100 mg / kg of the cytokinin compound without CMC causes toxicity in the liver, whereas when formulated with CMC, the subject can administer the cytokinin compound to 2000 mg / kg. Also found safe. Without wishing to be bound by theory, it is believed that when administered with carboxymethyl cellulose, cytokinin compounds do not absorb into the bloodstream but form a membrane in the digestive tract, which serves to protect against damage such as gastrointestinal damage.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 사이토키닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합 의약(combined medicament)을 제공한다.In another aspect, the invention provides one or more cytokinin compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof and 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione Or a combined medicament comprising an analog, derivative, metabolite, prodrug, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 조합 의약을 포함하는, 점막염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. The present invention also provides a pharmaceutical composition for use in the prevention or treatment of mucositis, comprising the combination medicament together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.

또한, 본 발명은 점막염의 예방 및/또는 치료 방법의 실시에 있어서, 상기 조합 의약 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.The present invention also provides the use of the above-mentioned combination medicament or a pharmaceutical composition comprising the same in the practice of the method for preventing and / or treating mucositis.

본 발명의 또 다른 측면에 따라면, 점막염의 예방 및/또는 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은, 3H-1,2-디티올-3-티온, 아네톨 트리티온 (5-(4-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온), ADT, ADO, 1,2- 디티올-3-티온, 1,2-디티올란, 1,3-디티올-2-티온, 말로틸레이트, 4-(3,5-디이소 프로필-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1-디메틸프로필)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1-디메틸부틸)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1-메틸사이클로헥실)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1-디메틸벤질)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-(3t-부틸-4-하이드록시-S-이소프로필페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-(3t-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-[3(1,1-디메틸프로필)-4-하이드록시-5-이소프로필페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3(1,1-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-이소프로필페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-벤질티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-벤질티오-4-[3,5-비스(1,1-디메틸프로필)-4-하이드록시-페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-헥실티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-헥실티오-4-[3,5-비스(1,1-디메틸부틸)-4-하이드록시-페닐]-1,2-디-티올-3-티온; 5-옥타데실티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-옥타데실티오-4-[3,5-비스(1,1-디메틸벤질)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-알릴티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-사이클로헥실티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 및 4-(3,5-디-sec-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디-티올-3-티온으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계, 및 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preventing and / or treating mucositis, wherein the method includes 3H-1,2-dithiol-3-thione, anetitol trithione (5- (4-meth). Methoxyphenyl) -3H-1,2-dithiol-3-thione), ADT, ADO, 1,2-dithiol-3-thione, 1,2-dithiolane, 1,3-dithiol-2-thione , Malolate, 4- (3,5-diisopropyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1-dimethylpropyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1-dimethylbutyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1-methylcyclohexyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1-dimethylbenzyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3t-butyl-4-hydroxy-S-isopropylphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3t-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3 (1,1-dimethylpropyl) -4-hydroxy-5-isopropylphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3 (1,1-dimethylbenzyl) -4-hydroxy-5-isopropylphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 5-benzylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 5-benzylthio-4- [3,5-bis (1,1-dimethylpropyl) -4-hydroxy-phenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 5-hexylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 5-hexylthio-4- [3,5-bis (1,1-dimethylbutyl) -4-hydroxy-phenyl] -1,2-di-thiol-3-thione; 5-octadecylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 5-octadecylthio-4- [3,5-bis (1,1-dimethylbenzyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 5-allylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 5-cyclohexylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; And at least one compound selected from the group consisting of 4- (3,5-di-sec-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-di-thiol-3-thione, in a therapeutically effective amount Providing and administering said composition to a subject in need thereof.

본 발명의 또 다른 측면은, 3H-1,2-디티올-3-티온, 아네톨 트리티온 (5-(4-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온), ADT, ADO, 1,2-디티올-3-티온, 1,2-디티올란, 1,3-디티올-2-티온, 말로틸레이트, 4-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1-디메틸프로필)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1-디메틸부틸)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1-메틸사이클로헥실)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-[3,5-비스(1,1-디메틸벤질)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-(3t-부틸-4-하이드록시-S-이소프로필페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-(3t-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)-1,2-디티올-3-티온; 4-[3(1,1-디메틸프로필)-4-하이드록시-5-이소프로필페닐]-1,2-디티올-3-티온; 4-(3(1,1-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-이소프로필페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-벤질티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-벤질티오-4-[3,5-비스(1,1-디메틸프로필)-4-하이드록시-페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-헥실티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3--티온; 5-헥실티오-4-[3,5-비스(1,1-디메틸부틸)-4-하이드록시-페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-옥타데실티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-옥타데실티오-4-[3,5-비스(1,1-디메틸벤질)-4-하이드록시페닐]-1,2-디티올-3-티온; 5-알릴티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 5-사이클로헥실티오-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온; 및 4-(3,5-디-sec-부틸-4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. Another aspect of the invention, 3H-1,2-dithiol-3-thione, anetol trithione (5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,2-dithiol-3-thione), ADT, ADO, 1,2-dithiol-3-thione, 1,2-dithiolane, 1,3-dithiol-2-thione, malolate, 4- (3,5-diisopropyl-4- Hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1-dimethylpropyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1-dimethylbutyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1-methylcyclohexyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3,5-bis (1,1-dimethylbenzyl) -4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3t-butyl-4-hydroxy-S-isopropylphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3t-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 4- [3 (1,1-dimethylpropyl) -4-hydroxy-5-isopropylphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 4- (3 (1,1-dimethylbenzyl) -4-hydroxy-5-isopropylphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 5-benzylthio-4- (3,5-di- t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 5-benzylthio-4- [3,5-bis (1,1-dimethylpropyl) -4-hydroxy-phenyl ] -1,2-dithiol-3-thione, 5-hexylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3--thione; 5-hexylthio-4- [3,5-bis (1,1-dimethylbutyl) -4-hydroxy-phenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 5-octadecylthio-4- ( 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; 5-octadecylthio-4- [3,5-bis (1,1-dimethylbenzyl) 4-hydroxyphenyl] -1,2-dithiol-3-thione; 5-allylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol 3-thione; 5-cyclohexylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione; and 4- (3,5- With one or more compounds selected from the group consisting of di-sec-butyl-4-hydroxyphenyl) -1,2-dithiol-3-thione It provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 암 치료를 받고 있는 대상체의 체중 감소를 방지 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을, 치료학적 유효량으로 제공하는 단계, 및 대상체에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. In another aspect, the invention provides a method of preventing and / or preventing weight loss in a subject being treated for cancer, the method comprising: 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2 -Providing a therapeutically effective amount of a composition comprising at least one compound selected from the group consisting of dithiol-3-thione or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof And administering said composition to a subject.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 암 치료를 받고 있는 대상체의 체중 감소를 방지 및/또는 예방하기 위한 의약 제조시, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. In another aspect, the invention provides 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol- in the manufacture of a medicament for preventing and / or preventing weight loss in a subject being treated for cancer. Provided is a use of a composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of 3-thione or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 암 치료를 받고 있는 대상체의 체중 감소를 방지 및/또는 예방하기 위해, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. In another aspect, the invention provides 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione to prevent and / or prevent weight loss in a subject being treated for cancer. Or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof.

실시예에 있어서, 암 치료는 화학 치료 요법, 방사선 치료 요법 또는 이들의 혼합 요법이다. In an embodiment, the cancer treatment is chemotherapy, radiation therapy or a combination therapy thereof.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 악액질의 예방 및/또는 치료방법을 제공하며, 상기 방법은, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계 및 상기 치료가 필요한 대상체에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. In another aspect of the invention, the invention provides a method for preventing and / or treating cachexia, the method comprising: 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3- Providing a therapeutically effective amount of a composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of thio or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof and to a subject in need thereof Administering the composition.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 악액질 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조시, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. In another aspect of the invention, the invention provides 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione or an analog thereof in the manufacture of a medicament for cachexia prevention and / or treatment. Provided is a use of a composition comprising at least one compound selected from the group consisting of derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 악액질 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 그의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.In another aspect of the invention, the invention provides 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione or an analog thereof for use in cachexia prevention and / or treatment, Provided are compositions comprising derivatives, metabolites, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts.

전술한 본 발명의 측면의 실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온의 대사물은 피롤로피라진 유도체 대사물 3(M3라고도 알려짐)이다.In an embodiment of the aforementioned aspect of the invention, the metabolite of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione is known as pyrrolopyrazine derivative metabolite 3 (also known as M3). )to be.

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온은 아네톨 트리티온(아네톨 트리티오나 또는 SONICURTM 라고도 알려짐).In an embodiment, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione is selected from anetitol trithion (anetitol trithion or SONICUR ™). Also known as).

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 화합물은 시스테인 또는 그의 유사체, 유도체 염 또는 용매 화합물과 병용투여되거나 이들과 함께 조제된다. In an embodiment, the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione compound is co-administered or formulated with cysteine or an analog, derivative salt or solvate thereof.

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 화합물은 시스플라틴, 덱사메타손 및 5-플루오로우라실로 이루어지지만, 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있는 화학 치료제와 병용투여되거나 이들과 함께 조제된다. In an embodiment, the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione compound is selected from the group consisting of but not limited to cisplatin, dexamethasone and 5-fluorouracil Or in combination with a chemotherapeutic which may be used.

실시예에 있어서, 대상체는 화학 치료 요법, 방사선 치료 요법 또는 이들의 혼합 요법에 의해 암 치료를 받았다. In an embodiment, the subject has been treated for cancer by chemotherapy, radiation therapy or a combination thereof.

실시예에 있어서, 악액질은 암 악액질이다. In an embodiment, the cachexia is cancer cachexia.

이론에 얽매이고자 함이 없이, 본 발명은, 부분적으로는, 본 발명의 조성물로 대상체를 치료한 경우 대상체의 소화관(GI)의 점막의 박막화와 궤양화가 방지된다는 발명자들의 예상치 못한 발견에 기초한다. Without wishing to be bound by theory, the present invention is based, in part, on the inventors' unexpected finding that thinning and ulceration of the mucous membranes of the subject's digestive tract (GI) are prevented when the subject is treated with the composition of the present invention.

본원에 사용된 용어 "점막염"은 소화기 점막염(alimentary mucositis)을 포함하는 것으로 의도된다. 실시예에 있어서, 소화기 점막염은 구강 점막염 및/또는 장염(장의 염증, 특히 소장의 염증)을 포함한다.The term "mucositis" as used herein is intended to include alimentary mucositis. In an embodiment, gastrointestinal mucositis includes oral mucositis and / or enteritis (intestinal inflammation, in particular inflammation of the small intestine).

실시예에 있어서, 소화관 점막염은 식도염(식도의 염증), 인두 점막염, 구내염(위의 염증) 및/또는 직장염(직장의 염증)을 포함한다. In an embodiment, gut mucositis includes esophagitis (inflammation of the esophagus), pharyngeal mucositis, stomatitis (inflammation of the stomach) and / or proctitis (inflammation of the rectum).

실시예에 있어서, 본 발명의 방법 및 용도는 점막염을 보유하거나 점막염이 발생할 위험이 있는 대상체에 대해, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 하나 이상의 소화관 영역에 투여하는 것을 포함한다. 실시예에 있어서, 하나 이상의 소화관 영역에 하나 이상의 화합물이 투여될 수 있다. In an embodiment, the methods and uses of the present invention comprise administering at least one compound of the present invention to at least one digestive tract region in a therapeutically effective amount for a subject having or at risk of developing mucositis. In an embodiment, one or more compounds can be administered to one or more digestive tract areas.

본원에 사용되는 용어 "악액질"은 체중 감소를 위해 능동적으로 노력하지 않는 사람에 있어서, 원치 않는 체중 감소를 의미한다. 본원에서 사용되는 "체중 감소의 방지 및/또는 예방"이라는 표현 및 이와 유사한 표현은 체중의 변화가 없는 경우 및/또는 체중의 증가가 없는 경우를 포함한다.As used herein, the term "cachexia" refers to unwanted weight loss in a person who does not actively strive for weight loss. As used herein, the expression "prevention and / or prevention of weight loss" and similar expressions includes no change in body weight and / or no increase in body weight.

실시예에 있어서, 상기 조성물, 방법 및 용도는 방사선 요법 및/또는 화학 요법을 받을 대상체의 점막염 및/또는 체중 감소 예방까지 확장된다. 실시예에 있어서, 자가조직 또는 이종의 조혈 줄기 세포 이식을 위한 준비시, 골수파괴성(myeloablative) 방사선 치료 요법 및/또는 화학 치료 요법을 위한 조건형성(conditioning) 전에 하나 이상의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여할 수 있다. In an embodiment, the compositions, methods and uses extend to the prevention of mucositis and / or weight loss in subjects undergoing radiation therapy and / or chemotherapy. In an embodiment, one or more compounds of the present invention are administered to a subject prior to conditioning for myeloablative radiotherapy and / or chemotherapy in preparation for transplantation of autologous or heterologous hematopoietic stem cells May be administered.

실시예에 있어서, 본 발명은 점막염-유도제와 함께 점막독성 화학 치료 요법을 받았거나 받을 예정인 대상체에 있어서 점막염 예방 및/또는 치료 및/또는 체중 감소를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. In an embodiment, the present invention provides compositions and methods for mucositis prophylaxis and / or treatment and / or weight loss in subjects who have received or are going to receive mucosal toxic chemotherapy with mucositis-inducing agents.

실시예에 있어서, 본 발명은 보조적 화학 치료 요법과 함께 또는 없이, 방사선 치료를 받았거나 받을 예정이며, 머리 및/또는 목에 암을 보유한 대상체에 있어서, 점막염을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. In an embodiment, the present invention provides a method for preventing and / or treating mucositis in a subject who is receiving or will receive radiation therapy, with or without adjuvant chemotherapy, and has cancer in the head and / or neck. To provide a composition.

실시예에 있어서, 점막염 및/또는 체중 감소는 화학적 손상, 생물학적 손상, 방사선 또는 이들의 혼합에 노출된 대상체에서 발생한다. 방사선 노출은 방사선 치료 요법, 예를 들면 화학 치료 요법, 방사선 요법 등으로부터 발생할 수 있고, 또는 우연한 방사선 노출 또는 테러리스트 공격에 의한 방사선 노출에 의해서 발생할 수도 있다. 본 발명의 조성물, 방법 및 용도는 우주 여행 전 또는 후, 점막염 및/또는 체중 감소를 예방, 치료 또는 개선하기 위하여 대상체에게 투여하는 것과 관련한여 추가적 용도를 갖는다. In an embodiment, mucositis and / or weight loss occurs in a subject exposed to chemical injury, biological injury, radiation, or a combination thereof. Radiation exposure may result from radiation therapy, for example chemotherapy, radiation therapy, or the like, or may be caused by accidental radiation exposure or radiation exposure by terrorist attack. The compositions, methods and uses of the present invention have additional uses in connection with administration to a subject before or after space travel, to prevent, treat or ameliorate mucositis and / or weight loss.

실시예에 있어서, 본 발명의 방법 또는 용도는, 대상체가 점막염 및/또는 체중의 감소의 진행을 유발 또는 야기할 수 있는 손상을 입기 전에, 실시될 수 있다. In an embodiment, the method or use of the invention can be carried out before the subject suffers an injury that can cause or cause the progression of mucositis and / or weight loss.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 방법 또는 용도는, 대상체가 손상을 입은 후, 점막염 및/또는 대상체의 체중 감소의 개시 및 발생 전에 실시될 수 있다. In another embodiment, the methods or uses of the present invention may be carried out after the subject is injured, but before the onset and development of mucositis and / or weight loss in the subject.

또 다른 태양에 있어서, 본 발명의 방법 또는 용도는, 대상체 내 점막염 및/또는 대상체의 체중 감소가 발생한 후, 상기 대상체에 대하여 실시될 수 있다. In another aspect, the methods or uses of the invention may be performed on a subject after mucositis in the subject and / or weight loss of the subject occurs.

본 발명의 조성물 및 방법은, 점막염 및/또는 체중 감소를 예방 및/또는 치료하기 위하여, 다른 치료 요법과 혼합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 및/또는 N6-이소펜테닐 아데노신을 포함하는 조성물과 임의의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체는, 점막염의 발생 또는 진행에 대하여 예방적 및/또는 치료적 효과를 갖거나 점막염 또는 체중 감소를 줄이는 것과 관련하여 하나 이상의 증상을 개선시키는, 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 혼합되어 투여될 수 있다. 상기 추가적 치료제의 비제한적인 예는 레이저 치료 요법, 냉동 요법, 항생제, 인간 케라티노사이트(keratinocyte) 성장 인자(KGF)인 팔리페르민(상품명: Kepivance, Amgen)과 같은 사이토킨계 치료 요법 및 IL-11, TGF 및 GM-CSF와 같은 기타 사이토킨 염증 조절제를 포함한다. The compositions and methods of the present invention can be used in combination with other treatment regimens to prevent and / or treat mucositis and / or weight loss. For example, a composition comprising 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione and / or N 6 -isopentenyl adenosine and any one or more pharmaceutically acceptable The carrier may be administered in combination with one or more additional therapeutic agents that have a prophylactic and / or therapeutic effect on the occurrence or progression of mucositis or ameliorate one or more symptoms with respect to reducing mucositis or weight loss. . Non-limiting examples of such additional therapeutic agents include laser therapy, cryotherapy, antibiotics, cytokine-based therapeutic therapies such as palipermine (trade name: Kepivance, Amgen), a human keratinocyte growth factor (KGF), and IL- 11, other cytokine inflammation modulators such as TGF and GM-CSF.

또한, 본 발명의 조성물은 화학 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 조합 의약의 제조시에 사용될 수 있다. In addition, the compositions of the present invention may be used in the manufacture of a combination medicament comprising one or more compounds of the present invention in combination with a chemotherapeutic agent.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기 적절한 화학 치료제는, 예를 들면 빈블라스틴(vinblastine)과 같은 유사분열 억제제; 시스플라틴, 카르보플라틴(carboplatin) 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 알킬화제; 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 기타 탁산(taxanes)과 같은 미세소관 어셈블리 억제제; 5-플루오로우라실, 카페시타빈(capecitabine), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside) 및 하이드록시우레아와 같은 대사 길항제; 아드리아마이신(adriamycin) 및 블레오마이신(bleomycin)과 같은 인터컬레이팅(intercalating) 항생제; 트라스투주맙(trastuzumab)과 같은 면역자극제; 젬시타빈(gemcitabine)과 같은 DNA 합성 억제제; 아스파라기나아제(asparaginase)와 같은 효소; 에토포사이드(etoposide)와 같은 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제; 인터페론과 같은 생체 반응 조절물질; 및 항호르몬제, 예를 들면 타모시펜과 같은 안티오에스트로젠(antioestrogen), 또는 (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)-프로피온아닐라이드와 같은 안티안드로겐(antiandrogens) 및 기타 치료제 및 예를 들면 [DeVita, V. T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S. A.; in: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed., Lippincott-Raven Publishers (1997)]에 기재되어 있는 주요 성분물질로부터 선택되는 하나 이상의 기타 항암 물질을 포함한다. Chemotherapeutic agents suitable for use with the compositions of the present invention include, for example, mitosis inhibitors such as vinblastine; Alkylating agents such as cisplatin, carboplatin and cyclophosphamide; Inhibitors of microtubule assembly, such as paclitaxel or other taxanes; Metabolic antagonists such as 5-fluorouracil, capecitabine, cytosine arabinoside and hydroxyurea; Intercalating antibiotics such as adriamycin and bleomycin; Immunostimulants such as trastuzumab; DNA synthesis inhibitors such as gemcitabine; Enzymes such as asparaginase; Topoisomerase inhibitors such as etoposide; Biological response modifiers such as interferon; And anti-hormonal agents such as, for example, antioestrogens such as tamoxifen, or (4'-cyano-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-3 Antiandrogens such as'-(trifluoromethyl) -propionanilide and other therapeutic agents and for example DeVita, VT, Jr., Hellmann, S., Rosenberg, SA; in: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed., Lippincott-Raven Publishers (1997).

또한, 본 발명은 상기 조합 의약의 투여 방법을 제공한다. 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 화학 치료제를 연속적으로, 동시에 또는 상이한 투여 루트를 통하여 각각 제공된다. 또한, 상기 화합물 및 화학 치료제는 예를 들면 고체 및 액체 형태와 같이 동일하거나 상이한 형태일 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 화합물을 화학 치료제와 함께 동시에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학 치료제와 연속적으로 대상체에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학 치료제보다 먼저 투여될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학 치료제보다 나중에 투여될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 화학 치료제는 본 발명의 화합물과 분리되어 제공된다. The present invention also provides a method for administering the combination medicine. In an embodiment, compounds of the invention and chemotherapeutic agents are provided, respectively, continuously, simultaneously or through different routes of administration. In addition, the compounds and chemotherapeutic agents may be in the same or different forms, for example solid and liquid forms. The method may comprise administering a compound of the present invention simultaneously with a chemotherapeutic agent. In an embodiment, a compound of the present invention can be administered to a subject continuously with a chemotherapeutic agent. When administered simultaneously, in one embodiment, the compound of the present invention may be administered before the chemotherapeutic agent. In another embodiment, the compounds of the present invention may be administered later than the chemotherapeutic agent. In one embodiment, the chemotherapeutic agent is provided separately from the compound of the present invention.

실시예에 있어서, 화학 치료제 및 본 발명의 화합물은 병용 투여된다. 병용투여는 이들 성분이 조성물로서 또는 동일한 단일 투여분의 일부로서 함께 투여되는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "병용 투여"는 또한, 상기 성분이 분리되어 투여되지만 치료 요법 또는 치료 프로그램의 일부로서 투여되는 것도 의미한다. 일실시예에 있어서, 상기 성분들은 동시에 대상체에게 투여된다. 그러나, 성분들은 분리된 투약 또는 투약 제형으로서 분리되어 투여될 수도 있다. 성분이 분리되어 투여되는 경우, 성분의 병용 투여가 시간, 빈도, 투약, 또는 성분의 투여 순서에 제한을 가하지 않는다. In an embodiment, the chemotherapeutic agent and the compound of the present invention are administered in combination. Co-administration means that these components are administered together as a composition or as part of the same single dose. As used herein, the term “combination administration” also means that the components are administered separately but as part of a treatment regimen or treatment program. In one embodiment, the components are administered to the subject at the same time. However, the components may also be administered separately as discrete dosage or dosage forms. When the components are administered separately, the combined administration of the components does not limit the time, frequency, dosage, or order of administration of the components.

5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈, 4-메틸-5(2-피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온 또는 5-(2-피라지닐)-4-메틸-1,2-디티올-3-티온이라고도 알려져 있음)의 구조는 하기 일반식 1과 같다. 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz, 4-methyl-5 (2-pyrazinyl) -3H-1,2-dithiol-3 The structure of -thione or 5- (2-pyrazinyl) -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione) is represented by the following general formula (1).

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00002
Figure pat00002

실시예에 있어서, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온은, 하나 이상의 2가 또는 3가 방사성 금속 이온과 킬레이트를 형성하거나 또는 복합체(complex)를 형성함으로써, 대상체 세포 또는 조직 내에서 상기 2가 또는 3가 방사성 이온이 재분배되거나 또는 봉쇄(sequestering)되어, 원치 않는 조직 파괴에 참여하는 상기 이온들의 능력(capacity)이 제한된다. 2가 또는 3가 금속 이온은 철, 구리, 니켈, 칼슘, 마그네슘, 망간, 카드뮴, 납, 알루미늄, 은, 코발트, 요오드, 아연, 수은, 세슘, 우라늄, 셀레늄, 프로탁티늄, 토륨, 로듐 및 세륨 이온 또는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다. In an embodiment, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione forms a chelate or complexes with one or more divalent or trivalent radioactive metal ions By forming a, the divalent or trivalent radioactive ions are redistributed or sequestering in the subject cell or tissue, thereby limiting the capacity of the ions to participate in unwanted tissue destruction. Divalent or trivalent metal ions include iron, copper, nickel, calcium, magnesium, manganese, cadmium, lead, aluminum, silver, cobalt, iodine, zinc, mercury, cesium, uranium, selenium, protaxinium, thorium, rhodium and But selected from the group consisting of cerium ions or radicals.

이론에 얽매이고자 함이 없이, 본 발명자는 점막염의 예방 또는 치료와 관련하여 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온의 치료학적 및/또는 예방적 효과가, 글루타티온(GSH), 글루타티온 환원효소 및/또는 글루타티온-S-전이효소의 발현의 증가 때문임을 밝혔다. Without wishing to be bound by theory, the inventors have indicated that the therapeutic and / or prophylactic treatment of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione in connection with the prevention or treatment of mucositis. The effect was attributed to increased expression of glutathione (GSH), glutathione reductase and / or glutathione-S-transferase.

사이토키닌은 세포 분열, 세포 성장 및 분화 및 기타 생리학적 과정에서 활성을 갖는, 공지된 식물 성장 호르몬류이다. 사이토키닌은, 비타민, 미네랄 염 및 당뿐 아니라 옥신(또 다른 종류의 식물 호르몬)을 함유하는, 표준 배지에서 배양시 식물 조직의 이식체(explant)의 성장 및 세포 분열의 증진에 관여한다. 특히, 사이토키닌은 식물에 있어서 질병 저항성, 스트레스 내성, 가뭄 내성, 하중(lodging) 저항성, 노화 지연, 정단 우성(apical dominance) 및 동화에 의한 분배(assimilating partitioning)을 조절하는 과정에서 활성을 나타낸다(Werner et aI., Proc. Natl. Acad. Sci, 98(18)10487 10492 (2001), Haberer et al., Plant Physiol., 128, pp.354 362 (2002).Cytokinins are known plant growth hormones that have activity in cell division, cell growth and differentiation and other physiological processes. Cytokine is involved in the growth of explants of plant tissues and the enhancement of cell division when cultured in standard media, containing vitamins, mineral salts and sugars as well as auxin (another kind of plant hormone). In particular, cytokinin is active in the process of regulating disease resistance, stress resistance, drought resistance, lodging resistance, aging delay, apical dominance and assimilation partitioning in plants. (Werner et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 98 (18) 10487 10492 (2001), Haberer et al., Plant Physiol., 128, pp. 354 362 (2002).

본원에서 정의된 용어 "사이토키닌"은 세포 성장 및 분화뿐 아니라 기타 과정에도 관여하는 식물 성장 물질(식물 호르몬)인 화합물을 의미한다. 특히, 상기 용어는 "아데닌 사이토키닌"으로도 불리며, 키네틴, 제아틴 및 벤질 아데닌을 포함하는 사이토키닌류를 포함한다. 상기 용어는 N,N'-디페닐우레아와 같이 상이한 화학적 조성을 갖지만, 아데닌 사이토키닌과 유사한 생물학적 활성을 갖는, "페닐우레아 사이토키닌"을 추가로 포함한다. The term "cytokinin" as defined herein means a compound that is a plant growth substance (plant hormone) that is involved in cell growth and differentiation as well as other processes. In particular, the term is also referred to as "adenine cytokinin" and includes cytokinins, including kinetin, zeatin and benzyl adenine. The term further includes "phenylurea cytokinin", having a different chemical composition, such as N, N'-diphenylurea, but having a biological activity similar to adenine cytokinin.

전술한 본 발명의 측면에서 사용되기에 적합한 사이토키닌 화합물은 하기 화학식 2로서 정의된다. Suitable cytokinin compounds for use in the foregoing aspects of the invention are defined as Formula 2 below.

[화학식 2][Formula 2]

Figure pat00003
Figure pat00003

상기 식에서, Where

R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH3 및 R4= H, 또는 R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = CH 3 And R 4 = H, or

R1 = H 또는 CH3S이고, R4는 하기와 같다:
R 1 = H or CH 3 S, and R 4 is as follows:

Figure pat00004
Figure pat00004
And

R5 = CH3, CI, OH 또는 모노포스페이트기, R 5 = CH 3 , CI, OH or monophosphate group,

R6= CH3, CH2OH 또는 Cl, R 6 = CH 3 , CH 2 OH or Cl,

R7= H 또는 Br, 또는 R 7 = H or Br, or

R1 = H 이고, R4는 하기와 같다:R 1 = H and R 4 is as follows:

Figure pat00005
Figure pat00005

X1 및 X2는 H, 메틸기, 에틸기, 하이드록실시기, 할로겐 및 카르복실기로부터 독립적으로 선택된다; 또는 X 1 And X 2 is independently selected from H, methyl group, ethyl group, hydroxyl group, halogen and carboxyl group; or

R4 는 하기 식 중 어느 하나이다:R 4 is one of the following formulas:

Figure pat00006
,또는또는
Figure pat00008
Figure pat00006
,or or
Figure pat00008

여기서 R8은 하기와 같다:Where R 8 is

Figure pat00009
또는 (CH2)7CH3 , 이고,
Figure pat00009
Or (CH 2) 7 CH 3, and,

R2 = OH이고 R3 = OH, 모노포스페이트기, 디포스페이트기 또는 트리포스페이트기이거나, 또는R 2 = OH and R 3 = OH, monophosphate group, diphosphate group or triphosphate group, or

R2 및 R3는 서로 결합되어, 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 유도체 또는 임의의 이러한 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염을 형성한다.R 2 and R 3 are joined to each other to form a 3 ′, 5′-cyclic monophosphate derivative or a physiologically acceptable salt of any such compound.

화학식 2는, " 폴리 N6-이소펜테닐 아데노신"으로 규명되고, 바람직하게는 2 내지 3개의 단량체를 포함하는 IPA의 고분자뿐 아니라 그러한 모든 화합물 및 염을 의미하는 것으로 사용된다. Formula 2 is identified as "poly N 6 -isopentenyl adenosine" and is preferably used to mean all such compounds and salts, as well as polymers of IPA comprising 2 to 3 monomers.

하기 열거된 식은 화학식 2의 바람직한 화합물 la 내지 lu의 R1 내지 R4의 화학기를 나타낸다. The formulas listed below represent the chemical groups of R 1 to R 4 of the preferred compounds la to lu of formula (2).

[화학식 la]:[Formula la]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이며, R4는 하기와 같다:
In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00010
Figure pat00010

상기 화합물은 N6-(△2-이소펜테닐) 아데노신으로 알려져 있다. The compound is known as N 6-2 -isopentenyl) adenosine.

[화학식 lb]:Formula lb:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = 모노포스페이트이며, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = monophosphate, and R 4 is as follows:

Figure pat00011
Figure pat00011

상기 화합물은 N6-(△2-이소펜테닐) 아데노신-5'-모노포스페이트로 알려져 있다. The compound is known as N 6-2 -isopentenyl) adenosine-5'-monophosphate.

[화학식 lc]:Formula lc:

상기 화학식 2에서, R1 = H이고, R2 및 R3은 결합하여 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 유도체를 형성하며, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 and R 3 combine to form a 3 ', 5'-cyclic monophosphate derivative, wherein R 4 is as follows:

Figure pat00012
Figure pat00012

상기 화합물은 N6-(△2-이소펜테닐) 아데노신-5'-사이클릭 모노포스페이트로 알려져 있다. The compound is known as N 6-2 -isopentenyl) adenosine-5'-cyclic monophosphate.

[화학식 ld]:[Formula ld]:

상기 화학식 2에서, R1= H, R2= OH, R3= OH이고, R4= CH2C6H6이다.In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 = CH 2 C 6 H 6 .

이 화합물은 N6-벤질아데노신으로 알려져 있다. This compound is known as N 6 -benzyladenosine.

[화학식 le]:[Formula le]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = 모노포스페에트이고, R4 = CH2C6H6이다.In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = monophosphate, and R 4 = CH 2 C 6 H 6 .

이 화합물은 N6-벤질아데노신-5'-모노포스페이트로 알려져 있다. This compound is known as N 6 -benzyladenosine-5'-monophosphate.

[화학식 lf]:Formula lf:

상기 화학식 2에서, R1 = H이고, , R2 및 R3 은 결합하여 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 유도체를 형성하고, R4 = CH2C6H6이다.In Formula 2, R 1 = H, R 2 and R 3 combine to form a 3 ', 5'-cyclic monophosphate derivative, and R 4 = CH 2 C 6 H 6 .

이 화합물은 N6-벤질아데노신-3',5'-사이클릭모노포스페이트로 알려져 있다.This compound is known as N 6 -benzyladenosine-3 ', 5'-cyclic monophosphate.

[화학식 lg]:[Formula lg]:

상기 화학식 2에서,R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00013
Figure pat00013

이 화합물은 푸르푸릴아데노신으로 알려져 있다.This compound is known as furfuryl adenosine.

[화학식 lh]:[Formula lh]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = 모노포스페이트이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = monophosphate, and R 4 is as follows:

Figure pat00014
Figure pat00014

이 화합물은 N6-푸프루릴아데노신-5'모노포스페이트로 알려져 있다.This compound is known as N 6 -fupuryladenosine-5'monophosphate.

[화학식 li]:[Formula li]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 및 R3 은 결합하여 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 유도체를 형성하고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2, and R 3 combine to form a 3 ′, 5′-cyclic monophosphate derivative, and R 4 is as follows:

Figure pat00015
Figure pat00015

상기 화합물은 N6-푸르푸릴아데노신-3',5'-사이클릭 모노포스페이트로 알려져 있다.The compound is known as N 6 -furfuryl adenosine-3 ', 5'-cyclic monophosphate.

[화학식 lj]:[Formula lj]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00016
Figure pat00016

상기 화합물은 N-(퓨린-6-일카르바모일)-O-클로로아닐린 리보뉴클레오시드로 알려져 있다.This compound is known as N- (purin-6-ylcarbamoyl) -O-chloroaniline ribonucleoside.

[화학식 lk]:[Formula lk]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = 모노포스페이트이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = monophosphate, and R 4 is as follows:

Figure pat00017
Figure pat00017

상기 화합물은 N-(퓨린-6-일카르바모일)-O-클로로아닐린 리보뉴클레오시드-5'-모노포스페이트로 알려져 있다.This compound is known as N- (purin-6-ylcarbamoyl) -O-chloroaniline ribonucleoside-5'-monophosphate.

[화학식 ll]:[Formula ll]:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00018
Figure pat00018

상기 화합물은 N6-아다만틸아데노신으로 알려져 있다.The compound is known as N 6 -adamantyladenosine.

[화학식 lm]:Formula lm:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = 모노포스페이트이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = monophosphate, and R 4 is as follows:

Figure pat00019
Figure pat00019

상기 화합물은 N6-아다만틸아데노신-5'-모노포스페이트로로 알려져 있다.The compound is known as N 6 -adamantyladenosine-5'-monophosphate.

[화학식 ln]:Formula ln:

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00020
Figure pat00020

상기 화합물은 N-(퓨린-6-일카르바모일)-n-옥틸아민 리보큐클레오시드로 알려져 있다.This compound is known as N- (purin-6-ylcarbamoyl) -n-octylamine ribocucleoside.

[화학식 lo][Formula lo]

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = 모노포스페이트이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = monophosphate, and R 4 is as follows:

Figure pat00021
Figure pat00021

상기 화합물은 N-(퓨린-6-일카르바모일)-n-옥틸아민 리보큐클레오시드-5'-모노포스페이트로 알려져 있다.The compound is known as N- (purin-6-ylcarbamoyl) -n-octylamine ribocucleoside-5'-monophosphate.

[화학식 lp][Formula lp]

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 및 R3 은 결합하여 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 유도체를 형성하고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2, and R 3 combine to form a 3 ′, 5′-cyclic monophosphate derivative, and R 4 is as follows:

Figure pat00022
Figure pat00022

상기 화합물은 N-(퓨린-6-일카르바모일)-n-옥틸아민 리보뉴클레오시드-3',5'-모노포스페이트로 알려져 있다.This compound is known as N- (purin-6-ylcarbamoyl) -n-octylamine ribonucleoside-3 ', 5'-monophosphate.

[화학식 lq]Formula lq]

상기 화학식 2에서, R1 = CH3S, R2=OH, R3=OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = CH 3 S, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00023
Figure pat00023

상기 화합물은 N6-(△2-이소펜틸)-2-메틸티오아데노신으로 알려져 있다.The compound is known as N 6-2 -isopentyl) -2-methylthioadenosine.

[화학식 lr][Formula lr]

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00024
Figure pat00024

상기 화합물은 N6-(4-하이드록시-3-메틸-트랜스-2-부테닐)-아데노신으로 알려져 있다.The compound is known as N 6- (4-hydroxy-3-methyl- trans -2-butenyl) -adenosine.

[화학식 ls][Formula ls]

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00025
Figure pat00025

상기 화합물은 N6-(3-클로로-트랜스-2-부테닐) 아데노신으로 알려져 있다.The compound is known as N 6- (3-chloro- trans -2-butenyl) adenosine.

[화학식 lt][Formula lt]

상기 화학식 2에서, R1 = H, R2 = OH, R3 = OH이고, R4는 하기와 같다: In Formula 2, R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = OH, and R 4 is as follows:

Figure pat00026
Figure pat00026

상기 화합물은 N6-(3-클로로-시스-2-부테닐) 아데노신으로 알려져 있다.The compound is known as N 6- (3-chloro- cis -2-butenyl) adenosine.

[화학식 lu][Formula lu]

상기 화학식 2에서, R1= H, R2= CH3, R3= CH3이고, R4= H이다. In Formula 2, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = CH 3 , and R 4 = H.

본 발명은 화학식 2의 화합물의 하나 이상의 대사물에까지 확장된다. 예를 들어, 바람직한 대사물로는 N6-(Δ2-이소펜테닐)아데닌, 6-N-(3-메틸-3-하이드록시부틸아미노) 퓨린, 아데닌, 하이포크산틴, 유린산(uric acid) 및 메틸화된 크산틴을 들 수 있다.The present invention extends to one or more metabolites of the compound of formula (2). For example, preferred metabolites include N 6-2 -isopentenyl) adenine, 6-N- (3-methyl-3-hydroxybutylamino) purine, adenine, hypoxanthine, uric acid ) And methylated xanthine.

이론에 의해 얽매이고자 함이 없이, 화학식 2의 사이토키닌 화합물은 방사선 노출에 의한 페이스 II 탈독소화 효소(phase II detoxification enzyme)의 고갈 후 이 세포에 의한 이 효소의 생산을 증진시키는 것으로 생각된다. 페이스 II 탈독소화 효소는 글루타티온-S 트랜스퍼라제, 감마-글루타밀시스테인 신테타제, 글루타티온 디덕타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 에폭사이드 하이드라제, AFB-1 알데히드 리덕타제, 글루쿠로닐 리덕타제, 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제, UDP-글루쿠로닐 트랜스퍼라제 및 AND(P)H:퀴논 옥시도리덕타제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.Without wishing to be bound by theory, it is believed that the cytokinin compounds of formula (2) enhance the production of these enzymes by these cells after depletion of phase II detoxification enzymes by radiation exposure. . Phase II detoxification enzymes include glutathione-S transferase, gamma-glutamylcysteine synthetase, glutathione deductase, glutathione peroxidase, epoxide hydrase, AFB-1 aldehyde reductase, glucuronyl reductase, Glucose-6-phosphate dehydrogenase, UDP-glucuronyl transferase and AND (P) H: quinone oxidoreductase.

일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 포함하는 조성물, 방법 및 용도에까지 확장된다:In one aspect, the invention extends to compositions, methods and uses comprising one or more of the following compounds and pharmaceutically acceptable salts:

하기 구조식을 가진 ADT: ADT with the following structural formula:

Figure pat00027
Figure pat00027

하기 구조식을 가진 ADO:ADO with the following structural formula:

Figure pat00028
Figure pat00028

하기 구조식을 가진 1,2-디티올 3-티온:1,2-dithiol 3-thione having the structure

Figure pat00029
Figure pat00029

하기 구조식을 가진 리포아미드 (1,2-디티올란):Lipoamide (1,2-dithiolane) having the structure

Figure pat00030
Figure pat00030

하기 구조식을 가진 1,3-디티올 2-티온:1,3-dithiol 2-thione having the structure

Figure pat00031
Figure pat00031

하기 구조식을 가진 [1,2]디티올[4,3-c]-1,2-디티올-3,6-디티온:[1,2] dithiol [4,3-c] -1,2-dithiol-3,6-dithione having the structure

Figure pat00032
Figure pat00032

일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화합물을 하나 이상 포함하는 조성물, 방법 및 용도에까지 확장된다:In one aspect, the invention extends to compositions, methods and uses comprising one or more of the following compounds:

하기 일반식을 가진 1,2-디티올란 클래스 1 화합물:1,2-dithiolane class 1 compounds having the general formula:

Figure pat00033
Figure pat00033

하기 일반식을 가진 1,2-디티올란 클래스 2 화합물:1,2-dithiolane class 2 compounds having the general formula:

Figure pat00034
Figure pat00034

하기 일반식을 가진 1,2-디티올란 클래스 3 화합물:1,2-dithiolane class 3 compounds having the general formula:

Figure pat00035
Figure pat00035

하기 일반식을 가진 1,2-디티올란 클래스 4 화합물:1,2-dithiolane class 4 compound having the general formula:

Figure pat00036
Figure pat00036

상기 식에서, Z = S, O, NR, R2, CR2 이고, Z는 상기 모든 클래스에 대해 임의적으로 및 독립적으로 선택된다. 이 경우에, R은 H, 알킬(C1-C5), 알콕시(C1-C5), 알콕시카르보닐(C1-C5)을 포함한다. R2는 고리의 탄소 원자를 중심으로 스피로 링(spiro ring)을 형성할 수 있다. Wherein Z = S, O, NR, R 2 , CR 2 , and Z is selected arbitrarily and independently for all the above classes. In this case, R includes H, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkoxycarbonyl (C1-C5). R 2 may form a spiro ring about the carbon atom of the ring.

티올란 클래스들에 대해서, 고리의 탄소 원자들이 이중으로 치환될 수 있다.For thiolane classes, the carbon atoms of the ring may be double substituted.

R1-R4는 모든 클래스에 대해 주된 고리 치환체이며, 광범위한 치환체를 포함하기 위하여, 선택적으로 및 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 할로겐, 알콕시카르보닐(C1-C5) 또는 카르복실을 포함해야 한다.R 1 -R 4 are the major ring substituents for all classes, and optionally and independently H, alkyl, aryl, heterocyclic, halogen, alkoxycarbonyl (C1-C5) or carboxyl to include a wide variety of substituents Must include.

R1, R2, R3, 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자를 중심으로 스피로 링을 형성하고나 또는 인접한 탄소 원자에 결합되거나 또는 브릿지된 링을 형성할 수 있다.R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 may form a spiro ring around the carbon atom to which they are attached or may form a ring bonded or bridged to an adjacent carbon atom.

하기 정의들은 본 명세서에 기재된 대부분의 화합물에 대한 것이다.The following definitions are for most of the compounds described herein.

알킬은 본 명세서에서 C1-C10 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄이며, 선택적으로 하기 치환체에 의해 단일 또는 다중 치환될 수 있다: 할로겐, 알킬 (C1-C5), 하이드록실, 알콕시 (C1-C5), 알콕시카르보닐 (C1-C5), 카르복실, 아미도, 알킬아미도 (C1-C5), 아미노, 모노 및 디알킬 아미노 (C1-C5), 알킬 카르바모일 (C1-C5), 티올, 알킬티오 (C1-C5) 또는 벤제노이드 아릴. Alkyl is C1-C10 saturated or unsaturated straight or branched chain herein and may be optionally substituted with one or multiple substituents by the following substituents: halogen, alkyl (C1-C5), hydroxyl, alkoxy (C1-C5) , Alkoxycarbonyl (C1-C5), carboxyl, amido, alkylamido (C1-C5), amino, mono and dialkyl amino (C1-C5), alkyl carbamoyl (C1-C5), thiols, Alkylthio (C1-C5) or benzenoid aryl.

아릴은 본 명세서에서 임의의 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 벤제노이드 기 (C6-C14)로서 정의된다. 그 치환체들은 아래에 정의되어 있다. Aryl is defined herein as any optionally single or multiple substituted benzenoid groups (C6-C14). The substituents are defined below.

헤테로사이클릭 라디칼은 임의의 4, 5, 또는 6-원의 임의적으로 치환된 헤테로사이클릭 링으로서, 치환되거나 또는 비치환되어 있으며, 고리는 1-3개의 N, O 또는 S 원자와 나머지 수의 탄소 원자를 포함한다.Heterocyclic radicals are any 4, 5, or 6-membered optionally substituted heterocyclic rings, which may be substituted or unsubstituted and the ring may contain 1-3 N, O or S atoms and the remainder It contains carbon atoms.

아릴 또는 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체로는, 할로겐, 알킬 (C1-C5), 하이드록실, 알콕시 (C1-C5), 알콕시카르보닐 (C1-C5), 카르복실, 아미도, 알킬아미도 (C1-C5), 아미노, 모노 및 디알킬 아미노 (C1-C5), 알킬 카르바모일 (C1-C5), 티올, 알킬티오 (C1-C5) 또는 벤제노이드 아릴 시아노, 니트로, 할로 알킬류, 알킬설포닐 (C1-C5), 설포네이트를 포함한다. 이러한 치환체들 중의 2개가 결합된 링의 일부일 수 있으며, 이 링은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 또는 카르보 사이클릭 링일 수 있다.Substituents for aryl or heterocyclic radicals include halogen, alkyl (C1-C5), hydroxyl, alkoxy (C1-C5), alkoxycarbonyl (C1-C5), carboxyl, amido, alkylamido (C1 -C5), amino, mono and dialkyl amino (C1-C5), alkyl carbamoyl (C1-C5), thiols, alkylthio (C1-C5) or benzenoid aryl cyano, nitro, halo alkyls, alkyl Sulfonyl (C1-C5), sulfonates. Two of these substituents may be part of a bonded ring, which ring may be a substituted or unsubstituted heterocyclic or carbocyclic ring.

Figure pat00037
Figure pat00037

상기 식에서, Where

X는 X is

Figure pat00038
Figure pat00038

(R5는 C1-C6 알킬 또는 아릴기임)(R5 is a C1-C6 alkyl or aryl group)

Figure pat00039
Figure pat00039

Z 및 Z'는 에스테르 또는 시아노기와 같은 전자 유인기(electron-attracting 기) 이다.Z and Z 'are electron-attracting groups such as ester or cyano groups.

A는 >C=N-OH 기 또는 >C=N-OR3 기 (R3는 하이드록실, 아미노, 클로로 및 C1-C4 알콕시기, 아릴 (C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬) 카르보닐기 및 아릴 (C1-C6 알킬) 카르보닐기로부터 선택됨)로부터 선택된다.A is a> C = N-OH group or> C = N-OR 3 Group (R 3 is selected from hydroxyl, amino, chloro and C1-C4 alkoxy groups, aryl (C1-C6 alkyl) groups, (C1-C6 alkyl) carbonyl groups and aryl (C1-C6 alkyl) carbonyl groups).

A는 >C=O 기, >C=N-R4 (R4는 C1-C6 알킬기 또는 아릴기임), 및 CHOH 기로부터 선택될 수도 있다. A may be selected from> C═O groups,> C═NR 4 (R 4 is a C1-C6 alkyl group or an aryl group), and a CHOH group.

R1 및 R2는 수소, 할로겐, 니트로기, 니트로기, 티오시아노기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 아릴기, 아릴 (C1-C6 알킬)기, 아릴 (C2-C6 알케닐)기, 카르복실기, (C1-C6 알킬) 카르보닐기, 아릴카르보닐기, (C1-C6 알콕시) 카르보닐기, (C1-C6) 알콕시) 카르보닐(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노(C1-C6 알킬)기, 아실아미노기 (식: - NHCOCnH2n +1, n은 0 내지 6), -NH-CSCnH2n +l 기(n은 0 내지 6), 테르페닐기, 시아노기, C2-C6 알키닐기, C2-C6 알키닐기(C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환됨), 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 아실)옥시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬) 티오기 및 아릴티오로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 과 R2 는 함께 모노- 또는 폴리사이클릭 C2-C20 알킬렌기(2,2 대메틸트리메틸렌기를 제외하고는 선택적으로 하나 이상의 헤테로 원자를 포함함) 또는 C3--C12 사이클로알킬렌기를 형성한다.R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, nitro group, nitro group, thiocano group, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, aryl group, aryl (C1-C6 alkyl) group, aryl (C2-C6 alkenyl ), Carboxyl, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, arylcarbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, (C1-C6) alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl) group, C1-C6 alkoxy group, trifluoro Methyl group, amino group, di (C1-C6 alkyl) amino (C1-C6 alkyl) group, acylamino group (formula:-NHCOC n H2 n +1 , n is 0 to 6), -NH-CSC n H 2n + l group (n is 0 to 6), terphenyl group, cyano group, C2-C6 alkynyl group, C2-C6 alkynyl group (substituted by C1-C6 alkyl or aryl group), hydroxy (C1-C6 alkyl) group, (C1- Independently from each other from a C6 acyl) oxy (C1-C6 alkyl) group, a (C1-C6 alkyl) thio group and an arylthio; Or R 1 and R 2 together may be a mono- or polycyclic C2-C20 alkylene group (optionally including at least one hetero atom except for 2,2 vsmethyltrimethylene group) or a C3--C12 cycloalkylene group Form.

R은 C1-C6 알킬기로부터 선택된다.R is selected from C1-C6 alkyl groups.

상기 정의에 있어서, 아릴기 또는 아릴알킬기의 아릴 부분은 페닐 또는 나프틸기와 같은 방향족 탄소계 기 또는 퓨릴기의 티에닐과 같은 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미하며, 이들 작용기는 하기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가지고 있을 수 있다: 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 하이드록실기,In the above definition, the aryl portion of an aryl group or arylalkyl group means an aromatic heterocyclic group such as an aromatic carbon-based group such as phenyl or naphthyl group or thienyl of a furyl group, and these functional groups are at least one selected from the group May have a substituent: a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a nitro group and a hydroxyl group,

하기 식으로 표시되는 것과 같은 1,2-디티올-3-티온 유도체의 옥심:Oximes of 1,2-dithiol-3-thione derivatives such as those represented by the formula:

Figure pat00040
Figure pat00040

추가적으로 하기 식으로 표시되는 것과 같은 전술한 화합물의 알데히드 또는 케톤:Additionally an aldehyde or ketone of the aforementioned compound, such as represented by the formula:

Figure pat00041
Figure pat00041

하기 식으로 표시되는 하나 이상의 화합물 (A는 C=N=OR'3이고, R'3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기(특히 하이드록실, 아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도로부터 선택된 하나 이상의 작용기로 치환됨) 및 C1-C4 알콕시기 또는 아릴(C1-C6 알킬)기임): At least one compound represented by the following formula (A is C = N = OR ' 3 and R' 3 is an optionally substituted C1-C6 alkyl group (especially from hydroxyl, amino, chloro, bromo, fluoro, iodo Substituted with one or more functional groups selected) and a C 1 -C 4 alkoxy group or an aryl (C 1 -C 6 alkyl) group:

Figure pat00042
Figure pat00042

R3는 상기 정의와 동일한 의미를 가진다.R 3 has the same meaning as in the above definition.

하기 식으로 표시되는 하나 이상의 화합물 (A는 C=N-O-CO-R''3 이고, R''3는 t수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 아릴기 및 아릴(C1-C6 알킬)기임): One or more compounds represented by the formula (A is C = NO-CO-R '' 3 , R '' 3 is a t-hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an aryl group and an aryl (C1-C6 alkyl) Term):

Figure pat00043
Figure pat00043

R''3 는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기 및 아릴기임.R '' 3 Is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group and an aryl group.

A가 CH-OH 기인 또 다른 부류의 화합물이 형성되는데, 즉 하기 식으로 표시되는 화합물이다:Another class of compounds in which A is a CH-OH group is formed, i.e. a compound represented by the formula:

Figure pat00044
Figure pat00044

A가 C=N-R을 포함하는 작용기이며, Rdl C1-C6 알킬 또는 아릴기인, 하기 식으로 표시되는 또 다른 부류의 화합물이 형성된다:Another class of compounds is formed wherein A is a functional group comprising C═N—R and is a Rdl C 1 -C 6 alkyl or aryl group, represented by the following formula:

Figure pat00045
Figure pat00045

또 다른 부류의 화합물로는 A가 C=O 기이고, X가 산소 원자인, 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:Another class of compounds includes compounds represented by the following formula wherein A is a C═O group and X is an oxygen atom:

Figure pat00046
Figure pat00046

상기 식에서,Where

R1은 수소, 할로겐, 니트로기, 니트로기, 티오시아노기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 아릴기, 아릴 (C1-C6 알킬)기, 아릴 (C2-C6 알케닐)기, 카르복실기, (C1-C6 알킬) 카르보닐기, 아릴카르보닐기, (C1-C6 알콕시) 카르보닐기, (C1-C6) 알콕시) 카르보닐(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노(C1-C6 알킬)기, 아실아미노기 (식: - NHCOCnH2n +1, n은 0 내지 6), -NH-CSCnH2n +l 기(n은 0 내지 6), 테르페닐기, 시아노기, C1-C6 알키닐기, C2-C6 알키닐기, C2-C6 알키닐기(C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환됨), 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 아실)옥시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬) 티오기 및 아릴티오기로부터 선택되고;R 1 is hydrogen, halogen, nitro group, nitro group, thiocyano group, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, aryl group, aryl (C1-C6 alkyl) group, aryl (C2-C6 alkenyl) group, Carboxyl group, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, arylcarbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, (C1-C6) alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl) group, C1-C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, amino group , Di (C1-C6 alkyl) amino (C1-C6 alkyl) group, acylamino group (formula:-NHCOC n H2 n +1 , n is 0 to 6), -NH-CSC n H 2n + l group (n is 0-6), terphenyl group, cyano group, C1-C6 alkynyl group, C2-C6 alkynyl group, C2-C6 alkynyl group (substituted by C1-C6 alkyl or aryl group), hydroxy (C1-C6 alkyl) group, (C1-C6 acyl) oxy (C1-C6 alkyl) group, (C1-C6 alkyl) thio group and arylthio group;

R2는 니트로기, 니트로기, 티오시아노기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 아릴기, 아릴 (C1-C6 알킬)기, 아릴 (C2-C6 알케닐)기, 카르복실기, (C1-C6 알킬) 카르보닐기, 아릴카르보닐기, (C1-C6 알콕시) 카르보닐기, (C1-C6) 알콕시) 카르보닐(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노(C1-C6 알킬)기, 아실아미노기 (식: - NHCOCnH2n +1, n은 0 내지 6), -NH-CSCnH2n+l 기(n은 0 내지 6), 테르페닐기, 시아노기, C2-C6 알키닐기, C2-C6 알키닐기(C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환됨), 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 아실)옥시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬) 티오기 및 아릴티오기로부터 선택되거나; 또는 R 2 is a nitro group, nitro group, thiocano group, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, aryl group, aryl (C1-C6 alkyl) group, aryl (C2-C6 alkenyl) group, carboxyl group, (C1 -C6 alkyl) carbonyl group, arylcarbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, (C1-C6) alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl) group, C1-C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, amino group, di (C1 -C6 alkyl) amino (C1-C6 alkyl) group, acylamino group (formula:-NHCOC n H2 n +1 , n is 0 to 6), -NH-CSC n H 2n + l group (n is 0 to 6) , Terphenyl group, cyano group, C2-C6 alkynyl group, C2-C6 alkynyl group (substituted by C1-C6 alkyl or aryl group), hydroxy (C1-C6 alkyl) group, (C1-C6 acyl) oxy (C1- C6 alkyl) group, (C1-C6 alkyl) thio group and arylthio group; or

R1 과 R2 는 함께 모노- 또는 폴리사이클릭 C2-C20 알킬렌기를 형성하며, 선택적으로 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.R 1 and R 2 together form a mono- or polycyclic C 2 -C 20 alkylene group and may optionally comprise one or more hetero atoms.

또 다른 부류의 화합물은 하나 이상의 하기 화합물 및약학적으로 허용가능한 그 염을 포함한다:Another class of compounds includes one or more of the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof:

Figure pat00047
Figure pat00047

R1 및 R2는 수소, 할로겐, 니트로기, 니트로기, 티오시아노기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 아릴기, 아릴 (C1-C6 알킬)기, 아릴 (C2-C6 알케닐)기, 카르복실기, (C1-C6 알킬) 카르보닐기, 아릴카르보닐기, (C1-C6 알콕시) 카르보닐기, (C1-C6) 알콕시) 카르보닐(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디(C1-C6 알킬)아미노(C1-C6 알킬)기, 아실아미노기 (식: - NHCOCnH2n +1, n은 0 내지 6), -NH-CSCnH2n +l 기(n은 0 내지 6), 테르페닐기, 시아노기, C2-C6 알키닐기, C2-C6 알키닐기(C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환됨), 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 아실)옥시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬) 티오기 및 아릴티오기로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 과 R2 는 함께 모노- 또는 폴리사이클릭 C2-C20 알킬렌기(2,2 대메틸트리메틸렌기를 제외하고는 선택적으로 하나 이상의 헤테로 원자를 포함함) 또는 C3--C12 사이클로알킬렌기를 형성한다.R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, nitro group, nitro group, thiocano group, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, aryl group, aryl (C1-C6 alkyl) group, aryl (C2-C6 alkenyl ), Carboxyl, (C1-C6 alkyl) carbonyl group, arylcarbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, (C1-C6) alkoxy) carbonyl (C1-C6 alkyl) group, C1-C6 alkoxy group, trifluoro Methyl group, di (C1-C6 alkyl) amino (C1-C6 alkyl) group, acylamino group (formula:-NHCOC n H2 n +1 , n is 0 to 6), -NH-CSC n H 2n + l group (n Is 0 to 6), terphenyl group, cyano group, C2-C6 alkynyl group, C2-C6 alkynyl group (substituted by C1-C6 alkyl or aryl group), hydroxy (C1-C6 alkyl) group, (C1-C6 acyl Or independently from each other selected from the group: oxy (C1-C6 alkyl), (C1-C6 alkyl) thio group and arylthio group; Or R 1 and R 2 together may be a mono- or polycyclic C2-C20 alkylene group (optionally including at least one hetero atom except for 2,2 vsmethyltrimethylene group) or a C3--C12 cycloalkylene group Form.

상기 정의에 있어서, 아릴기 또는 아릴알킬기의 아릴 부분은 페닐 또는 나프틸기와 같은 방향족 탄소계 기 또는 퓨릴기의 티에닐과 같은 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미하며, 이들 작용기는 하기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가지고 있을 수 있다: 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 하이드록실기. 하나 이상의 하기 구조식으로 표시되는 이소벤조티아졸론 유도체:In the above definition, the aryl portion of an aryl group or arylalkyl group means an aromatic heterocyclic group such as an aromatic carbon-based group such as phenyl or naphthyl group or thienyl of a furyl group, and these functional groups are at least one selected from the group It may have a substituent: halogen atom, C1-C4 alkyl group, C1-C4 alkoxy group, trifluoromethyl group, nitro group and hydroxyl group. Isobenzothiazolone derivatives represented by one or more of the following structural formulas:

Figure pat00048
Figure pat00048

상기 구조식에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 바람직하기로는, 니트로, 아릴아조, 치환된 아릴아조, 벤질리덴아미노 또는 치환된 벤질리덴아미노이다. R1 및 R2 중 하나만이 치환된 경우에는, R1 및 R2 중 하나는 수소이다. R3 치환체가 약 7개 미만의 탄소 원자를 가진 알킬기, 아미노, 하이드록실, 알콕실 및 아릴기 (및 그것의 작용화된 형태)로부터 선택된다. In the above structural formula, at least one of R 1 and R 2 is preferably nitro, arylazo, substituted arylazo, benzylideneamino or substituted benzylideneamino. If only one of R 1 and R 2 is substituted, R 1 and R 2 One of them is hydrogen. R 3 substituents are selected from alkyl groups having less than about 7 carbon atoms, amino, hydroxyl, alkoxyl and aryl groups (and functionalized forms thereof).

본 발명의 이소벤조티아졸 유도체의 바람직한 종(species)으로는 예를 들어 R1이 아릴아조이고 R2가 수소인 유도체를 포함한다. 예시적인 화합물로는, R2가 수소이고, R1이 페닐아조; 4-하이드록시페닐아조와 같은 치환된 페닐아조; 4 니트로-2-메틸페닐아조; 4 니트로-2-메틸페닐아조; 2-하이드록시-1-나프틸아조; 2-하이드록시-5-메틸페닐아조; 2-하이드록시-4-메틸-5-니트로페닐아조; 4-하이드록시-1-나프틸아조; 4-하이드록시-3-메틸-1-나프틸아조; 4-하이드록시-5-아자-1-나프틸아조; 2 아미노-1-나프틸아조; 1-하이드록시-2-나프틸아조; 3-N,N 디메틸아미노프로필카르복시아미도-1-하이드록시-4-나프틸아조: 1-하이드록시-4-메톡시-2-나프틸아조, 2-하이드록시-3-카르복시-1-나프틸아조; 1-하이드록시-3,6-디설포네이트-2-나프틸아조: 2,3-디하이드록시-1-나프틸아조; 또는 2-하이드록시-3,5-디메틸-1-페닐아조인 화합물을 포함한다. 일실시예에 있어서, R1은 치환된 벤질리덴아미노, 2,4-디니트로벤질리덴아미노이고, R2는 수소이다. 또한, R1은 수소이고,R2는 2-하이드록시-1-나프틸아조 또는 4-하이드록시-1-페닐아조이다.Preferred species of isobenzothiazole derivatives of the invention include, for example, derivatives in which R 1 is arylazo and R 2 is hydrogen. Exemplary compounds include R 2 being hydrogen and R 1 being phenylazo; Substituted phenylazo such as 4-hydroxyphenylazo; 4 nitro-2-methylphenylazo; 4 nitro-2-methylphenylazo; 2-hydroxy-1-naphthyl azo; 2-hydroxy-5-methylphenylazo; 2-hydroxy-4-methyl-5-nitrophenylazo; 4-hydroxy-1-naphthyl azo; 4-hydroxy-3-methyl-1-naphthylazo; 4-hydroxy-5-aza-1-naphthylazo; 2 amino-1-naphthyl azo; 1-hydroxy-2-naphthyl azo; 3-N, N dimethylaminopropylcarboxamido-1-hydroxy-4-naphthylazo: 1-hydroxy-4-methoxy-2-naphthylazo, 2-hydroxy-3-carboxy-1- Naphthyl azo; 1-hydroxy-3,6-disulfonate-2-naphthylazo: 2,3-dihydroxy-1-naphthylazo; Or 2-hydroxy-3,5-dimethyl-1-phenylazoin compound. In one embodiment, R 1 is substituted benzylideneamino, 2,4-dinitrobenzylideneamino, and R 2 is hydrogen. R 1 is hydrogen, and R 2 is 2-hydroxy-1-naphthyl azo or 4-hydroxy-1-phenylazo.

일 측면에 있어서, 충분한 극성을 가진 R3 치환체는 화합물에 수용해성을 부여할 수 있다. 예를 들어, R3는 - (CH2)nR4R5이며, 여기서 n은 2 내지6이고, R4 및 R5는 간단한 알킬류 또는 수소이다. 그밖에 가능한 수용해성 측쇄로는 3-카르복시프로필, 설포네이토에틸 및 -CH2(CH2OCH2)CH3 유형의 폴리에틸에테르(n은 10 미만임)를 포함한다. 바람직한 화합물의 예로는 R3 측쇄로서 아미노알킬, 카르복시알킬, 오메가 아미노 폴리에틸에테르 및 N-할로아세틸 유도체가 있다. 더 넓은 의미에서는 다양한 용도를 위해, R3가 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 하이드록실 또는 아미노기일 수 있다, 용해성 또는 반응성 목적으로 치환체를 포함하는 경우에는 R3가 아미노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬일 수 있다. R3 부분의 아릴 또는 헤테로아릴은 예를 들어 아미노아릴, 카르복시아릴 또는 하이드록시아릴로서 치환될 수 있다.In one aspect, R 3 substituents with sufficient polarity can impart water solubility to the compound. For example, R 3 is — (CH 2 ) nR 4 R 5 , where n is 2 to 6 and R 4 And R 5 is simple alkyls or hydrogen. Other possible water soluble side chains include 3-carboxypropyl, sulfonatoethyl and -ethyl 2 of the type CH 2 (CH 2 OCH 2 ) CH 3, where n is less than 10. Examples of preferred compounds are R 3 As side chains are aminoalkyl, carboxyalkyl, omega amino polyethylether and N-haloacetyl derivatives. In a broader sense, for a variety of uses, R 3 may be an alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, hydroxyl or amino group, provided that R 3 is aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxy when including substituents for soluble or reactive purposes. It may be oxyalkyl or haloalkyl. R 3 The portion of aryl or heteroaryl can be substituted, for example, as aminoaryl, carboxyaryl or hydroxyaryl.

하기 구조식을 가진 하나 이상의 이소벤조티아졸론도 역시 포함된다:Also included are one or more isobenzothiazolones having the following structural formula:

Figure pat00049
Figure pat00049

상기 식에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 니트로, 아릴아조, 치환된 아릴아조, 벤질리덴아미노 또는 치환된 벤질리덴아미노이고, R1 및 R2 중 하나만 수소이고, R3 는 아미노알라일, 아미노아릴 및 아미노헤테로아릴, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 또는 아미노기 또는 하이드록시기를 포함하는 폴리머에 공유결합을 통해 연결된 카르복시헤테로아릴이다. 스페이서 아암 R3는 올리고머 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유도체를 포함할 수 있다. 일 측면에 있어서, R3 는 17-클로르아세트아미도-3,6,9,12,15-펜타옥시헵타데실이고, 헥사에틸렌글리콜은 클로르아세트아미드화되어 있다. 폴리머기 Y1 과 R3 가 카르복시기를 포함하는 경우에는 공유결합이 에스테르 결합을 통해 이루어지는 것이 바람직하다. 폴리머가 아미노기를 포함하는 경우에는 유사체 공유결합이 아미드 결합을 통해 이루어지는 것이 바람직하다. 아민을 가진 폴리머는 R3 에 커플링되는 경우 키토산, 폴리알킬아민, 아미노덱스트란, 폴리에틸렌아민, 폴리리신 또는 아미트리렌과 같은 폴리머일 수 있다.Wherein at least one of R 1 and R 2 is nitro, arylazo, substituted arylazo, benzylideneamino or substituted benzylideneamino, and R 1 and R 2 Only one of hydrogen is R 3 is aminoalyl, aminoaryl and aminoheteroaryl, carboxyalkyl, carboxyaryl, or carboxyheteroaryl covalently linked to a polymer comprising an amino group or a hydroxy group. The spacer arm R 3 may comprise oligomers or polyethylene glycols and derivatives thereof. In one aspect, R 3 is 17-chloracetamido-3,6,9,12,15-pentaoxyheptadecyl and hexaethylene glycol is chloracetamide. When the polymer groups Y 1 and R 3 contain a carboxyl group, it is preferable that the covalent bond is made through an ester bond. When the polymer contains an amino group, it is preferable that the analog covalent bond is made through an amide bond. The polymer with the amine may be a polymer such as chitosan, polyalkylamines, aminodextran, polyethyleneamine, polylysine or amitriene when coupled to R 3 .

본 발명의 R3 치환체는, 알파-할로알킬 또는 알파-할로알킬카르복시아미도 R3 전구체에서 할로겐을 아민으로 치환함으로써 아민을 가진 폴리머에 연결된 알킬을 포함할 수 있다. 아미노알킬 또는 아미노아릴기의 경우에는 R3 치환체가 폴리에피클로로히드린, 클로로메틸폴리스티렌, 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐피리딘과 같은 폴리머에 공유결합을 통해 연결될 수도 있다. 본 발명의 R3 치환체는 일반적으로 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 카르복실기를 포함하는 폴리머에 연결된 아미노알킬, 하이드록시알킬, 아미노아일 또는 하이드록시아릴기일 수 있다.The R 3 substituents of the invention may include alkyl linked to the polymer with the amine by substituting halogen with an amine in the alpha-haloalkyl or alpha-haloalkylcarboxamido R 3 precursor. In the case of aminoalkyl or aminoaryl groups, the R 3 substituent may be covalently linked to a polymer such as polyepichlorohydrin, chloromethylpolystyrene, polyvinylalcohol or polyvinylpyridine. The R 3 substituent of the present invention may generally be an aminoalkyl, hydroxyalkyl, aminoyl or hydroxyaryl group linked to a polymer comprising a carboxyl group via an amide or ester bond.

폴리머가 R3 구조에 관여하는 경우에, 그 폴리머는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리이타콘산, 산화된 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(메틸메타크릴레이트/메타크릴산), 카르복실메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 아가로스 또는 카르복시메틸 덱스트란과 같은 것일 수 있다. 이러한 카르복실 폴리머가 관여하는 경우에, R3 는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 폴리머에 연결된 아미노알킬 (예: 8 아미노헥실), 하이드록시알킬, 아미노아릴 또는 하이드록시아릴일 수 있다. 그러한 경우에, R3 전구체 기능은 산무수물을 가진 폴리머와의 반응에 의해, 또는 카르보디이미드-유도성 결합형성을 통해 카르복실레이트를 가진 폴리머와의 커를링에 의해, 폴리머에 공유결합으로 연결되는 아민기 또는 하이드록실기를 제공할 수 있다. When the polymer is involved in the R 3 structure, the polymer is polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyitaconic acid, oxidized polyethylene oxide, poly (methylmethacrylate / methacrylic acid), carboxymethyl cellulose, carboxymethyl Such as agarose or carboxymethyl dextran. When such a carboxyl polymer is involved, R 3 can be aminoalkyl (eg 8 aminohexyl), hydroxyalkyl, aminoaryl or hydroxyaryl linked to the polymer via an amide or ester bond. In such cases, the R 3 precursor function is covalently attached to the polymer by reaction with the polymer with acid anhydride, or by curling with the polymer with carboxylate via carbodiimide-induced bond formation. Amine groups or hydroxyl groups to be linked may be provided.

본 발명의 화합물에 있어서 R3 치환체 또는 그에 대한 전구체는 클로르아세트아미도와 같은 할로알킬 또는 카르복시할로알킬 부분일 수 있다. 그러한 치환체는 할로겐을 아민으로 치환함으로써 아민을 가진 폴리머에 용이하게 결합될 수 있다. In the compounds of the present invention, the R 3 substituent or precursor to it may be a haloalkyl or carboxyhaloalkyl moiety such as chloracetamido. Such substituents can be easily bonded to the polymer with the amine by substituting halogen with an amine.

본 명세서에서, 아릴은 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로사이클릭 링 시스템으로부터 유래된 유기 잔기를 포함하는 의도로 사용된다. 따라서, 아릴기는 페닐 및 나프틸과 같은 비치환된 고리 잔기 및 그것의 치환된 형태를 포함한다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기는 피리딜, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴과 같은 링 시스템에 하나 이상의 헤테로원자(예: N, O, S)를 포함하는 것 및 그것의 치환된 형태일 수 있다. In this specification, aryl is used with the intention of including organic residues derived from aromatic hydrocarbons or aromatic heterocyclic ring systems. Thus, aryl groups include unsubstituted ring residues such as phenyl and naphthyl and substituted forms thereof. The heterocyclic or heteroaryl moiety can be one that includes one or more heteroatoms (eg, N, O, S) in a ring system such as pyridyl, oxazolyl, quinolyl, thiazolyl, and substituted forms thereof. .

본 명세서에서, 알킬은 부착 위치에 탄소를 가진 지방족 및 사이클릭 유기 잔기를 포함하는 의도로 사용된다. 따라서, 알킬기는 식 CnH2n +1로 표시되는 비치환된 탄화수소 잔기 및 그것의 치환된 형태와 사이클릭 형태를 포함한다. 그러한 탄화수소는 일반적으로 탄소가 6개 미만인 저급 알킬류이다. 이보다 큰 알킬기도 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 후술하는 작용기를 가진 탄화수소 잔기를 포함하는 치환된 잔기를 포함한다.In this specification, alkyl is used with the intention to include aliphatic and cyclic organic moieties having carbon at the attachment site. Thus, alkyl groups include unsubstituted hydrocarbon moieties represented by the formula C n H 2n +1 and substituted and cyclic forms thereof. Such hydrocarbons are generally lower alkyls having less than six carbons. It is understood that larger alkyl groups may be used. Alkyl includes substituted moieties that include hydrocarbon moieties having one or more of the same or different functional groups described below.

전술한 알킬기 및 아릴기는 작용기로 치환될 수 있다. 그러한 작용기로는 합성방법에 의해 도입되어 안정한 화합물 만들어낼 수 있는 모든 화학기를 포함한다. 이러한 작용기의 예로는 하이드록실, 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모), 아미노(알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함함), 시아노, 니트로, 카르복시(카르브알콕시를 포함함), 카르바모일(N 알킬 및 N,N 알킬을 포함함), 설포, 알콜시, 알킬, 아릴, 아릴아조 및 하나 이상의 하기 화합물이 있다:The aforementioned alkyl group and aryl group may be substituted with a functional group. Such functional groups include all chemical groups which can be introduced by synthetic methods to produce stable compounds. Examples of such functional groups are hydroxyl, halogen (fluoro, chloro, bromo), amino (including alkylamino and dialkylamino), cyano, nitro, carboxy (including carboalkoxy), carbamoyl (Including N alkyl and N, N alkyl), sulfo, alcoholic, alkyl, aryl, arylazo and one or more of the following compounds:

Figure pat00050
Figure pat00050

R1 및 R2는 독립적으로 (=O) 또는 -OR 이고, R은 H 또는 (C1-C4)알킬이고, R3 는 H 또는 (C1-C4) 알킬이다. 바람직하기로는 R3는 H 이다. 바람직하기로는, R1 및 R2는 (=O) 또는 -OR 이다. R 1 and R 2 are independently (═O) or —OR, R is H or (C 1 -C 4) alkyl, and R 3 is H or (C 1 -C 4) alkyl. Preferably R 3 is H. Preferably, R 1 and R 2 are (= O) or -OR.

하나 이상의 하기 화합물 역시 포함된다.One or more of the following compounds are also included.

Figure pat00051
Figure pat00051

X는 H 또는 두개의 X'가 두개의 황 원자와의 직접 결합을 나타내며; R1 은 (=O) 또는 -OH 이고, R2는 H, Na, K 또는 (C1-C4)알킬이다. 특히, 이 화합물은 3-케토 리포익산, 3-하이드록시 리포익산, 3-케토 디하이드로리포익산 또는 3-하이드록시 디하이드로리포익산 일 수 있다.X represents H or two X's are a direct bond with two sulfur atoms; R 1 is (═O) or —OH and R 2 is H, Na, K or (C 1 -C 4) alkyl. In particular, the compound may be 3-keto lipoic acid, 3-hydroxy lipoic acid, 3-keto dihydrolipoic acid or 3-hydroxy dihydrolipoic acid.

하기 식으로 표시되는 1,2-디티올-3-티온 유도체:1,2-dithiol-3-thione derivatives represented by the following formula:

Figure pat00052
Figure pat00052

R은 수소, 할로겐, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬치환된 아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다. 저급이라는 용어는 본 명세서에서 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 및 이들의 구조 이성체로서 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸을 의미하는 것으로 사용된다,R represents hydrogen, halogen, lower alkoxy group, lower alkyl group, amino group, lower alkyl substituted amino group or lower alkoxycarbonyl group. The term lower is used herein to mean isopropyl, isobutyl and tert-butyl as methyl, ethyl, propyl, and butyl and their structural isomers.

상기 식으로 표시되는 화합물 중에서 바람직한 화합물로는 하기 화합물이 있다:Preferred compounds among the compounds represented by the above formulas include the following compounds:

5-(4-페닐-1,3-부타디에닐)-1,2-디티올-3-티온, 5- (4-phenyl-1,3-butadienyl) -1,2-dithiol-3-thione,

5-4(4-클로로페닐)-1,3-부타디에닐-1,2-디티올-3-티온, 5-4 (4-chlorophenyl) -1,3-butadienyl-1,2-dithiol-3-thione,

5-{4(4-메톡시페닐)-1,3-부타디에닐}-1,2-디티올-3- 티온, 5- {4 (4-methoxyphenyl) -1,3-butadienyl} -1,2-dithiol-3-thione,

5-{4-(p-톨루일)-1,3-부타디에닐}-1,2-디티올-3-티온, 5- {4- (p-toluyl) -1,3-butadienyl} -1,2-dithiol-3-thione,

5-{4-(o-클로로페닐)-1,3- 부타디에닐}-1,2-디티올-3-티온, 및 5- {4- (o-chlorophenyl) -1,3-butadienyl} -1,2-dithiol-3-thione, and

5-{4-(m-(메틸페닐)-1,3-부타디에닐}-1,2-디티올-3-티온.5- {4- (m- (methylphenyl) -1,3-butadienyl} -1,2-dithiol-3-thione.

하기 화합물도 또한 포함된다:The following compounds are also included:

Figure pat00053
Figure pat00053

및 하기 식으로 표시되는 1,2-디티올:And 1,2-dithiol represented by the following formula:

Figure pat00054
Figure pat00054

Het는 피리미딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, or 피리미딘-5-일, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 머캅토, C1-C4 알킬티오, 각각의 알킬이 C1-C4인 디알킬아미노에 의해 치환된 상기 피리미딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-5-일을 나타내고, R은 할로겐, C1-C4 알킬, 알콕시가 C1-C4인 알콕시카르보닐에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 카르복시, 알콕시가 C1-C4인 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬이 C1-C4인 N-알킬카르바모일, 또는 R-CH(OH)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3의 알킬을 나타낸다. Het is pyrimidin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, or pyrimidin-5-yl, or halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, mercapto, C1-C4 Alkylthio, said pyrimidin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, or pyrimidin-5-yl substituted by dialkylamino wherein each alkyl is C1-C4, and R is halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted by alkoxycarbonyl with alkoxy C1-C4, carboxy, alkoxycarbonyl with alkoxy C1-C4, carbamoyl, N with alkyl C1-C4 -Alkylcarbamoyl, or R-CH (OH), where R represents hydrogen or alkyl of C1-C3.

N6 벤질 아데노신 또는 그것의 유사체, 유도체, 대사물, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염의 예는 후술하기로 한다.N 6 Examples of benzyl adenosine or analogs, derivatives, metabolites, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof are described below.

또 다른 실시예에 있어서, N6 벤질 아데노신은 N6 벤질 아데노신-5'-모노프스페이트이고, 이것은 화학식 3으로 표시되는 화합물로서 기재되어 있다. 이 화합물은 분자량이 437.215이고, 분자식이 C17H20N5O7P이다.
In yet another embodiment, N 6 Benzyl Adenosine N 6 Benzyl adenosine-5'-monophosphate, which is described as a compound represented by formula (3). This compound has a molecular weight of 437.215 and a molecular formula of C 17 H 20 N 5 O 7 P.

[화학식 3](3)

Figure pat00055
Figure pat00055

또 다른 실시예에서, N6 벤질 아데노신은 (N6 -벤질)아데닐-p-(N6-벤질)아데닐-p-( N6-벤질)아데노신이며, 이것은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다. 이 화합물은 분자량이 1373.39이다.In yet another embodiment, N 6 Benzyl Adenosine (N 6 -Benzyl) adenyl-p- (N 6 -benzyl) adenyl-p- (N 6 -benzyl) adenosine, which is a compound represented by the following formula (4). This compound has a molecular weight of 1373.39.

[화학식 4][Formula 4]

Figure pat00056
Figure pat00056

카르복시메틸셀룰로스(CMC)는 셀룰로스 골격(backbone)을 구성하는 글루코피라노스의 하이드록실기의 일부에 결합된 카르복시메틸기를 가진 셀룰로스 유도체이다.Carboxymethylcellulose (CMC) is a cellulose derivative having a carboxymethyl group bonded to a portion of the hydroxyl groups of glucopyranose that make up the cellulose backbone.

본 명세서에 개시된 활성 화합물은 상기 부분에서 확인할 수 있듯이 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물(parent compound)의 바람직한 생물학적 활성을 유지하면서 바람직하지 않은 독성 효과는 부여하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염의 예가 문헌에 기재되어 있다(Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Scl, Vol. 66, pp. 1-19). The active compounds disclosed herein can be prepared in the form of their pharmaceutically acceptable salts as can be seen in the above section. Pharmaceutically acceptable salts are salts that retain the desired biological activity of the parent compound while not imparting undesirable toxic effects. Examples of pharmaceutically acceptable salts are described in the literature (Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Scl, Vol. 66, pp. 1-19).

본 명세서에 기재된 활성 화합물들은 용매화물의 형태로 제조될 수도 있다. "용매화물"이라는 용어는 본 명세서에서 통상적인 의미로서 용질(예: 활성 화합물 또는 활성 화합물의 염)과 용매의 복합체를 의미하는 것으로 사용된다. 용매가 물인 경우에는 용매화물을 편의상 수화물(hydrate), 예를 들어 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등으로 칭할 수도 있다.The active compounds described herein may be prepared in the form of solvates. The term "solvate" is used herein to mean a complex of a solute (such as the active compound or salt of the active compound) and a solvent in the conventional sense. When the solvent is water, solvates may be referred to as hydrates, for example, hemihydrates, monohydrates, dihydrates, trihydrates, tetrahydrates, and the like.

본 발명은 또한 대사작용이나 가수분해에 의해 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는, 본 발명의 화합물의 프로드러그도 포함한다. 임의의 화합물의 프로드러그는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 알려진 약리학적 기법을 이용하여 만들어질 수 있다.The invention also includes prodrugs of the compounds of the invention, which can be converted into biologically active compounds by metabolism or hydrolysis. Prodrugs of any compound can be made using pharmacological techniques known to those of ordinary skill in the art.

대사물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여한 후 예를 들어 이 화합물의 분자재배치 또는 가수분해에 의한 대사작용을 통해 만들어질 수 있다.Metabolites can be made after administration of a compound of the invention to a subject, eg through metabolism by molecular rearrangement or hydrolysis of the compound.

본 발명은 또한 전술한 화합물의 요도 이외에도 그러한 화합물의 동족체(homologue) 및 유사체의 용도도 포함한다. 본 명세서에서, 동족체는 전술한 화합물에 대해 실질적인 구조적 유사성을 가진 분자이고, 유사체는 구조적 유사성에 관계 없이 실질적인 생물학적 유사성을 가진 분자이다.The present invention also encompasses the use of homologues and analogs of such compounds in addition to the urethra of the aforementioned compounds. As used herein, homologues are molecules having substantial structural similarity to the aforementioned compounds, and analogues are molecules having substantial biological similarity regardless of structural similarity.

본 발명은 또한 본 발명의 치료 요법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기에 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 약학적으로 허용가능한 형태로 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 본 발명의 조성물의 이용방법 또는 본 발명의 방법의 효능에 대한 설명서를 더 포함할 수 있으며, 점막염을 칠하는데 적절한 정보를 의사에게 제공하기 위한 정보지를 더 포함할 수 있다. The invention also provides kits for carrying out the treatment regimens of the invention. Such kits may comprise, in one or more containers, a therapeutically effective amount of a composition of the present invention in a pharmaceutically acceptable form. Such kits may also further comprise instructions on how to use the compositions of the invention or the efficacy of the methods of the invention, and may further comprise information sheets for providing the physician with information appropriate for applying mucositis.

본 명세서에서, "대상체"란 용어는 동물, 바람직하기로는 포유동물, 특히 인간을 의미한다. 실시예에 있어서, 대상체는 포유동물, 특히 인간으로서 예를 들어 화학요법 또는 방사선요법과 같은 방사선요법을 위해 방사선에 노출되었거나 노출될 예정인 인간을 의미한다.As used herein, the term "subject" means an animal, preferably a mammal, in particular a human. In an embodiment, a subject means a mammal, especially a human, as a human being or who will be exposed to radiation for radiotherapy, for example chemotherapy or radiotherapy.

본 발명의 조성물은 비경구 방식으로 투여되는 것이 적절하다. 비경구 투여는 정맥내투여 또는 피하투여일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 투여 경로는 좌약, 경피 또는 경점막 투여를 이용한 직장일 수 있다. The composition of the present invention is suitably administered parenterally. Parenteral administration can be intravenous or subcutaneous. In another embodiment, the route of administration may be rectal using suppository, transdermal or transmucosal administration.

실시예에 있어서, 점막염, 체중 감소 및/또는 악액질의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물은 구강 및 설하 투여를 포함하여 국소 적용에 의해 투여될 수 있으며, 이로만 제한되는 것은 아니다. 국소 투여용으로 적합한 제형은 크림, 젤, 젤리, 고무풀(mucliage), 페이스트 및 연고를 포함한다. 실시예에 있어서, 상기 조성물은 예를 들어 경피 패치의 형태로 경피투여용으로 제형화될 수 있다. In embodiments, compositions for the treatment and / or prevention of mucositis, weight loss and / or cachexia may be administered by topical application, including but not limited to oral and sublingual administration. Formulations suitable for topical administration include creams, gels, jellies, mucliages, pastes and ointments. In an embodiment, the composition may be formulated for transdermal administration, for example in the form of a transdermal patch.

점막염, 및/또는 체중 감소의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물의 유효량은 단일 투여량(dosage) 요법 또는 다중 투여량 요법으로 제공될 수 있다.An effective amount of a composition for the treatment and / or prevention of mucositis, and / or weight loss may be provided in a single dosage regimen or in a multiple dosage regimen.

실시예에 있어서, 상기 조성물은 예를 들어 구강 린스의 형태로 경구투여될 수 있으며, 또는 구강 또는 비강 흡입을 통한 에어로졸로서 허파에 투여될 수 있다. 구강 또는 비강 흡입 경로를 통한 투여의 경우에는, 활성 성분이 적절한 약학적 제형으로 되어 있어서, 예를 들어 흡입기 또는 의료용 분무기와 같은 기계적인 형태의 기구를 이용하여 전달될 수 있다. In an embodiment, the composition may be administered orally, for example in the form of an oral rinse, or may be administered to the lungs as an aerosol via oral or nasal inhalation. In the case of administration via the oral or nasal inhalation route, the active ingredient is in a suitable pharmaceutical formulation and can be delivered using a mechanism in the form of a machine such as, for example, an inhaler or a medical nebulizer.

정맥내 주사의 경우, 활성 성분은, 발열원을 가지지 않으며, 적정 pH, 등장성 및 안정성을 가지는, 비경구로 허용가능한 수용액 형태로 되어 있을 것이다. 예컨대 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액 및 락테이트화된 링거액과 같은 등장성 비히클을 이용하여 적절한 용액을 제조하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 공지되어 있다. 필요에 따라, 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 그외 첨가제를 포함시킬 수 있다.For intravenous injection, the active ingredient will be in the form of a parenterally acceptable aqueous solution, having no pyrogen and having the appropriate pH, isotonicity and stability. Methods for preparing appropriate solutions using isotonic vehicles, such as, for example, sodium chloride injections, Ringer's injections, and lactated Ringer's solutions, are known to those of ordinary skill in the art. If desired, preservatives, stabilizers, buffers, antioxidants and / or other additives may be included.

경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 젤라틴 또는 보강제와 같은 고형 담체(carrier)를 포함할 수 있다. 액체상 약학적 조성물은 일반적으로 물, 페트롤륨, 동물성 오일, 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일 등의 액체 담체를 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스, 또는 그외 당 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수도 있다.Pharmaceutical compositions for oral administration may be in tablet, capsule, powder or liquid form. Tablets may include solid carriers such as gelatin or adjuvant. Liquid phase pharmaceutical compositions generally comprise a liquid carrier such as water, petroleum, animal oil, vegetable oil, mineral oil or synthetic oil. Physiological saline, dextrose, or other sugar solutions or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol may be included.

여러가지 전달 시스템이 공지되어 있어서 본 발명의 조성물을 투여하는데 이용될 수 있다. 특히, 상기 조성물은 혈액 등의 특정 조직에 위치시키는 미세구, 리포좀 또는 그외 미세미립자 전달 시스템 또는 서방형 제형을 통해 투여될 수 있다. 서방형 담체의 적절한 예로는 예를 들어 좌약 또는 마이크로캡슐 등의 조제물(shared article) 형태의 반투과성 폴리머 매트릭스를 포함한다 폴리액티드와 같은 주입형 또는 마이크로캡슐형의 서방성 매트릭스도 제공된다.Several delivery systems are known and can be used to administer the compositions of the present invention. In particular, the composition can be administered via microspheres, liposomes or other microparticulate delivery systems or sustained release formulations that are placed in specific tissues such as blood. Suitable examples of sustained-release carriers include semipermeable polymer matrices in the form of shared articles, such as, for example, suppositories or microcapsules. Injectable or microcapsule sustained release matrices such as polyactide are also provided.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 전술한 기법 및 프로토콜 및 그외 기법과 프로토콜에 언급된 기법과 프로토콜의 예들은 문헌에서 확인할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A.R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (December 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, H.C. et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7). 상기 문헌에 기술된 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.Examples of the techniques and protocols mentioned above and other techniques and protocols that may be used in accordance with the present invention can be found in the literature (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, AR, Lippincott Williams &Wilkins; 20th edition). (December 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, HC et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7. The entire contents set forth in this document are incorporated herein by reference.

바람직하기로는, 본 발명의 조성물은 후술하는 부분에 정의되어 있는 "치료학적 유효량"으로 개체에게 투여된다. 이러한 효과를 얻기 위해 개체에게 투여되는 실제량과 투여 속도 및 타임-코스(time course)는, 치료중인 병태의 특성 및 중증도 및 치료할 환자의 연령, 성별, 체중과 같은 인자 및 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 상기 조성물의 독성 및 효능은 표준 약학적 방법에 의해 결정될 수 있다.Preferably, the compositions of the present invention are administered to a subject in a "therapeutically effective amount" as defined below. The actual amount and rate of administration and time course administered to an individual to achieve this effect will depend on the nature and severity of the condition being treated and factors such as the age, sex and weight of the patient being treated and the route of administration. . Toxicity and efficacy of such compositions can be determined by standard pharmaceutical methods.

달리 정의되어 있지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적인 용어와 과학적인 용어는 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 지닌 자들에게 통상적으로 이해되는 의미를 가진다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art.

본 명세서에 기재된 화합물은 "다른 형태"의 상기 화합물도 포함하며, 이러한 다른 형태로는 이온성, 염, 용매화물 및 치환기가 보호된 형태를 포함한다. 예를 들어, 카르복시산(-COOH)은 음이온성(카르복실레이트) 형태(-COO), 그것의 염 또는 용매화물 및 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 마찬가지로, 아미노기는 아미노기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 마찬가지로 하이드록실기는 음이온성 형태(-O-), 그것의 염 또는 용매화물 및 통상의 보호된 형태도 포함한다.Compounds described herein also include “other forms” of such compounds, including other forms that are protected by ionic, salt, solvate and substituents. For example, carboxylic acids (-COOH) include anionic (carboxylate) forms (-COO), salts or solvates thereof and conventional protected forms. Likewise, amino groups include conventional protected forms of amino groups. Hydroxyl groups likewise include anionic forms (-O-), salts or solvates thereof and common protected forms.

어떤 화합물들은 하나 이상의 특정 기하학적, 광학적, 에난쇼머성, 디아스테레오머성, 에피머성, 아트로피성(atropic), 스테레오아이소머, 토토머, 입체구조적 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 그 예는 cis- 및 trans-형태, E- 및 Z-형태, c-, t- and r-형태, 엔도 및 엑소-형태, R-, S- 및 메조 형태, 0- 및 L-형태, d- 및 1- 형태, (+) 및 (-) 형태, 케노-, 에놀- 및 에놀레이트-형태, syn 및 anti-형태, 향사(synclinal) 및 배사(anticlinal) 형태, 알파 및 베타 형태, 엑시알 및 축방향(axial) 및 수평방향(equatorial) 형태, 보트-, 체어-, 트위스트-, 엔빌롭-, 및 ㅎ하프체어-형태, 및 이들의 조합을 포함하며, 여기서는 총칭하여 아이소머 또는 아이소머 형태라고 한다. Certain compounds may exist in one or more specific geometric, optical, enantiomer, diastereomeric, epimeric, atropic, stereoisomer, tautomeric, conformational or anomer forms, for example cis -And trans-forms, E- and Z-forms, c-, t- and r-forms, endo and exo-forms, R-, S- and meso forms, 0- and L-forms, d- and 1- Forms, (+) and (-) forms, keno-, enol- and enolate-forms, syn and anti-forms, synclinal and anticlinal forms, alpha and beta forms, excalal and axial ( axial) and horizontal forms, boat-, chair-, twist-, envelop-, and half-chair-forms, and combinations thereof, collectively referred to herein as isomer or isomer forms.

달리 기재되어 있지 않은 한, 특정 화합물이란 의미는 (완전한 또는 부분적인) 라세미 혼합물 또는 그외 그들의 혼합물을 포함하여 상기 모든 아이소머 형태를 ㅍg함한다. 그러한 아이소머 형태들의 제조방법(예: 비대칭 합성) 및 분리방법(예: 분별 결정화 및 크로마토그라피)은 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 또는 용이하게 이용될 수 있다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 특정 화합물이란 의미는 그 화합물의 이온성 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 보호된 형태도 포함하는 것이다. Unless stated otherwise, the meaning of a particular compound includes all of the above isomeric forms, including (complete or partial) racemic mixtures or other mixtures thereof. Methods of preparing such isomeric forms (eg asymmetric synthesis) and separation methods (eg fractional crystallization and chromatography) are known in the art or may be readily used. Unless stated otherwise, the meaning of a particular compound is intended to include the ionic form, salt form, solvate form, and protected form of the compound.

"치환된" 또는 "선택적으로 치환된" 이라는 용어는 본 명세서에서 비치환 또는 치환가능한 패런트기(parent grou)을 의미한다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 "치환된"이란 용어는 하나 이상의 치환체를 가진 패런트기와 관련하여 사용된다. "치환체"란 용어는 통상적인 의미로 사용되며 패런트기에 부착된, 또는 적절하다면 패런트기에 결합된 화학적 모이어티를 의미한다. 광범위한 치환체가 공지되어 있으며, 이들의 형성방법 및 다양한 패런트기로의 도입방법도 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 공지되어 있다.The term "substituted" or "optionally substituted" means herein an unsubstituted or substitutable parent group. Unless stated otherwise, the term "substituted" is used herein in reference to a parent group having one or more substituents. The term "substituent" is used in the conventional sense and means a chemical moiety attached to the parent group or, where appropriate, bound to the parent group. A wide range of substituents are known, and their formation and introduction into various parent groups are also known to those of ordinary skill in the art.

명세서 전체에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 용어 '포함한다('comprise' 또는 'include')' 또는 '포함한다(comprises)', '포함하는(comprising)', '포함한다(includes)' 또는 '포함하는(including)'과 같은 변형어는 명시된 정수, 정수들의 그룹을 포함하는 것으로 이해되며, 그외 정수 또는 정수의 그룹을 제외하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.Throughout the specification, the terms 'comprise' or 'include' or 'comprises', 'comprising', 'includes', unless the context otherwise requires. Or variations, such as 'including', is understood to include the specified integer, group of integers, and does not exclude other integers or groups of integers.

본 명세서에서, "하나(a, an)" 및 "그것(the)"은 문맥상 명확하게 언급되지 않은 한 단수형과 복수형을 모두 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성 물질" 또는 "약학적으로 활성인 물질"은 단일의 활성 물질 뿐만 아니라 2종 이상의 여러가지 활성 물질의 조합을 포함하며, 담체는 단일의 담체 뿐만 아니라 2종 이상의 담체들의 혼합을 포함한다.In this specification, "a, an" and "the" include both singular and plural forms unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, "active substance" or "pharmaceutically active substance" includes not only a single active substance but also a combination of two or more different active substances, and the carrier is a single carrier as well as a combination of two or more carriers. Contains blends.

본 명세서에서 "치료학적 유효량"이란 용어는 대상체에게 유익한 효과를 나타내는데 충분한 조성물의 양을 의미한다. 특히, 유익한 효과는 점막염과 관련된 한가지 이상의 증상의 치료, 일부 치료 또는 개선일 수 있다. 점막염의 예방의 경우에, "치료학적 유효량"은 점막염 또는 그것의 적어도 한 가지 이상의 증상의 초기 발생, 진행 또는 재발을 방지 또는 억제하는데 필요한 조성물의 양을 의미한다.As used herein, the term "therapeutically effective amount" means an amount of the composition sufficient to have a beneficial effect on the subject. In particular, the beneficial effect may be the treatment, partial treatment or amelioration of one or more symptoms associated with mucositis. In the case of the prevention of mucositis, "therapeutically effective amount" means the amount of the composition necessary to prevent or inhibit the initial occurrence, progression or recurrence of mucositis or at least one symptom thereof.

본 명세서에서, "치료"라는 용어와 "치료하다" 및 "치료하는"과 같은 관련 용어는 점막염의 진행, 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키고 점막염의 적어도 한 가지 이상의 증상을 개선하거나 또는 체중 감소/악액질을 경감시키거나 또는 예방하는 것을 의미한다. 따라서, "치료"라는 용어는 대상체에게 유익한 효과를 줄 수 있는 모든 요법을 의미한다. 치료는 현재 존재하는 병태에 대한 것일 수 있거나 또는 예방(예방적 치료)일 수 있다. 치료는 치료 효과, 개선 효과 또는 예방 효과를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "치료적" 및 "예방적" 치료는, 가장 넓은 의미로 고려되어야 한다. "치료적"이라는 용어는 반드시 대상체가 완전히 회복될 때까지 또는 체중 감소나 악액질이 발생되지 않을 때까지 대상체를 치료하는 것을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, "예방적"은 반드시 대상체가 궁극적으로 점막염 또는 악액질에 걸리지 않을 것이라든가 또는 체중 감소를 겪지 않을 것이라는 것을 의미하는 것은 아니다. 따라서, 치료적 및 예방적 치료는 점막염의 증상을 개선하고, 점막염, 악액질 및/또는 체중 감소의 위험성을 방지하거나 경감시키는 것을 포함한다. "예방적"이라는 용어는 점막염, 악액질 및/또는 체중 감소의 중증도 또는 발생을 경감시키는 것이고, "치료적"이라는 용어는 현재 존재하는 점막염, 악액질 및/또는 체중 감소의 중증도를 경감시키는 것으로 간주될 수 있다.As used herein, the terms “treatment” and related terms such as “treat” and “treating” reduce the progression, severity and / or duration of mucositis and ameliorate at least one or more symptoms of mucositis or reduce weight. To alleviate or prevent cachexia. Thus, the term "treatment" refers to any therapy that can have a beneficial effect on a subject. The treatment may be for a condition currently present or may be prophylactic (prophylactic treatment). Treatment may include therapeutic, ameliorating or prophylactic effects. As used herein, "therapeutic" and "prophylactic" treatments should be considered in the broadest sense. The term "therapeutic" does not necessarily mean treating the subject until the subject has fully recovered or until no weight loss or cachexia has occurred. Likewise, "prophylactic" does not necessarily mean that the subject will ultimately not develop mucositis or cachexia or will suffer from weight loss. Thus, therapeutic and prophylactic treatments include ameliorating the symptoms of mucositis and preventing or alleviating the risk of mucositis, cachexia and / or weight loss. The term "prophylactic" refers to alleviating the severity or incidence of mucositis, cachexia and / or weight loss, and the term "therapeutic" to be considered to alleviate the severity of currently existing mucositis, cachexia and / or weight loss. Can be.

이하, 본 발명은 예시의 목적으로 제공될 뿐 본 발명을 한정하는 것으로 해석될 의도로 제공되는 것이 아닌 하기 실시예들과, 또한 도면을 참조하여 설명될 것이다.The invention will now be described with reference to the following examples, which are provided for purposes of illustration only and are not intended to be construed as limiting the invention.

본 발명은 방사선 요법 또는 화학요법 등과 관련하여 나타나는, 점막염, 체중 감소, 악액질 등의 증상을 예방 및/또는 치료하는데 이용될 수 있다.The present invention can be used to prevent and / or treat symptoms such as mucositis, weight loss, cachexia, etc., which are associated with radiation therapy or chemotherapy.

도 1은 10 Gy 감마 방사선에 노출시키기 전, 상이한 투여량으로 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 구강 투여한 경우, 쥐의 생존율에 대한 카플란 마이어의 수치(Kaplan Meier's estimate)를 보여준다.
도 2는 60CO 감마 방사선 공급원으로부터 분 당 1.33 Gy 세기로 10 Gy 감마 방사선에 노출된 쥐의 생존에 대해 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온의 여러가지 투여량이 미치는 효과를 상세하게 보여주는 바 차트이다.
도 3은 10 Gy 감마 방사선에 노출시키기 전, 여러가지 투여량으로 N6-이소펜테닐 아데노신을 구강 투여한 경우, 쥐의 생존율에 대한 카플란 마이어의 수치를 보여준다.
도 4는 60CO 감마 방사선 공급원으로부터 분 당 1.33 Gy 세기로 10 Gy 감마 방사선에 노출된 쥐의 생존에 대해, N6-이소펜테닐 아데노신(6-감마-디메틸 알릴 아미노 퓨린 리보오스(DAPR))의 여러가지 투여량이 미치는 효과를 상세하게 보여주는 막대그래프이다.
도 5는 여러가지 투여량의 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 미리 투여하고 8 Gy 감마 방사선에 노출시킨 경우에, 쥐의 30일 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 6은 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온에 의한 치료가 있는 경우 또는 없는 경우, 및/또는 감마 방사선에 대한 노출이 있는 경우 또는 없는 경우에 대하여, 스위스 알비노 쥐의 체중(치료 첫째날의 평균 체중에 대한 퍼센트로서)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 여러가지 조사량으로 감마 방사선에 노출된 후, 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 사용한 치료를 받은 쥐 또는 받지 않은 쥐의 30일 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 8은 쥐의 골수 세포 내의 방사선-유도성 미소핵을 나타내며, 소핵다염성적혈구(micro nucleated polychromatic erythrocyte)가 화살표로 표시되어 있다.
도 9는 방사선이 쥐의 골수 세포 내에서 염색체 이상을 유발한 것을 나타내며, (a)는 40개의 염색체를 보여주는 정상적인 중기(normal metaphase), (b)는 방사선 에 의해 유발된 크로마티드 절단, 교환, 및 고리, (c)는 분말화, (d)는 배수체를 야기하였음을 각각 나타낸다.
도 10은 각 동물의 일일 체중 변화 퍼센트 및 단일 치료 요법을 받은 (A)군 및 방사선과 함께 혼합 치료 요법을 받은 (B)군의 각각 치료군에 대한 평균을 나타낸다.
도 11은 곡선하면적(AUC: area under curve)으로서 평균 체중 변화를 나타낸다. AUC는 본 연구에 있어서 각 동물에서 나타난 체중 변화 퍼센트에 대해 계산된 것이다. 이 계산은 사다리꼴방식 변환(trapezoidal rule transformation)을 사용하여 이루어졌다. 군 평균을 계산하였으며, 에러 바(error bar)는 각 군의 SEM을 나타낸다. 원웨이 분산분석 방식(One-Way ANOVA)을 이용하여 군들을 비교하였다. 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 사용한 치료를 받은 군과 비히클(Vehicle) 처리된 대조군 간에 통계학적으로 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.
도 12는 길이 및 너비 측정에 의해 계산된 종양의 평균 부피를 나타낸다. 에러 바는 SEM을 나타낸다. (A)는 단일 치료 요법만을 받는 군에 대한 결과를 나타낸낸다. (B)는 방사선과 함께 혼합 요법을 받은 군에 대한 결과를 나타낸다.
도 13은 곡선하면적(AUC)으로서 평균 체중 변화를 나타낸다. 본 연구에 있어서 각 동물에 대해 측정된 종양의 부피에 대해 AUC를 계산하였다. 이 계산은 사다리꼴방식 변환을 사용하여 계산하였다. 군 평균을 계산하였으며, 에러 바는 각 군의 SEM을 나타낸다.
1 shows survival rates of rats when oral administration of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione at different doses prior to exposure to 10 Gy gamma radiation Show Kaplan Meier's estimate.
FIG. 2 shows 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione for survival of mice exposed to 10 Gy gamma radiation at 1.33 Gy intensity per minute from a 60 CO gamma radiation source. This is a bar chart detailing the effects of different doses.
FIG. 3 shows Kaplan Meier values for survival of rats when orally administered N 6 -isopentenyl adenosine at various doses prior to exposure to 10 Gy gamma radiation.
FIG. 4 shows N 6 -isopentenyl adenosine (6-gamma-dimethyl allyl aminopurine ribose (DAPR)) for survival of rats exposed to 10 Gy gamma radiation at 1.33 Gy intensity per minute from a 60 CO gamma radiation source. This is a histogram detailing the effects of different doses.
FIG. 5 shows the 30-day survival rate of rats when various doses of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione were previously administered and exposed to 8 Gy gamma radiation It is a graph.
FIG. 6 shows with or without treatment with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione, and / or with or without exposure to gamma radiation. For the graph, a graph showing the change in body weight (as a percentage of the average body weight on the first day of treatment) of Swiss Albino rats.
FIG. 7 shows the 30-day survival rate of mice treated or not treated with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione after exposure to gamma radiation at various doses. A graph representing.
Figure 8 shows radiation-induced micronuclei in rat bone marrow cells, with micro nucleated polychromatic erythrocytes indicated by arrows.
Figure 9 shows that radiation caused chromosomal aberrations in rat bone marrow cells, (a) normal metaphase showing 40 chromosomes, (b) chromatographic cleavage, exchange, And ring, (c) indicates powdering, and (d) indicates drainage.
FIG. 10 shows the average daily weight change of each animal and the mean for each treatment group of group (A) receiving a single treatment regimen and group (B) receiving a combination treatment regimen with radiation.
FIG. 11 shows the mean weight change as area under curve (AUC). AUC is calculated for the percentage of weight change seen in each animal in this study. This calculation was done using trapezoidal rule transformation. Group means were calculated and error bars represent SEM of each group. Groups were compared using one-way ANOVA. No statistically significant difference was observed between the group treated with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione and the vehicle treated control group.
12 shows the average volume of tumors calculated by length and width measurements. Error bars represent SEM. (A) shows results for groups receiving only a single treatment regimen. (B) shows the results for the group receiving the combination therapy with radiation.
FIG. 13 shows mean weight change as area under the curve (AUC). AUC was calculated for the volume of tumor measured for each animal in this study. This calculation was calculated using a trapezoidal transformation. Group mean was calculated and error bars represent SEM of each group.

실시예 1: 5-[2- 피라지닐 ]-4- 메틸 -1,2- 디티올 -3- 티온(올티프라즈)의 방사선 방호 효능에 대한 평가 Example 1 Evaluation of the Radiation Protective Efficacy of 5- [2- pyrazinyl ] -4- methyl -1,2- dithiol- 3- thione (Oltifraz)

이 실시예에서는, 방사선 방호제로서 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈)의 효능 및 안전성에 대해 평가했다.In this example, the efficacy and safety of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) as a radiation protection agent were evaluated.

급성 독성 연구Acute Toxicity Study

동물들을 18시간 동안 굶긴 다음 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈)를 0, 100, 200, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1250, 1500, 1750 및 2000 mg/kg의 양으로 투여한 후 14일 동안 관찰했다.Animals are starved for 18 hours and then 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) is added to 0, 100, 200, 400, 500, 600, 700, Observations were made for 14 days after administration in amounts of 800, 1000, 1250, 1500, 1750 and 2000 mg / kg.

치료 그룹 1- Treatment group 1- CMCCMC 및 방사선 조사 And irradiation

그룹 1의 동물들에게 10 Gy의 감마 방사선에 노출시키기 전에 0.5% 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 경구투여했다. Animals in Group 1 were orally administered 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) prior to exposure to 10 Gy of gamma radiation.

치료 그룹 2 - 5-[2-Treatment group 2-5- [2- 피라지닐Pyrazinyl ]-4-]-4- 메틸methyl -1,2--1,2- 디티올Dithiol -3--3- 티온Tion 및 방사선 조사 And irradiation

그룹 2의 동물들에게 10 Gy의 감마 방사선에 노출시키기 전에 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg/kg의 양으로 회l 경구투여하였다.Group 2 animals were treated with 5, 10, 25, 50, 100, 150 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione prior to exposure to 10 Gy of gamma radiation. Oral administration in an amount of 200 or 250 mg / kg.

방사선 조사Irradiation

CMC 또는 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 투여하고 나서 1시간 후, 특수설계된 통풍이 잘되는 아크릴 박스 내에서 구속장치(restrainer)에 코튼플러그를 삽입하여 동물을 눕혀 고정시킨 상태에서 전신을 60Co 감마 방사선 (Theratro, Atomic Energy Agency, 캐나다)에 노출시켰다. 매회 1.33 Gy/min의 조사량으로 10 마리의 동물에 방사선 처리를 실시하였다.One hour after administration of CMC or 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione, a cotton plug is placed into the restrainer in a specially designed ventilated acrylic box. The whole body was exposed to 60 Co gamma radiation (Theratro, Atomic Energy Agency, Canada) with the animal lying down and fixed. Ten animals were irradiated at a dose of 1.33 Gy / min each time.

결과result

급성 독성 연구Acute Toxicity Study

상이한 투여량의 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 투여한 동물에 있어서, 2 g/kg 까지 어떠한 독성효과의 흔적도 나타나지 않았았으며, 14일 경과시점까지 사망하는 동물은 한 마리도 없었다. 그러므로, 2 g까지의 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온은 투여용으로 완전히 안전한 것으로 나타났다. 약물의 용해 문제로 인해 그 이상의 투여량에 대해서는 평가할 수 없었다.In animals given different doses of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione, there were no signs of any toxic effects up to 2 g / kg, 14 None of the animals died by the end of the day. Therefore, up to 2 g of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione has been shown to be completely safe for administration. Further doses could not be evaluated due to drug dissolution issues.

5-[2-피라지닐]-4-메틸의 방사선 방호 효능에 대해서는, 10 Gy 감마 방사선에 전신 노출시키기 전에 쥐에게 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200 및 250 mg/kg(체중)의 양으로 투여함으로써 평가하였다. 방사선 조사 후, 방사선으로 인한 질병의 증상과 사망의 발생에 대해 30일 동안 매일 동물들을 모니터링 하였다.Regarding the radioprotective efficacy of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl, rats were given 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol- prior to systemic exposure to 10 Gy gamma radiation. 3-thione was assessed by doses of 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200 and 250 mg / kg body weight. After irradiation, animals were monitored daily for 30 days for symptoms of disease and death from radiation.

CMC와 10 Gy 방사선 노출 그룹에서는 음식물 및 물의 섭취 감소, 과민성, 졸음, 체중 감소, 설사, 눈물흘림, 안면 부종, 쇠약, 탈모와 같은 심각한 방사선 질병의 증상들이 유도되었다. CMC 및 방사선 조사 그룹에서 첫번째 사망은 4일째에 관찰되었으며, 방사선 조사로부터 18일 경과시점까지 방사선 처리된 모든 동물이 사망하였다.In the CMC and 10 Gy radiation exposure groups, symptoms of severe radiation diseases such as decreased food and water intake, irritability, drowsiness, weight loss, diarrhea, tearing, facial edema, weakness, and hair loss were induced. The first mortality was observed on day 4 in the CMC and irradiation groups, and all animals treated with radiation by 18 days after irradiation died.

다양한 투여량의 5-[2-피라지닐]-4-메틸로 쥐를 미리 처리한 경우에는 방사선 질병의 증상의 심각성이 지연되거나 경감되었다. 방사선에 의해 유발된 사망의 발생 도CMC 및 방사선 조사 그룹과 비교해 볼 때 5-[2-피라지닐]-4-메틸 및 방사선 조사 그룹에서는 지연되었다. 100 mg/kg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸을 처리한 그룹에서 가장 장기간의 지연이 관찰되었는데, 이 경우 방사선 조사 후 11일째 되는 날에 첫번째 사망이 관찰되었으며(도 1 참조), 이는 위장관 증후가 완전히 예방된 것을 의미한다. 반면, 가장 단기간의 지연은 5 mg/kg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸을 처리한 그룹에서 관찰되었는데, 이 경우 방사선 조사 후 7일째 되는 날에 첫번째 사망이 관찰되었다(도 1 참조). 이러한 사망 발생의 지연은 다른 투여량의 5-[2-피라지닐]-4-메틸 그룹에서도 관찰되었다. Pretreatment of mice with various doses of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl delayed or alleviated the severity of symptoms of radiation disease. Incidence of radiation induced deaths was also delayed in the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl and irradiation groups compared to the CMC and irradiation groups. The longest delay was observed in the group treated with 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl, in which case the first death was observed on day 11 after irradiation (see Figure 1). This means that gastrointestinal symptoms are completely prevented. In contrast, the shortest delay was observed in the group treated with 5 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl, in which case the first death was observed on day 7 after irradiation (FIG. 1). Reference). This delay in mortality was also observed in other doses of the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl group.

다양한 투여량의 5-[2-피라지닐]-4-메틸로 쥐를 처리한 경우에, 방사선에 의해 유발되는 위장관의 손상이 방지되었는데, 이는 실험한 모든 투여량의 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리 그룹에서 10일 생존율이 증가한 것에 의해 증명된다 (도 2 참조). 150 mg/kg 및 200 mg/kg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸를 투여한 경우에는 방사선 조사 후 10일 이내에는 사망이 전혀 발생하지 않았다 (도 2 참조). 30일-생존율을 분석해 보면 방사선 조사된 동물의 생존율이 100 mg/kg의 투여량까지는 5-[2-피라지닐]-4-메틸 투여량 의존적으로 증가했는데, 생존한 쥐가 없었던 CMC 및 방사선 조사 그룹과 비교하여 최고 60%의 생존율이 관찰되었다 (도 2 참조). 100 mg/kg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸 및 방사선 조사 그룹과 비교할 때, 약물 투여량이 150 mg 및 200 mg으로 증가하면 동물 생존율은 20% 감소되는 반면, 250 mg/kg으로 증가되면 생존율 감소는 30% 인 것으로 나타났다 (도 2 참조). 가장 낮은 투여량인 10, 25 및 50 mg/kg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸 치료그룹에서도, 생존한 쥐가 없었던 CMC 및 방사선 조사 그룹과 비교할 때, 생존율이 각각 20, 30 및 40% 증가되었다. 10 Gy에 노출되기 이전에 50, 100, 150 및 200 mg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸를 투여한 동물에서만 생존율의 유의적인 증가가 관찰되었다 (p>0.05).Treatment of rats with varying doses of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl prevented damage to the gastrointestinal tract caused by radiation, which prevented 5- [2-pyrazinyl at all doses tested. ] Is evidenced by an increase in 10 day survival in the 4-methyl treated group (see FIG. 2). When 150 mg / kg and 200 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl was administered, no death occurred within 10 days after irradiation (see FIG. 2). The 30-day survival rate analysis showed that the survival of irradiated animals increased dose-dependently with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl up to 100 mg / kg, with CMC and irradiation not surviving mice. A survival rate of up to 60% was observed compared to the group (see FIG. 2). When compared to 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl and the irradiation group, increasing drug doses to 150 mg and 200 mg resulted in a 20% reduction in animal survival while 250 mg / kg. Increasing survival was found to be 30% (see Figure 2). Even at the lowest doses of 10, 25 and 50 mg / kg of the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treatment group, survival rates were 20 and 30, respectively, compared to the CMC and irradiation groups that had no surviving rats. And 40% increase. Significant increases in survival were observed only in animals administered 50, 100, 150 and 200 mg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl prior to exposure to 10 Gy (p> 0.05).

본 실시예는 경구투여된 5-[2-피라지닐]-4-메틸가 방사선 유도성 질병과 사망으로부터 쥐를 방호한 것을 나타낸다. 100 mg/kg 투여 그룹에서 5-[2-피라지닐]-4-메틸이 투여되지 않은 방사선 조사 그룹(대조군)과 비교할 때, 60%의 생존율 증가를 초래했기 때문에 다른 투여량과 비교하여 100 mg/kg이 최적의 투여량인 것으로 밝혀졌다.This example shows that orally administered 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl protected mice from radiation induced disease and death. 100 mg compared to the other doses as it resulted in a 60% survival increase when compared to the irradiation group (control) that did not receive 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl in the 100 mg / kg dose group. / kg was found to be the optimal dosage.

실시예Example 2:  2: NN 66 -- 이소펜테닐Isopentenyl 아데노신의 방사선 방호 효능에 대한 평가 Evaluation of Radiation Protection Efficacy of Adenosine

이 실시예에서는, 방사선 방호제로서 N6-이소펜테닐 아데노신(6-감마-디메틸 알릴 아미노 퓨린 리보스(DAPR)로도 알려져 있음)의 효능 및 안전성에 대해 평가했다.In this example, the efficacy and safety of N 6 -isopentenyl adenosine (also known as 6-gamma-dimethyl allyl amino purine ribose (DAPR)) as a radiation protection agent were evaluated.

급성 독성 연구Acute Toxicity Study

동물들을 18시간 동안 굶긴 다음 DAPR을 0, 100, 200, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1250, 1500, 1750 및 2000 mg/kg의 양으로 투여한 후 14일 동안 관찰했다.Animals were starved for 18 hours and then observed for 14 days after DAPR was administered in amounts of 0, 100, 200, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1250, 1500, 1750 and 2000 mg / kg.

치료 그룹 1- Treatment group 1- CMCCMC 및 방사선 조사 And irradiation

그룹 1의 동물들에게 10 Gy의 감마 방사선에 노출시키기 전에 0.5% 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 경구투여했다. Animals in Group 1 were orally administered 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) prior to exposure to 10 Gy of gamma radiation.

치료 그룹 2 - Treatment group 2- DAPRDAPR 및 방사선 조사 And irradiation

그룹 2의 동물들에게 10 Gy의 감마 방사선에 노출시키기 전에 DAPR을 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg/kg(체중)의 양으로 1회 경구투여하였다.Group 2 animals were orally administered DAPR in amounts of 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200 or 250 mg / kg body weight before exposure to 10 Gy of gamma radiation.

방사선 조사Irradiation

CMC 또는 DAPR을 투여하고 나서 1시간 후, 특수설계된 통풍이 잘되는 아크릴 박스 내에서 구속장치(restrainer)에 코튼플러그를 삽입하여 동물을 눕혀 고정시킨 상태에서 전신을 60Co 감마 방사선 (Theratro, Atomic Energy Agency, 캐나다)에 노출시켰다. 매회 1.33 Gy/min의 조사량으로 10 마리의 동물에 방사선 처리를 실시하였다.One hour after administration of CMC or DAPR, the whole body is 60 Co gamma radiation (Theratro, Atomic Energy Agency) with a cotton plug inserted into a restrainer in a specially designed ventilated acrylic box with the animal lying down and fixed. , Canada). Ten animals were irradiated at a dose of 1.33 Gy / min each time.

결과result

급성 독성 연구Acute Toxicity Study

상이한 투여량의 DAPR을 투여한 동물에 있어서, 2 g/kg 까지 어떠한 독성효과의 흔적도 나타나지 않았았으며, 14일 경과시점까지 사망하는 동물은 한 마리도 없었다. 그러므로, 2 g까지의 DAPR은 투여용으로 완전히 안전한 것으로 나타났다. 약물의 용해 문제로 인해 그 이상의 투여량에 대해서는 평가할 수 없었다.In animals given different doses of DAPR, no signs of toxic effects were seen, up to 2 g / kg, and no animals died until 14 days. Therefore, up to 2 g of DAPR appeared completely safe for administration. Further doses could not be evaluated due to drug dissolution issues.

처음에는 1, 5 및 10 mg/kg DAPR에 대해서도 평가하였다. 그러나, 방사선 조사 후 생존율의 변화는 없었다. 그러므로, 후속 평가 실험에서는 이러한 투여량에 대해서는 실험을 실시하지 않았다. DAPR의 방사선 방호 효능에 대해서는, 10 Gy 감마 방사선에 전신 노출시키기 전에 쥐에게 DAPR을 0, 25, 50, 100, 150, 200 및 250 mg/kg(체중)의 양으로 투여함으로써 평가하였다. Initially, 1, 5 and 10 mg / kg DAPR were also evaluated. However, there was no change in survival after irradiation. Therefore, subsequent evaluation experiments did not run this dose. The radiation protection efficacy of DAPR was assessed by administering DAPR in amounts of 0, 25, 50, 100, 150, 200 and 250 mg / kg body weight prior to systemic exposure to 10 Gy gamma radiation.

방사선 조사 후, 방사선으로 인한 질병의 증상과 사망의 발생에 대해 30일 동안 매일 동물들을 모니터링 하였다. CMC와 10 Gy 방사선 노출 그룹에서는 음식물 및 물의 섭취 감소, 과민성, 졸음, 체중 감소, 설사, 눈물흘림, 안면 부종, 쇠약, 탈모와 같은 심각한 방사선 질병의 증상들이 유도되었다. CMC 및 방사선 조사 그룹에서 첫번째 사망은 4일째에 관찰되었으며, 방사선 조사로부터 18일 경과시점까지 방사선 처리된 모든 동물이 사망하였다 (도 3 참조).After irradiation, animals were monitored daily for 30 days for symptoms of disease and death from radiation. In the CMC and 10 Gy radiation exposure groups, symptoms of severe radiation diseases such as decreased food and water intake, irritability, drowsiness, weight loss, diarrhea, tearing, facial edema, weakness, and hair loss were induced. The first mortality was observed on day 4 in the CMC and irradiation groups, and all animals treated with radiation by 18 days after irradiation (see FIG. 3).

다양한 투여량의 DAPR로 쥐를 미리 처리한 경우에는 방사선 질병의 증상의 심각성이 지연되거나 경감되었다. 방사선에 의해 유발된 사망의 발생 도CMC 및 방사선 조사 그룹과 비교해 볼 때 DAPR 및 방사선 조사 그룹에서는 지연되었다. 150 mg/kg의 DAPR을 처리한 그룹에서 가장 장기간의 지연이 관찰되었는데, 이 경우 방사선 조사 후 11일째 되는 날에 첫번째 사망이 관찰되었으며(도 3 참조), 이는 위장관 증후가 완전히 예방된 것을 의미한다. 반면, 가장 단기간의 지연은 25 mg/kg의 DAPR을 처리한 그룹에서 관찰되었는데, 이 경우 방사선 조사 후 7일째 되는 날에 첫번째 사망이 관찰되었다(도 3 참조). 이러한 사망 발생의 지연은 다른 투여량의 DAPR 그룹에서도 관찰되었다. Pretreatment of mice with various doses of DAPR delayed or alleviated the severity of the symptoms of the radiation disease. Incidence of radiation induced deaths was also delayed in the DAPR and irradiation groups compared to the CMC and irradiation groups. The longest delay was observed in the group treated with 150 mg / kg of DAPR, in which case the first death was observed on day 11 after irradiation (see FIG. 3), indicating that gastrointestinal symptoms were completely prevented. . On the other hand, the shortest delay was observed in the group treated with 25 mg / kg DAPR, in which case the first death was observed on day 7 after irradiation (see FIG. 3). This delay in mortality was also observed in other doses of the DAPR group.

다양한 투여량의 DAPR로 쥐를 처리한 경우에, 방사선에 의해 유발되는 위장관의 손상이 방지되었는데, 이는 실험한 모든 투여량의 DAPR 처리 그룹에서 10일 생존율이 증가한 것에 의해 증명된다 (도 4 참조). 150 mg/kg DAPR을 투여한 경우에는 방사선 조사 후 10일 이내에는 사망이 전혀 발생하지 않았다 (도 4 참조). 30일-생존율을 분석해 보면 방사선 조사된 동물의 생존율이 150 mg/kg의 투여량까지는 DAPR 투여량 의존적으로 증가했는데, 생존한 쥐가 없었던 CMC 및 방사선 조사 그룹과 비교하여 최고 60%의 생존율이 관찰되었다 (도 4 참조). 150 mg/kg의 DAPR 및 방사선 조사 그룹과 비교할 때, 약물 투여량이 200 mg 및 250 mg으로 증가하면 동물 생존율은 20% 및 30% 감소되는 것으로 나타났다 (도 4 참조). 가장 낮은 투여량인 25 mg/kg의 DAPR 치료그룹에서도, 생존한 쥐가 없었던 CMC 및 방사선 조사 그룹과 비교할 때, 생존율이 30% 증가되었다. 10 Gy에 노출되기 이전에 50, 100, 150 및 200 mg/kg의 DAPR을 투여한 동물에서만 생존율의 유의적인 증가가 관찰되었다 (p>0.05).When mice were treated with varying doses of DAPR, damage to the gastrointestinal tract induced by radiation was prevented, evidenced by an increase in 10-day survival in the DAPR treated group at all doses tested (see FIG. 4). . When 150 mg / kg DAPR was administered, no death occurred within 10 days after irradiation (see FIG. 4). The 30-day survival rate increased the survival rate of irradiated animals up to 150 mg / kg, with DAPR dose-dependent increase, with up to 60% survival compared to the CMC and radiation groups without surviving rats. (See FIG. 4). Compared with the DAPR and irradiation groups of 150 mg / kg, increasing drug doses to 200 mg and 250 mg resulted in 20% and 30% reduction in animal survival (see FIG. 4). Even at the lowest dose of 25 mg / kg DAPR treatment group, survival was increased by 30% compared to the CMC and irradiation groups that did not have surviving mice. Significant increases in survival were observed only in animals that received 50, 100, 150 and 200 mg / kg of DAPR prior to exposure to 10 Gy (p> 0.05).

본 실시예는, 2 g/kg까지는 독성 부작용이 관찰되지 않았기 때문에 이 투여량까지는 DAPR이 완전히 안전하며, 모든 실험된 투여량으로 경구투여된 DAPR에서 방사선 유도성 질병과 사망으로부터 쥐가 방호된 것을 나타낸다. 그러나, 다른 투여량과 비교하여 150 mg/kg이 생존율을 60% 증가시킨 점에서 최적의 투여량인 것으로 밝혀졌다.In this example, DAPR was completely safe up to this dose because no toxic side effects were observed up to 2 g / kg, and the mice were protected from radiation-induced disease and death in DAPR orally administered at all tested doses. Indicates. However, 150 mg / kg was found to be the optimal dose in terms of 60% increase in survival compared to other doses.

실시예 3: 5-[2- 피라지닐 ]-4- 메틸 -1,2- 디티올 -3- 티온(올티프라즈)의 방사선방호 효과 Example 3: of 5- [2- pyrazinyl ] -4- methyl -1,2- dithiol- 3- thione (oltipraz) Radiation protection effect

이 실시예에서는, 방사선 방호제로서 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈)의 효능 및 안전성에 대해 평가했다.In this example, the efficacy and safety of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione (oltipraz) as a radiation protection agent were evaluated.

동물animal

이 실험에서는, 선천적인 콜로니(inbred colony)(델리의 Hamadard University로부터 입수함)로부터 체중이 25±3 g인 6-8주령의 수컷 스위스 알비노 주(Mus musculus)를 사용했다. 동물 수용소에서 온도와 빛이 제어된 조건하에 동물을 유지하여 표준 쥐 사료(Hindustan Lever's Ltd., 델리, 인디아)와 물을 임의로 공급했다.In this experiment, male musculus, 6-8 weeks old, weighing 25 ± 3 g from inbred colony (obtained from Hamadard University, Delhi) was used. Animals were kept under temperature and light controlled conditions in animal camps to randomly feed standard rat food (Hindustan Lever's Ltd., Delhi, India) and water.

방사선 조사Irradiation

방사선 조사를 위해, 암치료센터(방사선요법부, SMS MEdical College & Hospital, 자이푸르, 인디아)에서 코발트 텔레테라피 유닛(ATC-C9)을 이용했다. 통풍이 잘되는 퍼스펙스(perspex) 박스에 마취되지 않은 동물을 가두고, 1.33 Gy/min의 조사량을 공급하도록 방사선 소스로부터 77.5 cm의 거리(SSD)에서 전신을 감마 방사선에 노출시켰다. For irradiation, a cobalt teletherapy unit (ATC-C9) was used at a cancer treatment center (Radiotherapy Department, SMS MEdical College & Hospital, Jaipur, India). The anesthetized animal was kept in a well-ventilated perspex box and the whole body was exposed to gamma radiation at a distance of 77.5 cm (SSD) from the radiation source to provide a dose of 1.33 Gy / min.

급성 약물 독성Acute Drug Toxicity

올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)의 급성 독성을 측정하기 위해, 동물들을 10마리씩 4개의 그룹으로 나누고 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온)를 50, 100, 200, 또는 400 mg/kg(체중)/day의 양으로 2일 동안 경구투여하였다. 사망율 및 기타 다른 형태로 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)의 독성효과를 측정하기 위해 30일 동안 계속 동물들을 관찰했다.To measure the acute toxicity of oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl), animals were divided into four groups of ten animals and oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl -1,2-dithiol-3-thione) was orally administered for 2 days in an amount of 50, 100, 200, or 400 mg / kg body weight. Animals were continued for 30 days to determine mortality and other forms of toxic effects of oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl).

방사선 방호를 위한 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)의 최적 투여량의 결 Determination of Optimal Dose of Oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) for Radiation Protection

방사선 방호를 위한 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)의 최적 투여량을 선택하기 위해, 동물들에게 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온)를 50, 100, 200, 또는 400 mg/kg(체중)/day의 양으로 2일 동안 투여하였다. 마지막 투여시점으로부터 30분 후, 동물들을 8 Gy 감마 방사선에 노출시켰다. 방사선 조사 후 30일 동안 동물의 생존에 대해 기록하였다. 방사선에 노출시키고 30분 후에, 간 및 혈액 중의 환원된 글루타티온(GSH) 및 지질 과산화(LPO) 수준을 평가하였다. In order to select the optimal dose of oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) for radiation protection, the animals were subjected to oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl- 1,2-dithiol-3-thione) was administered for 2 days in an amount of 50, 100, 200, or 400 mg / kg body weight / day. 30 minutes after the last dose, animals were exposed to 8 Gy gamma radiation. The survival of the animals was recorded for 30 days after irradiation. 30 minutes after exposure to radiation, reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation (LPO) levels in the liver and blood were assessed.

환원된 글루타티온(Reduced glutathione ( GSHGSH ) 분석) analysis

환원된 글루타티온(GSH)의 간수치(hepatic level)를 표준 방법에 따라 측정하였다. 혈액 중의 GSH는 발색제로서 엘망시약(Ellman's reagent: DTNB)을 이용하여 스펙트로포토미터로 측정했다. UV-VIS Systronics 스펙트로미터를 사용하여 412 nm에서의 흡광도를 기록했다.The hepatic level of reduced glutathione (GSH) was measured according to standard methods. GSH in blood was measured with a spectrophotometer using Elman's reagent (DTNB) as a color developing agent. Absorbance at 412 nm was recorded using a UV-VIS Systronics spectrometer.

지질 과산화(Lipid peroxidation ( LPOLPO ) 분석) analysis

간과 혈청 중의 지질 과산화 수준을 티오바비튜르산 반응성 물질(Thiobarbituric Acid Reactive Substances: TABRS)을 이용하여 측정했다. 532 nm에서의 흡광도를 기록했다. Lipid peroxidation levels in liver and serum were measured using Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TABRS). Absorbance at 532 nm was recorded.

투여량 감소 인자 (Dose reduction factor ( DoseDose ReductionReduction FactorFactor : : DRFDRF ))

임의의 제제(화학제제 또는 식물 추출물)의 방호 성능은 투여량 감소 인자(DRF)로서 표현된다. 실험 동물그룹의 LD50 /30을 대조 동물그룹의 LD50 /30로 나눔으로써 DRF가 계산될 수 있다.The protective performance of any agent (chemical or plant extract) is expressed as a dose reduction factor (DRF). Experimental animals by dividing the group of the LD 50/30 animals a group of LD 50/30 control may be DRF is calculated.

대조 동물그룹 (방사선만 처리함)Control animal group (only radioactive)

6, 8, 및 10 Gy 감마 방사선에 노출시킨 다음 30일 동안 관찰하여 사망율과 방사선 질병의 증상에 대해 기록하였다.Exposure to 6, 8, and 10 Gy gamma radiation was followed for 30 days to record mortality and radiation disease symptoms.

실험 동물그룹 ( 올티프라즈 (5-[2- 피라지닐 ]-4- 메틸 -1,2- 디티올 -3- 티온 )) 및 방사선 조사 Experimental Animal Group ( Oltipraz (5- [2- pyrazinyl ] -4- methyl -1,2- dithiol- 3- thione )) and Irradiation

이 그룹의 동물들에게 5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온을 100 mg/kg(체중)/day의 양으로 2일동안 투여하고, 마지막 투여 후 6, 8 및 10 Gy의 감마 방사선에 노출시켰다. 대조 동물그룹의 경우와 마찬가지 방법으로 이 그룹의 동물에 대해 30일 동안 관찰하여 사망율과 방사선 질병의 증상에 대해 기록하였다.Animals in this group received 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione for 2 days in an amount of 100 mg / kg body weight / day, the last dose It was then exposed to gamma radiation of 6, 8 and 10 Gy. In the same manner as the control animal group, animals were observed for 30 days for the mortality and radiation symptoms.

체중weight

모든 동물그룹에 대해 일반적인 상태와 체중을 매일 관찰하였다. 각각의 쥐 그룹에 대해서, 치료 첫째 날의 쥐의 체중의 평균값으로 나눔으로써 체중의 변화율(백분율)을 매일 기록하였다. The general condition and body weight were observed daily for all animal groups. For each group of rats, the percentage change in body weight was recorded daily by dividing by the average of the body weights of rats on the first day of treatment.

내인성 비장 Endogenous spleen 콜로니Colony 분석 analysis

표준 방법(Till and McCulloch)에 따라 내인성 비장 콜로니 분석을 실시하였다. 방사선 조사 후 10일째 되는 날에 내인성 비장 콜로니 형성 유닛(CFU-S)을 측정했다. 경부 탈구에 의해 동물을 사망시켰다. 비장을 분리해 내어 무게를 달고 고정액(Bouin's fixative)으로 고정시켰다. 비장의 표면상에서 육안으로 관찰가능한 혹(nodule)을 육안으로 계수하였다. . Endogenous spleen colony analysis was performed according to standard methods (Till and McCulloch). The endogenous spleen colony forming unit (CFU-S) was measured on day 10 after irradiation. Animals were killed by cervical dislocation. The spleens were separated, weighed and fixed with Bouin's fixative. Nodules visible to the naked eye on the surface of the spleen were visually counted. .

생존율 분석Survival rate analysis

6, 8, 및 10 Gy 감마 방사선에 노출된 양쪽 그룹(대조그룹 및 실험그룹)에 대해서, 30일 동안 매일 조사하여, 각각의 방사선 투여량에 대한 노출 후 30일 생존하는 동물의 백분율을 이용하여 생존율-투여량 반응 곡선을 작성했다.Both groups (control and experimental groups) exposed to 6, 8, and 10 Gy gamma radiation were irradiated daily for 30 days, using the percentage of animals that survived 30 days after exposure for each radiation dose. Survival-dose response curves were created.

비장에 있어서의 양적 변화Quantitative changes in the spleen

비장의 양적 변화를 연구하기 위해, 각각의 생검 간격(방사선 조사 후, 1, 3, 7, 10, 14일 및 30일째 되는 날)으로 비장의 무게를 측정했다.To study the quantitative changes in the spleen, the spleens were weighed at each biopsy interval (day 1, 3, 7, 10, 14 and 30 days after irradiation).

통계학적 분석Statistical analysis

실험에서 얻은 결과달은 평균 ±SE로 표현되어 있다. 그룹간의 통계학적 비교를 위해 "t" 테스트(Student's t test)를 이용했다. 유의수준은 P < 0.01 및 P < 0.001로 했다. LD50 /30 수치와 투여량 감소 인자(DRF)를구하기 위해 회귀분석을 실시했다.The results obtained from the experiments are expressed as mean ± SE. The "t" test (Student's t test) was used for statistical comparison between groups. The significance level was P <0.01 and P <0.001. A regression analysis was performed to find the LD 50/30 levels and the dose reduction factor (DRF).

염색체 이상에 대한 분석Analysis of Chromosomal Abnormalities

실험의 마무리 시점에서 염색체 이상에 대한 분석을 통해 골수 세포에서의 세포유전학적 손상에 대해 연구했다. 모든 동물에 대해 0.026% 콜히친을 복막내 주사(i.p.)하여 2 시간 후 경부 탈구에 의해 사망시켰다. 양쪽 대퇴골을 절개하여 분리하였다. 공기 건조 방식으로 메타페이스 플레이트를 준비하였다. 대퇴골의 골수를 흡입해 내어 생리 식염수로 세척하고 저장액(0.6% 시트르산 나트륨)으로 처리하여 3:1 메탄올:아세트산으로 고정한 다음 건조시켜 4% 김자(Giemsa: Sigma, 미국)으로 로 염색하였다. 광현미경하에서 염색체 이상을 계수하였다. 동물당 총 400 개의 메타페이스 플레이트에 대해 계수하였다. 크로마티드 절단, 염색체 절단, 단편화, 고리화, 교환 및 동원체가 2개인 것 등의 다양한 염색체 이상을 계수했다. 양쪽 크로마티드에 절단이 있는 경우에는 염색체형 이상으로 칭하고, 크로마티드형 이상은 하나의 크로마티드에만 이상이 있는 경우로 하였다. 결절된 부분이 특정 염색체와 뚜렷한 관계가 없는 경우에는 단편으로 칭하였다.At the end of the experiment, chromosomal aberrations were analyzed for cytogenetic damage in bone marrow cells. Intraperitoneal injection (i.p.) of 0.026% colchicine for all animals was killed by cervical dislocation after 2 hours. Both femurs were dissected and separated. The metaface plate was prepared by air drying. The femoral bone marrow was aspirated, washed with physiological saline, treated with stock solution (0.6% sodium citrate), fixed with 3: 1 methanol: acetic acid, dried and stained with 4% Kimja (Giemsa: Sigma, USA). Chromosomal abnormalities were counted under light microscopy. A total of 400 metaface plates per animal were counted. Various chromosomal abnormalities were counted, such as chromatographic cleavage, chromosomal cleavage, fragmentation, cyclization, exchange, and two conjugation. When both chromatids have a cleavage, it is called a chromosome type abnormality, and the chromatized type abnormality was only the case where only one chromatized abnormality existed. If the nodule is not clearly associated with a particular chromosome, it is called a fragment.

결과result

방사선에 의해 유발된 질병, 체중의 변화, 비장 콜로니 및 동물 생존율에 대한 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온)의 방사선 방호 효능을 스위스 알비노 쥐를 이용하여 연구하였다. 2일 동안 연속하여 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸-1,2-디티올-3-티온)를 처리한 쥐에서는 어떠한 독성 효과도 발생하지 않았다. 오히려, 이들 쥐에서는 모조 방사선 처리된(sham irradiated) (정상) 동물과 비교하여 30일 시점에서 체중의 증가가 나타났다.Radiation Protection Efficacy of Oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione) on Radiation-induced Diseases, Weight Changes, Spleen Colonies and Animal Survival Was studied using Swiss Albino rats. No toxic effects occurred in mice treated with oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl-1,2-dithiol-3-thione) for two consecutive days. Rather, these rats showed an increase in body weight at 30 days compared to sham irradiated (normal) animals.

최대 방사선 방호 효과를 나타내는 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)의 최적 투여량은 방사선 조사 전 2일 동안 연속으로 투여하는 경우 100 mg/kg(체중)/day인 것으로 나타났다 (도 5 참조).The optimal dose of oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl), which shows the maximum radiation protection effect, is 100 mg / kg body weight per day for two consecutive days before irradiation. Appeared (see FIG. 5).

정상 동물 및 올리프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸) 처리 동물에서는 간 및 혈액 중의 GSH 농도에 있어서 유의적인 변화가 관찰되지 않았다 (표 2). 그러나, 대조 동물그룹(방사선 처리만 실시함)에서는 GSH 농도에 있어서 유의적인 감소가 관찰된 반면, 실험 동물그룹에서는 대조 동물그룹과 비교하여 여러가지 올리프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸) 농도에서 GSH 농도(간 및 혈액 중 농도)의 유의적인 증가가 나타났다 (표 2). GSH 농도의 최대 증가는 100 mg/kg(체중)/day의 양의 올리프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)로 미리 처리된 동물그룹에서 관찰되었다.No significant changes in GSH concentrations in liver and blood were observed in normal and olifraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) treated animals (Table 2). However, a significant decrease in GSH concentration was observed in the control animal group (only radiation treatment), whereas in the experimental animal group various oligraz (5- [2-pyrazinyl] -4 groups were compared with the control animal group. -Methyl) concentration showed a significant increase in GSH concentration (concentration in liver and blood) (Table 2). Maximum increase in GSH concentration was observed in the group of animals pretreated with olifraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) in an amount of 100 mg / kg body weight / day.

간 및 혈청 중의 TBARS 수준의 증가는 정상 동물들과 비교하여 대조 동물그룹에서 분명히 나타났으며, 정상 동물과 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸) 처리된 동물그룹 간에 이러한 수준에 ㅇ있어서 유의적인 차이는 관찰되지 않았다. 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)를 미리 처리하고 방사선 조사된 동물그룹에서 유의적인 투여량 의존적 감소가 관찰되었다. 그러나, LPO 수준에 있어서의 최대 감소는 100 mg/kg(체중)/day의 양의 올리프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)로 미리 처리된 동물그룹에서 측정되었다.Increases in TBARS levels in liver and serum were evident in the control group compared to normal animals, and this was seen between normal and oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) treated animals. No significant difference was observed in the levels. Significant dose dependent decreases were observed in the pretreated and irradiated groups of oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl). However, the maximum reduction in LPO levels was measured in the group of animals pretreated with olifraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) in an amount of 100 mg / kg body weight / day.

본 연구에서, 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)로 미리 처리한 경우에는 다양한 조사량의 감마 방사선에 노출된 쥐의 생존율이 개선되는 것으로 관찰되었다 (도 5 참조). 졸음, 설사, 체중 감소, 헝클어진 털, 탈모, 안면 부종 및 식욕 감퇴와 같은 방사선 질병의 징후가 여러가지 조사량의 감마 방사선에 노출된 동물(대조 동물그룹)에서 관찰되었다. 방사선 질병의 중증도는 조사량 의존적이며, 6 Gy로 조사한 경우에는 30일 이내에 38%의 동물이 사망하고, 8 Gy와 10 Gy에 노출시킨 경우에는 대조 동물그룹에서 각각 14일째와 10일째 되는 날에 사망율이100%인 것으로 관찰되었다 (도 7 참조). 6 Gy에 노출되기 전에 100 mg/kg(체중)/day의 양의 올리프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)로 처리된 동물그룹에서는 방사선 질명이 관찰되지 않았다. 그러나, 8 Gy 및 10 Gy 방사선에 노출된 후에는 각각의 대조군과 비교하여 방사선 질명의 중증도는 훨씬 덜했다. 6 Gy 실험그룹에서의 생존율은 100% 였으나, 8 Gy 및 10 Gy 실험그룹에서는 각각 61%와 20%로 생존율이 감소되었다 (도 7 참조).In this study, pretreatment with oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) was observed to improve survival of mice exposed to various doses of gamma radiation (see FIG. 5). Signs of radiation diseases such as drowsiness, diarrhea, weight loss, matted hair, hair loss, facial edema and loss of appetite have been observed in animals exposed to various doses of gamma radiation (control group). The severity of the radiation disease is dose dependent, with 38% of animals dying within 30 days if irradiated at 6 Gy, and mortality rates at 14 and 10 days in the control animal group, respectively, when exposed to 8 Gy and 10 Gy. Was observed to be 100% (see FIG. 7). No radiation speculation was observed in the group of animals treated with 100 mg / kg body weight / day of olifraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) prior to exposure to 6 Gy. However, after exposure to 8 Gy and 10 Gy radiation the severity of radiation vaginality was much less compared to the respective controls. Survival in the 6 Gy experimental group was 100%, but the survival rate was reduced to 61% and 20% in the 8 Gy and 10 Gy experimental group, respectively (see Figure 7).

생존율 데이터에 대한 회귀분석 결과는 대조동물그룹과 실험동몰그룹에 대해 LD50/30이 각각 6.24 Gy와 8.82 Gy인 것으로 나타났다. LD50 /30수치를 토대로 DRF는 1.25로 계산되었다. Regression analysis of the survival data showed that LD 50/30 was 6.24 Gy and 8.82 Gy for control animals and experimental driving groups, respectively. On the basis of LD 50/30 DRF value was calculated to be 1.25.

대조그룹에서는 최대 체중 감소가 24%, 최소 체중 감소가 13.5% 인데 반해, 각각의 실험그룹에서는 22.5%와 1.7% 였다. 이뿐만 아니라, 실험동물군은 방사선 조사시점으로부터 30일째 되는 날의 체중이 첫째 날의 체중에 비해 17%(6 Gy), 9.5%(8 Gy) 및 13.7%(10Gy)의 체중 증가를 보여주었다.The maximum weight loss was 24% and the minimum weight loss was 13.5% in the control group, compared to 22.5% and 1.7% in each experimental group. In addition, the experimental animals showed body weight gains of 17% (6 Gy), 9.5% (8 Gy) and 13.7% (10Gy) on the 30th day from the time of irradiation. .

내인성 비장 콜로니 분석과 비장 무게 변화 분석을 통해 간 조직의 방사선에 의한 손상에 대한 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)의 방호 효과에 대해서 평가하였다. 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸)로 미리 처리된 쥐의 경우에는 방사선만 처리된 쥐에 비해 비장 콜로니의 수가 유의적으로 증가하였다 (표 3). 비장 무게 변화의 패턴은 모든 대조 동물그룹(방사선만 처리됨)에서 방사선 조사 후 7일째 되는 날까지 유사하였으나, 비장 무게의 감소가 조사량 의존적인 것으로 나타났는데, 즉 방사선 조사량이 높아질수록 무게 감소가 증가하였다. 최대 체중 감소는 조직 무게의 증가가 기록된 후 7일째 되는 날에 관찰되었다. 또한, 비장의 무게 증가가 관찰되었는데, 이는 14일째 되는 날에 정상의 것보다 더 컸으며, 6 Gy로 방사선 처리된 동물에서는 30일째 되는 날에 정상 수치에 도달했다. 방사선에 노출된 동물그룹에서는 14일(8 Gy), 및 10일(10 Gy)을 초과하여 동물이 생존할 수 없었다 (도 7 참조). 올티프라즈(5-[2-피라지닐]-4-메틸) 처리되고 방사선 처리된 동물(실험동물그룹)에서는 비장 무게가 7일째 되는 날까지는 감소하였으나 이러한 감소는 각각의 생검 간격으로 대조동물그룹과 비교했을 때 유의적으로 더작았다. 7일 후, 점진적인 증가가 관찰되고 30일까지는 거의 정상 수준에 도달하였다.Endogenous spleen colony analysis and spleen weight change analysis were performed to evaluate the protective effect of oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) on radiation damage to liver tissue. Mice pretreated with oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) significantly increased the number of spleen colonies compared to mice treated with radiation alone (Table 3). The pattern of spleen weight change was similar for all control animals (radiation only) until day 7 after irradiation, but the decrease in spleen weight was dose dependent, i.e. the weight loss increased with higher radiation dose. . Maximum weight loss was observed on day 7 after the increase in tissue weight was recorded. In addition, an increase in the weight of the spleen was observed, which was greater than normal on day 14 and reached normal levels on day 30 in animals treated with 6 Gy. Animal groups were unable to survive for more than 14 days (8 Gy), and 10 days (10 Gy) in the group of animals exposed to radiation (see FIG. 7). In the animals treated with oltipraz (5- [2-pyrazinyl] -4-methyl) and radiation (group of experimental animals), the weight of the spleen decreased until the 7th day, but this decrease was achieved at each biopsy interval. Significantly smaller compared to After 7 days, a gradual increase was observed and reached almost normal levels by 30 days.

염색체 연구Chromosome research

감마 방사선에 노출되기 전에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 (100 mg/kg(체중)/day)을 경구투여한 경우에는 스위스 알비노 쥐에서 염색체 손상이 효과적으로 방지되는 것으로 나타났다 (도 9, 표 5 및 표 6). 8 Gy 감마 방사선에 노출된 동물들은 크로마티드 절단, 염색체 절단, 동원체 고리, 2개의 동원체, 교환 및 동원체가 없는 단편 등의 형태로 염색체 손상을 나타내었다. 방사선 조사 후 6시간이 경과했을 때 이상 세포의 빈도가 유의적으로 증가하였다. 최대 이상 세포는 방사선 조사 후 12시간 생검 시점에서 관찰되었다. 또한, 이상 세포의 빈도는 방사선 조사 후 늦은 생검 시건에서 감소되는 것으로 나타났다. 그러나, 5-[2-피라지닐]-4-메틸으로 미리 처리된 동물들의 경우에는 방사선 처리된 대조동물그룹과 비교하여 이상 세포의 빈도가 유의적으로 감소했다. 8 Gy 방사선 처리된 쥐에서는 마이크로핵의 수가 유의적으로 증가하였다. 그러나, 5-[2-피라지닐]-4-메틸으로 미리 처리된 동물그룹에서는 마이크로핵의 수가 유의적으로 감소하였다 (표 4 및 도 8 참조).Oral administration of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl (100 mg / kg body weight / day) prior to exposure to gamma radiation has shown that chromosomal damage is effectively prevented in Swiss albino mice (FIG. 9). , Table 5 and Table 6). Animals exposed to 8 Gy gamma radiation showed chromosomal damage in the form of chromatographic cleavage, chromosomal cleavage, isotopic rings, two isotopes, exchange and fragments without a centrio. After 6 hours of irradiation, the frequency of abnormal cells increased significantly. Maximal abnormal cells were observed 12 hours after biopsy. In addition, the frequency of aberrant cells was found to be reduced in late biopsy events after irradiation. However, the animals pretreated with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl significantly reduced the frequency of aberrant cells compared to the control group treated with radiation. The number of micronuclei was significantly increased in 8 Gy radiation treated mice. However, the number of micronuclei was significantly reduced in the group of animals pretreated with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl (see Table 4 and FIG. 8).

표 1: 스위스 알비노 쥐의 30일-생존율에 대한 5-[2-피라지닐]-4-메틸의 방사선 조절 효과Table 1: Radiomodulation Effect of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on 30-day Viability of Swiss Albino Rats

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표 2: 스위스 알비노 쥐의 간 및 혈액 중의 GSH 및 LPO 수준에 대한 5-[2-피라지닐]-4-메틸의 방사선 조절 효과Table 2: Radiomodulation Effects of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on GSH and LPO Levels in Liver and Blood of Swiss Albino Rats

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유의 수준: a p<0.05, b p<0.005, c p<0.001Significance level: a p <0.05, b p <0.005, c p <0.001

표 3: 스위스 알비노 쥐에서 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리시 또는 미처리시 방사선 조사 후 10일째 되는 날의 비장 반응Table 3: Spleen Responses on Day 10 after Irradiation with or without 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl in Swiss Albino Rats

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유의 수준: a p<0.05, b p<0.005, c p<0.001. ns = 생존자 없음Level of significance: a p <0.05, b p <0.005, c p <0.001. ns = no survivors

표 4: 8 Gy 감마 방사선 조사 후, 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리시 또는 미처리의 스위스 알비노 쥐의 골수 세포의 마이크로 핵의 빈도Table 4: Frequency of Micronuclei of Bone Marrow Cells of Swiss Albino Rats with or without 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl Treatment After 8 Gy Gamma Irradiation

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각각의 수치는 평균 ±SEEach figure averages ± SE

대조군 = 8.0 Gy 감마선Control group = 8.0 Gy gamma-ray

실험군 = 5-[2-피라지닐]-4-메틸 + 8.0 Gy 감마선Experimental group = 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl + 8.0 Gy gamma ray

Normal = 처리하지 않음Normal = do not process

유의 수준: a p<0.05, b p<0.005, c p<0.001.Level of significance: a p <0.05, b p <0.005, c p <0.001.

표 5: 표 4: 8 Gy 감마 방사선 조사 후, 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리시 또는 미처리의 스위스 알비노 쥐의 염색체 이상의 빈도Table 5: Table 4: Frequency of chromosomal abnormalities in 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treated or untreated Swiss albino rats after 8 Gy gamma irradiation

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각각의 수치는 평균 ±SE. 동물당 총 400개의 메타페이스를 측정함.Each figure has an average of ± SE. A total of 400 metafaces are measured per animal.

유의 수준: a p<0.05, b p<0.005, c p<0.001.Level of significance: a p <0.05, b p <0.005, c p <0.001.

표 6: 8 Gy 감마 방사선 조사 후, 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리시 또는 미처리의 스위스 알비노 쥐의 염색체 이상의 빈도Table 6: Frequency of Chromosome Aberrations in 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl Treated or Untreated Swiss Albino Rats After 8 Gy Gamma Irradiation

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각각의 수치는 평균 ±SE. 동물당 총 400개의 메타페이스를 측정함.Each figure has an average of ± SE. A total of 400 metafaces are measured per animal.

유의 수준: a p<0.05, b p<0.005, c p<0.001.Level of significance: a p <0.05, b p <0.005, c p <0.001.

실시예 4: 방사선 치료와 병행시 5-[2- 피라지닐 ]-4- 메틸 -1,2- 디티올 -3-티온(올티프라즈)의 체중 감소의 예방 및 종양 성장의 감소 효능에 대한 평가 Example 4: 5- [2- pyrazinyl ] -4- methyl -1,2- dithiol- 3-thione (oltipraz) for the prevention of weight loss and reduction of tumor growth in combination with radiation therapy evaluation

이 연구의 목적은 종양 성장을 저해하고 체중 감소를 예방하는데 있어서 5-[2-피라지닐]-4-메틸(올티프라즈)의 효능을 평가하기 위한 것으로, 누드 쥐(nude mice)의 NCI H146 소세포 폐암 모델(small cee lung cancer model)을 이용하였으며, 단일 요법 및 방사선 요법과 병행하여 실시하였다.The purpose of this study was to evaluate the efficacy of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl (oltipraz) in inhibiting tumor growth and preventing weight loss. NCI H146 in nude mice A small cee lung cancer model was used and combined with monotherapy and radiation therapy.

연구 설계Study design

96마리의 암컷 누드 쥐(nu +/nu +)를 무작위로 8개의 치료그룹으로 나누었다. 각각의 쥐의 하부 좌측 옆구리에 1x106 NCI-H146 소세포 폐암 세포를 마트리젤(matrigel)과 함께 0.05 mL 접종하였다. 종양이 75-125 mm3의 부피에 도달하면 치료를 시작했다. 각각의 그룹에 대해 운반체(vehicle), 방사선, 5-[2-피라지닐]-4-메틸을 표 7에 상세하게 나타나 있는 바와 같이 처리했다. 96 female nude mice ( nu + / nu + ) were randomly divided into 8 treatment groups. The lower left flank of each rat was inoculated with 0.05 mL of 1 × 10 6 NCI-H146 small cell lung cancer cells with matrigel. Treatment started when the tumor reached a volume of 75-125 mm 3 . For each group the vehicle, radiation, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl was treated as detailed in Table 7.

표 7: 연구 설계Table 7: Study Design

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약물 치료 개시일을 데이 1(day 1)으로 지정했다. 그룹 1 및 5의 쥐들에 대해 day 1과 day 3일에 하루에 한 번씩 운반체를 구강투여했다. 그룹 2, 3, 6 및 7의 쥐들에 대해서는 day 1과 day 3일에 하루에 한 번씩 5-[2-피라지닐]-4-메틸 (50 mg/kg 또는 100 mg/kg)을 운반체와 함께 구강을 통해 위관에 투여했다. 그룹 4 및 8의 쥐들에 대해서는 day 1에서 day 20일까지 하루에 한 번씩 5-[2-피라지닐]-4-메틸 (50 mg/kg)을 운반체와 함께 구강을 통해 위관에 투여했다. 그룹 5내지 8의 쥐들에 대해서는 방사선 처리를 실시했다. 방사선 조사는 day 2 및 day 4일에 2 Gy/도우즈로 2회 실시하였다. 이러한 실험은 이들 그룹의 쥐들을 케타민(100 mg/kg)과 크실라진(5 mg/kg)으로 마취시킨 다음 옆구리의 종양 부분이 방사선에 노출되도록 방사선 차폐막(lead shield) 하에 위치시켰다. 약 40 cm의 촛점거리에서 약 1.0 Gy/min의 선량율(dose rate)로 Philips 160 kV 소스를 사용하여 방사선을 조사하였다. 연구기간 중 하루 걸러 종양을 측정했다. day 21일에 모든 쥐를 사망케 하여 잔류하는 종양을 절제하여 조사하고 무게를 측정하고 사진을 촬영한 다음 후속 분석연구를 위해 포르말린액에 고정시켰다. The start date of drug treatment was designated as day 1. Carriers were administered orally once a day on Days 1 and 3 for rats in Groups 1 and 5. For rats in groups 2, 3, 6, and 7, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl (50 mg / kg or 100 mg / kg) with the carrier once daily on day 1 and day 3 Administration to the gastrointestinal tract through the oral cavity. For rats in groups 4 and 8, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl (50 mg / kg) was administered to the gastrointestinal tract with the vehicle once daily, from day 1 to day 20. Rats in groups 5-8 were treated with radiation. Irradiation was performed twice at 2 Gy / dose on day 2 and day 4. These experiments were anesthetized with ketamine (100 mg / kg) and xylazine (5 mg / kg) in these groups of rats and then placed under a radiation shield so that the tumor portion of the flank was exposed to radiation. The radiation was irradiated using a Philips 160 kV source at a dose rate of about 1.0 Gy / min at a focal length of about 40 cm. Tumors were measured every other day during the study. On day 21, all mice were killed and the remaining tumors were excised, weighed, photographed and fixed in formalin solution for subsequent analysis.

체중 측정 및 생존율Weight measurement and survival rate

상기 처리로 인해 나타날 수 있는 가능한 독성의 표지로서 처리 그룹의 동물의 체중의 차이를 분석하기 위하여, 모든 동물에 대해 매일 체중을 측정하고 생존율을 기록했다. 연구 기간 중에 실험 개시시의 체중에 비해 20% 이상의 체중 감소를 보이는 동물들을 안락사시켰다.In order to analyze the difference in body weight of the animals in the treatment group as a marker of possible toxicity that may result from the treatment, daily weighting and survival rates were recorded for all animals. Animals showing 20% or more weight loss compared to the body weight at the start of the study were euthanized during the study period.

조직 배양Tissue culture

H146 인간 폐암 세포를 ATCC로부터 입수하였다. 이들 세포를 10% 송아지태아 혈청(FCS), 페니실린, 스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민을 보충한 DMEM에서 배양하였다. 배지를 제거하고 칼슘 및 멸균된 마그네슘-비함유 인산완충생리식염(PBS)로 2회 세척하고 1 내지 2 ml의 0.25% 트립신과 0.03% EDTA 용액을 첨가하여 세포를 계대배양하였다. 세포가 탈착될 때까지 37℃에서 플라스크를 방치하였다. 그런 다음, 1:3의 비율로 세포를 계대배양하였다.H146 human lung cancer cells were obtained from ATCC. These cells were cultured in DMEM supplemented with 10% fetal calf serum (FCS), penicillin, streptomycin and 2 mM L-glutamine. The medium was removed and washed twice with calcium and sterile magnesium-free phosphate buffered saline (PBS) and cells were passaged by adding 1-2 ml of 0.25% trypsin and 0.03% EDTA solution. The flask was left at 37 ° C. until the cells detached. The cells were then subcultured at a ratio of 1: 3.

연구 수행 장소Place of study

이 연구는 매사추세츠의 워터타운의 Biomodels 5-[2-피라지닐]-4-메틸LAC 공인시설에서 실시하여였다. Biomodels IACUC로부터 이 연구에 대한 IACUC 허가를 얻었다.The study was conducted at a Biomodels 5- [2-pyrazinyl] -4-methylLAC certified facility in Watertown, Massachusetts. IACUC clearance for this study was obtained from Biomodels IACUC.

동물animal

실험 동물로서는, 주령이 5-6주이고, 처리전 평균 체중이 23.8 g이며, nu 유전자에 대해 동종형(nu +/nu +)인 암컷 누드 쥐 (Charles River Labs, strain code 088; Crl-NUFoxn1nu)를 사용했다. 귀에 구멍을 내어 동물마다 개별적으로 번호를 부여하고 수용케이지당 5-6 마리를 한 그룹으로 하여 수용하였다. 연구를 시작하기에 앞서 동물을 적응시켰다. 적어도 2일간의 이러한 기간동안 상태가 불량한 동물들을 제거하기 위해 매일 동물들을 관찰했다. Charles River Labs의 누드 마우스 콜로니는 가슴샘 상피의 완전한 결여와 체모와 수염의 유의적인 감소를 초래하는 자연발생적인 돌연변이로부터 유래된, NIH로부터 입수한 쥐를 이용하여 확립되었다. 가슴샘 상피의 결여는 T-세포의의 성숙을 방지함으로써, 세포 매개형 면역반응의 유의적인 결핍을 초래한다. 이러한 동물들은 일반적으로 면역결핍성 동물로 간주되며 동종(syngenic)이 아닌 종양에 대해 민감하다.As experimental animals, and the weeks 5-6 weeks, before treatment the average weight is 23.8 g, isoforms for genes nu (nu + / nu +) in female nude mice (Charles River Labs, strain code 088 ; Crl-NUFoxn1 nu ). Holes in the ears were numbered individually for each animal and housed in groups of 5-6 per cage. The animals were adapted before beginning the study. During this period of at least two days animals were observed daily to remove animals that were in poor condition. Nude mouse colonies from Charles River Labs were established using mice obtained from NIH derived from naturally occurring mutations resulting in complete lack of thymic epithelium and significant reduction of hair and whiskers. Lack of thymic epithelium prevents maturation of T-cells, resulting in a significant deficiency of cell mediated immune responses. Such animals are generally considered immunodeficiency animals and are sensitive to non-syngenic tumors.

하우징housing

본 연구는 70℉ ± 5℉의 온도와 50% ± 20%의 상대습도에서 여과된 공기가 제공되는 동물실에서 실시하였다. 이 동물실은 시간당 최소 12 내지 15 에어 변화를 유지하도록 설정되었다. 트윗라이트 없이 12시간의 "온"과 12시간의 "오프"로 되어 있는 라이트/다크 사이클을 위해 동물실에 자동 타이머를 설치했다.This study was conducted in an animal room provided with filtered air at a temperature of 70 ° F ± 5 ° F and a relative humidity of 50% ± 20%. This animal room was set up to maintain at least 12-15 air changes per hour. An automatic timer was installed in the animal room for a light / dark cycle with 12 hours of "on" and 12 hours of "off" without Tweetlight.

멸균된 Bed-O-Cobs(등록상표) 베딩(bedding)을 사용했다. 이 베딩은 적어도 일주일에 한 번 교체해 주었다.Sterile Bed-O-Cobs® bedding was used. This bedding was replaced at least once a week.

동물케이지, 상판, 병 등을 상업적으로 입수가능한 세제로 제정하고 공기중에서 건조시켰다. 사용에 앞서서 이들을 싸서 자동멸균하였다. 후드 내로 유입된 물질과 표면들을 살균하기 위해 상업적으로 입수가능한 살균제를 사용했다. 마루바닥을 매일 쓸고 적어도 일주일에 2회 이상 상업적으로 입수가능한 세제로 닦아주었다. 벽과 케이지의 선반은 희석한 표백용액으로 적어도 1달에 1회 이상 닦아주었다. 연구과제명, 투여량, 동물 번호 및 처리 그룹을 확인하기 위해 필요한 적절한 정보가 기재된 케이지 카드 또는 라벨을 모든 케이지에 표시했다. 연구기간 중에 온도 및 상대 습도를 기록하고 기록을 보관했다.Animal cages, tops, bottles and the like were formulated with commercially available detergents and dried in air. These were wrapped and autoclaved prior to use. Commercially available sterilizers were used to sterilize the materials and surfaces introduced into the hood. Floors were wiped daily and wiped with commercially available detergent at least twice a week. Walls and cage shelves were cleaned at least once a month with diluted bleach solution. All cages were marked with a cage card or label containing the required information to identify the project name, dose, animal number, and treatment group. Temperature and relative humidity were recorded and recorded during the study.

다이어트Diet

동물에게 멸균된 사료 (Labdiet(등록상표) 5053(pre-sterilized) 로던트 쵸우)를 공급하고 멸균수를 임의로 공급했다.Animals were fed sterile feed (Labdiet® 5053 (pre-sterilized) rodent chow) and sterile water optionally supplied.

동물의 무작위 분류 및 할당Random Classification and Allocation of Animals

처리를 개시하기에 앞서서 동물을 임의적으로 8개의 처리 그룹으로 나누었다. 각각의 동물에 대해 개인 번호에 따라 귀에 펀칭을 하여 확인작업을 하였다. 각각의 케이지를 확인하기 위해 케이지 카드를 이용하여 연구 번호 (CAN-01), 처리 그룹 번호 및 동물 번호를 표시했다.Prior to starting treatment, animals were optionally divided into eight treatment groups. Each animal was punched into the ear according to an individual number for identification. To identify each cage, a cage card was used to indicate study number (CAN-01), treatment group number, and animal number.

결과에 대한 평가Evaluation of the results

처리 그룹들 간의 통계학적 차이는 임계값(critical value)을 0.05로 하여 하기 분석을 통해 측정했다: Student's t-test, Mann-Whitney U test, 및 chi-square 분석.Statistical differences between treatment groups were determined by the following analysis with a critical value of 0.05: Student's t-test, Mann-Whitney U test, and chi-square analysis.

실험 방법Experimental Method

마이크로 칼리퍼스를 이용하여 2일 간격으로 종양 크기를 측정하고 종양 부피는 (길이 x 너비)3Π/3으로서 계산하였다. 종양성장지수(tumor growth index:TGI)는 식 (100-(Vc*100/Vt): Vc는 대조그룹의 종양의 평균 부피이고 Vt는 실험그룹의 종양의 평균 부피를 나타냄)을 이용하여 계산하였다.Using a micro-potassium Perth measuring tumor size every two days and the tumor volume was calculated (length x width) 3 as Π / 3. Tumor growth index (TGI) was calculated using the formula (100- (Vc * 100 / Vt): Vc is the average volume of tumors in the control group and Vt is the average volume of tumors in the experimental group). .

결과result

이 연구에서 모두 4마리가 사망한 것으로 관찰되었다. 3마리는 방사선 처리를 위해 동물을 고정시키기 위해 사용한 마취와관련하여 발생했다 (2마리는 그룹 6과 7에서 day 2일에 발생하고, 1마리는 그룹 7에서 day 4일에 발생함). 4번째 사망은 방사선 처리 + day 1 및 day 3일에 100 mg/kg 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리 그룹에서 day 15일에 발생했다. All four animals were observed dead in this study. Three occurred with anesthesia used to immobilize the animals for radiation treatment (two occur on day 2 in groups 6 and 7 and one on day 4 in group 7). The fourth death occurred at day 15 in the 100 mg / kg 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treatment group on radiation plus day 1 and day 3.

체중 감소 (도 10 및 도 11) Weight loss (FIGS. 10 and 11)

각각의 처리 그룹에 대한 평균 일일 체중변화율이 도 10에 나타나 있다. 운반체 대조그룹의 주들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 1.8%의 체중 증가를 보였다. Day 1 및 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 0.1%의 체중 감소를 보였다. Day 1 및 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 4.8%의 체중 증가를 보였다. Day 1 에서 Day 20일가지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 0.8%의 체중 증가를 보였다. 방사선 처리와 운반체 처리 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 2.6%의 체중 증가를 보였다. 방사선 처리와 Day 1 및 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 0.8%의 체중 증가를 보였다. 방사선 처리와 Day 1 및 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 5.1%의 체중 증가를 보였다. 방사선 처리와 Day 1에서 Day 20일까지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 쥐들은 Day 21까지 실험 개시시의 체중에 비해 평균 1.4%의 체중 증가를 보였다.The average daily weight change rate for each treatment group is shown in FIG. 10. Weeks in the control group showed an average weight gain of 1.8% compared to body weight at the start of the experiment by Day 21. Mice treated with 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Day 1 and Day 3 showed an average 0.1% weight loss compared to body weight at the start of the experiment by Day 21. Mice treated with 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Day 1 and Day 3 showed an average weight gain of 4.8% compared to body weight at the start of the experiment by Day 21. Mice treated with 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl from Day 1 to Day 20 showed an average weight gain of 0.8% compared to body weight at the start of the experiment until Day 21. Rats treated with radiation and vehicle showed an average weight gain of 2.6% compared to body weight at the start of the experiment by Day 21. Rats treated with radiation and 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Day 1 and Day 3 showed an average weight gain of 0.8% compared to body weight at the start of the experiment by Day 21. Rats treated with 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on day 1 and day 3 showed an average weight gain of 5.1% compared to body weight at the start of the experiment by Day 21. Rats treated with radiation and 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl from Day 1 to Day 20 showed an average weight gain of 1.4% compared to body weight at the start of the experiment by Day 21.

이러한 차이의 유의성은 각각의 동물에 대한 평균 체중 변화에 대한 평균 곡선하면적(AUC)을 계산한 다음 One-Way ANOVA 테스트를 이용하여 그룹들을 비교함으로써 평가하였다. 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리 그룹과 운반체(vehicle) 대조그룹사이에는 유의적인 차이가 없었다 (P= 0.153). 방사선 처리 + Day 1 및 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 그룹과, 방서선 처리 + Day 1에서 Day 20일까지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 그룹 간에는 유의적인 차이가 있었다 (P= 0.003). AUC 데이터는 도 11에 나타나 있다. The significance of these differences was assessed by calculating the area under the curve (AUC) for the mean weight change for each animal and then comparing the groups using the One-Way ANOVA test. There was no significant difference between the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treated group and the vehicle control group (P = 0.153). Radiation treated + group treated with 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Day 1 and Day 3 and radiation treatment + 5- [2-pyrazinyl from Day 1 to Day 20 ] There was a significant difference between the groups treated with 100 mg / kg of 4-methyl (P = 0.003). AUC data is shown in FIG. 11.

종양 부피 (도 12) Tumor Volume (Figure 12)

격일로 측정한 길이 및 너비의 측정치로부터, 길이와 너비의 합을 4로 나눈 값인 평균 반경(r)을 계산하고, 식 4/3 Πr3을 이용하여 종양의 부피를 계산하였다. 평균 종양 부피에 대한 데이터는 도 12에 나타나 있다. 운반체(vehicle) 대조그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 109 mm3로부터 Day 21일에 1374 mm3로 증가하였다. Day 1과 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 110 mm3로부터 Day 21일에 1341 mm3로 증가하였다. Day 1일에서 Day 20일까지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 76 mm3로부터 Day 21일에 1130 mm3로 증가하였다. 방사선 처리 + 운반체 대조 그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 92 mm3로부터 Day 21일에 339 mm3로 증가하였다. 방사선 처리 + Day 1과 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 93 mm3로부터 Day 21일에 971 mm3로 증가하였다. 방사선 처리 + Day 1과 Day 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 63 mm3로부터 Day 21일에 769 mm3로 증가하였다. 방사선 처리 + Day 1일에서 Day 20일까지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 그룹에 대한 평균 종양 부피는 Day 1일에 140 mm3로부터 Day 21일에 1380 mm3로 증가하였다. From the measurements of length and width measured every other day, the average radius (r), which is the sum of length and width divided by 4, was calculated, and the tumor volume was calculated using Equation 4/3 πr 3 . Data for average tumor volume is shown in FIG. 12. The mean tumor volume for the vehicle control group increased from 109 mm 3 on Day 1 to 1374 mm 3 on Day 21. The mean tumor volume for the groups treated with 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Day 1 and Day 3 increased from 110 mm 3 on Day 1 to 1341 mm 3 on Day 21 It was. The mean tumor volume for the groups treated with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl 50 mg / kg from Day 1 to Day 20 ranged from 76 mm 3 on Day 1 to 1130 mm 3 on Day 21 Increased. Mean tumor volume for the radiation plus carrier control group increased from 92 mm 3 on Day 1 to 339 mm 3 on Day 21. The mean tumor volume for the groups treated with 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on radiation plus Day 1 and Day 3 ranged from 93 mm 3 on Day 1 to 971 mm on Day 21 Increased to three . The mean tumor volume for the group treated with 100 mg / kg of radiation plus 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Day 1 and Day 3 ranged from 63 mm 3 on Day 1 to 769 mm on Day 21 Increased to three . The mean tumor volume for the groups treated with radiation treatment plus 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl 50 mg / kg from Day 1 to Day 20 ranged from 140 mm 3 on Day 1 to 1380 on Day 21 increased to mm 3 .

각각의 동물에 대한 종양 부피에 대한 평균 곡선하면적(AUC)을 계산하고 One-Way ANOVA (ranks test)를 이용하여 그룹들간의 데이터를 비교함으로써 실험 데이터에 대한 추가 분석을 실시하였다. 전체적인 분석 결과는 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리 그룹과 운반체 대조그룹 간에 유의적인 차이를 보여주지 않았다 (P= 0.052). 그러나, Mann-Whitney Rank sum test를 이용하여 개별 그룹간에 비교한 결과 방사선 처리 + 운반체 그룹과 운반체만 처리된 그룹간에는 유의적인 차이가 있었다 (P=0.004). 또한, 운반체만 처리된 그룹과 Day 1일과 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 그룹간에도 유의적인 차이가 있었다 (P=0.030). 적어도 본 연구에서 사용된 투여량 및 투여 스케쥴에 있어서는 5-[2-피라지닐]-4-메틸이 방사선 요법과 병행하여 처리되는 경우에 추가적인 효과를 가지지 않는 것은 명백하지만, 5-[2-피라지닐]-4-메틸이 단독 제제(single agent)로서 효과적일 수도 있는 것으로 보인다. 방사선 요법에 대한 5-[2-피라지닐]-4-메틸의 영향을 평가하기 위해서 방사선 처리된 그룹들에 대해 ANOVA(rank analysis)를 이용하여 비교하였다. 방사선 처리만 실시된 그룹과 방사선 처리 + 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리된 그룹간에는 유의적인 차이가 관찰되지 않았다 (P=0.177). Mann-Whitney rank sum test를 이용하여 분석한 결과, 그룹들간에 통계학적으로 유의적인 차이가 없었다 (Day 1일과 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 그룹의 경우, P=0.012; Day 1일과 3일에 5-[2-피라지닐]-4-메틸 100 mg/kg으로 처리된 그룹의 경우, P=0.977; Day 1일에서 Day 20일까지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg으로 처리된 그룹의 경우, P=0.012). 종양 부피 AUC 데이터는 도 13에 나타나 있다. Further analysis of the experimental data was performed by calculating the area under the curve (AUC) for tumor volume for each animal and comparing the data between groups using the One-Way ANOVA (ranks test). Overall analysis did not show a significant difference between the 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treated group and the carrier control group (P = 0.052). However, the Mann-Whitney Rank sum test showed that there was a significant difference between the radiotherapy + carrier group and the carrier-only group (P = 0.004). There was also a significant difference between the group treated with only the carrier and the group treated with 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Days 1 and 3 (P = 0.030). Obviously, at least in the dosages and dosing schedules used in this study, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl has no additional effect when treated in combination with radiation therapy, but 5- [2-pyra Genyl] -4-methyl appears to be effective as a single agent. To assess the effect of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on radiation therapy, comparisons were made using ANOVA (rank analysis) on the radiation treated groups. No significant difference was observed between the radiation treated group and the radiation treated + 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treated group (P = 0.177). Analysis using the Mann-Whitney rank sum test showed no statistically significant difference between groups (50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl on Days 1 and 3) P = 0.012 for groups; P = 0.977 for groups treated with 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl 100 mg / kg on Days 1 and 3; 5 from Day 1 to Day 20 P = 0.012) for groups treated with 50 mg / kg of [2-pyrazinyl] -4-methyl. Tumor volume AUC data is shown in FIG. 13.

논의사항Discussion

본 연구에서는 쥐의 NCI-H146 소세포 폐암 모델을 이용하여 방사선 요법을 실시하는 동안 종양 성장을 저해하고 체중 감소를 줄이는데 있어서 5-[2-피라지닐]-4-메틸의 효능을 테스트하였다. 종양을 가지고 있는 쥐에 대해 운반체 (0.5% CMC 수용액), 방사선 단독 처리 (Day 2 및 Day 4일에 2 Gy의 선량으로 2회), 단일제제로서 Day 1일과 Day 3일, 또는 Day 1일에서 20일까지 5-[2-피라지닐]-4-메틸 50 mg/kg 또는 100 mg/kg, 또는 방사선 처리 + 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리의 조합으로 다양한 처리를 실시하였다. 5-[2-피라지닐]-4-메틸은 본 연구에서 생존율과 체중변화 데이터로부터 판단할 때 독성을 나타내는 증거를 보여주지 않았다. 단일제제로서 5-[2-피라지닐]-4-메틸은 종양 성장을 감소시키는ㄴ데 효과적이었으며, Day 1일과 Day 3일에 하루에 한 번씩 50 mg/kg의 5-[2-피라지닐]-4-메틸을 투여한 경우 Day 21일의 운반체 대조 그룹에 비해 종양 부피에 있어서 유의적인 감소가 나타났다, 예상한바와 같이, 방사선만 단독으로 처리한 경우에는 H146 종양의 성장을 감소시키는데 효과적이었다 (P=0.004). 방사선 요법만을 실시한 그룹과 방사선 처리 + 5-[2-피라지닐]-4-메틸 처리를 실시한 그룹 간에는 통계학적으로 유의적인 차이가 없었다 (P=0.177). In this study, we tested the efficacy of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl in inhibiting tumor growth and reducing weight loss during radiation therapy using a rat NCI-H146 small cell lung cancer model. Carrier (0.5% aqueous CMC solution), radiation alone (2 doses of 2 Gy on Day 2 and Day 4), rats with tumors on Day 1 and Day 3, or Day 1 for rats with tumors Various treatments were performed by a combination of 50 [mg] / kg or 100 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl, or radiation treatment plus 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl treatment by day 20. . 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl showed no evidence of toxicity in this study as judged from survival and weight change data. As a single agent, 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl was effective in reducing tumor growth, and 50 mg / kg of 5- [2-pyrazinyl] once daily on Days 1 and 3 Administration of -4-methyl resulted in a significant decrease in tumor volume compared to the carrier control group on Day 21. As expected, treatment with radiation alone was effective in reducing H146 tumor growth (P = 0.004). There was no statistically significant difference between the group receiving radiation alone and the group receiving radiation plus 5- [2-pyrazinyl] -4-methyl (P = 0.177).

본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전술한 본 발명의 실시예에 대한 다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위에서 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 구체적인 바람직한 실시예를 들어 설명되어 있지만, 청구되는 본 발명은 이러한 구체적인 구현예들로 지나치게 한정되어서는 안된다. 실제로, 당업자에게 명백한, 전술한 본 발명의 수행 방법에 대한 다양한 수정은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 종래기술 문헌에 대한 인용이 이러한 종래기술 문헌이 임의의 어느 국가에서든 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다고 인정하거나 시사하는 형태로 간주되어서는 아니된다. All documents cited herein are hereby incorporated by reference. Various modifications and variations to the embodiments of the invention described above will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope of the invention. Although the invention has been described with reference to specific preferred embodiments, the invention as claimed should not be unduly limited to these specific embodiments. Indeed, various modifications to the methods of carrying out the invention described above, which will be apparent to those skilled in the art, are intended to be included in the invention. References to prior art documents herein are not to be taken in a form that admits or suggests that these prior art documents form part of the general general knowledge in any of the countries.

Claims (4)

N6-이소펜테닐 아데노신 또는 N6-벤질 아데노신, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 그 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 점막염 치료 내지 예방용 약학적 조성물.N 6 - iso-pentenyl adenosine or N 6 - benzyl adenosine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or mucositis therapeutic to prevent pharmaceutical composition comprising a solvate and a pharmaceutically acceptable carrier. 제1항에 있어서,
상기 조성물이 화학요법제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The method of claim 1,
Pharmaceutical composition, characterized in that the composition further comprises a chemotherapeutic agent.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물이 카르복시메틸셀룰로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The method according to claim 1 or 2,
Pharmaceutical composition, characterized in that the composition further comprises carboxymethylcellulose.
제1항에 있어서,
상기 점막염은 화학적 손상, 생물학적 손상, 및 방사선에 의한 손상 중 하나 이상에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
The method of claim 1,
The mucositis is a pharmaceutical composition, characterized in that caused by one or more of chemical damage, biological damage, and damage by radiation.
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