KR20110130393A - 항바이러스성 화합물, 이를 이용하는 치료 및 분석 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에서 제공되는 화합물들은 환자 내에서 바이러스를 억제하고 그리고 인플루엔자 바이러스 등과 같은 바이러스 감염으로부터 고통받는 환자를 치료하기에 적절하다. 바이러스 감염들을 치료하고 그리고 억제하는 데 사용하기 위한 화합물들을 스크리닝하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 화합물들을 종말점으로서 세포 생사판별 백분율을 사용하여 인플루엔자 감염-세포들에 대한 상기 화합물의 세포병변효과(CPE)를 측정하는 것에 의하여 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 스크리닝한다.
Description
본 발명은 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae ; A형 인플루엔자 바이러스 및 B형 인플루엔자 바이러스들(모두 HN 항원형(HN serotypes))), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae : 호흡기세포융합바이러스(Respiratory syncytial virus ; RSV), 인간 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus ; HMPV), 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainfluenza virus ; HPIV), 홍역 바이러스(measles virus) 및 볼거리 바이러스(mumps virus)), 부니아바이러스과(Bunyaviridae : 한타바이러스(hantavirus), 신놈브레바이러스(sin nombre virus ;SNV, 이탈리아어로 '이름없는 바이러스), 리프트밸리열바이러스(Rift Valley Fever virus ; RVFV)), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 사스-코로나 바이러스(SARS-CoV), 아데노바이러스과(Adenoviridae), 아데노바이러스-연관 호흡기 바이러스(adenovirus-associated respiratory viruses) 및 피코르바이러스과(Picornaviridae : 콕사키 A군 바이러스(coxsackie A viruses ; CA), 콕사키 B군 바이러스(coxsackie B viruses ; CB), 에코바이러스(echoviruses) 및 리노바이러스(rhinoviruses))들을 포함하여 여러 호흡기 바이러스들을 포함하는 바이러스로 감염된 인간 및/또는 동물들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서의 발명은 또한 바이러스-유발 세포병변효과(CPE)를 방지하는 것이 감염들에 대한 보호의 결과를 가져올 수 있는 그러한 상황들을 포함한다. 본 발명은 또한 신규한 것인 본 명세서의 그러한 화합물들에 관한 것이다. 본 명세서의 발명은 또한 바이러스성 질병들 또는 바이러스를 억제하는 화합물들의 스크리닝(screening)을 위하여 바이러스-유발 CPE를 평가할 수 있는 CPE-기반의 분석에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스(오르토믹소바이러스과)는 사실상의 질병상태(morbidity) 및 매년 미국에서 대략 36,000명의 인플루엔자-연관 사망의 사망률(mortality)을 야기하는 중요한 인간 병원체이다(참조문헌 [1] 참조). 또한 다수의 조류 및 돼지, 말 및 인간들을 포함하여 포유류들을 감염시키는 A형 인플루엔자 바이러스는 유행병의 잠재성의 관점들에서 상당한 위협을 내포하고 있다. 20세기에 있어서 3가지 인플루엔자 전염병들이 발생하였다. 전 세계 인구의 대략 20 내지 40%가 미국에서 675,000명이 그리고 세계적으로 추산 2천만(20 million) 내지 5천만명이 사망한 격변의 1918년 인플루엔자 전염병 기간 동안에 질병을 앓았다. 1957년의 "아시아" 인플루엔자 전염병은 미국에서 대략 69,800명 그리고 세계적으로 2백만 내지 7백4십만명의 사망이라는 결과를 야기하였다(참조문헌 [2] 참조). 20세기에서는 1968년의 "홍콩" 인플루엔자 전염병인 3차의 온건한 전염병 동안에 미국에서 살고 있는 대략 38,000명의 사람들이 사망하였다. 1957년 및 1968년의 전염병들은 인플루엔자 발발(flu outbreaks)에 대한 증가된 감시 및 인플루엔자 생물학에서의 기술적인 진보들로 인하여 신속하게 확인되었다. 개선된 건강관리(medical care) 및 2차 박테리아 감염에 대한 보호를 위한 항생제들의 개발로 인하여 1968년 전염병에 대한 생존율은 크게 증가하였다. 1997년에는, 홍콩 내 중국특별행정구(Special Administrative Region of China in Hong Kong)에서 고병원성의 조류인플루엔자(highly pathogenic avian influenza)(H5N1) 바이러스의 전염이 가금류로부터 인간으로 전이되어 18명이 감염되고 그 중 6명이 사망한 결과를 가져와서 세계적인 주목을 끌었다(참조문헌 [3] 참조). 조류인플루엔자(H5N1)는 인간들에게로 고도로 전염가능한 균주(strain) 내로 적응될 것이다. 전 지구 차원의 공공 건강 및 연구 위원회들이 이들 새로이 출현하는 인플루엔자 H5N1 균주들의 역학(epidemiology), 생태학(ecology) 및 미생물학에 특별한 관심을 기울였다. 2009년 6월 11일에는, 세계보건기구(World Health Organization ; WHO)가 신규한 H1N1 균주인 인간 "돼지 인플루엔자" 발발에 대하여 전세계적 전염병 경보 수준을 6단계(Phase 6)로 격상시켰다. 전염성 인플루엔자의 현존하는 건강에 대한 부담 및 "돼지 인플루엔자 H1N1 전염병은 인플루엔자 질병의 치료를 위한 항생제들 및 백신들의 발견 및 개발에로의 노력을 증가시켜왔다.
본 발명의 목적은 바이러스로 감염된 인간 및/또는 동물들을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 바이러스로 감염된 인간 및/또는 동물들을 치료하는 화합물들을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 바이러스성 질병들 또는 바이러스를 억제하는 화합물들의 스크리닝을 위하여 바이러스-유발 CPE를 평가할 수 있는 CPE-기반의 분석을 제공하는 것이다.
본 발명은 다음의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물(solvate), 전구약물(prodrug) 및 이들의 혼합물들에 관한 것이다.
[구조식 1a 내지 6c]
모든 경우들에 있어서, C로 표시된 고리는 하기 구조식 7로 예시되는 바와 같은 다중등가(multiple equivalent)의 호변이성 형태(tautomeric forms)들로 표시될 수 있다.
[구조식 7]
구조식 1a, 1b 및 1c들에 있어서, A1 내지 A4로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 1 내지 4) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 1 내지 4) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
유사하게, 치환체 R5, R6 및 R7들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
구조식 2a, 2b 및 2c들에 있어서, A4 내지 A7로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 4 내지 7) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 4 내지 7) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
유사하게, 치환체 R1 및 존재하는 경우에는 R2 및 R3들은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
구조식 3a, 3b 및 3c들에 있어서, A1 내지 A4로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 1 내지 4) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 1 내지 4) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
X 및 Y로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기에서, X 또는 Y 중의 적어도 하나는 탄소가 아니다. X가 탄소 또는 질소이거나 또는 Y가 탄소 또는 질소인 경우에는, 이들은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 R5 및 R6 들로 치환될 수 있다. R5 또는 R6이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R5 또는 R6이 질소에 결합되는 경우, 이들은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R7은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구조식 4a, 4b 및 4c들에 있어서, A4 내지 A7로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 4 내지 7) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 4 내지 7) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
n이 2 또는 3인 경우, X로 표지된 원자들 및 Yn으로 표지된 원자들 중의 임의의 것들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 이 경우에 있어서, X 및 Yn 중의 임의의 것은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 R1 및 Rn으로 치환될 수 있다. R1 및 Rn 중의 임의의 것이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R1 및 Rn 중의 임의의 것이 질소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R8은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구조식 5a, 5b 및 5c들에 있어서, A3 내지 A8로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 3 내지 8) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 3 내지 8) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
n이 1 또는 2인 경우, An으로 표지된 원자들 중의 임의의 것들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 이 경우에 있어서, An으로 표지된 것들 중의 임의의 것은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 Rn으로 치환될 수 있다. Rn 중의 임의의 것이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. Rn 중의 임의의 것이 질소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R9는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구조식 6a, 6b 및 6c들에 있어서, A3 내지 A8로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 3 내지 8) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 3 내지 8) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
n이 1 또는 2인 경우, An으로 표지된 원자들 중의 임의의 것들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 이 경우에 있어서, An으로 표지된 것들 중의 임의의 것은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 Rn으로 치환될 수 있다. Rn 중의 임의의 것이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
Rn 중의 임의의 것이 질소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R9는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 상기 기술된 화합물들 중의 적어도 하나를 숙주(host) 또는 환자에게 숙주나 환자를 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것에 의하여 숙주 또는 환자 내에서의 바이러스를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료될 상기 숙주들 또는 환자들에는 인간들 및 동물원 동물들이나 외래의 동물(exotic animals)들, 식용동물들(예를 들면, 소, 양 및 염소 등) 및 반려동물들(예를 들면, 개 및 고양이) 등과 같은 동물들이 포함된다.
본 발명은 또한 감염성 질병들의 치료에서 사용될 수 있는 화합물들을 스크리닝 하기 위한 루시퍼라아제 리포터(luciferase reporter)를 사용하여 아데노신 3인산(adenosine triphosphate ; ATP) 농도를 결정하기 위한 암컷 성견(成犬) 코카스파니엘의 신장(Madin Darby canine kidney ; MDCK) 세포들 내에서의 인플루엔자 바이러스-유발 CPE를 평가할 수 있는 세포병원성-기반 분석(cytopathogenic-based assay)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적들 및 잇점들은 단지 생각할 수 있는 최량의 모드의 설명의 방법으로 바람직한 구체예들을 나타내고 기술하는 하기의 상세한 설명으로부터 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 용이하게 이해될 수 있는 것이다. 실현될 수 있는 바와 같이, 상기 상세한 설명은 다른 구체예들이 가능하며, 그의 여러 상세한 설명들은 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 여러 자명한 관점들의 범위 내에서 변형될 수 있는 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 그 속성 상 설명을 위한 것으로 고려되어야 하며, 제한으로 고려되어서는 안된다.
본 발명은 바이러스로 감염된 인간 및/또는 동물들을 치료하는 방법을 제공하는 효과가 있다. 본 발명은 또한 바이러스로 감염된 인간 및/또는 동물들을 치료하는 화합물들을 제공하는 효과가 있다. 본 발명은 또한 바이러스성 질병들 또는 바이러스를 억제하는 화합물들의 스크리닝을 위하여 바이러스-유발 CPE를 평가할 수 있는 CPE-기반의 분석을 제공하는 효과가 있다.
도 1은 A형 인플루엔자 바이러스들에 대하여 시험관 내 활성을 갖는 8개의 화합물들에 대한 pK 데이터를 나타내고 있다.
본 발명은 다음의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물들에 관한 것이다.
[구조식 1a 내지 6c]
모든 경우들에 있어서, C로 표시된 고리는 하기 구조식 7로 예시되는 바와 같은 다중등가의 호변이성 형태들로 표시될 수 있다.
[구조식 7]
구조식 1a, 1b 및 1c들에 있어서, A1 내지 A4로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 1 내지 4) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 1 내지 4) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
유사하게, 치환체 R5, R6 및 R7들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
구조식 2a, 2b 및 2c들에 있어서, A4 내지 A7로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 4 내지 7) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 4 내지 7) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 유사하게, 치환체 R1 및 존재하는 경우에는 R2 및 R3들은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
구조식 3a, 3b 및 3c들에 있어서, A1 내지 A4로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 1 내지 4) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 1 내지 4) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
X 및 Y로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기에서, X 또는 Y 중의 적어도 하나는 탄소가 아니다. X가 탄소 또는 질소이거나 또는 Y가 탄소 또는 질소인 경우에는, 이들은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 R5 및 R6 들로 치환될 수 있다. R5 또는 R6이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R5 또는 R6이 질소에 결합되는 경우, 이들은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R7은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구조식 4a, 4b 및 4c들에 있어서, A4 내지 A7로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 4 내지 7) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 4 내지 7) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
n이 2 또는 3인 경우, X로 표지된 원자들 및 Yn으로 표지된 원자들 중의 임의의 것들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 이 경우에 있어서, X 및 Yn 중의 임의의 것은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 R1 및 Rn으로 치환될 수 있다. R1 및 Rn 중의 임의의 것이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R1 및 Rn 중의 임의의 것이 질소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R8은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구조식 5a, 5b 및 5c들에 있어서, A3 내지 A8로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 3 내지 8) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 3 내지 8) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
n이 1 또는 2인 경우, An으로 표지된 원자들 중의 임의의 것들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 이 경우에 있어서, An으로 표지된 것들 중의 임의의 것은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 Rn으로 치환될 수 있다. Rn 중의 임의의 것이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. Rn 중의 임의의 것이 질소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R9는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구조식 6a, 6b 및 6c들에 있어서, A3 내지 A8로 표지된 원자들은 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택된다. Ai(i = 3 내지 8) 중의 어느 것이 탄소인 경우에는 언제나 이들 원자들은 선택적으로 그리고 독립적으로 대응하는 치환체 Ri(i = 3 내지 8) 들로 치환될 수 있으며, 여기에서, 상기 Ri 각각은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
n이 1 또는 2인 경우, An으로 표지된 원자들 중의 임의의 것들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 이 경우에 있어서, An으로 표지된 것들 중의 임의의 것은 선택적으로 그리고 독립적으로 각각 치환체 Rn으로 치환될 수 있다. Rn 중의 임의의 것이 탄소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
Rn 중의 임의의 것이 질소에 결합되는 경우, 이들은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노(히드라지노), 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐(아미드), 카르복실 및 알콕시카르보닐(카바메이트) 및 아미노카르보닐(우레아)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. R9는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸을 포함하여 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 아미도를 포함하여 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
아래에 열거된 다양한 용어들의 정의들은 본 발명을 설명하는 데 사용된다. 이러한 정의들은 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 부분의 특정 예시들로 제한되지 않는 한, 본 명세서를 통하여 이들이 사용된 바와 같은 용어들서 적용된다. 또한 본 명세서에서 기술되고 그리고 본 명세서에서 청구된 구조식들에 있어서는, 어떤 기호가 특정한 구조식 또는 치환기에서 한 번 이상 나타나는 경우, 각각의 경우에 있어서의 그의 의미는 다른 것과는 독립적인 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함"(및 그의 문법적인 변형들)은 "갖는" 또는 "포함하는"을 내포하는 의미로서 사용되며, "만으로 이루어지는"의 배타적인 의미로 사용되는 것이 아니다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "필수적으로 이루어지는"은 언급되거나 또는 특정된 기본적이고 신규한 특징들에 물질적으로 영향을 주지 않는 것과 함께 명백하게 언급된 것을 포함하는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하나의(a)" 및 "그(the)"들은 단수와 마찬가지로 복수를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "유효한 양" 또는 "치료학적으로 유효한 양"들은 바이러스성 질병의 치료 또는 예방에서 잇점을 제공하거나, 바이러스 감염 또는 바이러스-유발 질병과 연관된 증후군들을 지연시키거나 또는 최소화하거나, 또는 질병 또는 감염 또는 그의 원인을 치료하거나 또는 개선시키기에 충분한 본 발명의 상기 화합물의 양을 의미한다. 특히, 치료학적으로 유효한 양은 생체 내에서 치료학적 잇점을 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용되는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 전체적인 치료를 개선시키고, 증후군들 또는 질병의 원인들을 감소시키거나 회피시키거나, 또는 다른 치료제(therapeutic agent)의 치료학적 효능을 강화시키거나 동반상승시키는 비-독성의 양을 포함한다.
용어 "치료"는 질병, 장애 또는 상태를 완화 즉, 질병, 장애 및/또는 상태의 회귀를 야기하거나; 질병, 장애 및/또는 상태에 대하여 취약하게 되나, 아직 그를 갖는 것으로서 진단되지는 않을 수 있는 동물에서 질병, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 방지하거나; 및/또는 질병, 장애 또는 상태를 억제하는, 즉 그의 발달을 막는 것을 의미한다.
"약제학적으로 수용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 개시된 화합물들의 유도체들을 의미하며, 여기에서 모화합물(parent compounds)들은 그의 산염 또는 염기염으로 제조하는 것에 의하여 변형된다. 약제학적으로 수용가능한 염들의 예들에는 아민 등과 같은 염기성 잔기들의 무기염 또는 유기염들; 카르복실산 등과 같은 산성 잔기들의 알칼리염 또는 유기염들; 등이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 수용가능한 염들에는, 예를 들면, 통상의 비-독성의 염들 또는 비-독성의 무기 또는 유기산들로부터 형성되는 모화합물의 4차암모늄염들이 포함된다.
이러한 염들을 형성하는 데 사용되는 전형적인 무기산들에는 염화수소산(hydrochloric), 브롬화수소산(hydrobromic), 요오드화수소산(hydroiodic), 질산(nitric), 황산(sulfuric), 인산(phosphoric), 차인산(hypophosphoric) 등이 포함된다. 지방족 모노- 및 디카르복실산(aliphatic mono and dicarboxylic acids), 페닐 치환 알코닉산(phenyl substituted alkonic acids), 히드록시알카노익 및 히드록시알카디오익산(hydroxyalkanoic and hydroxyalkandioic acids), 방향족산(aromatic acids), 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산들로부터 유도된 염들이 사용될 수 있다. 따라서 이러한 약제학적으로 수용가능한 염들에는 아세테이트(acetate), 페닐아세테이트(phenylacetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 아크릴레이트(acrylate), 아스코르베이트(ascorbate), 벤조에이트(benzoate), 클로로벤조에이트(chlorobenzoate), 디니트로벤조에이트(dinitrobenzoate), 히드록시벤조에이트(hydroxybenzoate), 메톡시벤조에이트(methoxybenzoate), 메틸벤조에이트(methyl benzoate), o-아세톡시벤조에이트(o-acetoxybenzoate), 나프탈렌-2-벤조에이트(naphthalene-2-benzoate), 브롬화물(bromide), 이소부틸레이트(isobutyrate), 페닐부틸레이트(phenylbutyrate), 베타-히드록시부틸레이트(β-hydroxybutyrate), 부틴-1,4-디오에이트(butyne-1,4-dioate), 헥신-1,4-디오에이트(hexyne-1,4-dioate), 카브레이트(cabrate), 카프릴레이트(caprylate), 염화물(chloride), 계피산염(cinnamate), 구연산염(citrate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글리콜산염(glycollate), 헵타노에이트(heptanoate), 마뇨산염(hippurate), 유산염(lactate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 히드록시말레산염(hydroxymaleate), 말론산염(malonate), 만델레이트(mandelate), 메실래이트(mesylate), 니코틴산염(nicotinate), 이소니코틴산염(isonicotinate), 질산염(nitrate), 수산염(oxalate), 프탈레이트(phthalate), 테레프탈레이트(teraphthalate), 인산염(phosphate), 인산일수소염(monohydrogenphosphate), 인산이수소염(dihydrogenphosphate), 메타인산염(metaphosphate), 피로인산염(pyrophosphate), 프로피올레이트(propiolate), 프로피오네이트(propionate), 페닐프로피오네이트(phenylpropionate), 살리실산염(salicylate), 세바케이트(sebacate), 호박산염(succinate), 수베린산염(suberate), 황산염(sulfate), 중황산염(bisulfate), 피로황산염(pyrosulfate), 아황산염(sulfite), 중아황산염(bisulfite), 술폰산염(sulfonate), 벤젠-술폰산염(benzene-sulfonate), 파라-브로모벤젠술폰산염(p-bromobenzenesulfonate), 클로로벤젠술폰산염(chlorobenzenesulfonate), 에탄술폰산염(ethanesulfonate), 2-히드록시에탄술폰산염(2-hydroxyethanesulfonate), 메탄술폰산염(methanesulfonate), 나프탈렌-1-술폰산염(naphthalene-1-sulfonate), 나프탈렌-2-술폰산염(naphthalene-2-sulfonate), 파라-톨루엔술폰산염(p-toleunesulfonate), 자일렌술폰산염(xylenesulfonate), 타르타레이트(tartarate) 등이 포함된다.
염의 형성을 위해 흔하게 사용된 염기(base)에는 수산화암모늄 및 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물들, 탄산염들, 뿐만 아니라 지방족 및 1차, 2차 및 3차 아민들, 지방족 디아민들이 포함된다. 부가염(addition salts)들의 제조에서 특별하게 유용한 염기들에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 메틸아민(methylamine), 디에틸아민(diethylamine), 및 에틸렌 디아민(ethylene diamine)들이 포함된다.
"전구약물(Prodrug)"은 체내에서 의학 효과(medical effect)를 갖는 활성형(active form)으로 전환되는 화합물이다. 활성의 약물이 전신적으로 투여하기에는 너무 독성이 될 수 있거나, 활성의 약물이 소화관에 의하여 거의 흡수되지 않거나, 또는 활성의 약물이 그의 목표에 도달하기 전에 신체가 활성의 약물을 파괴하는 경우에 전구약물들이 유용하게 될 수 있다. 전구약물들의 제조방법은 문헌 Hans Bundgaard, DESIGN OF PRODRUGS (Elsevier Science Publishers B.V. 1985)에 개시되었으며, 이는 그의 전체로서 참조로 본 명세서에 포함된다.
다양한 질소 작용기(아미노, 히드록시아미노, 히드라지노, 구아니디노, 아미드 등)들을 포함하는 상기 화합물들의 전구약물 형태는 다음과 같은 유형의 유도체들을 포함할 수 있으며, 여기에서 각 R기는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로고리, 알킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 시클로알킬 또는, 이하에서 정의되는 바와 같이,
카르복사미드 -NHC(O)R;
카바메이트 -NHC(O)OR;
(아실옥시)알킬 카바메이트((acyloxy)alkyl carbamates) -NHC(O)OROC(O)R;
엔아민(enamines) -NHCR(=CHCRO2R) 또는 -NHCR(=CHCRONR2);
쉬프 염기(Schiff bases) -N=CR2; 및
카르복시미드(carboximide) 화합물(RCONHCH2NR2)들로부터의 만니크 염기(Mannich bases).
이러한 전구약물 유도체들의 제조방법들은 다양한 문헌의 출처들에서 발견된다(예를 들면 : 문헌 Alexander et al ., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; 문헌 Aligas-Martin et al ., PCT WO pp/41531, p. 30). 이들 유도체들의 제조에서 전환되는 질소 작용기는 본 발명 화합물의 하나(또는 그 이상)의 질소원자들이다.
본 발명의 카르복실 함유 화합물들의 전구약물 형태들에는 에스테르(-CO2R)들이 포함되며, 여기에서 상기 R기는 효소과정 또는 가수분해과정들을 통한 그의 방출이 약제학적으로 수용가능한 수준으로 될 수 있는 임의의 알코올에 해당한다.
본 발명의 카르복실산 형태에서 유도되는 다른 전구약물은 문헌 Bodor et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 469에서 기술된 바와 같은 하기의 4차염의 형태가 될 수 있다:
본 발명의 상기 화합물들이 상기 분자의 여러 가능한 원자들에서 모든 광학적 이성질체들 및 입체-이성질체들에 연관된다는 것은 물론 이해되는 것이다.
"용매화합물(solvates)"은 용매(solvent) 및 용질(solute)의 상호작용에 의해 형성되는 화합물들을 의미하며, 수화물(hydrates)들이 포함된다. 용매화합물들은 보통 화학양론적으로나 또는 비화학양론적으로 그 결정 구조 내에 용매 분자들을 포함하는 결정성 고체 부가물들이다.
용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 의미한다.
용어 "아릴(aryl)"은 각각이 치환될 수 있는 페닐기, 비페닐(biphenyl)기 및 디페닐(diphenyl)기 등과 같이 고리부분에 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 단일고리(monocyclic) 또는 이중고리(bicyclic)의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 방향족기 또는 아릴기들은 보다 전형적으로는 페닐 C1 -3 및 벤질(benzyl) 등과 같은 페닐기 및 알킬치환 방향족기(아랄킬(aralkyl))들이 있다.
용어 "아랄킬(aralkyl)" 또는 "아릴알킬(arylalkyl)"은 벤질 또는 페네틸(phenethyl) 등과 같이 알킬기를 통하여 직접적으로 결합된 아릴기를 의미한다.
용어 "치환된 아릴(substituted aryl)" 또는 "치환된 알킬아릴(substituted alkylaryl)"은, 예를 들면, 아릴(aryl), 치환된 아릴(substituted aryl), 헤테로고리(heterocycle), 치환된 헤테로고리(substituted heterocycle), 알킬(alkyl); 치환된 알킬(substituted alkyl), 할로(halo), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 히드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), 아지도(azido), 시클로알킬옥시(cycloalkyloxy), 헤테로시클로옥시(heterocyclooxy), 알카노일(alkanoyl), 알카노일옥시(alkanoyloxy), 아미노(amino), 알킬아미노(alkylamino), 아랄킬아미노(aralkylamino), 히드록시알킬(hydroxyalkyl), 아미노알킬(aminoalkyl), 아지도알킬(azidoalkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 알레닐(allenyl), 시클로알킬아미노(cycloalkylamino), 헤테로시클로아미노(heterocycloamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 알카노일아미노(alkanoylamino), 티올(thiol), 알킬티오(alkylthio), 시클로알킬티오(cycloalkylthio), 헤테로시클로티오(heterocyclothio), 우레이도(ureido), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 카르복시(carboxy), 카르복시알킬(carboxyalkyl), 카바밀(carbamyl), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 알킬티오노(alkylthiono), 아릴티오노(arylthiono), 알킬설포닐(alkysulfonyl), 술폰아미드(sulfonamide), 아릴옥시(aryloxy) 등과 같은 1 내지 4개의 치환체들로 치환된 아릴기 또는 알킬아릴기를 의미한다. "치환된 벤질(substituted benzyl)"은, 예를 들면, 치환된 아릴에 대하여 상기에서 열거된 임의의 기(group)에 의해 치환된 벤질기를 의미한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 선택적으로 치환되거나, 포화된 고리형의 탄화수소 고리 시스템들, 바람직하게는 불포화된 C3 내지 C7의 탄소고리(carbocyclic ring)로 더 융합될 수 있는 1 내지 3개의 고리들 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소들을 포함하는 탄화수소 고리 시스템들을 의미한다. 예시적인 기들에는 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl), 시클로데실(cyclodecyl), 시클로도데실(cyclododecyl) 및 아다만틸(adamantyl)들이 포함된다. 예시적인 치환체들에는 앞서 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 알킬기들 또는 앞서 알킬 치환체로서 기술된 하나 또는 그 이상의 기들이 포함된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소원자들의 직쇄 또는 분지쇄 비치환 탄화수소기들, 더욱 전형적으로는 1 내지 8개의 탄소원자들 및 보다 더 전형적으로는 1 내지 4개의 탄소원자들의 비치환 알킬기들을 의미한다. 적절한 알킬기들의 예들에는 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다. 분지된 알킬기들의 예들에는 이소프로필(isopropyl) 및 t-부틸(t-butyl)이 포함된다.
용어들 "헤테로고리(heterocycle)" 및 "헤테로고리의(heterocyclic)"들은 선택적으로 치환되거나, 완전히 포화되거나 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족의 고리, 예를 들면, 4 내지 7원의 단일고리(4 to 7 membered monocyclic), 7 내지 11원의 이중고리(7 to 11 membered bicyclic), 또는 10 내지 15원의 삼원고리(10 to 15 membered tricyclic)의 고리 시스템을 의미하며, 이는 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자 및 적어도 하나의 탄소원자를 갖는다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리기의 각 고리는 질소원자들, 산소원자들 및 황원자들로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 가질 수 있으며, 여기에서 상기 질소 또는 황 헤테로원자들은 또한 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자들은 또한 선택적으로 4차염화(quarternized)될 수 있다. 상기 헤테로고리기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있다. 헤테로고리들 및 헤테로아릴들의 예들에는 아제티딘(azetidine), 피롤(pyrrole), 이미다졸(imidazole), 피라졸(pyrazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine), 인돌진(indolizine), 이소인돌(isoindole), 인돌(indole), 디히드로인돌(dihydroindole), 인다졸(indazole), 퓨린(purine), 퀴놀리진(quinolizine), 이소퀴놀린(isoquinoline), 퀴놀린(quinoline), 프탈라진(phthalazine), 나프틸피리딘(naphthylpyridine), 퀴녹살린(quinoxaline), 퀴나졸린(quinazoline), 신놀린(cinnoline), 프테리딘(pteridine), 카바졸(carbazole), 카볼린(carboline), 페난트리딘(phenanthridine), 아크리딘(acridine), 페난트롤린(phenanthroline), 이소티아졸(isothiazole), 페나진(phenazine), 이속사졸(isoxazole), 페녹사진(phenoxazine), 페노티아진(phenothiazine), 이미다졸리딘(imidazolidine), 이미다졸린(imidazoline), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 인돌린(indoline), 프탈이미드(phthalimide), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜(4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene), 티아졸(thiazole), 티아졸리딘(thiazolidine), 티오펜(thiophene), 벤조[b]티오펜(benzo [b] thiophene), 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl ; 또한 티아몰포리닐(thiamorpholinyl)이라고도 함), 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리딘(pyrrolidine), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 퓨릴(furyl), 퓨라닐(furanyl), 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 티에닐(thienyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 이소벤조퓨릴(isobenzofuryl), 피라졸릴(pyrazolyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 퓨리닐(purinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 1,2,4-티아디아졸릴(1,2,4-thiadiazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 크산티닐(xanthinyl), 하이포크산티닐(hypoxanthinyl), 티오펜(thiophene), 퓨란(furan), 이소피롤(isopyrrole), 1,2,3-트리아졸(1,2,3-triazole), 1,2,4-트리아졸(1,2,4-triazole), 옥사졸(oxazole), 티아졸(thiazole), 피리미딘(pyrimidine), 아지리딘(aziridines), 티아졸(thiazole), 1,2,3-옥사디아졸(1,2,3-oxadiazole), 티아진(thiazine), 피롤리딘(pyrrolidine), 옥사지란(oxaziranes), 몰포리닐(morpholinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 크산티닐(xanthinyl), 하이포크산티닐(hypoxanthinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 5-아자시티디닐(5-azacytidinyl), 5-아자우라실릴(5-azauracilyl), 트리아졸로피리디닐(triazolopyridinyl), 이미다졸로피리디닐(imidazolopyridinyl), 피롤로피리미디닐(pyrrolopyrimidinyl), 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl), 아데닌(adenine), N6-알킬퓨린(N6-alkylpurines), N6-벤질퓨린(N6-benzylpurine), N6-할로퓨린(N6-halopurine), N6-비니퓨린(N6-vinypurine), N6-아세틸렌퓨린(N6-acetylenic purine), N6-아실퓨린(N6-acyl purine), N6-히드록시알킬퓨린(N6-hydroxyalkyl purine), N6-티오알킬퓨린(N6-thioalkyl purine), 티민(thymine), 시토신(cytosine), 6-아자피리미딘(6-azapyrimidine), 2-머캅토피리미딘(2-mercaptopyrmidine), 우라실(uracil), N5-알킬-피리미딘(N5-alkyl-pyrimidines), N5-벤질피리미딘(N5-benzylpyrimidines), N5-할로피리미딘(N5-halopyrimidines), N5--비닐-피리미딘(N5-vinyl-pyrimidine), N5-아세틸렌피리미딘(N5-acetylenic pyrimidine), N5-아실피리미딘(N5-acyl pyrimidine), N5-히드록시알킬퓨린(N5-hydroxyalkyl purine) 및 N6-티오알킬퓨린(N6-thioalkyl purine) 그리고 이속사졸릴(isoxazolyl)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 헤테로방향족 및 헤테로고리 부분들은 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 헤테로고리, 할로, 카르복시, 아실, 아실옥시, 아미도, 니트로, 시아노, 술폰산, 황산염, 인산, 예를 들면, 문헌 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에서 교시하고 있는 바와 같이, 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 공지된 바와 같이 보호되지 않거나 또는 필요에 따라 보호된 인산염 또는 포스폰산염들로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환되는 것을 포함하여 선택적으로 아릴에 대하여 앞서 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 기들 중의 임의의 것이 치환되는 경우, 이들은 전형적으로는 알킬, 히드록실, 아미노, 할로 및 할로겐화된 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나, 보다 전형적으로는 트리플루오로메틸 등과 같은 플루오로알킬로 치환된다.
대표 화합물들
본 발명에 따른 대표 화합물들을 시험 데이터와 함께 하기의 표 1에 나타내었다.
A형 인플루엔자 바이러스들에 대한 활성에 대한
8개의 화합물들의 pK 평가
선택된 화합물들의 최대혈장농도(peak plasma concentration) 및 반감기(half-life)를 생체 내 활성에 대하여 평가하였다. 생쥐 혈장 내에서의 8개의 화합물들의 농도를 측정하기 위하여 고성능액체크로마토그래피 절차(HPLC procedures)들이 개발되었다. 이동상으로서 50mM(밀리몰) 인산이수소암모늄(ammonium dihydrogen phosphate) 내의 25, 30 또는 50% 아세토니트릴을 사용하여 역상 HPLC 컬럼(5㎛ BDS 하이퍼실 C-18 칼럼(Hypersil C-18 column), 150 x 4.6㎜, 써모하이퍼실-키스톤 사이언티픽 인코포레이티드.(ThermoHypersil-Keystone Scientific Inc.), 펜실바니아주 벨폰트(Bellfonte, PA))으로부터 시약들을 용리시켰다. 이들이 상기 컬럼으로부터 용리됨에 따라 260㎚에서의 그들의 자외선 흡수(UV absorbance)에 의해 상기 화합물들을 검출하였다.
100㎎/㎏의 SR 22521, SR 23096, SR 23206, SR 23099, SR 25010 또는 SR 25350들의 주사(정맥내 주사(IP)) 15분, 30분 및 60분 후에 3마리의 생쥐들을 희생시켰다. SR 23275 및 SR 25012들에 대해서는, 처치군(treatment group) 당 4마리의 생쥐들이 존재하였으며, 생존한 상태에서의 채혈(survival bleed)을 수행하여 생쥐 당 2개의 혈액샘플들을 수득하였으며, 샘플들은 100㎎/㎏의 화합물의 주사 이후 5분, 15분, 30분 및 60분 후에 취하였다. 생쥐 혈액을 리튬 헤파린(lithium heparin)을 포함하는 헤파린처리된 미세유리관(heparinized microcapillary tubes) 들 내에 수집하였다. 혈액을 실온에서 저장하고 그리고 혈액 수집 1시간 이내에 실온(23℃)에서 2,400rpm에서 15분간 원심분리시켰다. 혈장 샘플들을 원심필터기구(centrifugation filter device ; 아미콘(AMicon)사의 센트리프리(Centrifree))를 통하여 여과시켜 혈장 단백질들을 제거하고 그리고 상기 샘플을 HPLC 분석용으로 준비하였다.
앞서 기술한 바와 같은 HPLC를 사용하여 혈장 샘플들을 분석하였다. 그 데이터를 도 1에 그래프로 표시하였다. 도 1에서의 각 값은 3 내지 4개의 샘플들로부터의 평균±표준편차를 나타낸다. 이들 결과들은 상기 8개의 화합물들 중 5개의 화합물들에 대하여 명백한 혈장 수준들(μM)이 달성되었으며, 이들 화합물들이 혈장 내에 1시간 이상 동안 보유되었다는 것을 나타내고 있다.
화합물들의 합성을 위한 일반 절차
하기의 일반 절차들은 일단 본 발명을 자각하면, 당해 합성 기술분야에서 숙련된 자들이 이들 구분(classes)들의 화합물들을 합성하는 것이 가능하다. 여러 특정의 실시예들이 일반적인 방법들을 따른다.
[도식]
방법 A
2㎖ 무수 CH3CN 내의 케톤(상기 도식에서 1로 나타내어진 것 또는 유사한 케톤)(2.0mM), 요소(180㎎), 알데히드(2, 2.0mM) 및 메틸술폰산 무수물(150㎎)들을 8㎖의 반응용기 내에 위치시키고 그리고 200W, 190 내지 200℃에서 25분간 마이크로파로 처치하였다. 냉각된 반응혼합물에 2㎖의 에탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120W, 120℃에서 2분간 마이크로파로 처치하였다. 상기 반응혼합물을 냉각시키고 그리고 여과에 의하여 고체를 수집하고, 물, 아세톤으로 세척하고, 계속해서 2㎖의 클로로포름 내에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 120W, 120℃에서 2분간 마이크로파로 처치하고, 냉장고 내에서 냉각시키고, 그리고 계속해서 여과하여 무색의 고체로서 3을 수득하였다.
에탄올 또는 클로로포름에 가용성인 화합물들에 대하여는, 최종 화합물들로 정제하기 위하여 크로마토그래피 컬럼을 통한 통과가 사용되었다.
방법 B
콘덴서가 장착된 50㎖의 둥근바닥플라스크 내에서, 20㎖의 DMSO(무수물) 내의 케톤(상기 도식에서 1로 나타내어진 것 또는 유사한 케톤)(20.0mM), 알데히드(2, 20.0mM), 요소(1.80g) 및 메틸술폰산 무수물(0.5g)들을 아르곤의 분위기 하에서 190 내지 210℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 냉각된 용액에 60㎖의 에탄올을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 냉장고 내에 30분간 정치시켰다. 그 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물, 아세톤으로 세척하고, 계속해서 50㎖의 클로로포름 내에 현탁시키고, 강철봄베(steel bomb) 내에서 200℃에서 25분간 교반시키고, 계속해서 실온으로 냉각시켰다. 그 침전물 3을 여과에 의해 수집하여 무색의 고체를 전형적으로 2 내지 3g의 양으로 수득하였다.
에탄올 또는 클로로포름에 가용성인 화합물들에 대하여는, 생성물을 정제하기 위하여 컬럼이 요구된다.
1.
SRI
22405의 합성
방법 B. 3.75g.
2.
SRI
22409의 합성
방법 A. 358㎎.
3.
SRI
22412의 합성
방법 B. 3.12g
4.
SRI
22516의 합성
방법 A. 208㎎.
5.
SRI
22521의 합성
방법 B. 2.2g.
6.
SRI
22700의 합성
방법 B. 2.65g
7.
SRI
22701의 합성
콘덴서가 장착된 50㎖의 둥근바닥플라스크 내에서, 15㎖의 DMSO(무수물) 내의 4-크로마논(4-chromanone ; 2.96g, 20mM), 3-브로모-4-히드록시-벤즈알데히드(3-bromo-4-hydroxy-benzaldehyde ; 20.0mM), 요소(1.8Og) 및 메틸술폰산 무수물(0.45g)을 아르곤의 분위기 하에서 180 내지 190℃까지 45분간 가열시켰다. 냉각된 반응혼합물에 초산 무수물(acetic anhydride ; 5.0㎖), 트리에틸아민(6.0㎖)을 첨가하였다. 그 용액을 25분간 교반시키고, 계속해서 빙수(ice-water ; 120g), Na2CO3(5g) 및 Na2SO4(5g)을 포함하는 비이커로 옮겼다. 여과에 의하여 고체(검)를 수집하고, 물로 세척하였다. 모액(mother liquor)을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 그 유기층을 상기 고체와 결합시키고, 증발시키고, 초음파분쇄기(sonicator) 내에서 아세톤으로 15분간 처치하여 대량의 침전물을 형성시켰다. 그 혼합물을 냉장고 내에서 밤새도록 저장하였다. 그 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 아세톤으로 세척하여 무색의 고체(2.69g)을 수득하였으며, 이를 에탄올 내의 2M NH3로 1시간 동안 처치하였다. 용액들을 제거하고 잔사를 에탄올(25㎖) 및 초산(3㎖)으로 실온에서 1시간 동안 처치하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하였다. 무색의 고체(2.1g)로서 SRI 22701를 수득하였다.
8.
SRI
23099의 합성
2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1H-quinolin-4-one ; 3.3g)을 피리딘 내의 초산 무수물(3.3㎖)로 1시간 동안 처치하였다. 그 용액을 회전증발기(rotovapor)에서 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 클로로포름에 용해시키고, 염수(brine) 및 물로 세척하였다. 용액들을 다시 증발시켰다. 잔사를 아세톤, 에테르 및 헥산에 그리고 클로로포름에 용해시키고 냉장고 내에서 밤새도록 저장하였다. 침전된 것을 여과에 의해 수집하여 무색의 고체(3.16g)로서, 2,3-디히드로-1-아세틸-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1-acetyl-quinolin-4-one)을 수득하였으며, 이는 더 이상의 정제 없이 SRI 23099의 합성에 사용하였다.
방법 A로 SRI 23099를 무색의 고체(109㎎)로서 합성하였다.
1O.
SRl
23207의 합성
2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(2,3-Dihydro-1H-quinolin-4-one ; 0.70g)을 실온에서 밤새도록 피리딘(5㎖) 내의 메틸술폰산 염화물(methylsulfonic chloride ; 1.2당량)으로 처치하였다. 그 용액을 회전증발기로 농축시켰다. 그 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 컬럼 상에서 정제시키고, 아세톤, 에테르 및 헥산으로 재결정화시켜서 2,3-디히드로-1-메틸술포닐=퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1-methylsulfonyl-quinolin-4-one)을 무색 고체(370㎎)로서 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 방법 A로 SRI 23207를 무색의 고체(358㎎)로서 합성하였다.
11.
SRI
23206의 합성
2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1H-quinolin-4-one ; 0.70g)을 실온에서 1시간 동안 피리딘(5㎖) 내의 아세토아세틸 염화물(acetoacetyl chloride ; 1.2당량)로 처치하였다. 1㎖의 에탄올을 첨가하는 것에 의하여 반응을 퀀칭(quenched)시켰다. 그 용액을 회전증발기로 농축시켰다. 그 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 컬럼 상에서 정제하고, 아세톤, 에테르 및 헥산으로 재결정화시켜 무색 고체(470㎎)로서 2,3-디히드로-1-N-아세토아세틸-퀴놀린-4-온(2,3-Dihydro-1-N-acetoacetyl-quinolin-4-one)을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 방법 A로 SRI 23206을 합성하고, 컬럼으로 정제하여 무색의 고체로서 표제의 화합물(180㎎)을 수득하였다.
12.
SRI
2801
OA
의 합성
2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1H-quinolin-4-one ; 1.Og)을 피리딘(4.0㎖) 내에 용해시켰다. 초산 개미산 무수물(acetic formic anhydride ; 10㎖의 개미산과 8.0㎖의 아세트산 무수물을 1시간 동안 환류시킴)을 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 용액을 농축시키고, 그리고 그 잔사를 컬럼 상에서 정제시키고, 아세톤/에테르/헥산에서 재결정화시켜 무색의 고체(0.69g)를 수득하였다. 실험 8.의 절차를 따라서 무색 고체(490㎎)로서 SRI 2801OA를 수득하였다.
13.
SRI
23209의 합성
2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1H-quinolin-4-one ; 0.50g)을 실온에서 1.5시간 동안 클로로포름(10㎖) 및 트리에틸아민(1.2㎖) 내의 2-퓨로일 염화물(2-furoyl chloride ; 1.2당량)으로 처치하였다. 0.5㎖의 물을 첨가하는 것에 의하여 반응을 퀀칭시켰다. 그 용액을 농축시키고 그리고 그 잔사를 클로로포름(25㎖)에 용해시키고, 물(5㎖, 2회)로 세척하였다. 용매들을 증발시키고, 그 잔사를 아세톤 및 에틸에테르에 용해시키고, 냉장고 내에서 밤새도록 저장하였다. 무색 고체(470㎎)로서 2,3-디히드로-1-N-퓨로일-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1-N-furoyl-quinolin-4-one)이 수득되었으며, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. SRI 23209가 방법 A로 무색의 고체로서 수득되었다(360㎎).
14.
SRI
23098의 합성
방법 B. 0.69g (1.2g의 4-크로마논(4-chromanon)으로부터 출발).
15.
SRI
23096의 합성
방법 B. 1.42g (1.2g의 1-벤조수베론(1-benzosuberone)으로부터 출발).
16.
SRI
23102의 합성
방법 A. 36㎎ (180㎎으로부터 출발).
17.
SRI
22274의 합성
방법 A. 484㎎.
18.
SRI
23273의 합성
SRI 23099(200㎎)을 에탄올(10㎖) 및 물(1.0㎖) 내의 NaOH로 60℃에서 1시간 동안 처치하였다. 출발물질이 소모되었는 지를 박막크로마토그래피(TLC)로 확인하였다. 0.3㎖의 초산으로 반응을 퀀칭시켰으며, 그 혼합물을 농축시켰다. 그 잔사를 컬럼 상에서 정제하고, 그 주분획(major fraction)을 수집하고 그리고 아세톤에서 침전시켜서 무색의 고체(54㎎)로서 표제의 화합물을 수득하였다. 질량분석기(MS) 및 핵자기공명분광분석기(NMR)로 화합물 SRI 23273이 산화되었다는 것을 확인하였다.
19.
SRI
23275의 합성
2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(2,3-dihydro-1H-quinolin-4-one ; 5.8g)을 0℃에서 피리딘(10㎖) 및 클로로포름(100㎖) 내에 용해시켰다. 상기 용액에 2-아세톡시아세틸 염화물(2-acetoxyacetyl chloride ; 6.0㎖)를 적가(滴加)하였다. 그 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 에탄올(5㎖)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 그 용액을 회전증발기 상에서 농축시켰다. 그 잔사를 150㎖의 클로로포름 내에 용해시키고, 염수 및 물로 세척하였다. 용매들을 다시 증발시켰다. 그 잔사를 컬럼으로 정제하였다. 그 주분획을 수집하고, 클로로포름/헥산으로부터 그리고 계속해서 아세톤/헥산에서 재결정화시켜서 무색의 고체(6.85g)를 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 합성의 다음 단계에서 사용하였다.
상기 고체(6.Og), 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드(3-bromo-4-methoxybenzaldehyde ; 5.4g) 및 요소(2.7g)를 DMSO(30㎖) 내에 용해시켰다. 상기 용액에 0.8g의 메틸술폰산 무수물을 첨가하였다. 그 혼합물을 180 내지 185℃에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 50㎖의 냉수를 포함하는 비이커 내로 부어넣었다. 검(gum)을 수집하고, 실온에서 24시간 동안 메탄올 내의 7N 암모니아 150㎖로 처치하였다. 대량의 침전물이 관측될 수 있다. 그 혼합물을 냉장고 내에 1시간 동안 넣어두었다가 여과하였다. 그 고체를 에탄올과 아세톤으로 세척하고 계속해서 메탄올 내의 7N 암모니아로 밤새도록 다시 처치하여 무색의 고체(5.1Og)로서 SRI 23275를 수득하였다.
2O.
SRI
25010의 합성
SRI 23275(2g)을 10㎖의 피리딘 내에 용해시켰다. 상기 용액에 20㎖의 CH3CN을 첨가하였다. 그 용액을 빙욕조(ice bath) 내에서 냉각시켰다. 메틸술폰산 염화물(3㎖)를 20분 내에 적가시켰다. 그 용액을 다시 25분 동안 교반시키고, 계속해서 200㎖의 차가운 에틸에테르를 포함하고 있는 비이커 내로 부어넣었다. 그 침전물을 차가운 아세톤/에탄올 내에 용해시켰다. 아세톤을 회전증발기로 증발시켰다. 잔여의 용액에 200㎖의 냉수를 천천히 부어넣었다. 침전물들을 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조시켜 무색의 고체(A, 1.68g)을 수득하였으며, 이는 더 이상의 정제 없이 합성의 다음 단계에서 사용하였다.
상기 고체 A(150㎎)를 에탄올(10㎖) 내에 현탁시켰다. 이미다졸(imidazole ; 0.3g)을 첨가하였다. 그 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반시켜 깨끗한 용액을 수득하였다. 용매를 제거하고 그리고 그 잔사를 컬럼으로 정제하였다. 주분획을 수집하고, 아세톤/에틸에테르에서 재결정화시켜 무색의 고체(74㎎)으로 SRI 25010을 수득하였다.
21.
SRI
25350의 합성
실험 19.에서의 고체 A(350㎎)를 2-프로판올(2-propanol) 내의 암모니아(0℃에서 포화) 30㎖ 내에 현탁시키고 그리고 밀봉된 둥근바닥플라스크 내에서 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 그 잔사를 에틸에테르로 처치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 무색의 고체(330㎎)를 수득하였으며, 이를 피리딘 내에서 초산무수물로 45분 동안 처치하고, 용매를 제거하고, 그리고 그 잔사를 컬럼으로 정제하여 무색의 고체(165㎎)로서 SRI 25350를 수득하였다.
22.
SRI
28009A의 합성
초산 개미산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 SRI 25350과 유사한 절차에서 화합물을 합성하였다.
실험적 규약들
본 발명에 따라 인플루엔자 균주 A/VN/1203/2004(H5N1)에 대한 규모가 큰 화합물 라이브러리들(100,000개 이상의 화합물들)을 스크리닝하기 위한 세포병원성-기반 분석이 개발되었다. 상기 분석은 종말점으로서 세포 생사판별(cell viability)을 사용하여 암컷 성견(成犬) 코카스파니엘의 신장 내에서의 인플루엔자-유발 CPE를 측정한다. 세포 생사판별은 반딧불이(firefly) 루시퍼라아제 리포터를 사용하는 세포내 ATP 농도로부터 결정된다. (화합물의 존재 중에서 바이러스-감염 세포들÷감염되지 않은 세포 대조군) * 100의 평균 발광값(luminescence values)들을 사용하는 것에 의하여 세포 생사판별의 백분율을 산출하였다.
세포 배양 : MDCK 세포들(ATCC CCL-34, 미국균주보존협회(American Tissue Culture Type))을 부착균주(adherent cell lines)로서 이미 기술된 바와 같이 2mM L-글루타민과 10% 우태혈청(FBS)을 갖는 이글 최소 필수 배지(Eagle minimum essential medium) 내에서 37℃에서 가습된 5% 이산화탄소 분위기 하에서 유지시켰다(참조문헌 [4] 참조). 세포들을 필요에 따라 체류시키고 그리고 0.25% 트립신-EDTA를 사용하여 플라스크들로부터 수확하였다. 셀 플레이팅(cell plating)에 앞서, 세포들을 4mM L-글루타민과 1% 우혈청알부민(BSA)을 갖는 무혈청 DMEM(분석 배지) 내에 재현탁시켰다.
인플루엔자 바이러스 배양 : 역유전학 체계(reverse genetics system)를 사용하여 인플루엔자 바이러스 균주 A/VN/1203/2004를 생성시켰으며, MDCK 세포들 내에서 증폭시켰다. 형질전환된 MDCK 세포들(transfected MDCK cells)로부터의 상청액(supernatant)을 사용하여 신생의 MDCK 세포 영역(fresh MDCK cell field)을 감염시키고, 그리고 단일의 플라크(plaque)를 선택하고 그리고 1% 우혈청알부민(BSA ; 인비트로겐 15260-037, 분획 V(Fraction V))를 갖는 무혈청 둘베코 변형 이글배지(serum-free Dulbecco's modified Eagle's medium ; DMEM, 캘리포니아주 칼스바드(Carlsbad, CA) 소재 인비트로겐사(Invitrogen)) 내에 재현탁시켰다(참조문헌 [5] 참조). 상기 플라크 정제 바이러스를 사용하여 10일령의 부화계란(10-day old embryonated chicken eggs ; SPF급, 매사츄세츠 윌밍턴(Wilmington, MA) 소재 찰스 리버 라보레토리즈(Charles River Laboratories))를 접종시켰다. 접종 후, 감염된 계란들을 별도로 2일간 배양시켰으며, 계속해서 4℃에서 밤새도록 방치하여 배아(embryo)를 종결시켰다. 다음 날, 상기 계란의 요막액(allantoic fluid)을 회수(계란 당 5 내지 10㎖)하였으며, 고체 부스러기(solid debris)를 원심분리에 의하여 제거하고 그리고 분획하고 그리고 분석에서의 사용을 위하여 -80℃ 이하에서 저장하였다. 플라크 분석(plaque assays)들에 의하여 바이러스 역가(viral titer) 및 감염다중도(multiplicity of infection ; MOI) 값들을 결정하였다. TCID50법(TCID50 method)을 사용하여 상기 요막액 세포들로부터의 바이러스 스톡(stocks)들을 MDCK 세포들 내에서 적정하였다. 최종 적정은 1*107 TCID50/㎖에서 이루어졌다(TCID50 : 50% 조직배양 감염 투여량).
미국질병통제예방센터(CDC)로부터 인플루엔자 바이러스 균주 A/CA/04/2009(H1N1)(CDC#2009712047; SR PASS E2; 052909CAL0409)를 수득하고 그리고 앞서 기술한 바와 같이 증폭하기 위하여 계란들을 접종시키는 데 사용하였다. 계란 요막액을 회수하고, 분획하고 그리고 분석에서의 사용을 위하여 -80℃ 이하에서 저장하였다. 플라크 분석들에 의하여 바이러스 역가 및 감염다중도(MOI) 값들을 결정하였다. TCID50법을 사용하여 상기 요막액 세포들로부터의 바이러스 스톡들을 MDCK 세포들 내에서 적정하였다. 최종 적정은 1*106 TCID50/㎖에서 이루어졌다(TCID50 : 50% 조직배양 감염 투여량).
셀 플레이팅 : 매트릭스 웰메이트(Matrix WellMate)를 사용하여 웰(well) 당 15,000세포들을 50㎕의 96웰 블랙 클리어-바텀 조직배양 처리 플레이트들(96 well black clear-bottom tissue culture treated plates) 내에 플레이팅시켰다. 분석 플레이트들을 37℃, 5% 이산화탄소 및 고습도 조건 하에서 밤새도록 배양시켰다.
대조 약물 및 시험 화합물 투여량 응답 형식(control drug and test compound dose response format) : 이 분석을 위한 양성 대조 약물 리바비린(참조문헌 [6] 참조)(#196066, 오하이오주 솔론(Solon, OH) 소재 엠피 바이오메디컬즈(MP Biomedicals))을 디메틸술폭사이드(DMSO ; 미주리주 세인트루이스(St. Louis, MO) 소재 시그마사(Sigma)) 내에 8㎎/㎖로 가용화시켰다. 매 분석에 앞서 상기 스톡 용액을 분석배지(페놀레드(phenol red), 1.0% 우혈청알부민, 4mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신이 없는 DMEM ; 뉴욕주 그랜드아일랜드(Grand Island, NY) 소재 기브코사(Gibco)) 내에 164mM의 최종 농도로 희석시켰으며, 그 후에는 폐기하였다. 24시간 후, 대조 약물들을 분석 배지 내에 희석시키고 그리고 리바비린(양성 대조)에 대하여 164mM의 최종 농도에서 각 플레이트에 첨가하였다. 모든 대조 웰들에 대하여 0.5%의 DMSO 농도를 유지시켰다. 시험 화합물들의 항바이러스 활성(antiviral activity), 세포독성(cell toxicity) 및 선택성(selectivity)들을 측정하는 것에 의하여 시험 화합물들을 평가하였다. 여기에는 세포독성(미감염된 세포들) 및 항바이러스 활성(H5N1-감염된 세포들)에 대한 256-배 농도 범위에 걸친 투여량-응답 곡선들을 수행하는 것이 포함되었다. 상기 화합물 약물들을 2-배 연속 희석으로 분석 배지에 첨가하였으며, 계속해서 50μM 내지 0.39μM(세포독성에 대하여) 그리고 66nM 내지 0.5nM(항바이러스 활성에 대하여)의 범위 이내의 최종 웰 화합물 농도로 상기 플레이트 웰들에 첨가하였다. 각 화합물 25㎕를 각 웰 함유 세포들에 첨가하였다. 각 웰 내에서의 최종 DMSO 농도는 0.5% 이었다.
바이러스 첨가 : 계속해서 상기 플레이트들을 즉각적으로 HTS 설비들로부터 생물안전 3등급 실험실(BSL-3 laboratory) 내의 2종 생물안전작업대(class II Biosafety Cabinet)에로 옮겼다. 0.005의 MOI에 대응하는 1:10,000의 최종 바이러스 스톡 희석을 위하여 계란 요막액 내에서 증폭된 바이러스 스톡으로부터 분석 배지 내로 희석된 인플루엔자 A/VN/1203/2004 바이러스(100 TCID50 투여량) 25㎕를 화합물 웰들 및 상기 바이러스 대조 웰들에 첨가하였다. 인플루엔자 A/CA/04/2009 바이러스의 첨가에는 0.1% 우혈청알부민을 포함하는 분석 배지 내로의 2.0㎍/㎖ 최종농도의 L-1-토실아미도-2-페닐에틸클로로메틸케톤 트립신(L-1-tosylamido-2-phenylethyl chloromethyl ketone (TPCK) trypsin ; 미주리주 세인트루이스 소재 시그마사)의 첨가를 필요로 하였다. 세포 대조 웰들에 배지 단독(가성 바이러스)을 첨가하였다. 모든 첨가들은 매트릭스 웰메이트(뉴햄프셔주 허드슨(Hudson, NH) 소재)를 사용하여 수행하였다. 상기 플레이트들을 생물안전 3등급 실험실 내에서 37℃, 5% 이산화탄소 및 고습도의 조건 하에서 72시간 동안 배양시켰다.
종말점 판독 : 배양 후, 상기 분석 플레이트들을 30분간 실온에서 평형화시키고, 그리고 웰메이트(뉴햄프셔주 허드슨 소재, 매트릭스사)를 사용하여 등량(100㎕)의 셀타이터-글로 시약(CellTiter-Glo reagent ; 프로메가 인코포레이티드(Promega Inc.))를 각 웰에 첨가하였다. 랩라인 인스트루먼츠(인도 코이치(Kochi, India) 소재 플레이트 진탕기(plate shaker) 상에서 속도 5로 2분간 플레이트들을 (BSC 내에서) 진탕시켰다. 계속해서 퍼킨 엘머 인비전™ 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer Envision™ multi-label reader ; 매사츄세츠 웰스레이(Wellesley, MA) 소재 퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 0.1초의 노출시간(integration time)으로 발광(luminescence)을 측정하였다. 이 단계 또한 상기 BSL-3 설비 내에서 수행하였다.
데이터 분석 : 액티비티베이스 소프트웨어(ActivityBase software ; 영국 길포드(Guilford, UK) 소재 아이디비에스, 인코포레이티드(IDBS, Inc))를 사용하여 분석하였다. 매 분석 플레이트 상에 세포들 만을 포함하는 8개의 대조 세포들 및 세포들과 바이러스를 포함하는 4개의 웰들을 포함시켰으며, 또한 각 플레이트에 대하여 Z'값(Z' value)을 계산하고 그리고 매 플레이트 기준으로 데이터를 정규화시키는 데 사용하였다. 캠페인(campaign)에 대한 전체 Z스코어(Z score)는 0.7 이상 이었다. 결과들을 생사판별(percent (%) viability) 백분율로 보고하였으며 하기의 식을 사용하여 계산하였다:
% 생사판별 = (발광 화합물 웰 ÷ 중간 발광 세포 대조) * 100
정성 대조 목적들을 위하여 각 플레이트에 4가지 리바비린 양성 대조 웰들이 포함시켰으나, Z' 계산들에서는 사용하지 않았다.
투여량 응답 형식을 위하여 각 물질에 대하여 2가지 투여량 응답 곡선들을 계산하였다. 하나는 각 투여량에서 세포병변효과(cytopathic effect ; % CPE 억제(% CPE inhibition))를 평가하는 것이고; 다른 하나는 각 투여량에서 세포 생사판별을 평가하는 것이다.
% CPE 억제 = 100*(1 - ((발광 화합물 웰 - 중간 발광 바이러스 대조) ÷ (중간 발광 세포 대조 - 중간 발광 바이러스 대조))).
생사 판별 백분율 = 100 * 발광 화합물 웰 ÷ 중간 발광 세포 대조.
1 - (3 * 세포 대조의 표준편차(σc) + 3 * 바이러스 대조의 표준편차(σv) ÷ [평균 세포 대조 신호(μc) - 평균 바이러스 대조 신호(μv)]로부터 Z인자값(Z factor values)들을 산출하였다(참조문헌 [7] 참조).
평균 바이러스 대조 신호(μv)로 나눈 평균 세포 대조 신호(μc)로부터 신호/배경(S/B)을 산출하였다. (상기 세포 대조 신호(σc)2 - 상기 바이러스 대조 신호((σv))1/2로 나눈 평균 대조 신호(μc) - 평균 바이러스 대조 신호(μv)로부터 신호/잡음(S/N)을 산출하였다(참조문헌 [7] 참조).
0에 고정된 매개변수 A 및 100에 고정된 매개변수 B를 갖는 4 매개변수 레벤버그-마르카르트(Levenburg-Marquardt) 알고리즘을 사용하여 각 물질에 대하여 EC50(% CPE 저해에 대한) 및 IC50(세포 생사판별에 대한)을 산출하였다. 곡선들을 평가하는 데 표준편차, 정규화된 chi2 및 언덕 경사(hill slope)들이 사용되었다. 시험된 범위의 농도들 너머로 값들을 외삽(extrapolated)하지는 않았다.
화합물 활성을 결정하기 위한 기준은 CPE의 저해 백분율(percent inhibition)에 기초하였다. 앞서 나타낸 바와 같이, 이들 화합물들은 인플루엔자-유발 CPE(influence-induced CPE)를 억제하는 것에 의하여 상기한 분석에서 활성이었다. CPE의 억제 백분율(percent inhibition)에 기초하여 상기 억제들을 결정하였다.
제형들(formulations)
본 발명의 화합물들은 개별적 치료제로서 또는 치료제의 조합으로 약제학과 연관된 용도를 위하여 획득가능한 임의의 통상적인 수단들에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로 투약 및 표준 약제학 관행의 선택된 경로에 기초하여 선택된 약제학적 담체들과 함께 투여될 수 있다. 또한 상기 화합물들은 필요한 경우, 다른 치료제들과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들은 개별적 치료제로서 또는 치료제의 조합으로 약제학과 연관된 용도를 위하여 획득가능한 임의의 통상적인 방법에 의해 투여될 수 있다.
물론, 투여되는 투여량은 예를 들면 특정한 약품의 약력학적 특성들, 그의 방식(mode) 및 투여 경로; 복용자(recipient)의 나이, 건강 및 체중; 증후군들의 성질 및 범위; 동시 치료하는 종류; 치료의 빈도; 및 원하는 효과 등과 같은 공지의 인자들에 따라 변할 수 있다. 활성성분의 1일 투여량은 체중 1㎏ 당 약 0.001 내지 1000㎎이며, 바람직하게는 0.1 내지 약 30㎎/㎏이다.
투여 형태(투약을 위한 적합한 조성물들)들은 전형적으로 단위 당 약 1 내지 약 500㎎의 활성성분을 포함한다. 이들 약제학적 조성물들에 있어서, 상기 활성성분은 보통 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 활성성분은 캡슐, 정제 및 분말 등과 같은 고체 투여 형태들, 또는 엘릭시르(elixirs), 시럽 및 현탁액 등과 같은 액체 투여 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 이는, 또한, 무균의 액체 투여 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 또한 상기 활성성분은 비강(점비약)으로 또는 약제 분말 분무의 흡입으로 투여될 수 있다. 다른 투여 형태들로는 경피적 투여 등과 같이 패치 메카니즘(patch mechanism) 또는 연고를 통하여 투여하는 것이 잠재적으로 가능하다.
경구 투여를 위한 유용한 제형(formulation)은 (a) 물, 식염수(saline) 또는 오렌지 쥬스 등과 같은 희석액(diluents)들 내에 용해시킨 유효한 양의 화합물 등과 같은 액체 용액들; (b) 각각이 고체 또는 과립들로서 상기 활성성분의 미리 정해진 양을 포함하는 캡슐, 사쉐(sachets ; 가루 등이 들어 있는 작은 봉지), 정제, 로젠지(lozenges) 및 트로키제(troches); (c) 분말; (d) 적절한 액체 내의 현탁액(suspensions)들; 및 (e) 적절한 에멀젼(emulsions)들을 포함한다. 액체 제형들에는 약제학적으로 수용가능한 계면활성제(surfactant), 현탁제(suspending agent) 또는 유화제(emulsifying agent)의 존재 또는 부재와 함께 물 및 알코올, 예를 들면, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌 알코올 등과 같은 희석제들이 포함된다. 캡슐 형태들은 예를 들면 락토스(lactose), 슈크로스(sucrose), 인산칼슘(calcium phosphate) 및 옥수수 녹말(corn starch) 등과 같은 계면활성제, 윤활제 및 불활성 부형제(inert fillers)들을 포함하는 통상의 경피 또는 연피 젤라틴 형태(hard- or soft-shelled gelatin type)가 될 수 있다. 정제 형태는 다음과 같은 것들의 하나 혹은 그 이상의 형태를 포함할 수 있다: 락토스, 슈크로스, 만니톨(mannitol), 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질의 셀룰로오스, 아카시아(acacia), 젤라틴, 구아검(guar gum), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 활석, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 징크 스테아레이트(zinc stearate), 스테아린산(stearic acid), 및 다른 부형제들(excipients), 착색제들(colorants), 희석제들(diluents), 완충제들(buffering agents), 붕해제(disintegrating agents), 보습제(moistening agents), 방부제(preservatives), 향미제(flavoring agents) 및 약물학적으로 호환가능한 담체들. 로젠지 형태들은 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로스와 아카시아 등과 같은 비활성의 기제(inert base) 내에 상기 활성성분을 포함하는 향정(pastilles) 및 상기 활성성분에 더해 당해 기술분야에서 공지된 바와 같은 담체들을 포함하는 젤들과 마찬가지로 대개 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거컨스(tragacanth)인 향(flavor) 내에 상기 활성성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들은 단독으로 또는 다른 적절한 구성성분들과 함께 흡입을 통해 투여되도록 에어로졸 제형들로 만들어질 수 있다. 이들 에어로졸 제형들은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 프로판(propane) 및 질소(nitrogen) 등과 같이 가압된 허용가능한 분사제(propellants) 내에 위치될 수 있다. 또한, 흡입기(nebulizer)나 분무기(atomizer) 등과 같은 비가압 제제(non-pressured preparation)용의 약품으로 제형화될 수 있다.
비경구 투여에 대한 적당한 제형들에는 수성 또는 비수성의, 등장의 멸균 주사용액들이 포함될 수 있으며, 이는 항산화제들, 완충제들, 세균발육저지제(bacteriostats)들 및 상기 제형에 목적하는 복용자의 의 혈액에 대하여 등장성(isotonic)을 부여하는 용질들, 및 현탁제, 가용화제(solubilizers), 증점제(thickening agents), 안정화제 및 보존제들을 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액들이 포함된다. 상기 화합물들은 물, 식염수, 수성 덱스트로스와 연관된 당용액들(sugar solutions), 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실알코올 등과 같은 알코올, 프로필렌글리콜 또는 폴리(에틸렌글리콜) 400 등과 같은 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 글리콜들, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol) 등과 같은 글리세롤 케탈(glycerol ketals), 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드들을 포함하여 멸균 액체 또는 액체들의 혼합물들 등과 같은 약제학적 담체 내의 생리학적으로 수용가능한 희석제 내에 비누 또는 세척제(detergents), 펙틴(pectin), 카보머(carbomers), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등과 같은 현탁제 또는 유화제들 및 다른 약제학적 보조제(adjuvants)들 등과 같은 약제학적으로 수용가능한 계면활성제의 존재 또는 부재와 함께 투여될 수 있다.
비경구 제형들에서 사용될 수 있는 오일들에는 석유, 동물성 기름, 식물성 기름 또는 합성오일들이 포함된다. 오일의 특정한 예들에는 땅콩유(peanut oil), 대두유(soybean oil), 참깨(sesame oil), 면실유(cottonseed oil), 옥수수(corn oil), 올리브유(olive oil), 페트로라툼(petrolatum ; 바세린) 및 광유(mineral oil)이 포함된다. 비경구 제형들에서 사용될 수 있는 적당한 지방산들에는 올레인산, 스테아린산 및 이소스테아린산들이 포함된다. 에틸올레이트(ethyl oleate)와 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)는 적절한 지방산에스테르들의 예들이다. 비경구 제형들에서 사용하기에 적절한 비누에는 지방 알칼리 금속(fatty alkali metal), 암모늄 및 트리에탄올아민염(triethanolamine salts)들이 포함되며, 적절한 세제들에는 (a) 예를 들면, 디메틸디알킬암모늄 할로겐화물(dimethyldialkylammonium halides) 및 알킬피리디늄 할로겐화물(alkylpyridinium halides) 등과 같은 양이온성 세제들, (b) 예를 들면, 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트(alkyl, aryl and olefin sulfonates), 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트(alkyl, olefin, ether and monoglyceride sulfate) 및 술포석시네이트(sulfosuccinates) 등과 같은 음이온성 세제들, (c) 예를 들면, 지방 아민 옥사이드(fatty amine oxides), 지방산 알칸올아미드(fatty acid alkanolamides) 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polypropylene copolymers) 등과 같은 비이온성 세제들, (d) 예를 들면, 알킬 ß-아미노프로피오네이트(alkyl ß-aminopropionate) 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염(2-alkylimidazoline quaternary ammonium salts) 등과 같은 양성 세제(amphoteric detergents)들 및 (e) 이들의 혼합물들이 포함된다.
상기 비경구 제형들은 일반적으로 약 0.5 내지 약 25중량%의 활성성분을 용액 내에 포함한다. 적절한 보존제 및 완충제가 이러한 제형들 내에서 사용될 수 있다. 주사의 아픔을 줄이거나 제거하기 위해서, 이러한 조성물들은 약 12 내지 약 17의 친수-친유성 밸런스(hydrophile-lipophile balance ; HLB)를 갖는 하나 또는 그 이상의 비이온성 세제들을 포함할 수 있다. 이러한 제형들 내의 계면활성제들의 양의 범위는 약 5 내지 약 15중량%이다. 적절한 계면활성제들에는 예를 들면 소르비탄 모노올레이트 및 프로필렌옥사이드와 프로필렌글리콜의 축합에 의해 형성되는 소수성 염기를 갖는 에틸렌옥사이드의 고분자량 부가물들 등과 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyethylene sorbitan fatty acid esters)가 포함될 수 있다.
약제학적으로 수용가능한 부형제들 또한 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 공지되어 있다. 부형제의 선택은 부분적으로는 상기 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정한 방법과 마찬가지로 상기 특정의 화합물에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 적절한 제형들이 광범위하고 다양하게 존재한다. 다음의 방법들과 부형제들은 단순히 예시에 불과하며, 제한적인 의미는 없다. 약제학적으로 수용가능한 부형제들은 바람직하게는 활성성분들의 작용에 지장을 주지 않으며, 부작용을 발생시키지 않는다. 적절한 담체들과 부형제들에는 예를 들면 물, 알코올 및 프로필렌클리콜, 고체 흡수제들과 희석제들, 표면활성제들, 현탁제, 정제화 결합제, 윤활제들, 향미제들 및 착색제들이 포함된다.
상기 제형들은 앰플이나 바이알(vials) 등과 같은 밀봉된 용기들 내에 단위-투여량(unit-dose) 또는 다중-투여량으로 제공될 수 있으며, 단순히 사용 직전에 물 등과 같은 주사용의 멸균 액체 부형제의 첨가만을 필요로 하는 동결건조(동결건조(lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석주사용액 및 현탁액들이 멸균 분말들, 과립들 및 정제들로부터 준비될 수 있다. 주사가능한 조성물들에 대한 효과적인 약제학적 담체들에 대한 필요조건들은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지되어 있다. 문헌 Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986)을 참고하시오.
국소 투여(topical administration)에 적절한 제형들에는 상기 활성성분에 더해 당해 기술분야에서 공지된 것과 같은 담체들을 포함하는 크림(creams), 에멀젼(emulsions) 및 젤(gels)들과 마찬가지로 대체로 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거컨스 등과 같은 향 내에 상기 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로스와 아카시아 등과 같은 비활성의 기제(inert base) 내에 상기 활성성분을 포함하는 향정; 및 적절한 액체 담체 내에 상기 활성성분을 포함하는 구강세정제(mouthwashes);들이 포함된다.
또한, 직장 투여에 적절한 제형들은 에멀젼화 기제(emulsifying bases)들 또는 수용성 기제(water-soluble bases)들 등과 같은 다양한 기제들을 혼합하는 것에 의하여 좌약(suppositories)들로서 제공될 수 있다. 질 투여에 적절한 제형들은 상기 활성성분에 더해 당해 기술분야에서 적절한 것으로 알려진 것과 같은 담체들을 포함하는 페서리(pessaries), 탐폰(tampons), 크림, 젤, 폼(foams) 또는 스프레이 제형들로 제공될 수 있다.
적절한 약제학적 담체들은 당해 분야의 표준 관련 교재인, 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 기술되어 있다.
본 발명의 내용에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 단위 투여량은 상당한 시간에 걸쳐서 동물에 치료 반응을 가져오기에 충분해야 한다. 당해 기술분야에서 숙련된 당업자는 단위 투약량이 동물의 상태, 동물의 체중뿐만 아니라 치료되는 상태의 심각도 및 단계들을 포함하여 다양한 요인들에 의해 결정될 수 있음이 인지될 수 있을 것이다.
적절한 투여량은 의도하는 반응을 나타내는 것으로 알려진 환자 내에서의 상기 활성성분의 농도라는 결과를 나타내는 양이다. 바람직한 투여량은 제어하기 힘든 부작용 없이 치료되는 상태의 최대 억제의 결과를 달성하는 양이다.
상기 투여량의 크기 역시 상기 화합물의 투여에 수반될 수 있는 해로운 부작용의 존재, 성질 및 정도와 마찬가지로 투여의 경로, 시간(timing) 및 빈도에 의해 결정될 것이다.
본 발명에 따른 상기 화합물들의 투여를 위한 유용한 약제학적 투여 형태들은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
경피 캡슐(hard shell capsules)
표준의 2개의 단단한 젤라틴 캡슐들 각각을 100㎎의 분말화된 활성성분, 150㎎의 락토스, 50㎎의 셀룰로스 및 6㎎의 마그네슘스테아레이트로 충진시키는 것에 의하여 다수의 단위 캡슐들이 제조된다.
연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsules)
대두유, 면실유 또는 올리브유 등과 같은 소화가능한 오일내의 활성선분의 혼합물이 제조되고 그리고 용적식펌프(positive diplacement pump)에 의해 용융된 젤라틴내로 주입되어 100㎎의 상기 활성성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐들로 형성된다. 상기 캡슐들은 세정되고 그리고 건조된다. 상기 활성성분은 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨(sorbitol)의 혼합물 내에 용해되어 수혼화성 약물 혼합물(water miscible medicine mix)로 제조될 수 있다.
정제(tablets)
투여량 단위가 100㎎의 활성성분, 0.2㎎의 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 5㎎의 마그네슘스테아레이트, 275㎎의 미정질 셀룰로스, 11㎎의 녹말 및 98.8㎎의 락토스가 되도록 다수의 정제들이 통상의 절차들에 의하여 제조된다.
즉시방출형 정제/캡슐(immediate release tablets/capsules)
이들은 통상의 그리고 신규한 방법들로 제조되는 고형의 경구 투여 형태들이다. 이들 단위들은 즉각적인 용해 및 약물이 이동을 위하여 물 없이 경구적으로 섭취된다. 상기 활성성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제들 등과 같은 성분을 포함하는 액체 내에 혼합된다. 이들 액체들은 동결건조(freeze drying) 및 고체 상태 추출 기술(solid state extraction techniques)에 의해 고체 정제들 또는 캐플릿(caplets)으로 고형화된다. 상기 약물 화합물들은 점탄성(viscoelastic) 및 열탄성(thermoelastic)의 당 및 폴리머 또는 발포성 화합물(effervescent compounds)들과 함께 압착되어 물을 필요로 하지 않고도 즉시방출을 위한 다공성의 기질(matrices)들을 생성할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 점비약(nose drops) 또는 계량된 투여량(metered dose)의 형태로 그리고 코 또는 구강 흡입제(nasal or buccal inhaler)의 형태로 투여될 수 있다. 상기 약물은 미세한 분무형태로서의 점비액(nasal solution)로 또는 에어로졸로서의 분말로 투여된다.
각 개개 문헌, 특허 또는 특허출원들이 특별히 그리고 개별적으로 참조로서 인용되는 것으로 표시되는 한에서는, 본 발명에서 언급된 모든 문헌들, 특허들 및 특허출원들은 참조로서 그리고 임의의 및 모든 목적들에 대하여 본 명세서에 인용된다.
본 명세서의 전술한 상세한 설명은 본 발명을 예시하고 설명한다. 또한 본 명세서는 바람직한 실시예만을 보이고 설명하지만, 전술한 바와 같이, 상기 지침 및/또는 관련 기술분야의 기술 또는 지식에 상응하여 본 명세서에서 표현된 발명 사상의 범위 내에서 다양한 다른 조합, 수정 및 환경에서의 사용과, 변형 또는 수정이 가능하다는 것을 이해하여야 한다.
상기 설명된 실시예들은 출원인이 아는 최적 태양을 설명하고 당해 기술분야에서 숙련된 다른 당업자가 그러한, 또는 다른 실시예에서, 특정 응용과 용도에 따라 요구되는 다양한 수정을 가하면서 본 명세서를 활용할 수 있게 하기 위함이다. 따라서, 발명의 상세한 설명은 본 명세서를 개시된 형태로 제한하기 위한 것이 아니다. 또한, 첨부된 청구항들은 대체적인 실시예들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
참 조 (REFERENCES)
인용부호 없음
Claims (24)
- 하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 1a 내지 6c]
여기에서,
구조식 1a, 1b 및 1c들에 있어서,
A1 내지 A4들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 내지 R4로 치환되도록 하여 A1 내지 A4들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1 내지 R4들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R5, R6 및 R7들이 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 아미노, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
구조식 2a, 2b 및 2c들에 있어서,
A4 내지 A7들 중의 임의의 것이 탄소인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R4 및 R7로 치환되도록 하여 A4 내지 A7들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R7들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R1, R2 및 R3들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
구조식 3a, 3b 및 3c들에 있어서,
A1 내지 A4들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 내지 R4로 치환되도록 하여 A1 내지 A4들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1 내지 R4들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 또는 Y 중의 적어도 하나가 탄소가 아닌 경우, X 및 Y들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 또는 Y가 탄소 또는 질소인 경우, 원자는 대응하는 치환체 R5 및 R6들로 치환되고;
탄소에 결합되는 경우, R5 또는 R6들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R5 또는 R6들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
구조식 4a, 4b 및 4c들에 있어서,
A1 내지 A4들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 내지 R4로 치환되도록 하여 A1 내지 A4들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1 내지 R4들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 또는 Y 중의 적어도 하나가 탄소가 아닌 경우, X 및 Y들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 또는 Y가 탄소 또는 질소인 경우, 원자는 대응하는 치환체 R5 및 R6들로 치환되고;
탄소에 결합되는 경우, R5 또는 R6들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R5 또는 R6들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
구조식 5a, 5b 및 5c들에 있어서,
A3 내지 A8들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R3 내지 R8로 치환되도록 하여 A3 내지 A8들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R3 내지 R8들이 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
A1 또는 A2가 탄소 또는 질소인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 및 R2로 치환되도록 하여 A1 및 A2가 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
탄소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R9는 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
구조식 6a, 6b 및 6c들에 있어서,
A3 내지 A8들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R3 내지 R8로 치환되도록 하여 A3 내지 A8들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R3 내지 R8들이 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
A1 또는 A2가 탄소 또는 질소인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 및 R2로 치환되도록 하여 A1 및 A2가 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
탄소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R9는 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 1a 내지 1c]
여기에서,
A1 내지 A4들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 내지 R4로 치환되도록 하여 A1 내지 A4들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1 내지 R4들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R5, R6 및 R7들이 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 아미노, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 2a 내지 2c]
여기에서,
A4 내지 A7들 중의 임의의 것이 탄소인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R4 및 R7로 치환되도록 하여 A4 내지 A7들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R7들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R1, R2 및 R3들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 3a 내지 3c]
여기에서,
A1 내지 A4들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 내지 R4로 치환되도록 하여 A1 내지 A4들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1 내지 R4들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 또는 Y 중의 적어도 하나가 탄소가 아닌 경우, X 및 Y들은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 또는 Y가 탄소 또는 질소인 경우, 원자는 대응하는 치환체 R5 및 R6들로 치환되고;
탄소에 결합되는 경우, R5 또는 R6들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R5 또는 R6들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 4a 내지 4c]
여기에서,
A4 내지 A7들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R4 내지 R7로 치환되도록 하여 A4 내지 A7들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R4 내지 R7들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X, Y2 및 Y3가 탄소 또는 질소인 경우, 원자는 대응하는 치환체 R1 내지 R3들로 치환되도록 하여 X, Y2 및 Y3가 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
탄소에 결합되는 경우, R1, R2 및 R3들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R1, R2 및 R3들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R8은 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 5a 내지 5c]
여기에서,
A3 내지 A8들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R3 내지 R8로 치환되도록 하여 A3 내지 A8들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R3 내지 R8들이 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
A1 또는 A2가 탄소 또는 질소인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 및 R2로 치환되도록 하여 A1 및 A2가 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
탄소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R9는 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 - 제 1 항에 있어서,
하기의 구조식들로 표현되는 화합물들 또는 그들의 입체이성질적으로 순수한 형태들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
[구조식 6a 내지 6c]
여기에서,
A3 내지 A8들 중의 임의의 것이 C인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R3 내지 R8로 치환되도록 하여 A3 내지 A8들이 독립적으로 탄소 또는 질소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R3 내지 R8들이 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
A1 또는 A2가 탄소 또는 질소인 경우에 원자가 대응하는 치환체 R1 및 R2로 치환되도록 하여 A1 및 A2가 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
탄소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도 및 아미노, 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
질소에 결합되는 경우, R1 및 R2들은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아미노, 일치환- 또는 이치환-아미노, 알킬티오, 카르보닐 및 알킬- 또는 아릴-치환 카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R9는 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 카르보닐옥시, 할로겐, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬티오, 카르복실 및 대응하는 에스테르들, 카르복사미도, 아미노 및 일치환- 또는 이치환-아미노들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. - 표 1에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 또는 이들의 혼합물.
- 청구항 제 1 항 내지 제 9 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 환자에게 청구항 제 1 항 내지 제 8 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효하 양을 투여하는 것을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 바이러스 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 바이러스가 오르토믹소바이러스과인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법. - 제 11 항에 있어서,
상기 바이러스가 A형 인플루엔자 바이러스임을 특징으로 하는 바이러스 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 바이러스가 H1N1 바이러스 또는 H5N1 바이러스 임을 특징으로 하는 바이러스 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법. - 바이러스 감염을 치료하거나 방지하기 위한 약물의 제조에 있어서 청구항 제 1 항 내지 제 8 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양의 용도.
- 제 14 항에 있어서,
상기 바이러스가 오르토믹소바이러스과인 것을 특징으로 하는 용도. - 제 15 항에 있어서,
상기 바이러스가 A형 인플루엔자 바이러스 임을 특징으로 하는 용도. - 제 16 항에 있어서,
상기 바이러스가 H1N1 바이러스 또는 H5N1 바이러스 임을 특징으로 하는 용도. - 인플루엔자 감염-세포들을 화합물과 접촉시키는 단계;
종말점으로서 현재의 세포 생사판별을 사용하여 인플루엔자 감염-세포들에 대한 상기 화합물의 세포병변효과(CPE)를 측정하는 단계; 및
상기 화합물의 활성을 산출하는 단계;
를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법. - 제 18 항에 있어서,
상기 세포 생사판별이 세포내 ATP 농도들로부터 결정되는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법. - 제 19 항에 있어서,
상기 세포내 ATP 농도가 리포터로서 반딧불이(firefly) 루시퍼라아제를 사용하여 결정되는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법. - 제 18 항 내지 제 20 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
세포 생사판별 백분율이 인플루엔자 바이러스-감염 세포들의 발광을 감염되지 않은 대조-세포들의 발광으로 나누고 그리고 100을 곱하는 것에 의하여 산출되는 것임을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법. - 제 18 항 내지 제 21 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
인플루엔자 바이러스로 감염된 세포들이 암컷 성견(成犬) 코카스파니엘의 신장(MDCK) 세포들 임을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법. - 제 18 항 내지 제 22 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
인플루엔자 바이러스가 H5N1 바이러스 또는 H1N1 바이러스 임을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법. - 제 18 항 내지 제 23 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
산출된 활성이 %CPE에 대하여 EC50으로서 또는 세포 생사판별에 대하여 IC50으로 보고되는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 대한 활성에 대하여 화합물을 스크리닝 하는 방법.
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