KR20120094556A - Pharmaceutical composition containing antiarrhythmic drug with increased dissolution property in acidic media - Google Patents

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KR20120094556A
KR20120094556A KR1020110010159A KR20110010159A KR20120094556A KR 20120094556 A KR20120094556 A KR 20120094556A KR 1020110010159 A KR1020110010159 A KR 1020110010159A KR 20110010159 A KR20110010159 A KR 20110010159A KR 20120094556 A KR20120094556 A KR 20120094556A
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김정훈
장선우
한상덕
정상원
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동아제약주식회사
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Abstract

PURPOSE: An arrhythmia treatment material is provided to maximize elution rate of main components in an acidic region, thereby improving lower bio-availability of salt or dronedaron in fast-state. CONSTITUTION: An arrhythmia treatment material is coprecipitate type dronedaron solid dispersion or solid liquid. The coprecipitate type dronedarone solid dispersion or the solid liquid contains a water soluble polymer and dronedarone or pharmaceutically allowable salt. The solid dispersion contains a water soluble polymer and dronedarone or pharmaceutically allowable salt. The dronedaron and the water soluble polimer are contained at a weight ratio of 1:0.2-1:5. The solid dispersion or the solid liquid additionally contains surfactant. A manufacturing method of the dronedarone contained solid dispersion or the solid liquid comprises the following steps: melting the dronedarone or the salt which is pharmaceutically allowable and the water soluble polymer in an organic solvent; and removing the organic solvent by freeze-drying, figure forming drying, compression drying or spray drying. The organic solvent is acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol or isopropyl alcohol. The dronedarone contained solid dispersion or the solid liquid is formed into acida, granule, capsule or tablet.

Description

산성영역에서의 용출이 극대화된 부정맥치료제 제제{Pharmaceutical composition containing antiarrhythmic drug with increased dissolution property in acidic media}Pharmaceutical composition containing antiarrhythmic drug with increased dissolution property in acidic media}

본 발명은 부정맥 치료제인 드로네다론 함유 제제에 있어서, 산성영역에서 용출을 극대화 할 수 있는 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 공침형태 드로네다론 고체분산체 또는 고체액체 및 이를 함유하는 드로네다론 제제에 관한 것이다.
The present invention relates to a coarse form containing dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can maximize dissolution in an acidic region in dronedarone-containing preparation, which is an arrhythmia treatment. It relates to a dronedarone solid dispersion or a solid liquid and a dronedarone preparation containing the same.

부정맥(Arrhythmias)은 심장에서 전기 자극이 생성이 되지 않거나 자극의 전달이 제대로 이루어지지 않는 경우 규칙적인 수축이 계속되지 못하여 심장 박동이 비정상적으로 빨라지거나 늦어지거나 혹은 불규칙해지는 질병을 말한다. 심방세동(atrial fibrillation)은 심방의 여러부위가 무질서하게 뛰면서 분당 400~600회로 매우 빠른 파형을 형성하고 이로인해 불규칙한 맥박을 형성하는 부정맥이며, 심방 조동(Atrial flutter)은 심방이분당 300회 정도로 빠르게 뛰면서 규칙성 있고 심장내부의 구조적 특징으로 인해 생기는 부정맥이다.
Arrhythmias are diseases in which the heart beats abnormally fast, slows or irregularly because regular contractions do not continue when the electrical stimulation is not produced in the heart or the stimulus is not properly delivered. Atrial fibrillation is an arrhythmia that causes a very fast waveform at 400 to 600 beats per minute as the various parts of the atrium run out of order, resulting in an irregular pulse, and atrial flutter is as fast as 300 beats per minute. Arrhythmia caused by regular, running heart structural features.

이러한 부정맥의 치료시 사용하는 약물로는 퀴니딘, 포로카이나마이드, 리도카인, 페니토인, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아미오다론, 소탈롤, 베라파밀, 딜티아젬, 디곡신 등이 있으며 이 중 아미오다론은 심근 활동 전위(Cardiac action potential)의 Phase 3를 연장하는 Class III의 항부정맥제로 SA 와 AV node 에 베타 차단제(beta blocker) 혹은 칼륨 채널 차단제(potassium channel blocker)와 유사한 작용을 하여 나트륨 및 칼륨 채널효과를 통해 불응기(Refracroty period)를 증가시키며 심근활동전위의 심장내전도(intra cardiac conduction)를 느리게 하여, 심방성 부정맥 혹은 심실성 부정맥, 기타 다른 부정맥 치료제로 치료되지 않는 재발성 중증 부정맥을 치료하는데 쓰인다. 하지만 아미오다론은 분자내 요오드를 함유함으로서 마치 갑상선 호르몬과 같이 작용하여 갑상선 기능 항진증, 간독성 등의 중대한 부작용을 일으키는 약물이다.
Drugs used in the treatment of arrhythmia include quinidine, porokinamide, lidocaine, phenytoin, propranolol, metoprolol, atenolol, amiodarone, sotalol, verapamil, diltiazem, and digoxin. A class III antiarrhythmic agent that extends Phase 3 of the Cardiac action potential. It acts similarly to beta blockers or potassium channel blockers on SA and AV nodes through sodium and potassium channel effects. It is used to treat recurrent severe arrhythmias that are not treated with atrial arrhythmia, ventricular arrhythmias, or other arrhythmia drugs by increasing the refracroty period and slowing the intra cardiac conduction of myocardial action potentials. Amiodarone, however, contains intramolecular iodine and acts like a thyroid hormone, causing serious side effects such as hyperthyroidism and hepatotoxicity.

드로네다론은 아미오다론과 유사한 벤조퓨란 유도체로서, 아미오다론과는 달리 분자내 요오드기가 없어 갑상선을 비롯한 다른 기관에 대한 독성을 일으키지 않고, 메틸설폰아마이드기를 추가하여 지용성을 줄여 신경계에 대한 독성을 줄인 약물로서, 드로네다론 염산염은 2009년 FDA에 의해 부정맥치료제로 승인 받았으며, 발작성 혹은 지속성 심방세동 또는 심방조동이 있는 환자와 최근 심방세동 또는 심방 조동에 대한 병력이 있으며 심혈관계 위험인자가 있는 환자에게서 심혈관계 증상으로 입원에 대한 위험성을 감소 시켜줄 수 있는 약물이다.
Dronedarone is a benzofuran derivative similar to amiodarone. Unlike amiodarone, it has no iodine in the molecule and does not cause toxicity to other organs such as the thyroid gland. The dronedarone hydrochloride was approved by the FDA in 2009 for arrhythmia treatment, and the cardiovascular system in patients with paroxysmal or persistent atrial fibrillation or atrial fibrillation, and in patients with a history of atrial fibrillation or atrial fibrillation, and with cardiovascular risk factors. This medication can reduce your risk of hospitalization as a symptom.

이런 드로네다론 염산염은 약동학적인 특성에 있어 경구복용시 공복(Fast, 4%) 또는 섭식(Fed, 15%)시의 낮은 생체이용률과 식이에 따른 생체이용률 차이를 특징으로 한다(Card. Electrophisol. Clin2 ,2010, 341~358). 이러한 이유로 드로네다론 염산염은 1일 2회 400mg(염산염으로서 426mg)을 식사와 함께 복용하도록 되어 있다. 현대인의 삶의 방식이 매우 불규칙해지고 바빠지면서 식이를 지켜 1일 2회 약물을 복용하는 것은 어려운 일이며, 식사와 관계없이 또는 복용 횟수를 줄여 환자로 하여금 복약하기 편하게 하는 것은 제제학적인 측면에 있어 매우 중요한 기술적 과제이다.
These dronedarone hydrochlorides are characterized by low bioavailability on fasting (Fast, 4%) or feeding (Fed, 15%) on pharmacokinetics and difference in dietary bioavailability (Card. Electrophisol. Clin 2, 2010, 341-358). For this reason, dronedarone hydrochloride is supposed to be taken 400 mg (426 mg as hydrochloride) twice daily. As modern lifestyles become very irregular and busy, it is difficult to keep a diet twice a day, and to make it easier for patients to take medications regardless of meals or by reducing the number of doses. It is a very important technical task.

드로네다론 염산염의 낮은 생체이용률의 원인으로 CYP3A4에 의한 초회통과효과(Card. Electrophisol. Clin2 ,2010, 341~358)와 pH 3~5에서만 잘 용해되고 그 이하 혹은 그 이상의 pH 에서는 잘 용해되지 않는 pH 의존적 용해양상(www.fda.gov, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review중)을 그 이유로 생각할 수 있다. 일반적으로 약물은 경구투여 후 pH 1~8사이의 다양한 위장관액을 접촉하게 되는데, 환자 개개에 따라서 위산분비 유무, 나이 등에 따라 그 양상은 매우 다르게 나타나므로 드로네다론 염산염의 신제형을 개발하는데 있어 pH 비의존적 용해양상을 갖게 하는 것은 매우 중요하다.
Due to the low bioavailability of dronedarone hydrochloride, it is soluble only at the first pass effect by CYP3A4 (Card. Electrophisol. Clin2, 2010, 341 ~ 358) and at pH 3 ~ 5, but not at pH below or above pH-dependent dissolution patterns (www.fda.gov, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics) Review) for that reason. In general, the drug comes in contact with various gastrointestinal fluids between pH 1 and 8 after oral administration, and the pattern varies depending on the presence or absence of gastric acid secretion and age depending on the individual patient. It is very important to have independent dissolution patterns.

대한민국 공개특허공보 제2001-0014098호, 중국공개특허공보 CN 101152154호에 공지된 것과 같이 중성영역에서의 드로네다론 염산염의 용해도 및 용출률 개선을 위한 시도가 있었다. 하지만 공복시 위장에서의 용해도를 개선할 수 있는 산성영역에서의 용해도 개선 시도는 공지된 바가 없다.
Attempts have been made to improve the solubility and dissolution rate of dronedarone hydrochloride in the neutral zone, as known in Korean Unexamined Patent Publication No. 2001-0014098 and Chinese Patent Publication No. CN 101152154. However, attempts to improve solubility in acidic areas that can improve solubility in gastric empty stomach are not known.

사람의 공복시 위장은 pH 1~2 사이이며, 음식물 복용시 음식물이 위산을 중화시켜 pH 4~5로 상승한 후 이후 위산 분비가 늘어나며, 다시 pH가 떨어지게 된다(Advanced Drug delivery Review 25(1997) 3~14, Pharmaceutical Reserch, vol. 7, No. 7, 1990, Bailliere’s clinical Gastroenterology, Vol.7, No. 1, March 1993). 드로네다론 염산염의 pH 3~5에서의 용해성은 음식물 섭취 후 위장의 pH와 유사하므로 위장내 약물 용출에 문제가 되지 않는다. 하지만 공복상태에서의 낮은 pH는 드로네다론의 위장내 용출에 문제를 줄 수 있으며, 이를 해결하는 것은 드로데다론 염산염의 식전/식후 생체이용율 차이, 즉 식이효과를 해결하는 중요한 기술적 과제이다.
The fasting stomach in humans is between pH 1 and 2, and when taking food, the food neutralizes stomach acid and rises to pH 4 ~ 5, and then the secretion of gastric acid increases and then the pH falls again (Advanced Drug delivery Review 25 (1997) 3 ~ 14, Pharmaceutical Reserch, vol. 7, No. 7, 1990, Bailliere's clinical Gastroenterology, Vol. 7, No. 1, March 1993). The solubility of dronedarone hydrochloride at pH 3 ~ 5 is similar to the pH of the stomach after ingestion, so it is not a problem for gastrointestinal drug dissolution. However, low pH at fasting condition may cause gastrointestinal dissolution of dronedarone, and solving this problem is an important technical task to resolve the difference in pre- and post-prandial bioavailability of drodedarone hydrochloride.

앞서 기술한 바와 같이, 드로네다론의 용해도 문제를 개선하기 위한 여러 시도들이 있었다. 대한민국 공개특허공보 제2001-14098호에는 드로네다론 염산염과 폴록사머 407등의 비이온성 친수성 계면활성제를 함유하는 고형 약제학적 조성물이 게시되어 있다. 하지만 상기 종래기술은 중성 pH에서만 드로네다론을 일정크기(5μm) 이하로 존재하게 하는 것일 뿐, 산성조건에서의 용해도 향상을 가져다주지 못한다. 게다가 상기 종래기술은 그 이전 기술에 비하여 상당히 진보 되었음에도 불구하고 여전히 식전 식후의 생체이용률 차이가 무려 3.2배에 달한다.
As described earlier, several attempts have been made to improve the solubility problem of dronedarone. Korean Unexamined Patent Publication No. 2001-14098 discloses a solid pharmaceutical composition containing a nonionic hydrophilic surfactant such as dronedarone hydrochloride and poloxamer 407. However, the prior art is to only present the dronedarone to a certain size (5μm) or less only at neutral pH, it does not bring the solubility improvement in acidic conditions. In addition, the prior art is still 3.2 times the difference in the bioavailability of postprandial diet, despite the significant advance compared to the previous technology.

중국특허공개공보 CN 101152154호에는 드로네다론 염산염을 유동층기류분쇄기를 통해 미분쇄하고 이를 SLS와 PVP K30을 넣어 현탁액을 만든 뒤, 유동층과립기에 유당을 넣고 현탁액을 분사하여 과립을 제조한 후, 미결정셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘과 혼합, 타정한 제제로 pH 6.7에서의 용출을 상승시키는 방법이 개시되어 있다. 하지만 상기 용해도 개선 방법은 역시 중성매질에 한정된 것이며, 제조방법 또한 유동층기류분쇄기를 통한 분쇄, 현탁액제조, 과립제조, 혼합, 타정의 매우 복잡한 작업공정을 거친다. 그리고 공지된 방법 중 가장 용해도 개선효과가 뛰어난 15nm 의 입자를 유동층기류분쇄기를 통해 제조하려는 것은 매우 어려운 일이다.
In Chinese Patent Publication No. CN 101152154, pulverized dronedarone hydrochloride through a fluidized bed air crusher, SLS and PVP K30 were added to form a suspension, lactose was added to a fluidized bed granulator, and the suspension was sprayed to produce granules. A method of eluting elution at pH 6.7 with a cellulose and magnesium stearate mixed and compressed tablet is disclosed. However, the solubility improvement method is also limited to the neutral medium, and the production method also undergoes a very complicated work process of grinding, suspension preparation, granulation, mixing, and tableting through a fluidized bed air grinder. In addition, it is very difficult to prepare 15 nm particles having the best solubility improving effect through a fluidized bed air grinder.

대한민국 공개특허공보 제2003-1060985호에는 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종, 조성물의 pH를 3~5로 유지시킬 수 있는 완충용액과 생리학적으로 허용 가능한 β-시클로덱스트린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 상기 종래기술은 액상이며, 비경구용으로 한정되어 있으므로 본 발명이 해결하고자하는 기술적 과제와는 차이가 크다.
Korean Patent Laid-Open Publication No. 2003-1060985 includes dronedarone or one pharmaceutically acceptable salt thereof, a buffer solution capable of maintaining the pH of the composition at 3-5, and a physiologically acceptable β-cyclodextrin derivative. A pharmaceutical composition is disclosed, which is characterized by the above-mentioned. The prior art is liquid and is limited to parenteral use, and thus has a large difference from the technical problem to be solved by the present invention.

본 발명자들은, 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 pH 의존적 용해도의 문제를 해결하기 위해 제제연구를 하던 중, 놀랍게도 수용성폴리머와 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 공침형태 드로네다론 고체분산체 또는 고체액체를 제조하면 산성에서의 용해도가 극적으로 상승한다는 것을 발견하였고, 여러 시험을 통하여 본 발명을 완성하였다. 그 내용은 아래에 상세하게 설명하기로 한다.
The inventors of the present invention, while studying the formulation to solve the problem of pH dependent solubility of dronedarone or pharmaceutically acceptable salts, surprisingly co-precipitation form of the water-soluble polymer and dronedarone or pharmaceutically acceptable salts. The preparation of dronedarone solid dispersion or solid liquid found that the solubility in acid increased dramatically, and various tests completed the present invention. The contents will be described in detail below.

본 발명은 부정맥 치료제인 드로네다론의 공복 및 식이상태에서의 용해도 차를 줄이고 높은 생체이용률을 유지할 수 있도록 산성영역의 pH 범위에서 드로네다론의 용해성을 향상시킬 수 있는 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물 및 이를 함유하는 드로네다론 제제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
The present invention is a dronedarone or a pharmaceutical thereof that can improve the solubility of dronedarone in the pH range of the acidic region to reduce the difference in solubility in fasting and dietary state and maintain high bioavailability of dronedarone, an arrhythmia treatment agent It is an object of the present invention to provide a composition containing an acceptable salt and a dronedarone preparation containing the same.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성폴리머의 공침형태 드로네다론 고체분산체 또는 고체액체 및 이를 함유하는 드로네다론 제제를 제공한다.
In order to achieve the above object, the present invention is a coprecipitation form of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer Provided is a dronedarone solid dispersion or a solid liquid and a dronedarone preparation containing the same.

본 발명에 포함되는 수용성폴리머는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카보머, 카라기난, 키토산, 구아검, 히프로멜로스, 폴록사머, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체, 유드라짓(Eudragit) E 중에서 선택되며, 히프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 본 발명에서 수용성폴리머의 양은 드로네다론 1에 대하여 0.05~20의 중량비로 함유되는 것이 바람직하며, 0.2~5의 비율이 더욱 바람직하다.
The water-soluble polymer included in the present invention is alginic acid, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carbomer, carrageenan, chitosan, guar gum, hypromellose, poloxamer, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, poly Vinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, a copolymer of vinylpyrrolidone-vinylacetate, Eudragit E, selected from hypromellose, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone Preference is given to copolymers of don-vinylacetate. In the present invention, the amount of the water-soluble polymer is preferably contained in a weight ratio of 0.05 to 20 with respect to dronedarone 1, and more preferably in a ratio of 0.2 to 5.

본 발명은 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성폴리머의 공침형태 드로네다론 고체분산체 또는 고체액체를 제조함으로써, 수용성 폴리머가 드로네다론 입자를 미세하게 분산시킴으로써 물과 접촉시 드로네다론과의 접촉성을 높여, 드로네다론의 수용해도를 크게 증가시키며, 특히 산성환경에서의 용해도가 극적으로 증가된다.
The present invention is a coprecipitation form of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer. By preparing the dronedarone solid dispersion or solid liquid, the water-soluble polymer finely disperses the dronedarone particles to increase the contact with dronedarone upon contact with water, greatly increasing the water solubility of dronedarone, In particular, solubility in acidic environments is dramatically increased.

본 발명은 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염외에도 다른 유효성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 예들 들어, 퀴니딘, 포로카이나마이드, 리도카인, 페니토인, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아미오다론, 소탈롤, 베라파밀, 딜티아젬, 디곡신 등 항부정맥제, 하이드로클로치아짓, 토라세마이드, 아세트아졸라마이드, 스피노로락톤, 디페디핀, 니카르디핀, 니발디핀, 딜티아젬, 암로디핀, 이소소르비드, 히드랄라진, 알프로스타딜, 니코란딜, 캅토프릴, 에날라프릴, 이미다프릴, 라피프릴, 로자탄, 텔미사탄, 올메사탄, 에프로사탄, 발사탄, 이베사탄, 칸데사탄, 프로프라놀롤등의 항고혈압제, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 페노피브레이트, 풀루바스타틴, 로수바스타틴 등의 항고지혈증제, 아카보스, 글리벤클라미드, 로시글라타존, 글리크라짓, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메트포민, 글리메피라이드, 피오글리타존등 의 혈당강하제 등이 있다.
The present invention may further include other active ingredients in addition to dronedarone or pharmaceutically acceptable salts. For example, antiarrhythmic agents such as quinidine, porokinamide, lidocaine, phenytoin, propranolol, metoprolol, atenolol, amiodarone, sotalol, verapamil, diltiazem, digoxin, torracemide, acetazolazol Amide, spinorolactone, dipedidipine, nicardipine, nibaldipine, diltiazem, amlodipine, isosorbide, hydralazine, alprostadil, nicorandil, captopril, enalapril, imidapril Antihypertensives such as rapipril, rozatan, telmisartan, olmesartan, eprosatan, balsa, ibesatan, candesartan, propranolol, simvastatin, lovastatin, pravastatin, fenofibrate, pullastatin, rosuvastatin Hypoglycemic agents such as hyperlipidemia, acarbose, glybenclamide, rosiglitazone, glycragit, repaglinide, nateglinide, metformin, glymepyride, pioglitazone Etc.

본 발명에서 약물의 추가는 드로네다론의 고체분산체 제조시에도 혼합될 수 있으며, 제조후 혼합단계에서도 혼합할 수 있다.
In the present invention, the addition of the drug may be mixed in the preparation of the solid dispersion of dronedarone, and may be mixed in the mixing step after the preparation.

또한, 본 발명은 1종 이상의 계면활성제를 추가적으로 함유할 수 있다. 추가적으로 함유되는 계면활성제는 고체분산체 제조시 용해 또는 분산하여 고체분산체내에 함유 할 수도 있지만, 고체분산체 제조후, 냉각 분쇄한 고체분산체와 혼합하여 함유할 수도 있다. 드로네다론은 산성 또는 약산성에서 용해 후 중성으로 전환시 침전이 생기는데, 계면활성제는 드로네다론의 침전 형성 또는 형성된 침전이 성장하는 것을 방지해 주는 역할을 한다. 함유할 수 있는 계면활성제로는 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트(Solutol HS15), 폴리에톡시화피마자유(Cremophor EL, Cremophor RH40, Cremophor RH60), 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 공중합체(폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 407), 젤루씨어(Gelucire) 50/13, 젤루씨어(Geluicire) 44/14, 라브라필(Labrafil), 카프리올(Capryol), 라우로글리콜(Lauroglycol) 90, 플루롤 올레이큐(Plurol Oleique), 라브라팩(Labrafac), 마이신(Maisine) 35-1, 페쎄올(Peceol), 트랜스큐톨(Transcutol), 라브라솔(Labrasol) 등의 비이온성 계면활성제 또는 소듐라우릴설페이트, 소듐 도큐세이트, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 등의 이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 포함할 수 있는 계면활성제의 양은 드로네다론 1에 대하여 0.005~5의 중량비로 함유되는 것이 바람직하며, 0.01~2의 비율이 더욱 바람직하다.
In addition, the present invention may additionally contain one or more surfactants. The surfactant to be additionally contained may be contained in the solid dispersion by dissolving or dispersing during the preparation of the solid dispersion, but may be mixed with the solid dispersion obtained by cooling and grinding after the preparation of the solid dispersion. The dronedarone is precipitated upon conversion from acidic or slightly acidic to neutral after dissolution. The surfactant plays a role in preventing precipitation of the dronedarone or growth of the formed precipitate. Surfactants that may contain include, for example, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, polyethylene hydroxystearate (Solutol HS15), polyethoxylated castor oil (Cremophor EL , Cremophor RH40, Cremophor RH60), ethylene oxide / propylene oxide copolymer (poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 407), Gelucire 50/13, Geluicire 44/14, Labrafil (Labrafil), Capryol, Lauroglycol 90, Plurol Oleique, Labrafac, Maisine 35-1, Peceol, Transcutol (Non-ionic surfactants such as Transcutol, Labrasol) or ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, sodium docusate, benzalkonium chloride and benzetonium chloride. It is preferable that the quantity of surfactant which can be contained is contained in the weight ratio of 0.005-5 with respect to dronedarone 1, and the ratio of 0.01-2 is more preferable.

또한, 본 발명은 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성폴리머의 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
The present invention also provides a method for preparing a solid dispersion of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt and a water-soluble polymer.

본 발명의 형태는 수용성폴리머 내에 드로네다론의 입자가 미세하게 분산됨을 특징으로 한다. 수용성폴리머 내 드로네다론의 분포형태는 작은 입자 혹은 매우 작은 입자일 수 있으며, 분자단위로 분포 할 수 있다. 본 발명 형태는 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성폴리머의 공침형태로 제조되므로 당업자들에게 통상적으로 넓은 범위의 의미로 고체분산체(Solid dispersion)라고 하며, 고체액체(Solid Solution)라고도 불릴 수 있다.
A form of the invention is characterized in that the particles of dronedarone are finely dispersed in the water-soluble polymer. The distribution form of dronedarone in the water-soluble polymer may be small particles or very small particles, and may be distributed molecularly. Since the present invention is prepared in the form of co-precipitation of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer thereof, it is generally referred to those skilled in the art as a solid dispersion in a broad range, and is a solid solution. It can also be called.

본 발명에 따른 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성폴리머의 고체분산체는 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다.The solid dispersion of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt and water-soluble polymer according to the present invention can be prepared by various methods.

첫 번째로는 드로네다론과 수용성폴리머를 유기용매에 녹이고 유기용매를 제거하는 방법으로 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 유기용매는 아세톤, 에틸아세테이트 등의 에스테르 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올, 디클로로 메탄 등을 사용할 수 있으며 추가적으로 물을 함유할 수 있다. 이중 아세톤, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올이 바람직하며, 에틸아세테이트, 메탄올이 더욱 바람직하다. 제조시 사용하는 유기용매는 드로네다론 및 수용성폴리머를 녹이기 위한 충분한 양 이어야 하며, 드로네다론 1의 비율에 대해 1~20의 비율이 바람직하다. 유기용매를 제거하기 위한 방법은 동결건조, 상형건조, 감압건조 및 분무건조 하는 방법이 있지만, 제조비용이나 효율성면에서 감압건조 및 분무건조 하는 방법이 바람직하다.
First, dronedarone and water-soluble polymers can be prepared by dissolving organic solvents in organic solvents. Organic solvents that can be used include esters such as acetone and ethyl acetate or alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, dichloromethane and the like, and may further contain water. Of these, acetone, ethyl acetate, methanol and ethanol are preferable, and ethyl acetate and methanol are more preferable. The organic solvent used in preparation should be sufficient to dissolve the dronedarone and the water-soluble polymer, and the ratio of 1 to 20 is preferable for the dronedarone 1 ratio. The method for removing the organic solvent is a method of freeze drying, bed drying, reduced pressure drying and spray drying, but a method of drying under reduced pressure and spray drying is preferable in terms of production cost and efficiency.

두 번째 방법으로는 드로네다론과 수용성 폴리머를 혼합하고 열을 가해 녹인 후 압출하고 식히는 방식으로 제조하는 열용융압출법(Hot Melt Extrusion)으로 제조할 수 있다. 드로네다론 염산염의 융점은 결정형 등에 따라 달라질 수 있지만 140~160 °C이므로 열용융압출법을 위한 온도는 이 범위가 바람직하다. 만약 용융된 폴리머에 드로네다론이 용해된다면 이 이하의 온도에서도 제조가능하며, 가소제(Plasticizer)의 존재 역시 열용융압출법에 의한 제조온도를 낮출 수 있다. 생성된 압출물은 추가적으로 분쇄할 수 있으며, 통상의 실험실적으로 유발, 유봉에 의한 분쇄나 상업적으로 Hammer-Mill, Pin Mill, Feather Mill, Fitz Mill 등을 사용하여 분쇄할 수 있다.
Secondly, hot melt extrusion can be prepared by mixing dronedarone and a water-soluble polymer, applying heat to melt, extruding and cooling. Melting point of dronedarone hydrochloride may vary depending on the crystal form and the like, so the temperature for the hot melt extrusion method is preferably in this range. If dronedarone is dissolved in the molten polymer, it can be manufactured at a temperature below this, and the presence of a plasticizer can also lower the production temperature by hot melt extrusion. The resulting extrudate can be further ground and can be milled using conventional laboratory-induced, pestle milling or commercially using Hammer-Mill, Pin Mill, Feather Mill, Fitz Mill and the like.

본 발명은 산성에서의 드로네다론의 용해양상을 극대화함을 그 특징으로 한다. 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 강한 산성 조건에서 용해되지 않거나 용해되더라도 그 정도가 매우 작다. 드로네다론 염산염의 약물자체 혹은 멀택(Multaq®)이라 불리우는 드로네다론 염산염의 상업적 제형은 1회 투여량이 0.01N HCl 용출액 750 mL에 약 20~30% 만이 용해되는 매우 제한적인 산성 용해 패턴을 가지고 있다, 하지만 본 발명에 따른 조성물은 동일조건에서 드로네다론의 1회 투여량 중 40~100%에 달하는 드로네다론이 용해되는 놀라운 용해력 상승을 보인다. 이는 공복 조건에서의 산성 위장환경에서의 충분한 드로네다론의 용해를 통해 혈액으로의 흡수를 증가시킬 수 있는 것을 가능하게 한다.The present invention is characterized by maximizing the dissolution state of dronedarone in acid. Dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt is very small even if it is insoluble or soluble in strong acidic conditions. The drug formulation of dronedarone hydrochloride itself or commercial formulation of dronedarone hydrochloride called Multaq (Multaq ® ) has a very limited acidic dissolution pattern in which only about 20-30% is dissolved in 750 mL of 0.01 N HCl eluate. However, the composition according to the present invention shows a surprising increase in solubility in which dronedarone dissolves 40 to 100% of the single dose of dronedarone under the same conditions. This makes it possible to increase absorption into the blood through sufficient dissolution of dronedarone in an acidic gastrointestinal environment under fasting conditions.

본 발명은 인체 내 경구 투여시 유효량에 한해서 그 자체만으로도 투여가능하지만, 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 의하여 제공되는 약학적 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐제, 트로키제, 분산제, 산제, 용액제 등이 있을 수 있고 통상의 약제학적인 생산 방법(예를 들어 ‘Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.’에 예시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물에는 여러 목적에 따라 여러 부형제들을 포함할 수 있으며, 그 종류는 ‘Handbook of Phamaceutical Excipients, 6th edition, Pharmaceutical Press’에 잘 예시되어 있다.
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more excipients, which may be administered by itself as long as it is effective in oral administration in a human body. Pharmaceutical compositions provided by the present invention may include, for example, tablets, capsules, troches, dispersants, powders, solutions, and the like, and conventional pharmaceutical production methods (eg, 'Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.' By the method exemplified in. The pharmaceutical compositions provided by the present invention may include various excipients for various purposes, the kind of which is well illustrated in 'Handbook of Phamaceutical Excipients, 6 th edition, Pharmaceutical Press'.

본 발명은 다음과 같은 장점을 제공한다.The present invention provides the following advantages.

첫째, 위장에서의 약물의 용해를 향상시켜 드로네다론의 생체이용율을 개선 시킬 수 있다.First, it can improve the bioavailability of dronedarone by improving the dissolution of the drug in the stomach.

둘째, 식전 및 식후에 생기는 생체 이용률의 차이로 인하여 식후로 한정된 드로네다론의 복용을 식전, 식후에 관계없이 할 수 있으며, 이에 따라 환자가 약물을 복용하는데 있어 편의성을 제공한다.Second, due to the difference in the bioavailability occurring before and after meals, the dronedarone can be taken after meals regardless of pre- and post-meal meals, thereby providing convenience for the patient to take the drug.

셋째, 사람에 따라 위산 분비량에 의하여 생기는 드로네다론의 위장내 용해를 일정하게 함으로서 개체간 드로네다론의 생체이용률의 차이를 줄이고 약효과를 일정하게 할 수 있다.
Third, by constant gastrointestinal dissolution of dronedarone caused by the amount of gastric acid secretion in each person can reduce the difference in the bioavailability of dronedarone between individuals and constant the drug effect.

도 1은 실시예 1 내지 8과 비교예 1 및 2의 0.01N HCl 에서의 드로네다론 용출양상을 나타낸 것이다.1 shows the elution patterns of dronedarone in 0.01 N HCl of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 and 2. FIG.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
However, the following examples are illustrative of the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the following examples.

<< 실시예1Example 1 내지 6>  To 6> 열용융압출법에Hot melt extrusion method 의한  by 드로네다론Dronedaron 염산염의  Hydrochloride 고체분산체Solid dispersion 제조 Produce

하기 표 1에 표시된 양과 같이 드로네다론 염산염과 수용성폴리머를 저밀도폴리에틸렌 bag에 넣고 5분간 혼합한다. 이 혼합물을 가지고 150°C로 가열된, 열용융압출기(Hakke minilab, Thermoscientific)에 넣고 2개의 Screw를 서로 반대방향으로 분당 60회로 회전하여 드로네다론 염산염과 수용성폴리머의 고체분산체를 압출한다, 연속적으로 컨베이어벨트를 구동하여 순차적으로 압출된 압출물을 냉각시킨다. 실온까지 냉각시킨 압출물은 유발과 유봉을 이용하여 잘게 분쇄하였다.As shown in Table 1, dronedarone hydrochloride and a water-soluble polymer are put in a low density polyethylene bag and mixed for 5 minutes. Take this mixture and heat it to a hot melt extruder (Hakke minilab, Thermoscientific), heated to 150 ° C, and rotate the two screws 60 times per minute in opposite directions to extrude the solid dispersion of dronedarone hydrochloride and the water-soluble polymer. The conveyor belt is continuously driven to cool the extruded extrudates sequentially. The extrudate cooled to room temperature was finely ground using mortar and pestle.

Figure pat00001
Figure pat00001

<< 실시예Example 7 및 8>  7 and 8> 용해후After melting 용매 제거법에 의한  By solvent removal 드로네다론Dronedaron 염산염의  Hydrochloride 고체분산체Solid dispersion 제조 Produce

하기 표 2에 표시된 양과 같이 드로네다론 염산염과 수용성폴리머를 각각 에틸아세테이트 및 메탄올 혼용매에 넣고 Mechanical Mixer를 분당 100회로 회전시켜 교반하여 용해시킨다. 용해한 폴리머 및 약물 혼합액을 시험관에 넣고 50°C 로 가열하고 감압하여 유기용매를 제거한다. 유기용매가 제거된 드로네다론 염산염과 폴리머의 고체분산체를 유발과 유봉을 사용하여 분쇄하였다.As shown in Table 2, dronedarone hydrochloride and a water-soluble polymer were put in ethyl acetate and methanol mixed solvent, respectively, and dissolved by stirring by rotating the Mechanical Mixer 100 times per minute. The dissolved polymer and drug mixture is placed in a test tube, heated to 50 ° C, and decompressed to remove the organic solvent. The solid dispersion of dronedarone hydrochloride and polymer from which the organic solvent was removed was ground using mortar and pestle.

Figure pat00002
Figure pat00002

<< 실험예Experimental Example 1>  1> 산성조건에서의 Under acidic conditions 드로네다론Dronedaron 용출 평가 Elution evaluation

진한염산 9mL를 증류수 10L에 희석하여 용출평가를 위한 산성용액을 제조하였으며 제조 후 pH 를 측정하였고 그 결과치는 2.0이었다. 이 용출액 750mL를 용출시험기에 넣고, 실시예 1 내지 8의 분쇄물을 가지고 드로네다론 염산염의 1회 투여량인 426mg에 해당하는 량을 취하여, 온도 37.5°C, 분당회전수 50, 패들법으로 2시간 동안 용출시험을 행하였다. 본 발명과의 비교를 위해 아무런 처리도 하지 않은 드로네다론 염산염을 비교예 1로, 시판되고 있는 멀택(Multaq®)정을 비교예 2로 하여 시험하였다.
9 mL of concentrated hydrochloric acid was diluted in 10 L of distilled water to prepare an acid solution for dissolution evaluation. The pH was measured after preparation and the result was 2.0. 750 mL of this eluate was placed in an elution tester, taking the pulverized product of Examples 1 to 8 and taking an amount corresponding to 426 mg of a single dose of dronedarone hydrochloride, using a temperature of 37.5 ° C., 50 rpm, and paddle method. The dissolution test was carried out for 2 hours. Dronedarone hydrochloride without any treatment for comparison with the present invention was tested as Comparative Example 1, and commercially available Multaq (Multaq ® ) tablets as Comparative Example 2.

미리 정한 시간 스케쥴에 따라 상기 본 발명에 따른 실시예 1 내지 8, 비교예 1 및 2의 검체를 취하여 0.45 μm Filter로 여과한 후 고성능 액체크로마토그래프법으로 용출액 중의 드로네다론 농도를 정량하고 그 결과를 도 1 및 표 3에 나타내었다.
According to a predetermined time schedule, the samples of Examples 1 to 8, Comparative Examples 1 and 2 according to the present invention were taken, filtered through a 0.45 μm filter, and the concentration of dronedarone in the eluate was determined by high performance liquid chromatography. Is shown in Figure 1 and Table 3.

도 1 및 표 3에서 보는 바와 같이, 비교예 1의 드로네다론 염산염 자체 또는 비교예 2의 드로네다론의 현 시판제형인 멀택의 경우 0.01N HCl의 용출액에서 120분째의 용출율이 20~28%에 그치는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 8의 경우 놀랍게도 드로네다론 염산염 대비 약 2~4배 이상 용출이 상승되었다.As shown in FIG. 1 and Table 3, in the case of Multec, which is a commercially available formulation of dronedarone hydrochloride of Comparative Example 1 or dronedarone of Comparative Example 2, the elution rate of 120 min in the eluate of 0.01 N HCl was 20 to 28%. On the other hand, in the case of Examples 1 to 8 according to the present invention surprisingly increased the elution more than about 2 to 4 times compared to dronedarone hydrochloride.

Figure pat00003
Figure pat00003

Claims (11)

수용성 폴리머와 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 공침형태 드로네다론 고체분산체 또는 고체액체.
Coprecipitation forms containing water-soluble polymers and dronedarone or pharmaceutically acceptable salts Dronedarone solid dispersion or solid liquid.
제 1 항에 있어서, 수용성폴리머 내 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 용해 형태로 함유됨을 특징으로 하는 고체액체.
The solid liquid according to claim 1, wherein the liquid solution contains dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt in a water-soluble polymer.
제 1 항에 있어서, 수용성폴리머 내 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 분산 형태로 함유됨을 특징으로 하는 고체분산체.
The solid dispersion according to claim 1, which contains dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt in a dispersed form in the water-soluble polymer.
제 1 항에 있어서, 수용성 폴리머는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카보머, 카라기난, 키토산, 구아검, 히프로멜로스, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체 또는 유드라짓 E 중에서 선택됨을 특징으로 하는 고체분산체 또는 고체액체.
The method of claim 1, wherein the water-soluble polymer is alginic acid, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carbomer, carrageenan, chitosan, guar gum, hypromellose, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, polyvinylpi A solid dispersion or a solid liquid, characterized in that it is selected from a copolymer of ralidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, vinylpyrrolidone-vinylacetate or Eudragit E.
제 4 항에 있어서, 수용성 폴리머는 히프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체 또는 유드라짓 E 중에서 선택됨을 특징으로 하는 고체분산체 또는 고체액체.
The solid dispersion or solid according to claim 4, wherein the water-soluble polymer is selected from hypromellose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, a copolymer of vinylpyrrolidone-vinylacetate or Eudragit E. Liquid.
제 1 항에 있어서, 드로네다론과 수용성 폴리머는 1:0.2 내지 1:5 중량비로 함유됨을 특징으로 하는 고체분산체 또는 고체액체.
The method of claim 1, wherein the dronedarone and the water-soluble polymer is 1: 0.2 to 1: 5 Solid dispersion or solid liquid, characterized in that contained in the weight ratio.
제 1 항에 있어서, 추가적으로 계면활성제를 더 함유함을 특징으로 하는 고체분산체 또는 고체액체.
The solid dispersion or solid liquid according to claim 1, further comprising a surfactant.
드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성폴리머를 유기용매에 녹이고, 유기용매를 동결건조, 상형건조, 감압건조 또는 분무건조 하여 유기용매를 제거함을 특징으로 하는 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체의 제조방법.
A dronedarone-containing solid dispersion comprising: dissolving dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt and a water-soluble polymer in an organic solvent, and removing the organic solvent by freeze-drying, bed drying, vacuum drying, or spray drying. Method for producing a solid liquid.
제 8 항에 있어서, 유기용매는 아세톤, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필 알코올 중에서 선택됨을 특징으로 하는 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체의 제조방법.
The method of claim 8, wherein the organic solvent is selected from acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol, or isopropyl alcohol.
드로네다론과 수용성 폴리머를 혼합하고 열을 가해 녹인 후 압출하고 식히는 열용융압출법(Hot Melt Extrusion)으로 제조함을 특징으로 하는 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체의 제조방법.
A process for producing a dronedarone-containing solid dispersion or a solid liquid, characterized in that by mixing the dronedarone and a water-soluble polymer, melted by heat, extrusion, and cooling by hot melt extrusion.
제 1 항에 의해 제조된 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체는 산제, 과립제, 캡슐제 또는 정제 중에서 선택되는 투여형태로 제제화됨을 특징으로 하는 드로네다론 함유제제.The dronedarone-containing solid dispersion or solid liquid prepared according to claim 1 is formulated in a dosage form selected from powders, granules, capsules or tablets.
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