KR20120096423A - Bio-adhesive for living organism comprising poly l-3,4-dihydroxyphenylalanine and cyanoacrylate, and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 피착체와의 강력한 결합력과 향상된 물성을 가진 코팅막을 형성시킬 수 있는 생체 접착제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a bioadhesive capable of forming a coating film having strong bonding strength and improved physical properties with an adherend and a method of manufacturing the same.
의료 분야 중에서도 특히 외과적 처치분야에서, 외과 수술 등에 의해 피부가 절개된 경우에는 최종적으로 절개된 피부의 봉합이 진행되어야 한다.
In the medical field, particularly in the field of surgical treatment, when the skin is incised by a surgical operation or the like, the suture of the finally incised skin should proceed.
봉합시에는, 일반적으로는 비분해성 또는 생분해성 봉합사가 사용되는데, 절개 부위가 클수록 봉합사의 사용 길이와 봉합 단위수가 늘어나게 된다. 또한, 봉합 후에는 붕대 등으로 덮은 후 자주 붕대를 갈아주어야 하는 불편함이 있으며, 또한 봉합사가 지나간 부위가 그대로 흉터로 남는 문제점이 있다. 특히, 얼굴, 손, 다리 등과 같이 노출이 많은 부위에 대해서는 환자들이 봉합사의 사용을 꺼리기도 하고, 흉터를 없애는 2차 수술이 요구되는 등 여러 가지 문제점이 있다.
At the time of suture, non-degradable or biodegradable sutures are generally used. The larger the incision site, the longer the suture length and the number of suture units are increased. In addition, after the suture is inconvenient to change the bandage often after covering with a bandage, etc., there is also a problem that the area where the suture passed by remains as a scar. In particular, for many exposed areas such as the face, hands, and legs, patients are reluctant to use the suture, and there are various problems such as requiring a second surgery to remove scars.
상기 봉합사를 이용한 봉합을 대체하기 위하여, 생체 접착제를 사용하는 방법이 알려져 있다. 생체 접착제란, 피부, 혈관 또는 뼈와 같은 생체조직 사이의 결합이나, 인공재료와 생체조직과의 결합에 사용하는 접착제를 의미하는데, 몇몇 대형병원을 중심으로 봉합사 대신 사용되고 있는 것으로 알려져 있다.
In order to replace the suture using the suture, a method of using a bioadhesive is known. Bioadhesive means an adhesive used for bonding between biological tissues such as skin, blood vessels or bones, or an artificial material and biological tissues, and is known to be used instead of sutures in some large hospitals.
생체 접착제의 일례로, 시아노아크릴레이트 접착제와 피브린 글루, 그리고 젤라틴 글루 및 우레탄계 접착제이며(대한민국특허 등록번호 제10-0328733호, 대한민국특허 등록번호 제10-0450142호), 이 중 시아노아크릴레이트는 피부 표면 또는 공기 중에 있는 습기의 OH- 에 의한 친핵성 공격에 의해 단량체로부터 고분자화 반응이 개시되어 사슬연장 단계와 사슬연장의 종료 단계로 진행되어 중합이 종료되는 것으로 알려져 있다(D. Kotzev, V. Kotzev, International Journal of Adhesion and Adhesives, Volume 12, Issue 3, July 1992, Pages 150-157; Pratik J. Mankidy, Ramakrishnan Rajagopalan, Henry C. Foley, Polymer, Volume 49, Issue 9, 29 April 2008, Pages 2235-2242). 한편, 상기 중합 종료반응은 그 속도가 매우 빠르기 때문에, 이를 이용한 산업용 접착제를 순간접착제라 불리고 있다.
Examples of bioadhesives include cyanoacrylate adhesives, fibrin glues, gelatin glues and urethane adhesives (Korean Patent Registration No. 10-0328733, Korean Patent Registration No. 10-0450142), among which cyanoacrylate is used. It is known that the polymerization is initiated from the monomer by the nucleophilic attack by the OH- of the moisture on the skin surface or in the air and proceeds to the chain extension step and the end of the chain extension (D. Kotzev, V. Kotzev, International Journal of Adhesion and Adhesives, Volume 12, Issue 3, July 1992, Pages 150-157; Pratik J. Mankidy, Ramakrishnan Rajagopalan, Henry C. Foley, Polymer, Volume 49, Issue 9, 29 April 2008, Pages 2235-2242). On the other hand, since the polymerization termination reaction is very fast, the industrial adhesive using the same is called an instant adhesive.
한편, 시아노아크릴레이트는 분자내 알킬 종류에 따라 몇몇 종류가 체내에 독성이 거의 없음이 알려졌으며(Gabriela Ciapetti, Susanna Stea, Elisabetta Cenni, Alessandra Sudanese, Daniela Marraro, Aldo Toni, Arturo Pizzoferrato, Biomaterials, Volume 15, Issue 1, 1994, Pages 63-67; C. E. Evans, G. C. Lees, I. A. Trail, The Journal of Hand Surgery: Journal of the British Society for Surgery of the Hand, Volume 24, Issue 6, December 1999, Pages 658-661), 이를 토대로 피부나 손톱 또는 발톱, 그리고 치아 등의 봉합이 필요한 부위에 적용하는 시도 및 관련 제품들이 보고되고 있다.
On the other hand, cyanoacrylates are known to have little toxicity in the body depending on the type of alkyl in the molecule (Gabriela Ciapetti, Susanna Stea, Elisabetta Cenni, Alessandra Sudanese, Daniela Marraro, Aldo Toni, Arturo Pizzoferrato, Biomaterials, Volume) 15, Issue 1, 1994, Pages 63-67; CE Evans, GC Lees, IA Trail, The Journal of Hand Surgery: Journal of the British Society for Surgery of the Hand, Volume 24, Issue 6, December 1999, Pages 658- 661) On the basis of this, attempts and related products have been reported for application to areas such as skin, nails or toenails, and sutures.
현재 시판되는 것으로는 Octyl 2-cyanoacrylate(상품명: Dermabond)과 N-Butyl 2-cyanoacrylate(상품명: Histoacryl)이 알려져 있으며, 모두 미국이나 독일로부터 수입된 완제품들이다. 상기 제품들은 수분과의 급격한 반응속도와 중합이 종료된 폴리알킬시아노아크릴레이트는 매우 단단한 물성을 가지고 있는 바 생체조직에 적용은 가능하나, 시술 후 피부 등과 같이 유연한 부위에서는 물리적 성질의 차이로 인해 불편함과 거부감등을 호소하는 경우가 많으며, 충격강도가 약해짐으로 인해 종종 실금이가거나 백화되는 현상도 보고되고 있다.
Currently commercially available Octyl 2-cyanoacrylate (trade name: Dermabond) and N-Butyl 2-cyanoacrylate (trade name: Histoacryl) are both finished products imported from the United States or Germany. The above products have rapid reaction with water and polyalkylcyanoacrylate after polymerization has very hard properties, so it can be applied to biological tissues, but due to differences in physical properties in flexible areas such as skin after the procedure In many cases, complaints of discomfort and rejection are reported, and incontinence or whitening is often reported due to the weakening of the impact strength.
상기와 같은 문제점을 해결하고자, 시아노아크릴레이트의 물성을 바꾸는 시도가 있어 왔으며, 일례로 시아노아크릴레이트에 폴리에틸렌글리콜(PEG)이나 저분자량의 에테르계 접착강화제 또는 에스테르계 가소제를 혼합하면 물성변화가 있다는 보고가 있으며, 폴리(DL-락티드)(PDLA)나 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA)등을 일정량 혼합하고자 하는 연구도 보고된 바가 있다(대한민국특허 등록번호 제10-0523662호; 대한민국특허 등록번호 제10-0810836호; 대한민국특허 등록번호 제10-0827264).
In order to solve the above problems, there have been attempts to change the properties of cyanoacrylate. For example, when cyanoacrylate is mixed with polyethylene glycol (PEG) or a low molecular weight ether-based adhesive agent or ester plasticizer, physical properties change. There have been reports of poly (DL-lactide) (PDLA) or poly (lactide-co-glycolide) (PLGA). 0523662; Korean Patent Registration No. 10-0810836; Korean Patent Registration No. 10-0827264).
또한, 시아노아크릴레이트를 화학적으로 변성시켜 물성을 조절하고자 하는 연구도 보고되고 있다(대한민국특허 공개번호 제10-2009-0077759호). 그러나, 저분자량의 가소제나 PEG의 경우 가소성을 부여할 수 있으나 중합체로부터 용출되어 나와 체내에 영향을 줄 수 있으며, PDLA나 PLGA의 경우 비교적 단단한 물성을 가지기는 하나 강한 접착력을 부여하기에는 부족함이 있는 것으로 알려져 있다. 또한 화학적 변성은 중합반응에 영향을 주며 생체 친화성에도 영향이 있으므로 극히 제한된 산업용 접착제에만 사용이 가능하였다. 상기의 문제점들로 인하여, 저분자량의 가소제등을 사용하지 않고 인위적인 반응성 접착제의 사용 없이 향상된 접착력이 부여된 생체 친화성 시아노아크릴레이트의 개발이 요구되고 있다.
In addition, studies have been reported to control physical properties by chemically modifying cyanoacrylate (Korean Patent Publication No. 10-2009-0077759). However, low molecular weight plasticizers and PEG may impart plasticity, but they may elute from the polymer and affect the body. PDLA and PLGA have relatively hard physical properties but are insufficient to impart strong adhesion. have. In addition, chemical denaturation affects the polymerization reaction and biocompatibility, so it can only be used in extremely limited industrial adhesives. Due to the above problems, there is a need for the development of biocompatible cyanoacrylates with improved adhesion without the use of low molecular weight plasticizers and the like without the use of artificially reactive adhesives.
이에 본 발명자들은 상기의 문제점이 해결된 생체 접착제를 연구하던 중, 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌 및 시아노아크릴레이트를 포함하는 생체 접착제가 피착체와의 강력한 결합력과 향상된 물성을 가진 코팅막을 형성시킬 수 있고, 또한 점도 조절이 용이하여 상처내부로 접착제 성분의 침투가 저해됨으로써 염증 등의 부작용을 현저히 줄일 수 있을 뿐 만 아니라 경제성까지 제고할 수 있는 생체 접착제를 제공할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have studied the bioadhesives in which the above problems are solved, and the bioadhesives including poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine and cyanoacrylate have strong binding power and improved physical properties with the adherend. It is confirmed that it is possible to form a coating film, and also to control the viscosity of the adhesive, thereby inhibiting the penetration of the adhesive component into the wound, thereby significantly reducing side effects such as inflammation and providing a bioadhesive that can enhance economic efficiency. Thus, the present invention has been completed.
본 발명은 피착체와의 강력한 결합력과 향상된 물성을 가진 코팅막을 형성시킬 수 있는 생체 접착제를 제공하는 것이다. The present invention is to provide a bioadhesive capable of forming a coating film having a strong bond with the adherend and improved physical properties.
또한 본 발명은 상기 생체 접착제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.In another aspect, the present invention is to provide a method for producing the biological adhesive.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 반복단위를 가지는 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌 및 시아노아크릴레이트를 포함하는 생체 접착제를 제공한다. In order to solve the above problems, the present invention provides a bioadhesive comprising poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine and cyanoacrylate having a repeating unit represented by the following formula (1).
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
A는 결합 또는 -(CH2)l-B-(CH2)m-이고, A is a bond or - a, - (CH 2) l -B- (CH 2) m
B는 CH2 또는 O이고,B is CH 2 or O,
상기 l과 m는 각각 1 내지 9의 정수이고, L and m are each an integer of 1 to 9,
상기 l과 m의 합은 2 내지 10이고, 및The sum of l and m is 2 to 10, and
상기 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌의 분자량은 500 내지 5,000,000이다.
The molecular weight of the poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine is 500 to 5,000,000.
바람직하게는, 상기 A는 결합, C1 -10 알킬렌, 또는 -(CH2)-O-(CH2)-이고, 보다 바람직하게는 상기 A는 결합, 에틸렌(-CH2-CH2-), 또는 -(CH2)-O-(CH2)-이다.
Preferably, A is a bond, C 1 -10 alkylene, or - (CH 2) -O- (CH 2) -, more preferably wherein A is a bond, an ethylene (-CH 2 -CH 2 - ), or - (CH 2) -O- (CH 2) - a.
상기 화학식 1로 표시되는 반복단위의 기본구조는 3,4-dihydroxyphenylalanine(DOPA), 특히 L-3,4-dihydroxyphenylalanine(L-DOPA)로서, 페닐알라닌(Phenylalanine)의 변성된 아미노산의 구조를 가지고 있으며, 바위에 강하게 결합되어 있는 홍합으로부터 발견된 물질이다. 체내에서 거부감이나 부작용이 알려지지 않았으며, 수분이 존재하에 강한 접착력을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 상기 화합물에 이중결합을 도입함으로써 고분자의 단량체로 사용하는 것으로, 상기 이중결합은 에폭시 알켄을 도입하는 방법으로 도입할 수 있다.
The basic structure of the repeating unit represented by Formula 1 is 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA), in particular L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), and has a structure of a modified amino acid of phenylalanine (Phenylalanine), A substance found in mussels that is strongly bound to rock. Rejection or side effects are not known in the body, and it is known to exert strong adhesion in the presence of moisture. In the present invention, a double bond is introduced into the compound to be used as a monomer of a polymer, and the double bond can be introduced by a method of introducing an epoxy alkene.
본 발명에 사용되는 용어 '시아노아크릴레이트'는 시아노기를 포함하는 아크릴레이트를 의미하는 것으로, 일례로 메틸 2-시아노아크릴레이트(Methyl 2-cyanoacrylate), 에틸 2-시아노아크릴레이트(Ethyl 2-cyanoacrylate), 부틸 2-시아노아크릴레이트(Butyl 2-cyanoacrylate), 이소헥실 2-시아노아크릴레이트(Isohexyl 2-cyanoacrylate), 알릴 2-시아노아크릴레이트(Allyl 2-cyanoacrylate), 옥틸 2-시아노아크릴레이트(Octyl 2-cyanoacrylate), 에톡시 2-시아노아크릴레이트(Ethoxyethyl 2-cyanoacrylate), 이소부틸 2-시아노아크릴레이트(Isobutyl 2-cyanoacrylate) 또는 헥실 2-시아노아크릴레이트(Hexyl 2-cyanoacrylate) 중 어느 하나 이상을 들 수 있다.
As used herein, the term 'cyanoacrylate' refers to an acrylate including a cyano group. For example, methyl 2-cyanoacrylate, ethyl 2-cyanoacrylate (Ethyl 2-cyanoacrylate, Butyl 2-cyanoacrylate, Isohexyl 2-cyanoacrylate, Allyl 2-cyanoacrylate, Octyl 2 -Octyl 2-cyanoacrylate, Ethoxyethyl 2-cyanoacrylate, Isobutyl 2-cyanoacrylate or hexyl 2-cyanoacrylate ( Hexyl 2-cyanoacrylate).
상기 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌 및 시아노아크릴레이트를 포함하는 조성물은 피착체와의 강력한 결합력과 향상된 물성을 가진 코팅막을 형성시킬 수 있어, 생체 접착제로 유용하게 사용될 수 있다. The composition comprising the poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine and cyanoacrylate can form a coating film having a strong binding strength and improved physical properties with the adherend, it can be usefully used as a bioadhesive.
본 발명에서 사용되는 용어 '생체 접착제'란, 피부, 혈관 또는 뼈와 같은 생체조직 사이의 결합이나, 인공재료와 생체조직과의 결합에 사용하는 접착제를 의미한다. 본 발명에 따른 생체 접착제는 순간적으로 접착하고, 이때 열이나 유해물질 등이 발생하지 않으며, 거부반응도 일어나지 않는다는 특징이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 생체 접착제는 의료분야에 유용하게 사용될 수 있다. As used herein, the term 'bioadhesive' refers to an adhesive used for binding between biological tissues such as skin, blood vessels or bones, or for bonding an artificial material to biological tissues. The bioadhesive according to the present invention is instantaneously bonded, and at this time, no heat or harmful substances are generated, and rejection does not occur. Therefore, the bioadhesive according to the present invention can be usefully used in the medical field.
본 발명에 따른 생체 접착제에서, 시아노아크릴레이트는 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌의 질량의 0.01 ~ 80%로 존재하는 것이 바람직하다.
In the bioadhesive according to the invention, the cyanoacrylate is preferably present at 0.01-80% of the mass of poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및In addition, the present invention comprises the steps of preparing a compound represented by the following formula (4) by reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) as shown in the following reaction scheme (step 1); And
하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 중합하여 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌을 제조하는 단계(단계 2)를 제공한다. It provides a step (step 2) of preparing a poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine by polymerizing the compound represented by the formula (4).
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
상기 반응식에 A의 정의는 상기에서 정의된 바와 같다.
The definition of A in the above scheme is as defined above.
상기 단계 1은, 화학식 2로 표시되는 화합물에 이중결합을 도입하기 위한 반응으로서, 화학식 2로 표시되는 화합물의 아미노기와, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 에폭시기를 반응시키는 단계이다. Step 1 is a reaction for introducing a double bond into the compound represented by the formula (2), the step of reacting the amino group of the compound represented by the formula (2) with the epoxy group of the compound represented by the formula (3).
상기 반응에서, 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 질량비는 1:1 내지 1:10인 것이 바람직하다.In the reaction, the mass ratio of the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 is preferably 1: 1 to 1:10.
상기 반응은 상온에서 약 5시간 교반함으로서 수행될 수 있으며, 이에 따라 화학식 2로 표시되는 화합물에 이중결합이 도입될 수 있다.
The reaction may be performed by stirring at room temperature for about 5 hours, whereby a double bond may be introduced into the compound represented by Formula 2.
상기 단계 2는, 화학식 4로 표시되는 화합물의 이중결합을 이용하여 중합함으로서 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌을 제조하는 단계이다. Step 2 is a step of preparing poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine by polymerizing using a double bond of the compound represented by the formula (4).
상기 반응은 광중합에 의한 방법, 또는 상온 및 가열 조건에서 라디칼개시제에 의한 반응으로 진행될 수 있다. 광중합에 의한 방법에서는, 광중합을 위한 개시제인 캄포퀴논(Camphorquinon; CQ)과 함께, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트(2-(Dimethylamino)ethyl methacrylate; DEMA), 에틸 4-디메틸아미노벤조에이트(ethyl 4-dimethylaminobenzoate; E4), 디페닐아이오도니움 헥사플루오로포스페이트(diphenyliodonium hexafluorophosphate; DPIHP) 중 선택되는 어느 하나 이상의 광증감제와 혼합한 후 400 nm이하의 자외선광을 약 10초간 조사할 수 있다. 또한, 가열 및 상온 조건에서 라디칼 개시제에 의한 반응에서는, 벤조일 페록사이드(benzoyl peroxide), 아세틸 페록사이드(acetyl peroxide), 디아우일 페록사이드(dilauryl peroxide), 디-tert-부틸 페록사이드(di-tert-butyl peroxide), 쿠밀 하이드로페록사이드(cumyl hydroperoxide), 하이드로겐 페록사이드(hydrogen peroxide), 포타슘 퍼설페이트(potassium persulfate), 암모늄 퍼설페이트(ammonium persulfate) 또는 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile; AIBN)과 같은 라디칼 개시제가 사용될 수 있다. 이때 사용 용매로서 염산, 황산, 질산, 초산, 포름산 또는 p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate)와 같은 용매가 첨가될 수 있다. The reaction may be carried out by a photopolymerization method or a reaction by a radical initiator at room temperature and heating conditions. In the method by photopolymerization, 2- (dimethylamino) ethyl methacrylate (DEMA), ethyl 4-dimethylaminobenzoate together with camphorquinon (CQ), an initiator for photopolymerization, (ethyl 4-dimethylaminobenzoate; E4), diphenyliodonium hexafluorophosphate (diphenyliodonium hexafluorophosphate; mixed with one or more photosensitizers selected from DPIHP) can be irradiated with ultraviolet light of 400 nm or less for about 10 seconds have. In addition, in reactions with radical initiators under heating and room temperature conditions, benzoyl peroxide, acetyl peroxide, dilauryl peroxide, di-tert-butyl peroxide (di-tert) -butyl peroxide, cumyl hydroperoxide, hydrogen peroxide, potassium persulfate, ammonium persulfate or azobisisobutyronitrile (AIBN) Radical initiators such as can be used. At this time, a solvent such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, formic acid or p-toluenesulfonate may be added.
본 발명에 따른 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌 및 시아노아크릴레이트를 포함하는 생체 접착제는, 피착체와의 강력한 결합력과 향상된 물성을 가진 코팅막을 형성시킬 수 있고, 또한 점도 조절이 용이하여 상처 내부로 접착제 성분의 침투가 저해됨으로써 염증 등의 부작용을 현저히 줄일 수 있을 뿐만 아니라 경제성까지 제고할 수 있어, 의료분야에서 생체 접착제로 유용하게 사용될 수 있다.The bioadhesive comprising poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine and cyanoacrylate according to the present invention can form a coating film having strong binding strength and improved physical properties with the adherend, and also easy to control viscosity. By inhibiting the penetration of the adhesive component into the wound can not only significantly reduce side effects such as inflammation, but also improve the economics, it can be useful as a bioadhesive in the medical field.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 생체 접착제의 결합강도를 나타낸 것이다.Figure 1 shows the bonding strength of the bioadhesive according to an embodiment of the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These embodiments are only for describing the present invention more specifically, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예Example 1 One
L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-3,4-dihydroxyphenylalanine; L-DOPA)에 3,4-에폭시-1-부텐(3,4-Epoxy-1-butene)을 질량비 1:2로 혼합한 후, 약 5시간동안 상온에서 교반하였다.
L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) to 3,4-epoxy-1-butene (3,4-Epoxy-1-butene) in a mass ratio of 1: 2 After mixing, the mixture was stirred at room temperature for about 5 hours.
상기 반응액에 벤조일퍼옥사이드를 전체 무게비 0.3%를 가하고 70℃에서 20분간 교반후 점도증가를 실시간으로 관찰하였다. 점도가 70 mPa?s가 되면 반응을 멈추고 점도가 있는 투명한 용액을 회수하였다.
To the reaction solution, benzoyl peroxide was added 0.3% of the total weight ratio, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 minutes, and the viscosity increase was observed in real time. When the viscosity reached 70 mPa? S, the reaction was stopped and a viscous transparent solution was recovered.
상기 용액을 부틸 2-시아노아크릴레이트 용액에 질량%로 25%를 가하여 혼합시켜준 후 1시간 동안 강하게 교반해 주었다. 점도가 있으며 약간 혼탁한 성상을 지닌 혼합용액을 질소 충전 후 냉동 보관하였다.
The solution was mixed by adding 25% by mass to a butyl 2-cyanoacrylate solution and stirred vigorously for 1 hour. The mixed solution with viscous and slightly turbid properties was stored frozen after filling with nitrogen.
실시예Example 2 2
L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-3,4-dihydroxyphenylalanine; L-DOPA)에 1,2-에폭시-5-헥센(1,2-epoxy-4-hexene)을 질량비 1:3로 혼합한 후, 약 5시간동안 상온에서 교반하였다.
L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) to 1,2-epoxy-5-hexene (1,2-epoxy-4-hexene) in a mass ratio of 1: 3 After mixing, the mixture was stirred at room temperature for about 5 hours.
상기 반응액에 벤조일퍼옥사이드를 전체 무게비 0.3%를 가하고 70℃에서 20분간 교반후 점도증가를 실시간으로 관찰하였다. 점도가 50 mPa?s가 되면 반응을 멈추고 점도가 있는 투명한 용액을 회수하였다.To the reaction solution, benzoyl peroxide was added 0.3% of the total weight ratio, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 minutes, and the viscosity increase was observed in real time. When the viscosity reached 50 mPa? S, the reaction was stopped and a viscous transparent solution was recovered.
상기 용액을 알릴 2-시아노아크릴레이트 용액에 질량%로 10%를 가하여 혼합시켜준 후 1시간 동안 강하게 교반해 주었다. 점도가 있으며 약간 혼탁한 성상을 지닌 혼합용액을 질소 충전 후 냉동 보관하였다.
The solution was mixed by adding 10% by mass to allyl 2-cyanoacrylate solution and stirred vigorously for 1 hour. The mixed solution with viscous and slightly turbid properties was stored frozen after filling with nitrogen.
실시예Example 3 3
L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-3,4-dihydroxyphenylalanine; L-DOPA)에 알릴 글리시딜 에테르(allyl glycidyl ether)을 질량비 1:3로 혼합한 후, 약 5시간동안 상온에서 교반하였다.
After mixing allyl glycidyl ether with L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) in a mass ratio of 1: 3, at room temperature for about 5 hours. Stirred.
상기 반응액에 벤조일퍼옥사이드를 전체 무게비 0.3%를 가하고 70℃에서 20분간 교반후 점도증가를 실시간으로 관찰하였다. 점도가 40 mPa?s가 되면 반응을 멈추고 점도가 있는 투명한 용액을 회수하였다.
To the reaction solution, benzoyl peroxide was added 0.3% of the total weight ratio, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 minutes, and the viscosity increase was observed in real time. When the viscosity reached 40 mPa? S, the reaction was stopped and a viscous transparent solution was recovered.
상기 용액을 에틸 2-시아노아크릴레이트 용액에 질량%로 20%를 가하여 혼합시켜준 후 1시간동안 강하게 교반해 주었다. 점도가 있으며 약간 혼탁한 성상을 지닌 혼합용액을 질소 충전 후 냉동 보관하였다.
The solution was mixed by adding 20% by mass to ethyl 2-cyanoacrylate solution and stirred vigorously for 1 hour. The mixed solution with viscous and slightly turbid properties was stored frozen after filling with nitrogen.
실험예Experimental Example 1: 결합강도 측정 1: Bond strength measurement
생체 접착제의 주요 특성인 결합강도를 하기와 같이 측정하였다. 구체적으로, 실시예 1 내지 3에서 제조된 점도가 있는 접착제 1 g을 각각 소 피부(10mm×10mm)에 도포하였다. 다시 도포층 위에 또 다른 소 피부를 덮은 후 24시간 자연 건조시킨 후 기계적 강도 측정기(Instron model 4467, Canton, MA, USA)를 이용하여 1 mm/min의 속도로 당겨주었으며, 떨어지기 전 가장 높은 강도를 결합강도로 하여 측정하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. The bond strength, which is a main characteristic of the bioadhesive, was measured as follows. Specifically, 1 g of the viscous adhesive prepared in Examples 1 to 3 was applied to bovine skin (10 mm × 10 mm), respectively. Another bovine skin was again covered on the coating layer and allowed to dry naturally for 24 hours, and then pulled at a speed of 1 mm / min using a mechanical strength meter (Instron model 4467, Canton, MA, USA). Was measured as the bonding strength, and the results are shown in FIG.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 3,4-에폭시-1-부텐(3,4-Epoxy-1-butene)이 실시예 2의 1,2-에폭시-5-헥센(1,2-epoxy-4-hexene)보다 낮은 분자량으로써 반응성이 클 것으로 예상했으나 각 실시예의 부틸 2-시아노아크릴레이트와 알릴 2-시아노아크릴레이트 자체 접착력의 차이로 인하여 실시예 1과 실시예 2 사이에는 유의미한 차이가 나타나지 않았다. 다만, 실시예 3에서 비교적 접착력이 약한 에틸 2-시아노아크릴레이트를 사용함에도 불구하고, 알릴글리시딜에테르(allylglycidyl ether)의 분자구조에 기인하여 다른 실시예보다 단단한 물성의 접착제가 얻어졌으며 높은 결합강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
As shown in FIG. 1, the 3,4-epoxy-1-butene of Example 1 was substituted with 1,2-epoxy-5-hexene (1,2- of Example 2). It was expected to have higher reactivity with lower molecular weight than epoxy-4-hexene), but there was a significant difference between Examples 1 and 2 due to the difference in self-adhesive butyl 2-cyanoacrylate and allyl 2-cyanoacrylate of each example. No difference was seen. However, despite the use of ethyl 2-cyanoacrylate, which is relatively weak in Example 3, due to the molecular structure of allylglycidyl ether, a harder adhesive was obtained than other examples. It could be confirmed that the bond strength was shown.
실험예Experimental Example 2: 세포독성 측정 2: cytotoxicity measurement
생체접착제가 세포독성을 나타내는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다. 구체적으로, Fibroblast 10,000개를 24 well plate에 접종하고 24시간 후, 실시예 1 내지 3의 접착제를 각각 30 ul씩 가하였다. 대조군으로 사용된 생체접착제인 Dermabond(더마본드)를 동일하게 가한 후, 배지를 1.5 ml씩 채우고 24시간 배양한 후 MTT assay로 590 nm의 흡광도를 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. In order to confirm that the bioadhesives exhibit cytotoxicity, the following experiment was performed. Specifically, 10,000 fibroblasts were inoculated in a 24 well plate and after 24 hours, the adhesives of Examples 1 to 3 were each added 30 ul. Dermabond (derma bond), a bioadhesive used as a control group, was added in the same manner, and 1.5 ml of the medium was incubated for 24 hours, and then absorbance of 590 nm was measured by MTT assay. The results are shown in Table 1 below.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 특히 실시예 2의 독성이 낮음을 확인할 수 있었다.As shown in Table 1, in particular, it was confirmed that the toxicity of Example 2 is low.
Claims (10)
[화학식 1]
상기 식에서,
A는 결합 또는 -(CH2)l-B-(CH2)m-이고,
B는 CH2 또는 O이고,
상기 l과 m는 각각 1 내지 9의 정수이고,
상기 l과 m의 합은 2 내지 10이고, 및
상기 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌의 분자량은 500 내지 5,000,000이다.
A bioadhesive comprising a poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine having a repeating unit represented by the following Formula 1, and cyanoacrylate:
[Formula 1]
In this formula,
A is a bond or - a, - (CH 2) l -B- (CH 2) m
B is CH 2 or O,
L and m are each an integer of 1 to 9,
The sum of l and m is 2 to 10, and
The molecular weight of the poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine is 500 to 5,000,000.
2. The method of claim 1, wherein A is a bond, C 1 -10 alkylene, or - (CH 2) -O- (CH 2) - , characterized in that bio-adhesive.
The bioadhesive of claim 2, wherein A is a bond, ethylene, or — (CH 2 ) —O— (CH 2 ) —.
The method of claim 1, wherein the cyanoacrylate is methyl 2-cyanoacrylate, ethyl 2-cyanoacrylate, butyl 2-cyanoacrylate, isohexyl 2-cyanoacrylate, allyl 2-cyano At least one selected from the group consisting of acrylate, octyl 2-cyanoacrylate, ethoxy 2-cyanoacrylate, isobutyl 2-cyanoacrylate and hexyl 2-cyanoacrylate Biored chopsticks.
The bioadhesive of claim 1, wherein the cyanoacrylate is present at 0.01 to 80% of the mass of the poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine.
하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 중합하여 하기 화학식 1로 표시되는 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는, 폴리 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 1, 3 및 4에서, A 및 n의 정의는 제1항과 같다.
Preparing a compound represented by the following Chemical Formula 4 by reacting the compound represented by the following Chemical Formula 2 with the compound represented by the following Chemical Formula 3 (step 1); And
To prepare a poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine represented by the following formula (1) by polymerizing a compound represented by the formula (4), poly L-3,4-dihydroxyphenylalanine Manufacturing Method:
[Formula 1]
(2)
(3)
[Chemical Formula 4]
In Chemical Formulas 1, 3, and 4, the definitions of A and n are the same as those of claim 1.
The method of claim 6, wherein in step 1, the mass ratio of the compound represented by Chemical Formula 2 and the compound represented by Chemical Formula 3 is 1: 1 to 1:10.
The method of claim 6, wherein the reaction of Step 2 is any one selected from camphorquinone and 2- (dimethylamino) ethyl methacrylate, ethyl 4-dimethylaminobenzoate and diphenyliodonium hexafluorophosphate. Method of producing a UV light in the presence of the above photosensitizers.
The method of claim 6, wherein the reaction of Step 2 is performed by: benzoyl peroxide, acetyl peroxide, diauyl peroxide, di-tert-butyl peroxide, cumyl hydroperoxide, hydrogen peroxide, potassium persulfate, ammonium peroxide A process characterized in that it is carried out in the presence of a radical initiator selected from the group consisting of sulfate and azobisisobutyronitrile.
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