KR20120094080A - 액체 샘플에서 분석물 농도를 측정하는 방법 - Google Patents

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Abstract

여기에 기술된 혈당 분석 기법 및 시스템은 포도당 농도를 고속으로 검출할 때의 헤마토크릿 간섭의 문제를 다룬다. 그것은 미분 펄스 볼타메트리 기법을 사용하여 이 문제를 다루는데, 여기서 작업 전극의 시약 내에 확산 층을 유지하기 위하여 짧은 고주파수의 전압 펄스들이 인가되고, 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 제한된 전압창 (또는 범위) 내에서 펄스들이 인가된다. 그 다음 피크 아래의 리딩을 사용하여 포도당 농도를 결정한다. 이 기법을 이용하여, 포도당 농도는 상대적으로 빠르게 (예를 들면, 5초 내에) 그리고 분석되고 있는 체액의 헤마토크릿 레벨들에 독립적으로 결정될 수 있다.

Description

액체 샘플에서 분석물 농도를 측정하는 방법{METHOD FOR MEASURING ANALYTE CONCENTRATION IN A LIQUID SAMPLE}
근래, 환자들이 다양한 건강 상태들을 스스로 모니터하는 경향이 있다. 예를 들면, 전통적으로 당뇨병 환자들은 하루에 여러번 혈당 레벨을 모니터한다. 그의 성질에 기인하여, 포도당 (glucose) 모니터링은 샘플에 함유된 타 물질들에 의하여 간섭을 거의 내지는 전혀 갖지 않는 보고되는 포도당 값들의 높은 레벨의 정확도를 요구한다. 다른 타입의 체액 (body fluid) 테스트는 비슷한 특징들을 요구한다.
혈액 또는 조직액 (interstitial fluid) 에서 포도당 레벨을 측정하기 위한 가장 흔한 기법들은 전기화학적 기법들을 이용한다. 포도당의 전기화학적 검출은 통상적으로 분석물 농도에 비례하는 전기 신호 또는 속성의 측정에 기초한다. 전극 표면의 직근 상 또는 직근에서의 직접 또는 간접적인 산화환원 반응시에 신호가 생성된다. 몇몇 전통적인 전기화학 기법들은 암페로메트리 (amperometry), 쿨로메트리 (coulometry) 및/또는 임피던스 측정들을 포함한다. 하지만, 이들 기법들에 대하여 몇몇 결점들이 존재한다. 측정된 신호의 확산 제어 성질에 기인하여, 통상적으로 암페로메트리 측정 기법들은 긴 측정 시간을 필요로하고 변화하는 헤마토크릿 레벨 (hematocrit level) 로부터 간섭을 받기 쉬울 수 있다. 임피던스 측정 기법들을 이용하는 것은 이들 문제들을 다룰 수 있지만, 통상적으로 임피던스 기법들은 복잡하고 값비싼 설비를 필요로 한다. 다른 의료 영역들에서 뿐만 아니라 가정 진단 테스팅 세팅들을 위한, 설비 비용은 항상 관심사이다.
따라서, 이 분야에서의 개선의 필요성이 존재한다.
요약
일 양태는 체액에서 포도당 농도를 결정하는 방법에 관한 것이다. 바이오센서에서 체액은 미분 펄스 볼타메트리 (differential pulse voltammetry) 를 통해 분석되고, 바이오센서는 작업 전극을 덮는 시약 (reagent) 를 적어도 포함한다. 계기 (meter) 는 작업 전극의 시약 내에 확산 층을 유지하기 위하여 바이오센서에서 체액에 짧은 고주파수의 전압 펄스를 인가하고, 펄스들의 전압은 증분적으로 증가한다. 계기는 피크의 확산 제한 전류 (peak, diffusion-limited current) 아래의 전압창 (voltage window) 내의 펄스에 대한 응답에 기초하여 체액의 포도당 농도를 결정하고, 계기는 포도당 농도 결과를 출력한다.
다른 양태는 체액의 포도당 농도가 미분 펄스 볼타메트리를 통해 분석되는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 펄스들이 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 전압창에서 체액에 인가된다. 포도당 농도는 전압창에서의 펄스들에 대한 응답에 기초하여 결정된다.
추가의 양태는, 예를 들면, 전혈 (whole blood), 혈청 (serum), 혈장 (plasma), 소변 등과 같은 체액에서의 분석물 농도가 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 제한된 전압창에서의 하나 이상의 전압 펄스들을 체액에 인가하는 것에 의하여 분석된다. 전압 펄스들은 작업 전극의 시약 내에 확산층을 유지하기 위해 짧다. 분석물 농도는 제한된 전압창에서의 펄스들에 대한 응답에 기초하여 결정된다. 전위 분석물 (potential analyte) 들은, 당업자에게 잘 알려진, 포도당, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 락테이트 등을 포함한다.
본 발명의 추가의 형태들, 목적들, 특징들, 양태들, 혜택들, 장점들, 및 실시형태들은 상세한 설명 및 이에 제공된 도면들로부터 분명해질 것이다.
도 1은 여기에 기재된 미분 펄스 볼타메트리를 사용할 수 있는 일 실시형태에 따른 혈당 모니터링 시스템의 도해이다.
도 2는 여기에 기재된 미분 펄스 볼타메트리에 따라 체액 샘플에 인가될 수 있는 전압 신호의 예를 예시한다.
도 3은 경시적인 신호의 진전 (evolution) 을 보여주는 다른 미분 펄스 볼타메트리 파형의 예를 도시한다.
도 4는 66, 97, 220, 403, 648, 및 709 mg/dl의 포도당을 함유하는 대조 용액 (control solution) 의 미분 펄스 볼타모그램으로서, 그 전위들은 Ag/AgCl 레퍼런스 전극에 대비하여 보고된다.
도 5a는 20 mg/dl의 타겟 포도당 농도 및 25, 45 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들을 함유하는 혈액의 미분 펄스 볼타모그램으로서, 그 전위들은 Ag/AgCl 레퍼런스 전극에 대비된다.
도 5b는 50 mg/dl의 타겟 포도당 농도 및 25, 45 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들을 함유하는 혈액의 미분 펄스 볼타모그램으로서, 그 전위들은 Ag/AgCl 레퍼런스 전극에 대비된다.
도 5c는 100 mg/dl의 타겟 포도당 농도 및 25, 45 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들을 함유하는 혈액의 미분 펄스 볼타모그램으로서, 그 전위들은 Ag/AgCl 레퍼런스 전극에 대비된다.
도 5d는 250 mg/dl의 타겟 포도당 농도 및 25, 45 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들을 함유하는 혈액의 미분 펄스 볼타모그램으로서, 그 전위들은 Ag/AgCl 레퍼런스 전극에 대비된다.
도 5e는 500 mg/dl의 타겟 포도당 농도 및 25, 45 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들을 함유하는 혈액의 미분 펄스 볼타모그램으로서, 그 전위들은 Ag/AgCl 레퍼런스 전극에 대비된다.
도 6a는 3-전극 모드에서 같은 용액으로 수행된 10개 측정들의 평균을 이용한 -0.05 V에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 6b는 3-전극 모드에서 같은 용액으로 수행된 10개 측정들의 평균을 이용한 0.0 V에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 7a는 2-전극 모드에서 같은 용액으로 수행된 10개 측정들의 평균을 이용한 0.1 V에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 7b는 2-전극 모드에서 같은 용액으로 수행된 10개 측정들의 평균을 이용한 0.2 V에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 8a는 프리펄스 길이가 0.05초로 배가된 2-전극 모드에서 수행된 실험들에 대해 0.15 V에서 혈당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 8b는 프리펄스 길이 및 펄스 길이가 0.05초로 배가된 2-전극 모드에서 수행된 실험들에 대해 0.15 V에서 혈당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 8c는 2-전극 모드에서 수행된 실험들에 대해 더 짧은 전위 범위 (0.05 내지 0.25V) 에서 혈당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프이다.
도 9는 25, 45, 및 65 퍼센트 헤마토크릿 레벨들에서 3개 교정 파라미터들을 이용한 실제 포도당 농도 대비 예측 포도당 농도를 비교하는 그래프이다.
도 10은 25, 45, 및 65 퍼센트 헤마토크릿 레벨들에서 15개 교정 파라미터들을 이용한 실제 포도당 농도 대비 예측 포도당 농도를 비교하는 그래프이다.
본 발명의 원리들의 이해를 증진시키기 위한 목적으로, 이제 도면에 예시된 실시형태들을 참조하고 특정 언어를 사용하여 이를 설명한다. 그럼에도 불구하고 그에 의해 본 발명의 범위의 한정이 의도되지 않았음이 이해될 것이다. 설명된 실시형태들에서의 임의의 변경 및 추가의 수정과 여기에 설명된 바와 같은 본 발명의 원리들의 임의의 추가 응용들이 당업자에게 정상적으로 생각되는 것으로 고려된다. 본 발명의 일 실시형태가 아주 상세하게 보여지지만, 본 발명에 관련 없는 몇몇 특징들은 명료성을 위해 보여지지 않을 수도 있다는 것이 당업자에게 분명해질 것이다.
여기에 기술된 체액 분석 기법 및 시스템은 분석물 농도를 고속으로 검출할 때의 헤마토크릿 간섭의 문제를 다룬다. 그것은 펄스 볼타메트리 기법을 사용하여 이 문제를 다루는데, 여기서 작업 전극의 시약 내에 확산 층을 유지하기 위하여 짧은 고주파수의 전압 펄스들이 인가되고, 피크의 확산 제한 전류를 생성하는 전압 아래에 있는 제한된 전압창 (또는 범위) 내에서 펄스들이 순차적으로 증가된다. 그 다음 피크의 확산 제한 전류 아래의 리딩 (reading) 을 사용하여 포도당 농도를 결정한다. 이 기법을 이용하여, 포도당 농도는 상대적으로 빠르게 (예를 들면, 5초 내에) 그리고 일반적으로 분석되고 있는 체액의 헤마토크릿 레벨들에 독립적으로 결정될 수 있다. 확실하지는 않지만, 상대적으로 짧은 펄스들이, 관측되는 전류가 시약층 내에 확산된 분석물에 의해 생성되도록 확산층이 시약층 내에 남는 것을 보장한다고 이론화된다. 따라서, 적혈구로부터의 간섭이 더 작아진다.
그 기법은 2-극 또는 3-극 (또는 그보다 많은) 전기화학 타입 테스트 스트립들을 사용하여 포도당 농도를 분석하는데 사용될 수 있다. 전극 배열 (electrode arrangement) 에 따라, 전위창 (potential window) 은 달라질 수 있다. 저 전위에서의 직류 (DC) 여기만을 사용하는 것에 의해, 계기에 있는 전자장치 및 다른 시스템들이 단순화될 수 있고, 짧은 측정 시간들이 달성될 수 있다. 예를 들면, 테스트는 강하 검출의 5초 (또는 미만) 내에 완료될 수 있다. 게다가, 낮은 인가된 전위는 전류 응답에 대한 공통 인터페런트 (interferant) 의 기여를 제거하여, 더 정확한 결과를 제공할 수 있다.
여기에 기술된 바처럼 DPV (Differential Pulse Voltammetry) 기법을 사용하여 분석물 레벨들을 측정하도록 구성된 포도당 모니터링 시스템 (30) 의 예가 도 1에 예시되어 있다. 시스템 (30) 은, 예시된 예에서 테스트 스트립인 바이오센서 (32) 및 계기 (34) 를 포함한다. 도시된 바처럼, 테스트 스트립 (32) 은 계기 (34) 에 부착되고, 분석으로부터의 결과들은 출력 디바이스 (36) 상에 제공된다. 바이오센서들 및 계기들은 당해 기술분야에서 일반적으로 알려져 있고, 간결성을 위해, 그들은 이하에서 아주 상세히 논의되지는 않을 것이다. 이전에 언급된 바처럼, 사용된 혈액 샘플들이 변화하는 정도의 헤마토크릿을 갖는 전통적인 전기화학 분석 기법들을 사용하여 액 샘플 (fluid sample) 들을 고속 및 비싸지 않게 분석하는데 있어 상당한 어려움이 존재한다. 본 발명자들은 분석물 농도를 고속으로 검출할 때의 헤마토크릿 간섭의 문제를 다루기 위한 독특한 기법 및 시스템을 발견하였다. 특히, 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 제한된 전압창 또는 범위에서 짧은 고주파수의 전압 펄스들이 인가되는 DPV 기법이 사용된다. 다음으로 얻어지는 응답 신호가 포도당 레벨과 같은 분석물 농도를 결정하기 위하여 사용된다. 이 기법을 이용하여, 포도당 농도는 거의 헤마토크릿 간섭 없이 상대적으로 빠르게 결정될 수 있고, 계기 (34) 내의 전자 컴포넌트들은 상대적으로 비싸지 않을 수 있다.
도 2는 예를 들면, 도 1의 포도당 모니터링 시스템 (30) 으로 액 샘플을 분석하기 위하여 사용되는 인가된 전위 파형의 예를 예시하는 그래프 (40) 이다. 그래프 (40) 는 분석 동안 계기 (34) 에 의해 테스트 스트립 (32) 에 인가된 전위 파형을 예시한다. 일 예에서, 혈액과 같은, 포도당 함유 용액이 테스트 스트립 (32) 에 도포 (apply) 되고, 전극들 및 시약을 함유하는 전기화학 구역에서 모세관을 통해 용액이 확산된 후에, 도 1에 예시된 것과 같은, 전위 파형이 인가된다. 도 1에서 볼 수 있는 바처럼, 체액이 테스트 스트립 (32) 에 처음 도포될 때, 효소 반응이 일어날 충분한 시간을 허용하는 휴지 시간 (quiet time) 또는 배양 기간 (incubation period) 이 존재한다. 예시된 예에서, 배양 시간은 약 3초이지만, 다른 예들에서는, 배양 기간은 더 길거나 또는 더 짧을 수 있다. 가령, 그것은 2초 배양 기간을 포함하거나 또는 배양 기간을 전혀 포함하지 않을 수 있다.
배양 기간 후에, 계기 (34) 는 지속적으로 증가하는 전위에서 일련이 펄스들을 가한다. 일 예에서, 50밀리볼트 (mV) 펄스들이 25밀리초 (msec) 동안 인가되고 25 msec 마다 반복된다. 매 펄스에 대해, 베이스라인 펄스는 이 예에서 4 mV 증분 만큼씩 증가한다. 일 구체 예에서, 펄스들은 대칭파의 주기 (period) 가 계단 파의 타임 스텝 (time step) 과 동일한 계단형 파형 상에 겹쳐지는 대칭파 형태이다.
다른 타입의 파형들은 체액을 분석하기 위하여 사용될 수 있다. 가령, 도 3의 그래프 (42) 는 50 mV 펄스들이 인가되고 -100 mV 내지 300 mV의 전위창 내에서 4 mV 증분 만큼씩 증가하는 파형의 예를 예시한다.
분석 동안, 계기 (34) 는 펄스의 끝에서의 전류와 펄스의 직전의 전류 사이의 차이가 가해짐에 따라 시스템 응답을 측정한다. 다른 말로, 신호 전류는 포지티브 펄스의 끝에서 샘플링된 전류 간의 차이이다. 도 4는 이 기법을 이용하여 다양한 포도당 농도를 갖는 대조 용액들의 미분 펄스 볼타모그램들을 예시하는 그래프 (44) 이다. 구체적으로, 도 4에서 그래프 (44) 는 66, 97, 220, 403, 648, 및 709 mg/dl의 포도당 농도들을 함유하는 대조 용액들에 대한 볼타모그램들을 예시한다. 전위창은 400 mV이었고, 테스트의 지속 기간은 5초 동안 지속되었다. 일 예시적인 시약 화학반응으로, 혈액에서의 포도당은 클루코노락톤으로 변환되고, 동시에, 이 반응에 의해 생성된 전자들은 매개자 (mediator) 의 환원에 참여한다. 점점 더 포지티브 전위를 인가하는 것에 의해, 환원된 형태의 매개자의 산화가 유발된다. 전위를 더 포지티브 값으로 펄싱하는 것에 의해, 전류 증가는 샘플에서의 포도당으로 각각 변환된 환원된 매개자의 양에 비례한다. 전류는 매개자의 산화된/환원된 커플의 표준 산화환원 전위에 가까운 전위에서 피크를 이루고 다음으로 전극에 대한 전기활성 종의 확산 레이트가 산화환원 반응 레이트 보다 낮은 때 전류가 감소된다. 이 확산 제한 효과는 증가하는 포도당 농도에 따라 피크들의 상대 높이가 일반적으로 증가하는 도 4에 도시된 커브들의 피킹 (peaking) 에서 볼 수 있다.
전에 언급된 바처럼, 헤마토크릿 레벨들에서의 변화는 포도당 농도 리딩에 악영향을 줄 수 있고 따라서 헤마토크릿의 효과를 감소시킬 필요가 있다. 이 문제를 이해하기 위하여, 25, 50, 100, 250, 및 500 mg/dl의 다양한 포도당 농도를 갖는 25 퍼센트, 45 퍼센트 및 65 퍼센트로 조정된 헤마토크릿 함량을 갖는 혈액 샘플들이 분석되었다. 도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 5d 및 도 5e는 각각 20, 50, 100, 250, 및 500 mg/dl의 포도당 농도에서 25 퍼센트, 45 퍼센트, 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 농도를 갖는 혈액 샘플들에 대해 미분 펄스 볼타모그램들을 각각 예시하는 그래프들 (46, 48, 50, 52, 54) 을 포함한다. 모든 그래프들에서, 최대 피크의 확산 제한 전류는 대략 70 mV에 있다. 상이한 헤마토크릿 레벨들로 같은 양의 포도당을 함유하는 샘플들을 비교하는 것에 의해, 헤마토크릿 백분율이 증가할 때 피크 전류가 감소하는 것이 관찰될 수 있다. 이것은 측정된 포도당 농도들이 혈구 (헤마토크릿) 함량을 갖는 샘플들에서 실제 포도당 농도들로부터 벗어나는 헤마토크릿 효과를 예시한다. 놀랍게도, 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 전위 범위에서, 헤마토크릿의 효과가 최소화될 수 있다는 것이 발견되었다. 특히, 그래프들에서 볼 수 있는 바처럼, -100 mV 내지 0 mV의 전위 창에서, 헤마토크릿 효과는 무시가능하다. 심지어 -100 mV 내지 10 mV의 전위 범위에서 헤마토크릿 효과는 최소이다. 따라서, 짧은 고주파수의 전압 펄스들이 사용되는 펄스형 볼타메트리 기법을 이용한 피크의 확산 제한 전류 아래에서의 측정 리딩은 변화하는 헤마토크릿 레벨에서 포도당 농도 리딩을 향상시키는데 도움이 된다는 것이 발견되었다.
또한 이러한 향상을 반영하기 위하여, 도 6a는 -0.05 mV에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 나타내는 그래프 (56) 를 예시하고 도 6b는 25 퍼센트, 45 퍼센트 및 65 퍼센트 헤마토크릿 레벨들에서 0 mV에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 나타내는 그래프 (58) 를 예시한다. 인식되는 바처럼, 이들 그래프들 (56, 58) 의 양자 모두에서의 측정들은, 확산 제한 피크 전류 아래에서 (즉, 위에서 설명된 전위 창들 내에서) 전류들이 측정된 상술한 펄스형 볼타메트리 기법을 이용하여 취해졌다. 테스트 스트립 (32) 이 3개의 전극들 (즉, 작업 전극, 카운터 전극 (counter electrode) 및 레퍼런스 전극 (reference electrode)) 을 가진 상술한 시스템에 대해 테스트가 취해졌다. 특히, 전위들은 Ag/Ag Cl 레퍼런스 전극에 대해 측정되었다. 도 6a 및 도 6b에서, 화살표 바들은 ± 1 표준 편차 (standard deviation) 를 나타낸다. 헤마토크릿 레벨들이 25 퍼센트, 45 퍼센트, 그리고 65 퍼센트 사이에서 변화되는 같은 용액으로 수행된 10개 측정들에 대해 전류 값들이 평균내어 졌다. 알 수 있는 바처럼, 포도당 농도 뿐만 아니라 예시된 헤마토크릿 레벨들 모두에서의 평균 리딩에서 현저한 오버랩이 존재한다.
위에 언급된 바처럼, 상대적으로 짧은 고주파수의 전압 펄스들은 시약 내에서 확산층을 유지하는데 도움이 되어, 헤마토크릿 효과를 감소시킨다고 이론화된다. 이전의 50 및 0 mV 예들을 사용하여, 인가된 전위는 배양 기간을 제외한, 각각 0.625 및 1.25 초의 측정 시간에 대응한다. 방사 확산 (radial diffusion) 을 가정하면, 0.625초에서의 확산층 두께 (d) 는 아래의 등식 1에 따라 계산될 수 있다
등식 1
d=sqrt(2Dt)
상기 식에서:
d= 확산층 두께
D= 확산 계수
t= 시간
5*10-6㎠/sec의 확산 계수 (D) 는 수성 용액에서 대부분의 분석물들의 특성이다. 등식 1을 사용하여, 0.625초 (t) 에서의 확산층 두께 (d) 는 25마이크로미터 (μm) 이다. 전에 언급된 바처럼, 펄스들은 25msec 펄스들에서 인가된다. 등식 1에 따라 25msec 펄스를 인가하는 것에 의해, 5마이크로미터의 확산층만이 샘플링될 것이다. 따라서, 분석물에 의해 생성된 응답 전류는, 적혈구들이 존재할 가능성이 더 적은 시약 층으로 확산된다. 산화/환원 쌍 (oxidized/reduced couple) 의 산화환원 전위 아래에 있는 (즉, 과전위 없이 동작하는) 전압창에 기초하여 측정들을 갖는 것에 의해, 반응의 속도론은 제한 요인이될 것이고 이는 차례로 확산으로부터의 기여를 최소화한다. 이들 결과들로부터 알 수 있듯이, 이 기법은 고속 방식으로 포도당을 검출할 수 있을 뿐만 아니라 헤마토크릿으로부터 최소 기여 내에서 20 내지 500 mg/dl 농도 범위의 포도당을 정확하게 예측할 수 있다.
이전 예들에서, 테스트 스트립 (32) 은 3-전극 구성, 즉, 작업, 카운터, 및 레퍼런스 전극 모드이었는데 여기서 외부 Ag/AgCl 레퍼런스 전극이 사용되었다. 이 기법은 2개의 전극들만을 사용한 용도에 적합할 수 있다는 것이 인식되야 한다. 예를 들면, 테스트 스트립 (32) 은 Roche Diagnostics에 의해 제조된 Aviva® 브랜드 테스트 스트립을 포함할 수 있다. 2-전극 스트립 (32) 들이 사용될 때, 파라미터들은 0.5 - 0.55 볼트로 전위창들을 변경하는 것에 의해 조정되었다. 도 7a는 25 퍼센트, 45 퍼센트 그리고 65 퍼센트 헤마토크릿 레벨들에서 0.1 볼트에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 나타내는 그래프 (60) 를 포함한다. 도 7b는 25, 45 그리고 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들로 2-전극 모드를 사용하여 0.2 볼트에서의 포도당 농도의 함수로서 얻어지는 전류를 예시하는 그래프 (62) 를 나타낸다. 도 7a 및 도 7b 양자 모두에서, 펄스 전압 및 전압 스텝 (voltage step) 뿐만아니라 펄스 길이 및 펄스 인터벌은 위와 같다. 즉, 펄스 길이 및 펄스 인터벌은 25msec 이었고 펄스 전압은 4 mV 스텝을 갖는 50 mV 이었다. 전위창은 0.5 볼트에서 0.55 볼트까지 이르렀다. 2-전극 모드들에 대해 도 7a 및 도 7b에 도시된 응답들은 3-전극 모드 보다 덜 안정한 것으로 나타났지만, 그래프들은 여전히 포도당 농도에 대한 양호한 감도 (sensitivity) 를 나타낸다. 이전 예들과 같이, 헤마토크릿 효과는 그의 측정의 처음 몇 초 내에서 낮은 전위에서의 응답을 측정하는 것에 의해 감소된다. 다른 말로, 헤마토크릿 효과는 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 펄스들을 인가하고 측정하는 것에 의해 감소된다.
다른 실험 조건들은 위에서 기재된 것들에 비교할만한 결과를 제공했다. 도 8a, 도 8b, 및 도 8c는 2-전극 타입 테스트 스트립 (32) 을 사용하여 수행된 실험들에 대해 0.15 볼트에서의 포도당 농도의 함수로서 전류를 예시하는 그래프들 (64, 66, 68) 을 나타낸다. 도 8a에 예시된 결과들에서, 펄스 시퀀스는 수정되는데 프리펄스 또는 펄스 인터벌 길이가 25 msec에서 50 msec (0.05초) 로 배가되었다. 도 8a에서 에러 막대들은 ± 1 샘플 표준 편차 단위를 나타내고 전류 값들은 같은 용액을 사용하여 수행된 10개 측정들에 대해 평균내어 졌다. 전류는 25 퍼센트, 45 퍼센트, 및 65 퍼센트의 헤마토크릿 레벨들에 대해 측정되었다. 도 8b에서 알 수 있는 것처럼, 프리펄스 길이 및 펄스 길이 각각은 각기 0.5 초의 길이로 배가되었다. 이 특정 예에서, 실험의 지속기간이 변경되지 않도록 샘플링 레이트가 조정되었다. 도 8b에 있는 전류 응답에서 알 수 있는 것처럼, 전류 응답은 모든 헤마토크릿 레벨 (25 퍼센트, 45 퍼센트 및 65 퍼센트) 에서 유사하였다. 이전과 같이, 에러 막대들은 ± 1 샘플 표준 편차 단위를 나타내고 전류 값들은 용액을 사용하여 수행된 10개 측정들에 대해 평균내어졌다. 도 8c는 0.05 내지 0.25 볼트의 더 짧은 전위 범위가 사용된 전류 응답을 예시하고, 이는 차례로 테스트 시간을 더 감소시켰다. 이 기법은 최소 헤마토크릿 간섭으로 20 내지 500 ml/dl 포도당 범위의 포도당 농도를 예측할 수 있다는 것이 다른 예들 뿐만 아니라 도 8a, 도 8b 및 도 8c에서 예시된 결과들로부터 인식되야 한다.
기법의 정확도는 또한 교정 파라미터들의 포함에 의해 향상될 수 있다. 특히, 기법의 정확도는 또한 단일 전위 상수 대신에 교정 파라미터들을 사용하는 것에 의해 개선될 수 있다. 도 9에 있는 그래프 (70) 는 3개 교정 파라미터들을 사용하여 비선형 회귀 기법 (non-linear regression technique) 의 결과를 예시한다. 특히, 그래프는 25 퍼센트, 45 퍼센트, 및 65 퍼센트 헤마토크릿 레벨들에서 3개 교정 파라미터들을 이용한 예측 포도당 농도 대비 실제 포도당 농도를 비교한다. 도 9에 제공된 3개 교정 파라미터 예는 예측 포도당 농도와 측정 포도당 농도 사이에 탁월한 상관성을 제공한다. 특히, 선형 회귀 (linear regression) 를 사용하여, 피팅 계수 (fitting coefficient; R2) 는 0.9692이다. 도 10의 그래프 (72) 에 도시된 15개 교정 파라미터들을 사용한 유사한 분석에서, 피팅 계수 (R2) 는 25 퍼센트, 45 퍼센트, 및 65 퍼센트 헤마토크릿 레벨들에서 위에 기재된 기법에 사용된 예측 포도당 농도와 실제 포도당 농도의 비교를 위해 .9962로 향상된다.
혈액에서 포도당 농도를 측정하기 위한 이 기법의 구체적인 예가 이제 설명된다. 처음으로, 체액이 분석을 위해 테스트 스트립 (32) 에 도포될 때, 효소 반응이 일어날 충분한 시간을 허용하는 2-초 휴지 시간이 존재한다. 휴지 기간 후에, 계기 (34) 는 최대 (확산 제한) 전류 응답 아래에 있는 전위창 내에서 지속적으로 증가하는 전위들로 전위들을 펄스화 (pulse) 한다. 일 특정 형태에서, 50 mV 펄스들이 25 msec 동안 인가되고 25 msec 마다 반복된다. 매 펄스에 대해, 베이스라인 펄스는 4 mV 증가된다. 다시, 펄스들이 인가되는 전위 범위 또는 전위창은 테스트 스트립의 속성에 따라 변화할 수 있지만, 창은 피크 응답 전류 아래에 있다. 계기 (34) 는 펄스의 끝에서의 전류와 펄스의 직전의 전류 사이의 차이가 적용됨에 따라 응답을 측정한다. 펄스가 인가되기 직전의 전류를 측정하는 것에 의해, 충전 전류의 효과는 감소될 수 있다. 계기 (34) 는 측정된 포도당 레벨을 결정하기 위하여 (피크 전류 아래의) 응답과 알려진 포도당 농도에 대한 응답들을 비교한다. 계기 (34) 는 사용자에게 측정된 포도당 레벨을 디스플레이와 같은 출력 디바이스 (36) 상에 제공한다.
일 예에서, 오직 소수의 펄스들이 (2-전극 모드에서) 약 150mV 로 인가되고, 포도당 농도는 일 전위에서 응답 전류에 기초하여 결정된다. 하지만, 검출의 정확도는 또한 3개의 상이한 전위에서 측정들을 수행하는 것에 의해 개선될 수 있다. 또 다른 예에서, 좁은 전위창에 대해 측정할 때 같은 정확도가 달성될 수 있으나 측정 시간에 있어서 개선된다. 3-전극 시스템에 대한 예에서, 50 mV 펄스들이 4 mV 증분들로 인가되어 -100 내지 300 mV 범위 (총 400 mV) 에 이른다.
인식되야 하는 바처럼, 위에 기재된 기법들은 DC 타입 여기 신호에서의 사용에 간단한 진단 방법을 제공한다. 또한, 그것은 짧은 샘플 측정 시간 및 낮은 전위를 허용한다. 대안의 실시형태들에서, 단일 전위 측정을 수행할 때, 검출 시간은 또한 5초 미만으로 감소될 수 있다는 것이 생각된다. 또한, 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는, 인가된 낮은 전위는 간섭의 공통 소스로부터 전위 기여를 제거한다는 것이 인식되야 한다.
여기에 기재된 기법들을 수행하기 위하여 퍼텐쇼스탯 (potentiostat) 및 계기가 상호교환가능하게 사용된다는 것이 인식되야 한다. 많은 위에서 논의된 테스트 결과들은 퍼텐쇼스탯을 이용하여 생성되었지만, 대신에 계기가 특히 가정 진단 셋팅에서 사용될 수 있다는 것이 인식되야 한다. 계기 (34) 는 컴포넌트들, 이를테면 디스플레이, 스피커, 프로세서, 메모리, 전원 이를테면 배터리, 및/또는 테스트 스트립 (32) 으로의 접속을 위한 전기 접촉 리드를 포함할 수 있다. 하지만, 예시된 계기 이외에도 다른 타입들의 전자 디바이스들이 이들 측정 기법들을 이용할 수 있다는 것이 인식되야 한다. 일 특정 예에서, Roche Diagnostics에 의해 판매되는 Aviva® 브랜드 테스트 스트립이 사용되었지만, 위에 기재된 기법들은 다른 타입들의 테스트 스트립 (32) 에서의 사용에 적합할 수 있다는 것이 인식되야 한다. 예를 들면, 그 기법들은 2-극 또는 3-극 (또는 그보다 많은) 전기화학 타입 테스트 스트립들을 사용하여 포도당 농도를 분석하는데 사용될 수 있다. 전극 배열 (electrode arrangement) 에 따라, 전위창은 달라질 수도 있다. 일 특정 형태에서, Aviva® 브랜드 테스트 스트립이 그 기법과 함께 사용된다. 이 기법은 Aviva® 타입 시스템들에 사용되는 현 기법에 대조되는 혈당 농도들을 결정하기 위한 대안의 측정 방법을 제공한다. 저 전위에서의 DC 여기만을 사용하는 것에 의해, 계기에서의 전자장치 및 다른 시스템들이 단순화될 수 있고, 짧은 측정 시간들이 달성될 수 있다. 예를 들면, 테스트는 강하 검출의 5초 내에 완료될 수 있다. 게다가, 낮은 인가된 전위는 전류 응답에 대한 공통 인터페런트 (interferant) 의 기여를 제거하여, 더 정확한 결과를 제공할 수 있다.
명세서 및 청구항들에 사용된 바처럼, 다음의 정의들이 적용된다:
용어 "미분 펄스 볼타메트리 (differential pulse voltammetry)" 는 넓은 의미로 사용되고 일련의 규칙적인 전압 펄스들이 전위 선형 또는 계단형 스윕 (stair step sweep) 상에 겹쳐지는 전기 측정 기법을 포함하는 의미이다. 전류는 각 전위 변화 직전과 직후에 측정되고 전류 미분 (current differential) 이 전위의 함수로서 플롯팅된다. 펄스의 파형은 각형상 (square shape) 일 수 있거나 또는 다른 형상 타입 펄스들을 포함할 수도 있다.
용어 "확산 층 (diffusion layer)" 은 보통 측정되는 분석물의 농도가 용액의 벌크 농도 (bulk concentration) 와는 상이한 작업 전극의 부근에서의 영역을 보통 포함한다. 확산층의 이러한 팽창은 T1/2 에 비례하는 전류의 하락을 초래한다. 확산은 고농도 영역으로부터 저농도 영역으로의 물질의 이동이다. 피크 전류는 시간에 따른 전기 표면 농도의 감소와 확산 층의 팽창의 결합 효과에 기인하여 관측된다.
청구항 및 명세서에서 사용된 언어는, 명시적으로 위에서 정의된 대로를 제외하고는, 그 언어 평상의 의미 및 보통의 의미를 가질 뿐이다. 위의 정의에서의 단어들은 단어들 평상의 의미 및 보통의 의미를 가질 뿐이다. 그러한 그대로의 의미와 보통의 의미는 가장 최근에 발간된 Webster 사전 및 Random House 사전들로부터의 모든 부합하는 사전적 정의들을 포함한다.
본 발명은 도면 및 이전의 설명에서 상세하게 예시되고 설명되었지만, 동일한 것은 특징에 있어 제한하는 것이 아닌 예시적인 것으로 이해되야 하며, 바람직한 실시형태만이 도시되고 기재되었을 뿐이며 다음의 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 사상내에 속하는 모든 변경, 균등물 및 수정들을 보호받고자 원한다는 것이 이해되야 한다. 이 명세서에서 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허출원은, 각 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 참조에 의해 여기에 원용되어 전부 제시되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것처럼, 참조에 의해 여기에 원용된다.
다음은 본 발명의 바람직한 실시형태들의 리스트이다.
1. 방법으로서,
미분 펄스 볼타메트리 (differential pulse voltammetry) 를 통해 바이오센서 (32) 에서 수용된 체액의 포도당 농도를 분석하는 단계로서, 상기 바이오센서 (32) 는 작업 전극을 덮는 시약을 적어도 포함하는, 상기 포도당 농도를 분석하는 단계를 포함하고,
상기 포도당 농도를 분석하는 단계는,
상기 작업 전극의 상기 시약 내에 확산 층을 유지하기 위하여 상기 바이오센서 (32) 에서 상기 체액에 짧은 고주파수의 전압 펄스들을 인가하는 단계로서, 상기 펄스들의 전압은 증분적으로 증가하는, 상기 전압 펄스들을 인가하는 단계,
피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 전압창 내의 상기 펄스들에 대한 응답에 기초하여 상기 체액의 상기 포도당 농도를 결정하는 단계, 및
상기 포도당 농도를 결정하는 단계로부터 포도당 농도 결과를 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압창은 -0.05 V 내지 0 V인, 방법
3. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압창은 300 mV이하인, 방법
4. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압창은 싱글 리딩 (single reading) 인, 방법.
5. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압창은 0.05 V 내지 0.25 V인, 방법.
6. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 25 msec의 펄스 길이, 펄스 인터벌 25 msec, 펄스 전압 50 mV, 및 전압 스텝 4 mV를 갖는, 방법
7. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 50 msec의 펄스 인터벌을 갖는, 방법.
8. 실시형태 7에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 50 msec의 펄스 길이를 갖는, 방법.
9. 실시형태 1에 있어서,
계기 (34) 가 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계들을 수행하고;
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 상기 계기 (34) 로 상기 바이오센서 (32) 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계를 더 포함하고;
상기 체액의 도우징을 검출하는 단계와 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계 사이에 5초 이하가 경과되는, 방법.
10. 실시형태 1에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 상기 바이오센서 (32) 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계; 및
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 2초 동안 상기 체액이 배양하는 것을 허용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
11. 실시형태 1에 있어서,
배양 기간이 존재하지 않는, 방법.
12. 실시형태 1에 있어서,
상기 포도당 농도를 결정하는 단계는 각 펄스의 끝에서의 전류와 각 펄스 직전의 전류 사이의 차이를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
13. 실시형태 1에 있어서,
상기 포도당 농도를 결정하는 단계는 하나 이상의 교정 파라미터들에 기초하여 상기 응답을 조정하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 실시형태 1에 있어서,
상기 바이오센서 (32) 는 2-전극 구성 (configuration) 을 갖는, 방법.
15. 실시형태 1에 있어서,
상기 바이오센서 (32) 는 3-전극 구성을 갖는, 방법.
16. 방법으로서,
미분 펄스 볼타메트리 (differential pulse voltammetry) 로 체액에서 포도당 농도를 분석하는 단계를 포함하고,
상기 포도당 농도를 분석하는 단계는,
피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 전압창에서 상기 체액에 하나 이상의 펄스들을 인가하는 단계, 및
상기 전압창에서의 상기 펄스들에 대한 응답에 기초하여 상기 포도당 농도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압창은 -0.05 V 내지 0 V인, 방법.
18. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압창은 300 mV이하인, 방법.
19. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압창은 싱글 리딩 (single reading) 인, 방법.
20. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압창은 0.05 V 내지 0.25 V인, 방법.
21. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 25 msec의 펄스 길이, 펄스 인터벌 25 msec, 펄스 전압 50 mV, 및 전압 스텝 4 mV를 갖는, 방법.
22. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 50 msec의 펄스 인터벌을 갖는, 방법.
23. 실시형태 22에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 50 msec의 펄스 길이를 갖는, 방법.
24. 실시형태 16에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 바이오센서 (32) 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계; 및
상기 포도당 농도를 결정하는 단계로부터 계기 (34) 로 포도당 농도 결과를 출력하는 단계를 더 포함하고,
상기 체액의 도우징을 검출하는 단계와 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계 사이에 5초 이하가 경과되는, 방법.
25. 방법으로서,
계기 (34) 로 체액에서 분석물 농도를 분석하는 단계를 포함하고,
상기 분석물 농도를 분석하는 단계는,
상기 체액에 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 제한된 전압창에서 상기 계기 (34) 로 하나 이상의 전압 펄스들을 인가하는 단계로서, 상기 전압 펄스들은 작업 전극의 시약 내에 확산층을 유지하도록 짧은, 상기 전압 펄스들을 인가하는 단계;
상기 제한된 전압창에서의 상기 펄스들에 대한 응답에 기초하여 상기 계기 (34) 로 포도당 농도를 결정하는 단계; 및
상기 포도당 농도를 결정하는 단계로부터 상기 계기 (34) 로 상기 포도당 농도를 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
26. 실시형태 25에 있어서,
상기 전압창은 -0.05 V 내지 0 V인, 방법.
27. 실시형태 25에 있어서,
상기 전압창은 300 mV이하인, 방법.
28. 실시형태 25에 있어서,
상기 전압창은 0.05 V 내지 0.25 V인, 방법.
29. 실시형태 25에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 25 msec의 펄스 길이, 펄스 인터벌 25 msec, 펄스 전압 50 mV, 및 전압 스텝 4 mV를 갖는, 방법.
30. 실시형태 25에 있어서,
상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 바이오센서 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계를 더 포함하고;
상기 체액의 도우징을 검출하는 단계와 상기 계기로 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계 사이에 5초 이하가 경과되는, 방법.
31. 실시형태 25에 있어서,
상기 포도당 농도를 결정하는 단계는 하나 이상의 교정 파라미터들에 기초하여 상기 응답을 조정하는 단계를 포함하는, 방법.

Claims (17)

  1. 방법으로서,
    미분 펄스 볼타메트리 (differential pulse voltammetry) 를 통해 바이오센서 (32) 에서 수용된 체액의 포도당 농도를 분석하는 단계로서, 상기 바이오센서 (32) 는 작업 전극을 덮는 시약을 적어도 포함하는, 상기 포도당 농도를 분석하는 단계를 포함하고,
    상기 포도당 농도를 분석하는 단계는,
    상기 작업 전극의 상기 시약 내에 확산 층을 유지하기 위하여 상기 바이오센서 (32) 에서 상기 체액에 짧은 고주파수의 전압 펄스들을 인가하는 단계로서, 상기 펄스들의 상기 전압은 증분적으로 증가하는, 상기 전압 펄스들을 인가하는 단계,
    피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 전압창 (voltage window) 내의 상기 펄스들에 대한 응답에 기초하여 상기 체액의 상기 포도당 농도를 결정하는 단계, 및
    상기 포도당 농도를 결정하는 단계로부터 포도당 농도 결과를 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 방법으로서,
    미분 펄스 볼타메트리 (differential pulse voltammetry) 로 체액의 포도당 농도를 분석하는 단계를 포함하고,
    상기 포도당 농도를 분석하는 단계는,
    피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 전압창 (voltage window) 에서 상기 체액에 하나 이상의 펄스들을 인가하는 단계, 및
    상기 전압창에서의 상기 펄스들에 대한 응답에 기초하여 상기 포도당 농도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 방법으로서,
    계기 (meter; 34) 로 체액에서 분석물 농도를 분석하는 단계를 포함하고,
    상기 분석물 농도를 분석하는 단계는,
    상기 체액에 피크의 확산 제한 전류 아래에 있는 제한된 전압창 (voltage window) 에서 상기 계기 (34) 로 하나 이상의 전압 펄스들을 인가하는 단계로서, 상기 전압 펄스들은 작업 전극의 시약 내에 확산층을 유지하도록 짧은, 상기 전압 펄스들을 인가하는 단계;
    상기 제한된 전압창에서의 상기 펄스들에 대한 응답에 기초하여 상기 계기 (34) 로 상기 분석물 농도를 결정하는 단계; 및
    상기 분석물 농도를 결정하는 단계로부터 상기 계기 (34) 로 상기 분석물 농도를 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전압창은 -0.05 V 내지 0 V인, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전압창은 300 mV이하인, 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 전압창은 싱글 리딩 (single reading) 인, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전압창은 0.05 V 내지 0.25 V인, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 25 msec의 펄스 길이, 펄스 인터벌 25 msec, 펄스 전압 50 mV, 및 전압 스텝 4 mV를 갖는, 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 50 msec의 펄스 인터벌을 갖는, 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 동안 상기 펄스들은 50 msec의 펄스 길이를 갖는, 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    계기 (34) 가 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계들을 수행하고;
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 상기 계기 (34) 로 상기 바이오센서 (32) 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계를 더 포함하고;
    상기 체액의 도우징을 검출하는 단계와 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계 사이에 5초 이하가 경과되는, 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 상기 바이오센서 (32) 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계; 및
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 2초 동안 상기 체액이 배양하는 것을 허용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    배양 기간이 존재하지 않는, 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 포도당 농도를 결정하는 단계는 각 펄스의 끝에서의 전류와 각 펄스 직전의 전류 사이의 차이를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 결정하는 단계는 하나 이상의 교정 파라미터들에 기초하여 상기 응답을 조정하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제 2 항에 있어서,
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 바이오센서 (32) 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계; 및
    상기 포도당 농도를 결정하는 단계로부터 계기 (34) 로 포도당 농도 결과를 출력하는 단계를 더 포함하고,
    상기 체액의 도우징을 검출하는 단계와 상기 포도당 농도 결과를 출력하는 단계 사이에 5초 이하가 경과되는, 방법.
  17. 제 3 항에 있어서,
    상기 전압 펄스들을 인가하는 단계 전에 바이오센서 속으로의 상기 체액의 도우징을 검출하는 단계를 더 포함하고,
    상기 체액의 도우징을 검출하는 단계와 상기 계기로 상기 분석물 농도를 출력하는 단계 사이에 5초 이하가 경과되는, 방법.
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