KR20110138600A

KR20110138600A - [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20110138600A
Application number: KR1020100058586A
Authority: KR
Inventors: 이기인; 이현규; 최은복; 곽세훈; 이선아; 이은실; 한주애; 강소영
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2010-06-21
Filing date: 2010-06-21
Publication date: 2011-12-28
Also published as: KR101286617B1; WO2011162514A2; WO2011162514A3

Abstract

본 발명은 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸린-1,1-디옥사이드를 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시킴으로써 거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체를 간편하고, 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체의 제조방법 {METHOD FOR PREPARING [1,2,3]-OXATHIAZOLIDINE-2,2-DIOXIDE OR [1,2,5]-THIADIAZOLIDINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES}

본 발명은 거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체를 효율적으로 제조할 수 있는 신규한 제조방법에 관한 것이다.

거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 및 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체는 유기 합성시의 유용성으로 인해 수요가 높다.

종래 거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드의 제조방법으로, 하기 반응식 1에서와 같이 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE) 용매 중에서 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드에 Pd(CF₃CO₂)₂와 (S,S)-f-바이나판((S,S)-f-binaphane)을 가하고 600 psi의 높은 수소압력 하에서 수소화하는 방법이 알려져 있다 (Org. Lett. 2008, 10, 2071).

[반응식 1]

상기 식에서 R은 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-메틸페닐이다.

그러나, 상기 방법은 촉매의 담지량이 비교적 높고, 가격이 비싼 하기 구조식의 (S,S)-f-바이나판을 리간드로 사용하고 있다.

또한, 극성이 매우 높은 2,2,2-트리플루오로에탄올의 반응용매 중에서 실시되며, 고압의 수소에 의한 비대칭 수소화 반응은, 고압반응장치를 필요로 하고 또한 위험성 있는 수소가스를 사용하기 때문에 대량 생산 공정으로 적용하기에 어려움이 있다.

상기 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드의 제조시 출발물질로 사용되는 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, a-히드록시 케톤 (a-hydroxy ketone)과 N-클로로설포닐 이소시아네이트 (N-chlorosulfonyl isocyanate)와의 반응 공정에 의해 제조된다 (Org. Lett. 2008, 10, 2071, 및 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6935).

[반응식 2]

상세하게는, N-클로로설포닐 이소시아네이트에 0 ℃에서 개미산을 가하여 ClSO₂NH₂를 용액상으로 제조하고, 이를 0 ℃에서 a-히드록시 케톤과 피리딘이 함유된 용액에 가한 후 10 ℃에서 밤새 교반한다. 결과로 수득된 반응물을 감압증류하여 부산물인 a-클로로케톤, 중간생성물인 설파메이트 에스터(sulfamate ester), 그리고 목적물인 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드가 혼재된 생성물을 수득한다. 여기에 다시 p-TsOH과 고비점의 용매를 가하여 가열하면서 생성되는 물을 제거하면 중간생성물인 설파메이트 에스터가 목적물인 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드로 변환되며, 마지막으로 관 크로마토그래피하여 부산물인 a-클로로 케톤을 제거함으로써 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드를 얻는다.

그러나, 상기 방법은 취급이 용이하지 않고 가격이 비싼 N-클로로설포닐 이소시아네이트를 사용하고 있으며, 용액상의 ClSO₂NH₂ 제조시 격렬한 가스(CO₂, CO)의 발생이 있으며, 제조 공정이 복잡하다는 문제가 있다.

이에 따라 거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체를 효율적으로 용이하게 제조할 수 있는 방법에 대한 개발이 요구된다.

따라서, 본 발명의 목적은 거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 상기 제조방법에 사용되는 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 및 [1,2,5]-티아디아졸린-1,1-디옥사이드를 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 광학 활성을 갖는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 1a]

[화학식 1b]

[화학식 2]

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6의 알킬기이고,

X는 O 또는 NH이고,

Y는 페닐기, 나프탈렌일기, 퓨릴기, 티에닐기, 벤조퓨릴기, 벤조티에닐기 및 피리디닐기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 Y는 할로겐, C₁ _-6의 알킬기, C₁ _-6의 할로알킬, C₁ _-6의 알콕시기, C₇ _-24의 아르알킬옥시기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있다.

바람직하게는 상기 로듐 화합물 촉매는 하기 화학식 3a 또는 3b의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 식에서

Ph는 페닐기이고, Ts는 토실기이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 4의 a-히드록시 케톤을 하기 화학식 5의 설파마이드와 가열 환류하거나, 또는 산성 조건에서 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 아미노기, C₁ _-6의 알킬기로 모노 또는 디 치환된 아미노기, C₁ _-6의 알콕시기 및 C₁ _-6의 할로알콕시기로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 일차 아미노기이며,

Y는 앞서 정의한 바와 같다.

본 발명의 제조방법에 따르면 거울상 이성질체적으로 순수한 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체를 간편하고, 효율적으로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본원 명세서에서 사용된 "C_1-6알킬"이란 선형 또는 분지형의 포화된 C₁ 내지 C₆의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원 명세서에서 사용된 "C_1-6알콕시"란 -OR_a 기를 의미하는 것으로, 여기서 R_a는 앞서 정의한 바와 같은 C_1-6알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원 명세서에서 사용된 "C_1-6할로알킬"이란 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬기를 의미하는 것으로, 여기서 C_1-6알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "C_6-18아릴"이란 탄소수 6 내지 18의 아릴기를 의미하며, 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 구체적인 예로는 페닐, 톨루일, 크실일, 비페닐 및 나프틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원 명세서에서 사용된 "C_7-24아르알킬옥시"란 (C_7-24아르알킬)-O-를 의미하며, 여기서 C_7-24아르알킬은 C_6-18아릴기로 치환된 C_1-6알킬기이며, 상기 아릴기 및 알킬기는 앞서 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 페닐프로필옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 제조방법은 촉매적 비대칭 전달 수소화에 의한 방법을 사용하는 것을 특징으로 한다.

구체적으로는, 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 광학 활성을 갖는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조한다:

[반응식 3]

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸기이며,

X는 O 또는 NH이고,

바람직하게는, 상기 Y는 페닐, 2-퓨릴, 2-티에닐, 3-퓨릴, 3-티에닐, 2-벤조퓨릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조퓨릴, 3-벤조티에닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐로 이루어진 군에서 선택되며, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

본 발명에서 사용된 펜타메틸사이클로펜타디에닐기(일반적으로 C₅Me₅, Cp*라고 표현됨)를 가진 로듐 화합물 촉매는 공지된 물질로서, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 메틸렌 클로라이드 용매에 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체[Rh(C₅Me₅)Cl₂]₂, 광학활성을 갖는 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN) 및 트리에틸아민을 가하여 얻어진 반응물을 물로 세척한 후 재결정하여 70%의 수율로 제조하는 방법이 공지되어 있다 (Mashima et al., Chem . Letters, 1199 (1998), 및 Chem . Letters , 1201 (1998)] 참조).

본 발명에서는 메틸렌 클로라이드 등의 비극성 용매 중에서 펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체[Rh(C₅Me₅)Cl₂]₂와 광학활성을 갖는 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민(TsDPEN), 그리고, 선택적으로 트리에틸아민을 가하여 반응시킨 후, 결과의 반응물로부터 용매를 제거함으로써 정량적으로 상기 로듐 화합물 촉매를 제조할 수 있다.

이때 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민은 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체 1당량에 대하여 2 당량으로 사용되는 것이 바람직하고, 트리에틸아민이 사용되는 경우 트리에틸아민은 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체 1당량에 대하여 4 당량으로 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 로듐 화합물 촉매의 제조방법은 종래의 방법에 비해 보다 용이하게 촉매를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 촉매의 합성 수율도 월등하며, 효율 면에서도 종래의 방법들에 의해 제조된 것과 동등한 촉매능을 나타낸다.

상기와 같은 방법으로 제조된 로듐 화합물 촉매를 간단히 TsDPEN-RhCl-Cp*로 나타내며, 본 발명에서는 하기 화학식 3a의 구조를 갖는 (R, R)-TsDPEN-RhCl-Cp* 또는 화학식 3b의 구조를 갖는 (S, S)-TsDPEN-RhCl-Cp*을 사용할 수 있다.

[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 식에서 Ph는 페닐기이고, Ts는 토실기이다.

상기 로듐 화합물 촉매는, 로듐 화합물 촉매에 대한 기질의 몰비(기질(substrate)의 몰수/촉매(catalyst)의 몰수)로서, 로듐 화합물 촉매 1몰에 대하여 화학식 2의 100 내지 10,000 몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.

상기 수소공여체는 열적 작용 또는 촉매 작용에 따라서 수소를 공여하는 물질로서, 포름산, 포름산의 금속염, 포름산의 암모늄염, 및 포름산과 아민(예: Et₃N)의 공비화합물 등을 사용할 수 있다.

상기 수소공여체는 용매의 사용 없이 그 자체로, 또는 용매에 용해시켜 용액상으로 사용될 수 있다. 용액상으로 사용되는 경우 상기 용매로는 에틸아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.

상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물 제조시 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물 또한 공지의 물질로 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 본 발명에 있어서 상기 화학식 2의 화합물은 a-히드록시 케톤을 설파마이드와 반응 용매 중에서 가열 환류하거나, 또는 산성 조건에서 반응 용매 중에서 설파마이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

이에 따라 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.

즉, 본 발명의 다른 일 구현예에 따른 화학식 2의 화합물의 제조방법은 하기 화학식 4의 α-히드록시 케톤을 하기 화학식 5의 설파마이드와 반응 용매 중에서 가열 환류하거나, 또는 산성 조건에서 반응 용매 중에서 하기 화학식 5의 설파마이드와 반응시키는 단계를 포함한다:

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

Y는 앞서 정의한 바와 같다.

상세하게는 화학식 2에서 X가 O인 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드의 경우, 상기 화학식 4의 α-히드록시 케톤을 상기 화학식 5의 설파마이드와 반응 용매 중에서 가열 환류하여 암모니아/아민과 물을 제거함으로써 제조될 수 있다.

이때 반응은 중성 조건에서 실시되는 것이 바람직하다.

상기 화학식 4의 α-히드록시 케톤은 공지의 방법으로 메틸키톤 화합물로부터 α-히드록실화(α-hydroxylation)하여 수득할 수 있다 (Tetrahedron Letters, 1992, 33, 6065; J. Chem. PERKIN TRANS. 1989, 1781; Synthesis, 1985, 943; 및 Chem. Commun. 2001, 956 참조). a-히드록시 케톤의 구체적인 예로는 1-페닐-2-히드록시에탄온, 1-(2-퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(2-티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(3-퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(3-티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(2-벤조퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(2-벤조티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(3-벤조퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(3-벤조티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(2-피리디닐)-2-히드록시에탄온, 1-(3-피리디닐)-2-히드록시에탄온, 1-(4-피리디닐)-2-히드록시에탄온 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

상기 화학식 5의 설파마이드로는 설파마이드, N, N'-디메틸설파마이드, N, N'-디에틸설파마이드 등과 같은 설파마이드계 화합물; 메틸설파메이트, 에틸설파메이트, 2,2,2-트리클로로에틸설파메이트 등의 설파메이트 에스터계 화합물; 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 이때, 설파메이트 에스터를 사용하는 경우 알코올과 물이 제거되면서 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드가 제조된다.

상기 반응시 사용가능한 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸폼아마이드, 디메틸설폭사이드, 디클로로벤젠, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

또한, 화학식 2에서 X가 NH인 [1,2,5]-티아디아졸린-1,1-디옥사이드의 경우, 상기 화학식 4의 α-히드록시 케톤을 산성 조건에서 반응 용매 중에서 화학식 5의 설파마이드와 반응시킴으로써, 2당량의 물이 제거되면서 목적물인 [1,2,5]-티아디아졸린-1,1-디옥사이드를 제조할 수 있다.

상기 산성 조건은 염산, 무수 염산(HCl gas), 황산, 무수 황산, 질산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 유기산, 또는 이들을 혼합물 등을 사용하여 형성할 수 있으며, 바람직하게는 무수 염산을 사용할 수 있다.

상기 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등의 알코올 용매를 사용할 수 있다.

상기와 같은 방법으로, 5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드와 [1,2,5]-티아디아졸린-1,1-디옥사이드 유도체로부터 거울상 이성질체적으로 순수한 환형 설파미데이터(cyclic sulfamidate)인 하기 화학식 1a의 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드와 환형 설파마이드인 (cyclic sulfamide)인 화학식 1b의 [1,2,5]-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체를 제조할 수 있다:

[화학식 1a]

[화학식 1b]

또한 상기 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 화학식 1a 및 1b의 화합물은 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있으며, 생성 화합물의 순도(ee)는 다이셀(Daicel)사의 Chiralcel^® OD-H, AD-H, 또는 OJ-H를 장착한 컬럼을 이용한 HPLC로 결정할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법에 의하면 종래의 어떤 방법보다도 출발물질의 제조가 용이하고 경제적일 뿐만 아니라, 생성물 또한 종래의 어떠한 비대칭 전달 수소화 반응 방법보다도 높은 순도(ee)로 수득할 수 있다.

또한, 상기 [1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 유도체, 즉 환형 설파미데이트 유도체는 통상의 방법들, 일례로 거울상 이성질체적으로 순수한 농,의약품 중간체, 정밀화학제품, 또는 빌딩 블럭(building block)으로 사용되는 아미노알코올, 디아민 또는 아미노산(amino acid) 등으로 유도체화 될 수 있다 (Org. Lett. 2008, 10, 2071; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6935; 및 Tetrahedron Letters, 2003, 59, 2581 참조).

이하, 하기 실시예 및 비교예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되거나 한정되는 것은 아니다.

< 제조예 1-1> [S,S]- TsDPEN - RhCl - Cp */ HClEt ₃ N 촉매의 제조

5 ㎖ 2구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon) 하에서 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체 0.10 g (0.16 mmol)와 (1S,2S)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민 0.12 g (0.32 mmol)을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 5 ㎖와 무수 트리에틸렌아민 90 ㎕(0.65 mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물을 감압 하에서 증류하여 용매를 증발, 제거한 후, 고진공 하에서 2시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 190 ㎎을 수득하였다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.

<제조예 1-2> [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/HClEt ₃ N 촉매의 제조

5 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon) 하에서 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체 12.5 ㎎ (0.02 mmol)와 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 14.6 ㎎ (0.04 mmol)을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 2 ㎖와 무수 트리에틸렌아민 11.5 ㎕(0.08 mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물을 감압 하에서 증류하여 용매를 증발, 제거한 후, 고진공 하에서 2시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 35 ㎎을 수득하였다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.

<제조예 1-3> [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매의 제조

25 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon) 하에서 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체 6.3 ㎎ (0.01 mmol)와 (1R,2R)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민 7.3 ㎎ (0.02 mmol)을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 1 ㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물을 감압 하에서 증류하여 용매를 증발, 제거하고 고진공 하에서 4시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 12 ㎎을 수득하였다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.

<제조예 1-4> [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매의 제조

25 ㎖ 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon) 하에서 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체 12.3 ㎎ (0.02 mmol)와 (1S,2S)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민 14.6 ㎎ (0.04 mmol)을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 1 ㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물을 감압 하에서 증류하여 용매를 증발, 제거하고, 고진공 하에서 4시간 동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 12 ㎎을 수득하였다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.

<제조예 2-1> 4-페닐-5 H -[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드

2-히드록시아세토페논 (100 mg, 0.72 mmol)과 설파마이드 (105.5 mg, 1.1 mmol)를 콘덴서(condenser)와 딘-스탁 트랩(dean-strak trap)으로 셋팅된 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 자일렌 10 mL로 녹였다. 혼합용액을 180 ℃에서 환류시키면서, 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography: TLC)로 확인하여 2-히드록시아세토페논 스팟이 모두 사라질 때까지 약 3시간 반응시켰다. 반응용액의 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 증류수 및 식염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산(Hex):에틸아세테이트(EtOAc) = 2:1)로 분리, 정제하여 87 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 61 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 175.4, 135.9, 129.7, 128.9, 127.2, 74.4;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 197 (M+, 48), 103 (100).

< 제조예 2-2> 4-(2- 메톡시페닐 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(2-메톡시페닐)에탄온(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 227;

수율: 66 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.30 (dd, J = 7.9 및 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.98 (s, 3H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 227 (M+, 5), 133 (100), 104 (60), 90 (24), 64 (32).

< 제조예 2-3> 4-(3- 메톡시페닐 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에탄온(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 227;

수율: 67 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.50 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 227 (M+, 23), 133 (100), 103 (26), 90 (11).

< 제조예 2-4> 4-(4- 메톡시페닐 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에탄논(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 227;

수율: 69 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 227 (M+, 19), 133 (100), 103 (21), 90 (18).

< 제조예 2-5> 4-(3- 클로로페닐 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(3-클로로페닐)에탄논(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 232;

수율: 60 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H);

EIMS (70eV) m/z (relintensity) 231 (M+, 19), 137 (100), 102 (13).

< 제조예 2-6> 4-(4- 클로로페닐 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(4-클로로페닐)에탄논(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 232;

수율: 56 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 177.7, 140.6, 131.1, 129.6, 126.0, 76.9;

EIMS (70eV) m/z (relintensity) 231 (M+, 12), 136 (100), 102 (20), 75 (14).

< 제조예 2-7> 4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄논(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 265;

수율: 65 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 265 (M+, 6), 171 (100), 152 (24), 144 (12), 121 (38).

< 제조예 2-8> 4-(2- 나프틸 )-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(2-나프틸)에탄논(0.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 247;

수율: 57 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 5.73 (s, 2H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 247 (M+, 18), 153 (100), 126 (17).

< 제조예 2-9> 4- 페닐 -5,5-디메틸-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시-2-메틸 프로피오페논 (500 mg, 3.04 mmol)과 2,2,2-트리클로로에틸 설파메이트 (1.39 g, 7.69 mmol)를 콘덴서와 딘 스탁형 트랩으로 셋팅된 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 자일렌 30 mL로 녹였다. 혼합용액을 180 ℃에서 환류시키면서 TLC로 2-히드록시-2-메틸 프로피오페논 스팟이 모두 사라질 때까지 27시간 반응시켰다. 반응액을 감압증발 시킨 후, 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 증류수 및 식염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하였다. 여과액의 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피(Hex:EtOA c= 2:1)로 분리, 정제하여 527 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 77 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 181.5, 134.9, 130.4, 129.4, 126.7, 95.3, 26.8;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 225 (M+, 2), 146 (16), 103 (100), 76 (34), 58 (98).

< 제조예 2-10> 4-( 퓨란 -2-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시-2-메틸 프로피오페논 및 자일렌 대신에 2-히드록시-1-(퓨란-2-일)에탄논(3.04 mmol) 및 톨루엔 (30 mL)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-9에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 60 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.83-7.82 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 3.7 및 0.6 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 3.7 및 1.7 Hz), 5.49 (s, 2H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 150.1, 144.0, 122.0, 114,3, 73.5.

< 제조예 2-11> 4-(티오펜-2-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시-1-(퓨란-2-일)에탄논 대신에 2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에탄논(3.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-10에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 46 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.94 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 5.53 (s, 2H).

< 제조예 2-12> 4-( 벤조퓨란 -2-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시-1-(퓨란-2-일)에탄논 대신에 2-히드록시-1-(벤조퓨란-2-일)에탄논(3.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-10에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 52 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.07 (s, 2H);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.0, 156.2, 144.1, 130.0, 126.7, 124.8, 123.9, 120.0, 112.4, 75.9.

< 제조예 2-13> 4-( 벤조티오펜 -3-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시-1-(퓨란-2-일)에탄논 대신에 2-히드록시-1-(벤조티오펜-3-일)에탄논(3.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-10에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 42%;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.09 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.68-7.56 (m, 2H), 6.16 (s, 2H);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 171.7, 144.2, 139.4, 135.0, 126.6, 126.2, 124.1, 123.7, 123.6, 76.8.

< 제조예 2-14> 4-(피리딘-3-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2- 디옥사이드

2-히드록시-1-(퓨란-2-일)에탄논 대신에 2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에탄논(3.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-10에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 25 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.14 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.93 (dd, 1H, J = 5.0 및 1.5 Hz), 8.41 (dt, 1H, J = 7.7 및 1.8 Hz), 7.70 (ddd, 1H, J = 8.1, 4.9 및 0.7 Hz), 6.17 (s, 2H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 198 (M+, 22), 104 (100), 77 (27).

< 제조예 2-15> 3- 페닐 -1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 500 mg (3.67 mmol)과 설파마이드 529 mg (5.51 mmol)를 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 에탄올 20 mL로 녹였다. 제조된 혼합용액에 1.25 M HCl 메탄올 용액(methanolic HCl) 5.87 mL (7.34 mmol)을 첨가하고, 110 ℃에서 환류시키면서 TLC로 확인하여 2-히드록시아세토페논 스팟이 모두 사라질 때까지 24시간 반응시켰다. 반응용액을 감압증류 한 후, 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 증류수 및 식염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하였다. 여과액의 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc = 2:1)로 분리, 정제하여 608 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 84 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 3.0 Hz, 2H);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 177.4, 134.5, 129.3, 129.0, 128.9, 52.6;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 196 (M+, 35), 132 (39), 105 (82), 77 (100).

< 제조예 2-16> 3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(2-메톡시페닐)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 226

수율: 25 %

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.25 (dd, J = 8.0 및 1.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 4.82 (br, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 226 (M+, 5), 133 (100), 104 (56), 90 (17).

< 제조예 2-17> 3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(3-메톡시페닐)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 226.2523;

수율: 41 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.94 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.84 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 3.83 (s, 1H);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 177.6, 159.9, 130.83m 130.6, 121.7, 121.0, 113.61, 55.8, 53.1;

EIMS (70eV) m/z (relintensity) 226 (M+, 17), 133 (100), 103 (30), 90 (13);

HRMS : C₉H₁₀N₂O₃S(M+)에 대한 계산치: 226.0412, 측정치: 226.0407.

< 제조예 2-18> 3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 226;

수율: 30 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 226 (M+, 7), 133 (100), 103 (22), 90 (22), 63 (11).

< 제조예 2-19> 3-(3- 클로로페닐 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(3-클로로페닐)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 231;

수율: 43 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 230 (M+, 4), 128 (100), 101 (31), 75 (14).

< 제조예 2-20> 3-(4- 클로로페닐 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(4-클로로페닐)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 230.6714;

수율: 53 %,

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.84 (d, 2H, J = 4.9 Hz);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 176.8, 139.8, 131.1, 129.7, 128.3, 53.0; EIMS (70eV) m/z (relintensity) 230 (M+, 7), 137 (100), 102 (24), 75 (16);

HRMS : C₈H₇ClN₂O₂S(M+)에 대한 계산치: 229.9917, 측정치: 229.9909.

< 제조예 2-21> 3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(4-트리플루오르메틸페닐)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 264;

수율: 42 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 4.7 Hz, 2H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 265 (M+, 1), 172 (100), 152 (24), 144 (15), 121 (34).

< 제조예 2-22> 3-(2- 나프틸 )-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(2-나프틸)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 246;

수율: 66 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 4H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.31 (br, 1H), 5.02 (s, 2H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 246 (M+, 11), 153 (100), 125 (20).

< 제조예 2-23> 3-( 퓨란 -2-일)-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(퓨란-2-일)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 12 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (dd, 1H, J = 1,7 및 0.7 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 3.7 및 0.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 3.7 및 1.7 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 5.4 Hz).

< 제조예 2-24> 3-(티오펜-2-일)-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 27 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (dd, 1H, J = 5.1 및 1.2 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 3.9 및 1.1 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 5.0 및 3.9 Hz), 4.82 (d, 2H, J = 5.4 Hz).

< 제조예 2-25> 3-( 벤조퓨란 -2-일)-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(벤조퓨란-2-일)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 21 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.61 (td, 1H, J = 7.1 및 1.2 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.83 (d, 2H, J = 4.9 Hz);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 167.8, 156.4, 146.5, 129.7, 127.3, 124.9, 124.0, 118.1, 112.7, 52.5.

< 제조예 2-26> 3-( 벤조티오펜 -3-일)-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(벤조티오펜-3-일)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 66 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.64-7.52 (m, 2H), 4.92 (d, 2H, J = 5.3 Hz);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 171.4, 141.7, 139.5, 135.4, 126.3, 126.0, 125.8, 124.5, 123.4, 53.4.

< 제조예 2-27> 3-(피리딘-3-일)-1,2,5- 티아디아졸린 -1,1- 디옥사이드

2-히드록시아세토페논 대신에 2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에탄논(3.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 18 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.85 (dd, 1H, J = 4.8 및 1.6 Hz), 8.37 (dt, 1H, J = 8.1 및 1.9 Hz), 8.04 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 7.6 (dd, 1H, J = 8.0 및 4.8 Hz), 4.9 (d, 2H, J = 4.8 Hz);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 176.2, 154.6, 149.7, 136.4, 125.3, 124.2, 52.7.

< 실시예 1> (R)-4- 페닐 -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

제조예 2-1에서 제조된 4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 (197 mg, 1 mmol) 및 상기 제조예 1-1에서 제조된 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et₃NHCl (3.88 mg, 0.005 당량)을 에틸 아세테이트에 완전히 녹인 후, 여기에 HCO₂H와 Et₃N의 혼합용액 (몰비 = 5:2) 0.2 mL를 첨가하고, 질소 분위기의 상온 조건에서 반응시켰다. 상기 반응은 TLC로 확인하여 4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드의 스팟이 모두 사라질 때까지 약 1시간 동안 실시하였다. 결과로 수득된 반응용액을 EtOAc로 희석한 후 증류수와 식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 여과하였다. 여과액의 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc = 2:1)로 분리, 정제하여 표제의 화합물 (195 mg)을 수득하였다.

수율: 97.8 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.42 (m, 5H), 5.08 (dt, 1H, J = 8.4 및 6.9 Hz), 4.84 (dd, 1H, J = 8.7 6.8 Hz), 4.79 (br, 1H), 4.46 (t, 1H, J = 8.6 Hz);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 135.3, 129.6, 129.4, 126.7, 75.0, 59.6;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 199 (M+, 7), 169 (33), 104 (100);

[α]_D ²³ = -37.1 (c 0.70, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀(Daicel)사제), 이소프로판올(iPrOH)/헥산(hexane) 15/85, 0.8 mL/min): t1 = 11.7 분 (R), t2 = 13.2 분 (S);

ee = 98 %.

< 실시예 2> (R)-4-(3- 메톡시페닐 )-5H-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 상기 제조예 2-3에서 제조된 4-(3-메톡시페닐)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 229;

수율: 88 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 3H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.82 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 160.2, 136.9, 130.5, 118.7, 114.9, 112.2, 75.1, 59.4, 55.4;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 229 (M+, 39), 134 (100), 105 (47), 77 (15), 65 (14);

[α]_D ²³ = -32.1 (c 0.29, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 10.5 분 (R), t2 = 11.7 분 (S);

ee = 96 %

< 실시예 3> (R)-4-(4- 메톡시페닐 )-5H-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-4에서 제조된 4-(4-메톡시페닐)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 229;

수율: 85 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.7 및 6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 160.5, 128.2, 126.9, 114.7, 75.3, 59.3, 55.4;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 229 (M+, 4), 135 (100), 91 (12), 77 (18), 65 (60);

[α]_D ²³ = -34.4 (c 0.50, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 11.0 분 (R), t2 = 12.7 분 (S);

ee = 97 %.

< 실시예 4> (R)-4-(3- 클로로페닐 )-5H-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-5에서 제조된 4-(3-클로로페닐)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 234;

수율: 95 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 8.7 및 7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.7 및 6.9 Hz, 1H);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 140.2, 133.3, 130.6, 128.3, 126.6, 125.4, 74.6, 57.6;

EIMS (70 eV) m/z (rel intensity): 233 (M+, 6), 202 (12), 138 (100), 111 (16), 75 (19);

[α]_D ²³ = -33.6 (c 0.42, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 8.5 분 (R), t2 = 9.4 분 (S);

ee = 99 %.

< 실시예 5> (R)-4-(4- 클로로페닐 )-5H-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-6에서 제조된 4-(4-클로로페닐)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 234;

수율: 81 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.43-7.35 (m, 4H), 5.06 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 8.7 및 6.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 135.5, 134.2, 129.6, 128.1, 74.6, 58.9;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 233 (M+, 10), 203 (14), 139 (100), 110 (13), 75 (14);

[α]_D ²³ = -31.9 (c 0.36, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min) t1 = 8.9 분 (R), t2 = 11.3 분 (S);

ee = 95 %

< 실시예 6> (R)-4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5H-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-7에서 제조된 4-(4-트리플루오르메틸페닐)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 267;

수율: 76 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8 및 7.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8 및 7.8 Hz, 1H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 267 (M+, 1), 139 (7), 111 (20), 97 (28), 71 (47), 57 (100);

[α]_D ²³ = -22.5 (c 0.44, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 7.5 분 (R), t2 = 10.0 분 (S);

ee = 87 %.

< 실시예 7> (R)-4-(2- 나프틸 )-5H-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-8에서 제조된 4-(2-나프틸)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

실시예 249;

수율: 85 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 3H), 5.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.8 및 6.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 133.6, 133.1, 132.5, 129.7, 128.0, 127.9, 127.1, 127.0, 126.5, 123.3, 74.7, 59.8;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 249 (M+, 15), 155 (100), 127 (29), 77 (11);

[α]_D ²³ = -31.5 (c 0.36, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 11.3 분 (R), t2 = 14.0 분 (S);

ee = 96 %.

< 실시예 8> (R)-4- 페닐 -5,5-디메틸-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-9에서 제조된 4-페닐-5,5-디메틸-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 227;

수율: 93 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.43-7.37 (m, 5H), 5.05-5.04 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 3H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 133.2, 129.4, 128.9, 127.0, 94.4, 68.5, 26.4, 22.7;

EIMS (70eV) m/z (relintensity): 227 (M+, 0.04), 104 (100), 77 (19);

[α]_D ²³ = -80.4 (c 0.45, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 8.2 분 (R), t2 = 9.2 분 (S);

ee = 81 %.

< 실시예 9> (S)-4-( 퓨란 -2-일)-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-10에서 제조된 4-(퓨란-2-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 96.1 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.48 (dd, 1H, J = 1.8 및 0.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 3.3 및 1.8 Hz), 5.12 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.79-4.63 (m, 3H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 149.6, 143.7, 110.7, 109.0, 72.1, 52.1;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 189 (M+, 15), 159 (11), 95 (100);

[α]_D ²³ = -8.6 (c 0.25, CHCl₃);

ee = 98 %.

< 실시예 10> (S)-4-(티오펜-2-일)-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-11에서 제조된 4-(티오펜-2-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 97.0 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (dd, 1H, J = 5.1 및 1.2 Hz), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 5.1 및 3.6 Hz), 5.34 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 8.7 및 6.6 Hz), 4.83 (br, 1H), 4.56 (t, 1H, J = 8.6 Hz);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 137.3, 127.6, 127.2, 127.1, 75.3, 55.4;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 205 (M+, 19), 175 (24), 111(100);

[α]_D ²³ = -7.4 (c 0.67, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 15/85, 0.8 mL/min): t1 = 13.7 분 (R), t2 = 14.9 분 (S);

ee = 99 %.

< 실시예 11> (R)-4-(피리딘-3-일)-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-14에서 제조된 4-(피리딘-3일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 90.6 %;

1H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.64 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 4.9 및 1.6 Hz), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.49 (ddd, 1H, J = 8.0 및 4.9 및 0.6 Hz), 5.16 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 8.8 및 7.1 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 8.8 및 6.8 Hz);

13C NMR (75 MHz, CD₃OD): δ 150.3, 148.9, 136.7, 140.0, 125.5, 75.6, 58.0;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 200 (M+, 9), 170 (26), 106 (100);

[α]_D ²³ = 용해도(solubility)가 좋지 않아 측정하지 못함;

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 15/85, 0.8 mL/min): t1 = 14.2 분 (R), t2 = 16.6 분 (S);

ee = 99 %.

< 실시예 12> (S)-4-( 벤조퓨란 -2-일)-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-12에서 제조된 4-(벤조퓨란-2일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 83.3 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.36 (td, 1H, J = 7.3 및 1.4 Hz), 7.27 (td, 1H, J = 7.5 및 1.0 Hz), 6.89 (s, 1H), 5.23 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 8.6 및 8.8 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 8.4 및 7.7);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 155.2, 149.4, 127.3, 125.6, 123.6, 121.7, 111.5, 107.0, 72.7, 53.7;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 239 (M+, 29), 145 (100);

[α]_D ²³ = -23.0 (c 0.50, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 15/85, 0.8 mL/min): t1 = 12.0 분 (R), t2 = 14.0 분 (S);

ee = 98 %.

< 실시예 13> (R)-4-( 벤조티오펜 -3-일)-[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -2,2- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-13에서 제조된 4-(벤조티오펜-3-일)-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 30.0 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-D₆): δ 8.56 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.09-7.93 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.50-7.39 (m, 2H), 5.48 (qd, 1H, J = 6.9 및 0.9 Hz), 5.08 (dd, 1H, J = 8.6 및 6.8 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 8.6 및 7.2 Hz);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 15/85, 0.8 mL/min): t1 = 15.3 분 (R), t2 = 16.5 분 (S);

ee = 98 %.

< 실시예 14> (R)-3- 페닐 -1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-15에서 제조된 3-페닐-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 91.9 %

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.38 (m, 5H), 4.94 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.59 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.89 (dt, 1H, J = 11.8 및 6.6 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 11.7 및 7.8 Hz);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 137.7, 129.2, 128.9, 126.4, 61.3, 51.8;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) (M+, ) 분자이온(molecular ion) 피크 없음

[α]_D ²³ = -49.2 (c 0.59, MeOH);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 13.2 분 (R), t2 = 15.1 분 (S);

ee = 98 %.

< 실시예 15> (R)-3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-17에서 제조된 3-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 228.2682

수율: 86 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97-6.96 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.91-4,87 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): 159.9, 139.6, 130.1, 118.4, 113.9, 111.87, 61.07, 55.25, 51.52;

EIMS (70eV) m/z (relintensity) 228 (M+, 7), 134 (100), 105 (43);

HRMS : C₉H₁₂N₂O₃S(M+)에 대한 계산치 228.0569, 측정치: 228.0571

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 15.3 분 (R), t2 = 17.4 분 (S);

ee = 97 %.

< 실시예 16> (R)-3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-18에서 제조된 3-(4-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 85 %

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.93(d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.88(dd, 1H, J = 14.0 및 6.5 Hz), 4.53(d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.89-3.77(m,3H), 3.82(s,3H), 3.49(dt, 1H, J = 11.7 및 8.1 Hz);

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD): δ 161.1, 132.8, 128.9, 115.1, 62.1, 55.7, 52.6;

[α]_D ²¹=-43.7(c 0.27, MeOH);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 30/70, 0.8 mL/min): t1 = 10.4 분 (S), t2 = 12.1 분 (R);

ee = 98.0 %.

< 실시예 17> (R)-3-(3- 클로로페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-19에서 제조된 3-(3-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 233;

수율: 81 %;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.63 (br, 1H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.18 (br, 1H), 4.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 233 (M+, 1), 138 (100), 111 (19), 77 (24);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 10.7 분 (R), t2 = 12.7 분 (S);

ee = 96.9 %.

< 실시예 18> (R)-3-(4- 클로로페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-20에서 제조된 3-(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 232.6873

수율: 67 %,

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.35 (m, 4H), 4.92 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.64 (br, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃): 136.4,134.6, 129.3, 127.6, 60.4, 51.5;

EIMS (70eV) m/z (relintensity) 232 (M+, 0.1), 138 (100), 112 (16), 75 (14);

Positive-ion FAB-MS m/z 233([M+H]+, 37)

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 12.0 분 (R), t2 = 16.2 분 (S);

ee = 98 %.

< 실시예 19> (R)-3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-21에서 제조된 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 266;

수율: 73 %

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.62 (dd, J = 32.3 및 8.3 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 266 (M+, 1), 172 (67), 144 (16), 63 (25), 56 (45);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t₁ = 8.8 분 (R), t₂ = 13.1 분 (S);

ee = 97.3 %.

< 실시예 20> (R)-3-(2- 나프틸 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-22에서 제조된 3-(2-나프틸)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

분자량: 248;

수율: 77 %;

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.92-7.83 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 3H), 5.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H);

EIMS (70eV) m/z (rel intensity): 248 (M+, 3), 155 (100), 127 (25), 77 (7);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t1 = 15.1 분 (R), t2 = 20.3 분 (S);

ee = 94 %.

< 실시예 21> (S)-3-(2- 푸릴 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-23에서 제조된 3-(퓨란-2-일)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 86.7 %

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.44 (dd, 1H, J = 1.8 및 0.8 Hz), 6.47-6.34(m, 2H), 4.94(t, 1H, J = 6.0 Hz),4.65(s,2H), 3.89-3.61(m, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 149.8, 143.5, 110.8, 109.0, 55.4, 49.2;

[α]_D ²²=-1.2 (c 0.45, CHCl₃).

< 실시예 22> (S)-3-(티오펜-2-일)-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-24에서 제조된 3-(티오펜-2-일)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 92.8 %

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.34 (dd, 1H, J = 5.1 및 1.2 Hz), 7.16-7.10 (m,1H), 7.02 (dd, 1H, J = 5.1 및 3.6 Hz), 5.17 (q,1H, J = 6.4 Hz),4.66 (s,2H), 3.91 (dt, 1H, J = 12.0 및 6.6 Hz), 3.61 (dt, 1H, J = 11.8 및 7.5 Hz);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 140.5, 127.5, 126.3, 126.0, 57.4, 52.2;

[α]_D ²³ = -8.8 (c 0.45, CHCl₃);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 15/85, 0.8 mL/min): t₁ = 22.7 분 (R),t₂ = 24.2 분 (S);

ee = 98.4 %.

< 실시예 23> (S)-3-( 벤조퓨란 -2-일)-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-25에서 제조된 3-(벤조퓨란-2-일)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 86.6 %

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.57 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.47(d,1H,J=7.6Hz), 7.37-7.21(m,2H), 6.85(s,1H), 5.07(q,1H,J=6.0Hz), 4.73(d,1H,J= 6.3 Hz), 6.85 (s, 1H, J=7.7Hz), 3.96-3.76(m,2H);

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD): δ 156.7, 156.6, 129.5, 125.6, 124.1, 122.2, 112.1, 105.7, 56.7, 49.3;

[α]_D ²³ = -32.0 (c 0.30, MeOH);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t₁ = 12.2 분 (R),t₂ = 14.1 분 (S);

ee = 90.1 %.

< 실시예 24> (S)-3-(피리딘-3-일)-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드

4-페닐-5H-[1,2,3]-옥사티아졸-2,2-디옥사이드 대신에 제조예 2-27에서 제조된 3-(피리딘-3-일)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-디옥사이드(1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.

수율: 45.0 %;

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD):δ 8.59 (d, 2H, J=42.1Hz), 8.00(d,1H,J=8.0Hz), 7.48(dd, 1H, J=7.6 및 4.9Hz), 4.97(t,1H,J=6.6Hz), 3.91(dd, 1H, J=11.8 및 7.0Hz), 3.35-3.29(m,1H);

EIMS (70eV) m/z(relintensity) 200([M+H]⁺,4),106(100),79(35);

[α]_D ²⁷=-46.1(c0.17,MeOH);

HPLC (Chiralcel^® AD-H column(다이셀사제), iPrOH/헥산 20/80, 0.8 mL/min): t₁ = 15.1 분(R), t₂ = 16.0 분(S);

ee = 70.3 %.

이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims

하기 화학식 2의 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 함유하는 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시켜 광학 활성을 갖는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 1a]

[화학식 1b]

[화학식 2]

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6의 알킬기이고,
X는 O 또는 NH이고,
Y는 페닐기, 나프탈렌일기, 퓨릴기, 티에닐기, 벤조퓨릴기, 벤조티에닐기 및 피리디닐기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 Y는 할로겐, C₁ _-6의 알킬기, C₁ _-6의 할로알킬, C_1-6의 알콕시기, C_7-24의 아르알킬옥시기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,
상기 로듐 화합물 촉매가 하기 화학식 3a 또는 3b의 구조를 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 식에서,
Ph는 페닐기이고, Ts는 토실기이다.
제1항에 있어서,
상기 Y가 페닐, 2-퓨릴, 2-티에닐, 3-퓨릴, 3-티에닐, 2-벤조퓨릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조퓨릴, 3-벤조티에닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐로 이루어진 군에서 선택되며, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 로듐 화합물 촉매가 로듐 화합물 촉매 1몰에 대하여 100 내지 10,000몰의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 수소공여체가 포름산, 포름산의 금속염, 포름산의 암모늄염, 및 포름산과 아민의 공비화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물이, 하기 화학식 4의 a-히드록시 케톤을 하기 화학식 5의 설파마이드와 가열 환류하거나, 또는 산성 조건에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6의 알킬기이고,
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 아미노기, C₁ _-6의 알킬기로 모노 또는 디 치환된 아미노기, C₁ _-6의 알콕시기 및 C₁ _-6의 할로알콕시기로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 일차 아미노기이며,
Y는 페닐기, 나프탈렌일기, 퓨릴기, 티에닐기, 벤조퓨릴기, 벤조티에닐기 및 피리디닐기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 Y는 할로겐, C₁ _-6의 알킬기, C₁ _-6의 할로알킬, C_1-6의 알콕시기, C_7-24의 아르알킬옥시기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있다.
제6항에 있어서,
상기 화학식 4의 a-히드록시 케톤이 1-페닐-2-히드록시에탄온, 1-(2-퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(2-티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(3-퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(3-티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(2-벤조퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(2-벤조티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(3-벤조퓨릴)-2-히드록시에탄온, 1-(3-벤조티에닐)-2-히드록시에탄온, 1-(2-피리디닐)-2-히드록시에탄온, 1-(3-피리디닐)-2-히드록시에탄온, 1-(4-피리디닐)-2-히드록시에탄온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 화학식 5의 설파아마이드가 설파마이드, N,N'-디메틸설파마이드, N,N'-디에틸설파마이드, 메틸설파메이트, 에틸설파메이트, 2,2,2-트리클로로에틸설파메이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 산성 조건이 염산, 무수 염산, 황산, 무수 황산, 질산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 4의 a-히드록시 케톤을 하기 화학식 5의 설파마이드와 가열 환류하거나, 또는 산성 조건에서 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6의 알킬기이고,
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 아미노기, C₁ _-6의 알킬기로 모노 또는 디 치환된 아미노기, C₁ _-6의 알콕시기 및 C₁ _-6의 할로알콕시기로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 일차 아미노기이며,
X는 O 또는 NH이고,
Y는 페닐기, 나프탈렌일기, 퓨릴기, 티에닐기, 벤조퓨릴기, 벤조티에닐기 및 피리디닐기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 Y는 할로겐, C₁ _-6의 알킬기, C₁ _-6의 할로알킬, C_1-6의 알콕시기, C_7-24의 아르알킬옥시기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있다.