KR20110128339A - 티오콜키신 유도체와의 조합 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 조합 요법 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 탁산을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)은 나노입자, 예컨대 약물 및 캐리어 단백질, 예컨대 알부민을 포함하는 나노입자의 형태로 존재할 수 있다.

Description

티오콜키신 유도체와의 조합 요법 {Combination therapy with thiocolchicine derivatives}

관련 출원

본 출원은 2009년 3월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/210,074호를 우선권 주장하며, 이 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 티오콜키신 유도체 (구체적으로, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체)및 항-VEGF 항체를 조합 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

상당한 수의 종양이 약물 및/또는 방사선 요법에 반응하지 못하는 것이 암을 치료하는 데에 있어서 심각한 문제점이다. 사실상, 이는 화학요법 분야에 있어서 확실한 발전이 있었음에도 불구하고, 가장 널리 퍼져있는 많은 형태의 인간 암이 여전히 유효 화학요법 개입에 저항하고 있는 주요 이유 중의 하나이다.

암은 현재, 다음 3가지 유형의 요법 중의 한 가지를 이용하거나 또는 조합해서 주로 치료하고 있다: 수술, 방사선 및 화학요법. 수술은 종양의 전부 또는 일부를 신체로부터 제거하는 전통적인 접근 방식이다. 수술은 일반적으로, 초기 암을 치료하는 데에만 유효하다. 수술이 종종 특정 부위, 예를 들어 유방, 결장 및 피부에 위치한 종양을 제거하는 데에 유효하긴 하지만, 외과의가 접근할 수 없는 기타 부위에 위치한 종양을 치료하는 데에는 사용할 수 없을 뿐만 아니라 백혈병과 같이 파종성 신생물성 상태를 치료하는 데에도 사용할 수 없다. 암 환자들의 50% 초과는 이들이 암으로 진단된 무렵에는 수술 치료가 더 이상 유효하지 않게 된다. 수술 과정은 수술 동안 혈액 순환을 통하여 종양 전이를 증가시킬 수 있다. 대부분의 암 환자는 진단이나 수술 시점에 암으로 인해 사망하지 않고, 오히려 암의 전이 및 재발로 인해 사망한다.

다른 요법들은 종종 유효하지 않다. 방사선 요법은 초기 및 중기 암에서 임상적으로 국한된 질환이 있는 환자에 대해서만 유효하고, 전이를 나타내는 말기 암에 대해서는 유효하지 않다. 방사선은 일반적으로, 비정상적인 증식성 조직에 의해 흡수되는 용량을 최대화하고 근처의 정상 조직에 의해 흡수되는 용량은 최소화하기 위해, 이러한 비정상적 조직을 함유하는 대상체 신체의 한정된 부위에 적용된다. 그러나, 치료적 방사선을 비정상적 조직에 선택적으로 투여하는 것은 (불가능하지는 않지만) 어려운 일이다. 따라서, 비정상적 조직에 근접한 정상 조직 또한, 치료 과정 내내 잠재적으로 손상을 가하는 방사선 용량에 노출된다. 소위 "전신 조사" 또는 "TBI" 과정에서는, 대상체의 전신을 방사선에 노출시켜야 하는 치료법이 일부 있기도 하다. 따라서, 비정상적인 증식성 세포를 파괴시키는 데에 있어서 방사선요법 기술의 효능은 근처의 정상 세포에 대한 관련 세포독성 효과로 인해 상쇄된다. 이러한 문제 때문에, 방사선 요법 기술은 본래, 대부분의 종양에 대한 불충분한 치료를 제공해 주는 협소한 치료 지수를 나타낸다. 심지어 가장 우수한 방사선요법 기술도 불완전한 종양 감소, 종양 재발, 종양 부담 증가, 및 방사선 저항성 종양의 유도를 가져올 수 있다.

화학요법은 세포 복제 또는 세포 대사를 붕괴시키는 것을 포함한다. 화학요법은 유효할 수 있지만, 심각한 부작용, 예를 들어 구토, 저 백혈구 (WBC), 탈모, 체중 감소 및 기타 독성 효과가 나타난다. 극도의 독성 부작용으로 인해, 많은 암환자들은 완전한 화학요법 섭생을 성공적으로 마칠 수가 없다. 화학요법에 의해 유도된 부작용은 이러한 환자의 삶의 질에 상당한 충격을 가하고, 개개의 치료 순응도에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 부가적으로, 기타 작용제와 연관된 부작용은 일반적으로, 이들 약물의 투여에 있어서의 주 용량-제한성 독성 (DLT)이다. 예를 들어, 점막염은 항대사물 세포독성제 5-FU, 메토트렉세이트 (methotrexate), 및 항종양 항생제, 예컨대 독소루비신 (doxorubicin)을 포함한 몇 가지 항암제에 대한 주 용량 제한성 독성 중의 한 가지이다. 이들 많은 화학요법-유도된 부작용이 중증인 경우에는, 입원을 할 수도 있거나 또는 통증 치료를 위해 진통제 치료가 필요할 수도 있다. 일부 암 환자는 화학요법에 대한 관용 불량때문에 이러한 화학요법으로 인해 사망한다. 항암 약물의 극도의 부작용은 이러한 약물의 불충분한 표적 특이성에 의해 유발된다. 약물은 의도한 표적 종양 뿐만 아니라 환자의 대부분의 정상 기관을 통하여 순환한다. 부작용을 유발시키는 불충분한 표적 특이성은 또한, 화학요법의 효능을 저하시키는데, 이는 약물의 일부 만이 정확하게 표적화되기 때문이다. 화학요법의 효능은 표적 종양 내에서의 항암 약물의 불충분한 체류에 의해 추가로 저하된다.

신생물, 종양 및 암의 중증도 및 전체 효과로 인해, 수술, 화학요법 및 방사선 치료의 단점을 극복하는, 상기 질환 또는 장애의 유효한 치료법이 상당히 필요하다.

파클리탁셀 (Paclitaxel)은 약물-난치성 난소암에 있어서 상당한 항종양성 및 항암 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌고, 광범위한 종양 모델에서 탁월한 항종양 활성을 나타내었으며, 또한 극히 저 용량으로 사용된 경우에 혈관형성 (angiogenesis)을 억제한다 (문헌 [Grant et al., Int. J. Cancer, 2003] 참조). 그러나, 파클리탁셀의 수 용해도가 불량하다는 것은 인간 투여에 대한 문제점을 제시한다. 실제로, 수성 매질 중에서 본래 불용성이거나 거의 불용성인 약물의 전달은 경구 전달이 유효하지 않는 경우에 심각하게 제 기능을 못할 수 있다. 따라서, 현재 사용되고 있는 파클리탁셀 제형 [예를 들어, 탁솔^® (Taxol^®)]은 약물을 가용화시키기 위해 크레모포어^® (Cremophor^®)를 필요로 한다. 이러한 제형 중에 크레모포어^®가 존재하는 것은 동물 (문헌 [Lorenz et al., Agents Actions 7:63-67 (1987)] 참조) 및 인간 (문헌 [Weiss et al., J. Clin . Oncol . 8:1263-68 (1990)] 참조)에게서의 중증의 과민성 반응과 연관이 있어 왔으며, 결과적으로 코르티코스테로이드 [덱사메타손 (dexamethasone)] 및 항히스타민제를 환자에게 미리 투약해야 한다. 탁솔^® 중의 임상적으로 관련된 농도의 제형 비히클 크레모포어^® EL은 파클리탁셀의 항혈관형성 활성을 무력화하는 것으로 또한 보고되었는데, 이는 크레모포어^® EL에 제형화된 상기 작용제 또는 기타 항암 약물이 유효한 메트로놈 (metronomic) 화학요법을 달성하는 데 예상된 것 보다 훨씬 더 고 용량으로 사용될 필요가 있다는 것을 제안한다 (문헌 [Ng et al., Cancer Res ., 64:821-824 (2004)] 참조). 따라서, 통상적인 MTD 화학요법과 비교해서 저 용량 파클리탁셀 섭생과 연관된 바람직하지 못한 부작용의 결여에 따른 이점이 떨어질 수 있다 (미국 공개특허공보 제2004/0143004호; WO00/64437 참조). 탁산 [예를 들어, 알부민 결합된 파클리탁셀^® (Abraxane^®)]의 나노입자 조성물은 탁솔^® 및 탁소테레^® (Taxotere^®)와 같은 기타 탁산 보다 상당히 낮은 독성을 나타내고, 안전성과 효능 둘 다에서 상당히 개선된 성과를 나타내었다.

혈관형성을 특이적으로 표적으로 하는 항혈관형성제가 혈관형성-관련 질환을 치료하기 위해 개발되었다 (예를 들어, 미국 특허 제6,919,309호; 미국 공개특허공보 제2006/0009412호; 및 PCT 공개공보 WO04/027027 및 WO05/117876 참조). 또한, 확립된 혈관계를 표적으로 하는 작용제 (소위 "혈관 표적화 작용제" 또는 VTA)가 또한 개발되었다. 이들 작용제는 내피 세포의 미소관 세포골격을 선택적으로 탈안정화시켜, 세포의 외형을 현저하게 변경시키고 궁극적으로 혈관을 폐쇄시키고 혈류의 활동을 정지시키는 기능을 하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, WO 2005/113532 참조).

티오콜키신 이량체는 기존에 보고된 바 있는 소수성 화합물이다 (예를 들어, 미국 특허 제6,627,774호 참조). 이들 화합물은 이중 작용 기전을 갖고 있는데, 즉 항-미소관 활성과 토포이소머라제 I 억제 활성 둘 다를 갖고 있다 (문헌 [Raspaglio et al., Biochem. Pharmacol . 2005, 69(1): 113-21] 참조). 티오콜키신 이량체 Nab-5404 및 Nab-5676의 나노입자 알부민-결합된 제형이 암을 치료하기 위한 세포독성 화학요법제로서 개발되었다 (예를 들어, 문헌 [Bernacki et al., Proc . Amer . Assoc . Cancer Res ., vol. 46, 2005 #2390] 및 PCT 특허출원 PCT/US2006/006167 참조). Nab-5404가 24 mg/kg, qd x 5로 정맥내 투여된 경우, 이는 A121 난소 종양 이종이식편에서 완전한 종양 퇴행 및 치유를 유도시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

기타 참조 문헌에는 미국 공개특허공보 제2006/0013819호; 미국 공개특허공보 제2006/0003931호; 제20060263434호, 제20070166388호, 및 PCT 공개공보 WO05/117986; WO05/117978; WO05/000900, WO06/089290, WO08/057562, WO08/027055, 및 WO08/057562가 포함된다.

본원에 참고된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<발명의 간단한 요약>

본 발명은 증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서는, a) 티오콜키신 유도체 (예컨대, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체)를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체 (예컨대, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다음에 제시되는 설명은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체에 초점을 맞추고 있다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 IDN-5404이다.

일부 실시양태에서는, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체가 나노입자의 형태, 예컨대 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자, 예를 들어 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자의 형태로 존재하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다.

일부 실시양태에서는, 탁산이 나노입자의 형태, 예컨대 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자 조성물, 예를 들어 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자의 형태로 존재하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 중의 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.

일부 실시양태에서는, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체를 함께 투여하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 약 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 이내)에 투여한다.

일부 실시양태에서는, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산을 함께 투여하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 약 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 이내)에 투여한다.

일부 실시양태에서는, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 정맥내 투여하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, 항-VEGF 항체를 정맥내 투여하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, 탁산을 정맥내 투여하는, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, 항-VEGF 항체가 베바시주맙 (bevacizumab)인, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, 증식성 질환이 암인, 상기 언급된 방법 중의 어느 하나에 따르는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 혈관 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암 또는 전립선 암 중의 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.

또한, 본원에 기재된 방법에 유용한 키트 및 조성물 (예컨대, 제약 조성물)이 제공된다.

본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태에는 측면 및 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "필수적으로 이루어진"이 포함된다는 것을 인지해야 한다.

본원에서 값 또는 파라미터의 "약"과 관련해서는, 언급한 값 또는 파라미터 그 자체를 지시하는 변수가 포함된다. 예를 들어, "약 X"와 관련된 기재에는 "X"의 기재가 포함된다.

본원 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같은 단수 형태에는 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시 대상이 포함된다.

본 발명의 이들 및 기타 측면 및 이점은 후속 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 각종 실시양태의 특성들 중의 한 가지, 일부 또는 전부를 합하여 본 발명의 기타 실시양태를 형성할 수 있다는 것을 인지해야 한다.

도 1은 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 ABI-011 및 아브락산^® (Abraxane^®)의 투여 순서 효과를 도시한 것이다.
도 2는 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 ABI-011, 아브락산^® 및 아바스틴 (Avastin)의 투여 효과를 도시한 것이다.
도 3은 누드 마우스의 피하 인간 PC3 전립선 암 이종이식편 모델에서 ABI-011 단독의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 4는 PC3 종양-보유 마우스에서 항종양 활성 및 체중 변화에 대한 ABI-011 및 아브락산^®의 투여량, 투여 순서 및 투여 시한의 효과를 도시한 것이다.
도 5는 PC3에서 항종양 활성 및 체중 변화에 대한 ABI-011 및 아바스틴의 투여량, 투여 순서 및 투여 시한의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 HT29 이종이식편 모델에서 ABI-011 + 아바스틴의 항종양 활성을 도시한 것이다.
도 7은 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 아브락산^® 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 효과를 도시한 것이다.
도 8은 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 증가 용량의 아브락산^® 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 효과를 도시한 것이다.
도 9는 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 ABI-011 단독 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 효과를 도시한 것이다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (예컨대, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질, 예를 들어 알부민을 포함하는 나노입자)를 항-VEGF 항체와 연계해서 투여하는 것을 포함하는, 조합 요법의 방법을 제공한다. 이 방법은 탁산 (예컨대, 탁산 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질, 예를 들어 알부민을 포함하는 나노입자)을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다.

본 발명은 알부민 및 티오콜키신 이량체 5404 ("Nab-5404" 또는 "ABI-011")를 포함하는 나노입자 조성물을 항-VEGF 항체 (베바시주맙 또는 아바스틴)와 조합하고/하거나 알부민 및 파클리탁셀 ("nab-파클리탁셀" 또는 "아브락산^®")을 포함하는 나노입자 조성물과 조합하는 것이 마우스 이종이식편 모델에서 상당한 종양 성장 억제 (TGI)를 나타냈다는 발견에 기초한 것이다. 최적의 치료 효능은 ABI-011을 nab-파클리탁셀 투여전 24시간에 투여하거나 베바시주맙과 함께 투여한 경우에 달성되었다. 본 발명 이전에는, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체가 항-VEGF 항체와 기능적으로 경쟁하는 것으로 일반적으로 여겨졌었다. 본원에 기재된 조합 데이터는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)의 조합 요법이 단일제 요법 보다 더 유효하다는 것을 제안한다.

조합 요법의 방법

본 발명은 증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 예컨대 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈관 종양, 예를 들어 갑상선의 수질성 암종, 혈관육종, 혈관내피종, 혈관종 및 카포시 (Kaposi) 육종이다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환 (예컨대, 암)은 단독으로 투여한 경우에 탁산의 치료에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이고, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 정맥내 투여한다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동일한 조성물 또는 별개의 조성물 중에서 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 순차적으로 투여하는데, 즉 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 또는 후에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 함께 이루어지는데, 즉 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 투여 시기와 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여 시기가 서로 중복된다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체 또는 탁산을 투여하기 전 1주기 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4주기 이상) 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체 (또는 탁산)는 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 대략 동일한 시간에 개시한다 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 이내에 개시한다). 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 대략 동일한 시간에 종결한다 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 이내에 종결한다). 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 투여 종결 후에 지속한다 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 지속한다). 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 투여 개시 후에 개시한다 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 후에 개시한다). 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 대략 동일한 시간에 개시하고 종결한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 대략 동일한 시간에 개시하고, 기타 작용제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 종결 후에 지속한다 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 지속한다). 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 대략 동일한 시간에 중지하고, 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 나노입자 조성물의 투여 개시 후에 개시한다 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 후에 개시한다).

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 함께가 아니다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 투여는 항-VEGF 항체 (또는 탁산)를 투여하기 전에 종결한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 투여하기 전에 종결한다. 이들 함께 투여가 아닌 두 작용제 간의 투여 기간은 약 2주 내지 8주의 범위, 예컨대 약 4주일 수 있다.

따라서 예를 들어, 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 24시간)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 24시간)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 24시간)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 24시간)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

탁산을 투여하는 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동일한 조성물 또는 별개의 조성물 중에서 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 순차적으로 투여하는데, 즉 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 또는 후에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 24시간)에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산의 투여는 함께 이루어지는데, 즉 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 투여 시기와 탁산의 투여 시기가 서로 중복된다.

따라서 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체, 및 탁산 중의 2가지 이상은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체, 및 탁산 중의 2가지 이상은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체, 및 탁산 중의 2가지 이상은 정맥내 투여에 의해 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체, 및 탁산 중의 2가지 이상은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체, 및 탁산은 동시에 투여한다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 탁산 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 항-VEGF 항체, 및 c) 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)로 코팅한 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체와 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서 본 발명의 방법은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산) 및 캐리어 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중의 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중의 나노입자는 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 모든 나노입자의 약 50% 이상 (예를 들어, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상)은 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 모든 나노입자의 약 50% 이상 (예를 들어, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상)은 약 20 내지 약 200 nm의 범위, 예를 들어 약 30 내지 약 180 nm 중의 어느 하나, 및 약 40 내지 약 150, 약 50 내지 약 120 및 약 60 내지 약 100 nm 중의 어느 하나의 범위 내에 속한다.

일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드랄 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중의 캐리어 단백질의 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상 포함)은 가교 결합된다 (예를 들어, 하나 이상의 디술피드 결합을 통하여 가교 결합된다).

일부 실시양태에서, 나노입자는 캐리어 단백질, 예컨대 알부민 (예컨대, 인간 혈청 알부민)으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 형태 및 비-나노입자 형태 둘 다의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 포함하는데, 조성물 중의 약물의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상은 나노입자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중의 탁산은 나노입자 중량의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 초과를 차지한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체성 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체성 물질 (예컨대, 중합체성 매트릭스)가 실질적으로 없는 약물의 코어를 포함한다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 계면활성제 (예컨대, 크레모포어^®, 트윈 80, 또는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 또는 탁산의 투여에 사용되는 기타 유기 용매)가 실질적으로 없다 (예를 들어, 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 미만의 유기 용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 18:1 또는 그 미만, 예컨대 약 15:1 또는 그 미만, 예를 들어 약 10:1 또는 그 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중의 어느 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중의 캐리어 단백질과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 또는 그 미만 중의 어느 하나이다.

일부 실시양태에서, 입자 조성물은 상기 특징들 중의 한 가지 이상을 포함한다.

일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하이다]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 항-VEGF 항체는 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], 및 b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내 (예컨대, 24시간)에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하이다]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 항-VEGF 항체, 및 탁산을 포함하는 조성물은 동시에 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하이다]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 항-VEGF 항체, 및 탁산을 포함하는 조성물은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하이다]을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 탁산을 포함하는 조성물을 투여하기 전 (예컨대, 투여 전 약 24시간 이내)에 투여하고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 조성물은 함께 투여한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하이다]을 개체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, a) 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 100 nm 이하)이다], b) 유효량의 항-VEGF 항체 [예컨대, 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴^®)] 및 c) 알부민으로 코팅한 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 [상기 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하이다]을 개체에게 정맥내 및 동시에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 Nab-5404, 및 b) 유효량의 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-5404와 베바시주맙은 함께 투여한다. 일부 실시양태에서, Nab-5404와 베바시주맙은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, Nab-5404는 베바시주맙을 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙은 Nab-5404를 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 Nab-5404, b) 유효량의 베바시주맙, 및 c) 유효량의 아브락산^®을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-5404와 아브락산^®은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, Nab-5404와 아브락산^®은 함께 투여한다. 일부 실시양태에서, Nab-5404는 아브락산^®을 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다. 일부 실시양태에서, 아브락산^®은 Nab-5404를 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 Nab-5404, b) 유효량의 베바시주맙, 및 c) 유효량의 아브락산^®을 개체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-5404와 아브락산^®은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, Nab-5404와 베바시주맙은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, Nab-5404, 아브락산^® 및 베바시주맙은 동시에 투여한다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체의 유효량은 세포 증식 (예컨대, 종양 세포 성장)을 상승적으로 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산의 유효량은 세포 증식 (예컨대, 종양 세포 성장)을 상승적으로 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 세포 증식의 약 10% 이상 (예를 들어, 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 이상 포함)이 억제된다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.

일부 실시양태에서는, a) 유효량의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체; b) 유효량의 항-VEGF 항체; 및 c) 유효량의 탁산을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 생체 내에서 프로-생존 및/또는 염증 신호의 탁산-매개된 상향 조절을 저해하기에 유효한 양으로 존재한다), 개체에서 증식성 질환 (예컨대, 암, 예를 들어 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 한 가지 이상의 부가 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 부가 작용제는 화학요법제, 예컨대 미국 공개특허공보 제2006/0263434호 (그의 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기재된 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 부가 작용제는 라파마이신 (rapamycin), 덱사메타손, 보르테조미브 (bortezomib), 이마티니브 (imatinib), 소라페니브 (sorafenib), 젬시타빈 (gemcitabine), 레날리도미드 (lenalidomide), 및 수니티니브 (sunitinib) 중의 어느 하나이다.

본원에 기재된 방법은 일반적으로, 질환, 특히 증식성 질환을 치료하는 데에 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료"는 유리하거나 목적하는 임상 결과를 획득하기 위한 접근 방식이다. 본 발명의 목적상, 유리하거나 목적하는 임상 결과에는 다음 중의 하나 이상이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다: 한 가지 이상 증상의 경감, 질환 정도 감소, 질환의 확산 (예컨대, 전이, 예를 들어 폐 또는 림프절로의 전이) 방지 또는 지연, 질환의 재발 방지 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 향상, 및 차도 (부분적이든 전반적이든지 간에). "치료"에는 증식성 질환의 병적 결과의 저하가 포괄된다. 본 발명의 방법은 이들 치료 측면들 중의 한 가지 이상을 고려한다.

본원에 사용된 바와 같은 "증식성 질환"은 종양 또는 전이가 어디에 위치하든지 간에 종양 질환 (양성 또는 암성 포함) 및/또는 모든 전이로서 정의되는데, 보다 구체적으로는 유방암, 비뇨생식기 암, 폐암, 위장암, 표피양 암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 결장직장암, 두경부암 중의 하나 이상을 포함하는 군으로부터 선택된 (및 일부 실시양태에서는 이들 암으로 이루어진 군으로부터 선택된) 종양으로서 정의된다. 본 발명의 광범위한 의미에서, 증식성 질환은 추가로, 과증식성 상태, 예컨대 과형성, 섬유증 (특히, 폐 뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신 섬유증), 혈관형성, 건선, 아테롬성 경화증 및 혈관 내에서의 평활근 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재발협착증으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 비-암성 질환이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 양성 또는 악성 종양이다. 전술되고 연속해서 종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우 (종양 및/또는 전이의 위치가 어떤 것이든지 간에), 본래 기관 또는 조직 내에서의 전이 및/또는 기타 모든 위치에서의 전이가 대안적으로 또는 부가적으로 암시된다 .

본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예를 들어 그의 한 가지 이상 증상을 향상, 고통 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암 또는 기타 불필요한 세포 증식과 관련하여, 유효량은 종양을 수축시키고/시키거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예를 들어, 종양 성장을 저해시킨다) 또는 기타 불필요한 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상 투여로 투여할 수 있다. 암의 경우, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포 수를 감소시키고/시키거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/시키거나; (iii) 암 세포가 말초 기관 내로 침윤되는 것을 억제, 지연, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 중지시키고/시키거나; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 중지)시키고/시기커나; (v) 종양 성장을 억제하고/하거나; (vi) 종양의 발병 및/또는 재발을 방지 또는 지연시키고/시키거나 (vii) 암과 연관된 한 가지 이상 증상을 어느 정도 구제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물(들)의 양은 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 종양 성장 억제 (TGI), 또는 100%의 TGI를 발생시키기에 유효한 양이다.

일부 실시양태에서는, 원발성 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 전이성 암 (즉, 원발성 종양으로부터 전이된 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 증식성 질환, 예컨대 진행된 병기의 암을 치료하는 방법 (및 보다 광범위한 측면에서는, 증식성 질환을 치료하는 방법)이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 유방암 (이는 HER2 양성 또는 HER2 음성일 수 있다), 예를 들어 진행성 유방암, 병기 IV 유방암, 국소 진행성 유방암, 및 전이성 유방암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC, 예컨대 진행성 NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC, 예컨대 진행성 SCLC), 및 폐에서의 진행성 고형 악성 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 난소암, 두경부암, 위 악성 종양, 흑색종 (전이성 흑색종 및 악성 흑색종 포함), 결장직장암, 췌장암, 및 고형 종양 (예컨대, 진행성 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 단독으로 투여되는 경우에 탁산의 치료에 대해 난치성인 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 세포 증식 및/또는 세포 이동을 저하시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 다음 질환들 중의 어느 것을 치료하는 방법이 제공된다: 재발협착증, 협착증, 섬유증, 혈관형성, 건선, 아테롬성 경화증, 및 평활근 세포의 증식. 본 발명은 또한, 본원에 기재된 증식성 질환의 발생을 지연시키는 방법을 제공한다.

용어 "개체"는 포유류 (인간 포함)이다. 개체에는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 개체 (예컨대, 인간)는 진행성 질환 또는 보다 덜한 정도의 질환, 예컨대 저 종양 부담을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 증식성 질환 (예컨대, 암)의 초기 단계에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 증식성 질환 (예컨대, 진행성 암)의 진행 단계에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 HER2 음성이다.

본 발명의 방법은 아주반트 (adjuvant) 환경 하에 실시할 수 있다. "아주반트 환경"은 개체가 증식성 질환, 특히 암 병력을 갖고 있고, 일반적으로 (그러나 필수적이진 않음) 수술 (예컨대, 외과적 절제술), 방사선요법 및 화학요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 요법에 대해 반응성인 임상적 환경을 지칭한다. 그러나, 증식성 질환 (예컨대, 암)의 병력을 갖고 있기 때문에, 이들 개체는 질환 발생 위험이 있는 것으로 간주된다. "아주반트 환경" 하에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다. 위험 정도 (즉, 아주반트 환경 하에서의 개체가 "고 위험" 또는 "저 위험"으로서 간주되는 경우)는 몇 가지 요인, 가장 통상적으로는 처음 치료한 시기에서의 질환 정도에 좌우된다. 본원에 제공된 방법은 신생-아주반트 환경 하에서 실시할 수도 있는데, 즉 본 발명의 방법을 일차/확정 요법 이전에 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 기존에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 기존에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 치료는 1차 치료이다.

증식성 질환

본원에 기재된 방법은 증식성 질환을 치료하는 데에 유용하다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 예컨대 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈관 종양, 예를 들어 갑상선의 수질성 암종, 혈관육종, 혈관내피종, 혈관종 및 카포시 육종이다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예에는 선피질 암종, 원인불명의 골수 화생증, AIDS-관련 암 (예컨대, AIDS-관련 림프종), 항문암, 충수암 (appendix cancer), 성상세포종 (예컨대, 소뇌 및 뇌), 기저 세포 암종, 담관암 (예컨대, 간외), 방광암, 골암 (골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌종양 [예컨대, 신경아교종, 뇌 줄기 신경아교종, 소뇌 또는 뇌 성상세포종 (예컨대, 털모양 성상세포종, 확산성 성상세포종, 역형성 (악성) 성상세포종), 악성 신경아교종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종 (oligodenglioma), 수막종, 두개인두종, 혈관모세포종, 수모세포종, 텐트상 시작신경 외배엽 종양 (supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 시각 경로 및 시상하부 신경아교종 및 교모세포종], 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양 (예컨대, 위장 카르시노이드 종양), 미상의 원발성 암종, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 만성 골수증식성 장애, 자궁내막암 (예컨대, 자궁암), 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 (Ewing) 계열의 종양, 안암 (예컨대, 안내 흑색종 및 망막모세포종), 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양 (GIST), 생식세포 종양 (예컨대, 두개외, 고환외, 난소), 임신성 영양모세포성 종양, 두경부암, 간세포성 (간)암 (예컨대, 간 암종 및 간세포암), 하인두암, 섬세포 암종 (내분비 췌장), 후두암, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 구강암, 간암, 폐암 (예컨대, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종), 림프계 신생물 (예컨대, 림프종), 수모세포종, 흑색종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강 암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 질환, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비암, 구인두암, 난소암 (예컨대, 난소 상피암, 난소 생식세포 종양, 난소 저 악성도 잠재 종양), 췌장암, 부갑상선 암, 음경암, 복강암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종 및 텐트상 시작신경 외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 림프종, 원발성 중추신경계 림프종 (미세아교세포종), 폐성 림프관근종증, 직장암, 신암, 신우 및 요관 암 (이행 세포암), 횡문근육종, 타액선 암, 피부암 [예컨대, 비-흑색종 (예컨대, 편평 세포 암종), 흑색종, 및 메르켈 (Merkel) 세포 암종], 소장암, 편평 세포암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 결절 경화증, 요도암, 질암, 외음부암, 윌름 종양 (Wilms' tumor), 및 이식 후 림프증식성 장애 (PTLD), 모반증과 연관된 비정상적 혈관 증식, 부종 (예컨대, 뇌종양과 연관된 부종), 및 메이그스 증후군 (Meigs' syndrome)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 (예컨대, 진행성 고형 종양)이다. 고형 종양에는 육종 및 암종, 예컨대 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 카포시 육종, 연질 조직 육종, 자궁 육종활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종 (예를 들어, 선암종, 청정 세포 신세포 암종, 유두상 신세포 암종, 혐색소성 신세포 암종, 집합관 신세포 암종, 과립상 신세포 암종, 혼합 과립상 신세포 암종, 신 혈관근육종, 또는 방추 신세포 암종), 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 림프계 신생물 (예컨대, 림프종)은 B-세포 신생물이다. B-세포 신생물의 예에는 전구체 B-세포 신생물 (예컨대, 전구체 B-림프아구성 백혈병/림프종) 및 말초 B-세포 신생물 (예컨대, B-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (소 림프구성 (SL) NHL), 림프형질세포계 림프종/면역종, 외투 세포 림프종, 모공 중심 림프종, 난포성 림프종 (예컨대, 세포학적 등급: I (소세포), II (혼합 소세포 및 대세포), III (대세포) 및/또는 아유형: 확산성 및 우세 소세포 유형), 저 악성도/난포성 비호지킨 (non-Hodgkin's) 림프종 (NHL), 중간 악성도/난포성 NHL, 연변층 B-세포 림프종 (예컨대, 림프절외 (예컨대, MALT-유형 +/- 단구양 B 세포) 및/또는 절 (예컨대, +/- 단구양 B 세포)), 비장 연변층 림프종 (예컨대, +/- 융모 림프구), 모발 세포 백혈병, 형질세포종/형질 세포 골수종 (예컨대, 골수종 및 다발성 골수종), 확산성 대형 B-세포 림프종 (예컨대, 원발성 종격 (흉선) B-세포 림프종), 중간 악성도 확산성 NHL, 버키트 (Burkitt) 림프종, 고 악성도 B-세포 림프종, 버키트-유사, 고 악성도 면역아구성 NHL, 고 악성도 림프아구성 NHL, 고 악성도 소 비-절단 세포 NHL, 거대 질환 NHL, AIDS-관련 림프종, 및 발덴스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 림프계 신생물 (예컨대, 림프종)은 T-세포 및/또는 추정상의 NK-세포 신생물이다. T-세포 및/또는 추정상의 NK-세포 신생물의 예에는 전구체 T-세포 신생물 (전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병) 및 말초 T-세포 및 NK-세포 신생물 (예컨대, T-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병, 및 대형 과립상 림프구 백혈병 (LGL) (예컨대, T-세포 유형 및/또는 NK-세포 유형), 피부 T-세포 림프종 (예컨대, 균상 식육종/세자리 (Sezary) 증후군), 상세 불명의 원발성 T-세포 림프종 (예컨대, 세포학적 범주 (예컨대, 중간 크기 세포, 혼합 중간 크기 및 대세포), 대세포, 림프상피 세포, 아유형 간비장 γd T-세포 림프종, 및 피하 지방층 T-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AILD), 혈관중심성 림프종, 간질성 T-세포 림프종 (예컨대, +/- 장병증 관련), 성인 T-세포 림프종/백혈병 (ATL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL) (예컨대, CD30+, T- 및 기능없는-세포 유형), 역형성 대세포 림프종, 및 호지킨 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 림프계 신생물 (예컨대, 림프종)은 호지킨병 (Hodgkin's disease)이다. 예를 들어, 호지킨병은 림프구 우세, 결절 경화증, 혼합 세포성, 림프구 고갈 및/또는 림프구-풍부일 수 있다.

일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 만성 백혈병이다. 만성 백혈병의 예에는 만성 골수구성 I (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 급성 백혈병의 예에는 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수구성 백혈병 (예컨대, 골수아구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성 및 적백혈병)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 암은 액상 종양 또는 형질세포종이다. 형질세포종에는 골수종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 골수종에는 수질외 형질세포종, 고립성 골수종 및 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 형질세포종은 다발성 골수종이다.

일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 다발성 골수종의 예에는 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비-분비성 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 억제할 수 없거나 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 약물, 예를 들어 보르테조미브, 덱사메타손 (Dex-), 독소루비신 (Dox-), 및 멜팔란 (melphalan) (LR) 등에 대해 내성일 수 있다.

일부 실시양태에서, 암은 인산화-Akt 양성 진행성 고형 종양, 비소세포 폐암, 육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 흑색종, 육종, 난치성 및 재발성 백혈병, 안드로겐-비의존성 전립선 암, 진행성 췌장암, 재발성, 호르몬 민감성 전립선 암, 전이성 HNSCC, 전이성 유방암, 다발성 골수종, 결장직장암, 난소암, 두경부암, GIST, 및 재발된 상피 난소 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체

본원에 기재된 방법은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "콜키신 또는 티오콜키신 이량체"는 콜키신, 티오콜키신 또는 그의 유도체의 2개 (동일하거나 상이함) 소단위체를 함유하는 화합물을 지칭한다. 콜키신 또는 티오콜키신의 "유도체"에는 콜키신 또는 티오콜키신과 구조적으로 유사하거나 또는 콜키신 및 티오콜키신과 동일한 일반적 화학 부류 내에 있는 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 콜키신 또는 티오콜키신의 유도체 또는 유사체는 콜키신 또는 티오콜키신과 유사한 생물학적, 약리학적, 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어, 기능성 포함)을 보유하고 있다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 1개 이상의 티오콜키신 소단위체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 2개의 티오콜키신 소단위체 (본원에서 "티오콜키신 이량체"로서 후술됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 2개의 콜키신 소단위체 (본원에서 "콜키신 이량체"로서 후술됨)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 다음 화학식 I의 화합물이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

각 소단위체 내의 B는 메톡시 또는 메틸티오 기이고, R₂는 메톡시, 히드록실, 또는 R₃과 함께 취할 경우에 메틸렌디옥시이며, R₃은 메톡시, 히드록실, 또는 R₂와 함께 취할 경우에 메틸렌디옥시이고, X는 연결 기이다.

광범위한 가교 결합 기를 사용하여 연결 기 X를 도입할 수 있다. 당업자는 이량체의 콜키신 또는 티오콜키신 단량체 성분이 단일 반응성 아미노 기를 갖고 있다는 것을 인식할 것이고; 중간체 상에 기타 모든 반응성 (친핵성) 기가 존재해야 한다면, 이들은 당해 분야에 널리 공지된 기를 이용하여 용이하게 보호할 수 있다. 보호 기의 예에 관해서는, 예를 들어 다음 문헌을 참고할 수 있다 (문헌 [Greene, T.W., and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley: New York, 1999; 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다] 참조). 따라서, 아민 관능기와 반응성인 광범위한 가교 결합 기를 이용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 연결 기 X는 1개 이상의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 시판용 [공급처: 시그마-알드리히 (Sigma-Aldrich)] 시약 말로닐 클로라이드인 Cl-C(O)-CH₂-C(O)-Cl을 사용하여, X 기가 -CH₂-인 콜키신 이량체를 형성할 수 있다. 유사하게, 다양한 길이의 기타 디아실 클로라이드를 사용하여 목적하는 길이의 X 기를 형성할 수 있다. 예를 들어, n이 8이고 Y가 CH₂인 화학식 II에서는, 시판용 [공급처: 시그마-알드리히] 시약 도데칸디오일 디클로라이드인 Cl-C(O)-(CH₂)₁₀-C(O)-Cl을 사용하여, X 기가 -(CH₂)₁₀-인 이량체를 합성할 수 있다. Y가 NH이고 n이 1인 기의 경우, 시약 3-이소시아나토프로파노일 클로라이드 (문헌 [Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.715 (1988); Vol. 59, p.195 (1979)] 참조)를 사용하여 X가 -NH-CH₂CH₂-인 연결 기 X를 합성할 수 있다. 기타 널리 공지된 가교 결합성 시약을 사용하여 X 링커를 생성시킬 수 있다. 당업자는 아미노 기 반응성 작용제에 관해서는 문헌 [Wong, Shan S., Chemistry of Protein Conjugation and Cross Linking, CRC Press: Boca Raton, 1991, in particular, Chapter 2, Section IV(B)., pp. 33-38]을 참조할 수 있고; 아미노 기 반응성 가교 결합제에 관해서는 문헌 [Chapter 4, Section II, pp. 75-103]을 참조할 수 있으며; 가교 결합성 아미노 함유 화합물에 적합한 시약 및 과정을 위한 가교 결합 반응에 대한 분석 및 과정에 관해서는 문헌 [Chapter 7, pp. 209-220]을 참조할 수 있다. 전술된 왕 (Wong) 참조 문헌, 및 특히 나열된 구체적 섹션의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 다음 화학식 II의 화합물이다:

<화학식 II>

상기 식에서,

B₁은 메톡시 또는 메틸티오 기이고, B₂는 메톡시 또는 메틸티오 기이며, n은 0 내지 8의 정수이고, Y는 CH₂ 기이거나, 또는 n이 1인 경우에는, 식 NH의 기일 수도 있다.

일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다 (일부 실시양태에서는, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 이루어진 군으로부터 선택된다). 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 Y는 NH이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.

일부 실시양태에서, B₁과 B₂ 둘 다는 메톡시 기이다. 일부 실시양태에서,B₁과 B₂ 둘 다는 메틸티오 기이다. 일부 실시양태에서, B₁은 메톡시 기이고 B₂는 메틸티오 기이다. 일부 실시양태에서, B₁은 메틸티오 기이고 B₂는 메톡시 기이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 다음이다 (일부 실시양태에서는, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다): IDN5404, IDN5676, IDN5800, 및 IDN5801.

일부 실시양태에서, 화합물은 티오콜키신 이량체 IDN5404이다. IDN5404는 다음 화학식 III의 화합물이다:

<화학식 III>

일부 실시양태에서, 화합물은 티오콜키신 이량체 IDN5676이다. IDN5676은 다음 화학식 IV의 화합물이다:

<화학식 IV>

항- VEGF 항체

본원에 기재된 방법은 항-VEGF 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 모노클로날 항체 (예컨대, 완전한 길이의 모노클로날 항체)이다. 본원에 사용된 바와 같은 "항체"는 폴리클로날 및 모노클로날 항체, CDR-이식된 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 하이브리드 항체, 변경된 항체, F(AB)'2 단편, F(AB) 분자, Fv 단편, 단일 도메인 항체, 및 키메라 항체를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 폴리클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 다중-특이적 항체 (예컨대, 이중-특이적 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 단일 쇄 Fv이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 항체 단편 (예컨대, Fab 단편)이다.

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (또는 아바스틴), 또는 그의 단편, 예를 들어 루센티스™ (Lucentis™) [또한, rhuFAb V2 또는 AMD-Fab로서 고찰됨; 라니비주맙 (ranibizumab; 공급처: Genentech)]이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다 (미국 특허 제6,054,297호, 제7,227,004호; 제6,884,879호; 제7,060,269호; 제7,169,901호, 및 제7,297,334호 참조).

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙과 동일하거나 유사한 활성을 지닌다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 또는 그의 단편과 동일하거나 유사한 영역 또는 에피토프와 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 VEGF에 대한 베바시주맙 또는 그의 단편의 결합과 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 또는 그의 단편과 생물학적 등가이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 또는 그의 단편과 생물학적으로 유사하다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 변이체 또는 유도체 (이에는 기능적 단편, 유도체 또는 항체 접합체가 포함된다)이다.

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 중쇄 가변 영역과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 경쇄 가변 영역과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 중쇄 가변 영역과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 중쇄 가변 영역, 및 베바시주맙의 경쇄 가변 영역과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 베바시주맙의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (각 CDR은 베바시주맙 내의 상응하는 중쇄 CDR과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성이다)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (각 CDR은 베바시주맙 내의 상응하는 경쇄 CDR과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성이다)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (각 CDR은 베바시주맙 내의 상응하는 중쇄 CDR과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성이다) 및 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (각 CDR은 베바시주맙 내의 상응하는 경쇄 CDR과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성이다)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 베바시주맙의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 내의 중쇄 CDR3과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 내의 경쇄 CDR3과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 내의 중쇄 CDR3과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 베바시주맙 내의 경쇄 CDR3과 약 90% 이상, 예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

투여 방식

본원에 기재된 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체, 및 탁산은 동시에 (즉, 동시 투여) 및/또는 서로에 대해 순차적으로 (즉, 순차 투여) 투여할 수 있다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 동시에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 동시에 투여한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동시 투여"는 나노입자 조성물 및 기타 작용제를 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 이하의 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다. 약물을 동시에 투여하는 경우, 이는 동일한 조성물 또는 별개의 조성물에 함유될 수 있다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산은 순차적으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체는 순차적으로 투여한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "순차적 투여"는 약물을 약 15분 초과, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과의 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다. 약물은 별개의 조성물에 함유되는데, 이는 동일하거나 상이한 패키지에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 항-VEGF 항체를 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 탁산을 투여하기 전 약 24시간 이내에 투여한다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여는 함께 이루어지는데, 즉 약물들의 투여 기간이 서로 중복된다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 투여 횟수는 투여 의사의 판단에 근거하여 치료 과정 전반에 걸쳐 조정할 수 있다. 별개로 투여하는 경우, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)는 상이한 투여 횟수 또는 간격으로 투여할 수 있다.

본원에 기재된 약물에 대한 예시적 투여 횟수에는 중단없이 매주; 4주 중의 3주를 매주; 3주마다 1회; 2주마다 1회; 3주 중의 2주를 매주 투여하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 약물은 2주마다 약 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 이상 투여한다. 일부 실시양태에서, 각 투여 간의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 미만이다. 일부 실시양태에서, 각 투여 간의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에는 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각 투여 간의 간격은 약 1주 이내이다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 이용하여 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서 (동시 투여와 순차적 투여 모두의 경우), 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)는 예정된 비로 투여한다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 1 대 1이다. 일부 실시양태에서, 중량 비는 약 0.001 대 약 1 내지 약 1,000 대 약 1, 또는 약 0.01 대 약 1 내지 약 100 대 약 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 비는 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 및 1:1 미만이다. 일부 실시양태에서, 중량 비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 초과이다. 기타 비가 고려된다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)에 대해 요구되는 용량은 각 작용제를 단독으로 투여하는 경우에 통상적으로 요구되는 용량 보다 더 낮을 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 따라서 일부 실시양태에서, 약물의 치료량 이하의 양을 투여한다. "치료량 이하의 양" 또는 "치료수준 이하의 수준"은 치료량 보다 적은 양, 즉 약물을 단독으로 투여한 경우에 통상적으로 사용되는 양 보다 적은 양을 지칭한다. 이러한 감소는 소정의 투여시 투여된 양 및/또는 소정의 기간에 걸쳐 투여된 양의 관점에서 반영될 수 있다 (횟수 감소).

일부 실시양태에서, 동일한 치료도를 달성하는 데 요구되는 약물 (예컨대, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체)의 통상적 용량을 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 정도 감소시킬 수 있도록 충분한 기타 작용제를 투여한다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료도를 달성하는 데 요구되는 기타 작용제의 통상적 용량을 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 정도 감소시킬 수 있도록 충분한 약물을 투여한다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및/또는 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)의 용량은 단독으로 투여된 경우의 각각의 상응하는 통상적 용량과 비교해서 감소된다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및/또는 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)는 치료적 수준 이하, 즉 감소된 수준으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및/또는 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD) 보다 실질적으로 적다. 예를 들어, 이 용량은 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만일 수 있다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및/또는 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)의 용량은 각 작용제를 단독으로 투여한 경우에 통상적으로 요구되는 용량 보다 높다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및/또는 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD) 보다 실질적으로 더 높다. 예를 들어, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및/또는 항-VEGF 항체 (및/또는 탁산)의 용량은 단독으로 투여한 경우의 작용제의 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 초과이다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 양은 다음 범위 내에 포함된다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 유효량의 조성물 (예컨대, 단위 투여 형태) 중의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위이다.

예를 들어, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 포함)의 용량으로 투여할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 약 20 내지 100 mg/kg (예를 들어, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg 포함)의 용량으로 1주에 3회 투여한다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 예시적 유효량에는 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1,000 mg/m2, 또는 1,080 mg/m2이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 각종 실시양태에서, 조성물에는 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 미만의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 투여당 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 미만이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 유효량은 다음 범위 내에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 바람직하게, 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 유효량은 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 20 내지 약 150 mg/m2, 또는 약 30 내지 약 100 mg/m2이다.

상기 측면의 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 유효량에는 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 40 mg/kg 이상이 포함된다. 각종 실시양태에서, 조성물 중의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 유효량에는 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 미만의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 유효량은 약 1 내지 350 mg/m2, 5 내지 100 mg/m2, 또는 10 내지 30 mg/m2이다.

항-VEGF 항체에 대한 적합한 투여량에는, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예컨대 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg (예컨대, 약 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12 mg/kg)이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 투여량은 약 40 mg/m2 내지 약 600 mg/m2, 예를 들어 약 100 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 (예컨대, 약 100, 200, 또는 300 mg/m2)이다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 양과 항-VEGF 항체 양의 예시적 조합에는, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (예컨대, 약 2, 5, 10, 또는 15 mg/kg)의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (예컨대, 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 또는 18 mg/kg)의 항-VEGF 항체; 약 3 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 (예컨대, 약 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, 또는 300 mg/m2)의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 40 mg/m2 내지 약 600 mg/m2, 예를 들어 약 100 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 (예컨대, 약 100, 200, 또는 300 mg/m2)의 항-VEGF 항체; 약 3 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 (예컨대, 약 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, 또는 300 mg/m2)의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (예컨대, 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 또는 18 mg/kg)의 항-VEGF 항체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 30 mg/m2 이상의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 약 2, 4, 8, 또는 10 mg/kg 이상의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이고, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체의 조합 요법에 대한 기타 예시적 투여 섭생에는 30 mg/m2 내지 100 mg/m2 (예컨대, 30 내지 50 mg/m2)의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 3주 마다 1회 이상 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주 마다 1회 포함) 투여하는 것을, 2 mg/kg 내지 15 mg/kg (예컨대, 4, 6, 8, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg)의 항-VEGF 항체를 2주 또는 그 초과 마다 자주 (예를 들어, 1주 마다, 1주 2회, 또는 1주 3회) 투여하는 것과 함께 하는 것이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 IDN-5404이고, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체의 유효량은 약 30 mg/m2 내지 약 100 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 초과 내지 약 10 mg/kg 미만이다.

일부 실시양태에서, 탁산을 투여하는 경우, 항-VEGF 항체의 유효량은 생체 내에서 VEGF의 탁산-매개된 유도를 저해하는 데 유효한 양이다. 일부 실시양태에서, 생체 내에서 VEGF의 탁산-매개된 유도는 VEGF-A의 탁산-매개된 유도이다.

본원에 사용된 바와 같은, "생체 내에서 VEGF의 탁산-매개된 유도를 저해하는 데 유효한 양"은 완전한 저해 (실질적으로 완전한 저해 포함) 및/또는 부분적 저해를 지칭하고, 둘 다 포함된다. 이러한 저해를 표시하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본원에 기재되어 있지만, 임상 시험을 기준으로 하여 확립된 의학적 실시에 근거하여 개개 환자에게 투여하는 경우에는, 이러한 측정기준이 개체에게 반드시 제공될 필요는 없다는 것을 인지해야 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같은, "VEGF의 탁산-매개된 유도를 저해하는 데 유효한 양"은 탁산을 함유하는 제형을 투여할 때 생체 내에서 세포, 조직 또는 유체에서의 VEGF (예컨대, VEGF-A) 발현 및/또는 활성 양의 감소 또는 VEGF 발현 및/또는 활성의 실질적으로 완전한 방지를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 탁산을 함유하는 제형을 투여할 때 생체 내에서 세포, 조직 또는 유체에서의 VEGF 발현 및/또는 활성 양의 감소는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이상이다. 일부 실시양태에서, 탁산 유도의 저해는 당해 분야에 공지되고 본원에 기재된 방법에 의해 정성적 및/또는 정량적으로 관찰할 수 있다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 양은 다음 범위 내에 포함된다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 유효량의 조성물 (예컨대, 단위 투여 형태) 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀) 또는 그의 유도체의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 농도는 묽거나 (약 0.1 mg/ml) 진한데 (약 100 mg/ml), 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg/ml이 포함된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 농도는 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 이상이다.

나노입자 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 예시적 유효량에는 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1,000 mg/m2, 또는 1,080 mg/m2의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 각종 실시양태에서, 조성물에는 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 미만의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)이 포함된다. 일부 실시양태에서, 투여당 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 유효량은 다음 범위 내에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 바람직하게, 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 유효량은 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2, 또는 약 140 mg/m2이다.

상기 측면의 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 유효량에는 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 20 mg/kg 이상이 포함된다. 각종 실시양태에서, 조성물 중의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 유효량에는 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 미만의 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)이 포함된다.

탁산 [예컨대, 탁산의 나노입자 조성물, 예를 들어 파클리탁셀/알부민 나노입자 조성물 (예컨대, 아브락산^®)]을 투여하기 위한 기타 예시적 투여 스케줄에는 100 mg/m2, 매주, 중단없음; 75 mg/m2 매주, 4주 중의 3주; 100 mg/m2, 매주, 4주 중의 3주; 125 mg/m2, 매주, 4주 중의 3주; 125 mg/m2, 매주, 3주 중의 2주; 130 mg/m2, 매주, 중단없음; 175 mg/m2, 2주 마다 1회; 260 mg/m2, 2주 마다 1회; 260 mg/m2, 3주 마다 1회; 180-300 mg/m2, 3주 마다 1회; 60-175 mg/m2, 매주, 중단없음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 탁산 (단독으로 또는 조합 요법으로)은 본원에 기재된 메트로놈 투여 섭생에 따라서 투여할 수 있다.

탁산의 양과 항-VEGF 항체의 양의 적합한 조합에는, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (예컨대, 약 2, 5, 10, 또는 15 mg/kg)의 탁산과 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (예컨대, 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 또는 18 mg/kg)의 항-VEGF 항체; 약 3 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 (예컨대, 약 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, 또는 300 mg/m2)의 탁산과 40 mg/m2 내지 약 600 mg/m2, 예를 들어 약 100 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 (예컨대, 약 100, 200, 또는 300 mg/m2)의 항-VEGF 항체; 약 3 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 (예컨대, 약 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200, 또는 300 mg/m2)의 탁산과 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (예컨대, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 또는 18 mg/kg)의 항-VEGF 항체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 약 200 mg/m2 이상의 탁산과 약 2, 4, 8, 또는 10 mg/kg 이상의 항-VEGF 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이고, 탁산은 파클리탁셀이다.

방법의 일부 실시양태에서, 탁산과 항-VEGF 항체는 개체에게 동시에 투여한다. 방법의 일부 실시양태에서, 탁산과 항-VEGF 항체의 투여는 함께 이루어진다. 탁산 (예컨대, 파클리탁셀)의 조합 요법에 대한 한 가지 예시적 투여 섭생에는 100 mg/m2 내지 300 mg/m2 (예컨대, 200 mg/m2)의 탁산을 적어도 매주 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 마다 포함) 투여하는 것을, 2 mg/kg 내지 15 mg/kg (예컨대, 4, 6, 8, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg)의 항-VEGF 항체를 2주 또는 그 초과 마다 자주 (예를 들어, 1주 마다, 1주 마다 2회, 또는 1주 3회) 투여하는 것과 함께 하는 것이 포함된다.

일부 실시양태에서, 탁산과 항-VEGF 항체는 개체에게 순차적으로 투여한다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 탁산은 항-VEGF 항체를 투여하기 전 1회 이상 (예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 이상) 주기 동안 투여한다. 이어서, 항-VEGF 항체를 약 3주 이상 (예컨대, 4, 5 또는 6주) 동안 1주에 1회 이상 (예컨대, 2회) 동안 투여한다. 탁산 조성물 (예컨대, 파클리탁셀/알부민 나노입자 조성물, 예를 들어 아브락산^®)과 항-VEGF 항체 (예컨대, 베바시주맙, 예를 들어 아바스틴^®)의 조합 요법에 대한 한 가지 예시적 투여 섭생에는 10 mg/kg 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 1주일로 분리된 2주기로 5일 동안 매일 투여하고, 이어서 항-VEGF 항체를 2 mg/kg, 4 mg/kg, 또는 8 mg/kg의 투여량으로 6주 동안 매주 2회 투여하는 것이 포함된다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이고, 탁산은 파클리탁셀이다.

일부 실시양태에서, 탁산의 유효량은 약 45 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 80 mg/m2 내지 약 150 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 매주 투여한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 170 mg/m2 내지 약 200 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 200 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 2주 마다 투여한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 260 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 3주 마다 투여한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 1 mg/kg 초과 내지 10 mg/kg 미만 또는 15 mg/kg 초과 내지 20 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 5 내지 약 10 mg/kg이다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 2 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 2주 마다 또는 3주 마다 투여한다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (예컨대, 아바스틴^®)이고, 탁산은 파클리탁셀이다.

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 생체 내에서 VEGF의 탁산-매개된 유도를 저해하는 데 유효한 양이다. 일부 실시양태에서, 생체 내에서 VEGF의 탁산-매개된 유도는 VEGF-A의 탁산-매개된 유도이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 45 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 80 mg/m2 내지 약 150 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 매주 투여한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 탁산의 유효량은 약 170 mg/m2 내지 약 200 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 2주 마다 투여한다. 일부 실시양태에서, 탁산의 유효량은 약 200 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산의 유효량은 약 260 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 3주 마다 투여한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 2주 마다 또는 3주 마다 투여한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 1 mg/kg 초과 내지 10 mg/kg 미만 또는 15 mg/kg 초과 내지 20 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 5 mg/kg 및 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 2 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 15 mg/kg이다.

일부 실시양태에서, 탁산은 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물은 아브락산^®이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (즉, 아바스틴^®)이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 45 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 베바시주맙의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 80 mg/m2 내지 약 150 mg/m2이고, 베바시주맙의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)은 매주 투여한다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 170 mg/m2 내지 약 200 mg/m2이고, 베바시주맙의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)은 2주 마다 투여한다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 200 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 베바시주맙의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 260 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)은 3주 마다 투여한다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙은 2주 마다 또는 3주 마다 투여한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 1 mg/kg 초과 내지 10 mg/kg 미만 또는 15 mg/kg 초과 내지 20 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 2 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 15 mg/kg이다.

일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 80 mg/m2 내지 약 150 mg/m2이고, 베바시주맙의 유효량은 약 10 mg/kg 또는 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)은 매주 투여한다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙은 2주 마다 또는 3주 마다 투여한다.

일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 200 mg/m2 내지 약 350 mg/m2이고, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)의 유효량은 약 260 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 탁산 조성물 (예컨대, 아브락산^®)은 매주 투여한다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙은 2주 마다 또는 3주 마다 투여한다.

일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 2주 마다 또는 3주 마다 투여한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 1 mg/kg 초과 내지 10 mg/kg 미만 또는 15 mg/kg 초과 내지 20 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 2 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 유효량은 약 15 mg/kg이다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, 항-VEGF 항체 및 탁산은 표 1 내지 7에 열거된 투여 스케줄에 따라서 투여한다.

이들 약물의 투여는 장기간에 걸쳐 연장될 수 있는데, 예컨대 약 1개월에서 부터 약 7년까지 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84개월 이상의 기간에 걸쳐 투여한다.

일부 실시양태에서, 개체는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 이상의 치료 주기 동안 치료한다. 본원에 기재된 조성물은 이러한 조성물이 약 24시간 보다 짧은 주입 기간에 걸쳐서도 개체에게 주입될 수 있게 해준다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 조성물은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 또는 10분 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여한다.

본원에 기재된 약물은 각종 경로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 소포내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 수막강내, 경점막 및 경피 경로를 통하여 개체 (예컨대, 인간)에게 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 지속적인 연속 방출 제형을 사용할 수 있다. 본 발명의 한 가지 변수에서는, 본 발명의 화합물의 나노입자 (예컨대, 알부민 나노입자)를 허용되는 모든 경로에 의해, 비제한적으로 예를 들어 경구, 근육내, 경피, 정맥내, 흡입기 또는 기타 공수 (air borne) 전달 시스템 등을 통하여 투여할 수 있다.

본원에 기재된 투여 형상의 조합을 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조합 요법 방법은 단독으로 수행하거나 또는 또 다른 요법, 예컨대 수술, 방사선, 화학요법, 면역요법, 유전자 요법 등과 연계해서 수행할 수 있다. 또 다른 한편으론, 증식성 질환 발생 위험이 보다 높은 사람에게는 이러한 질환 발생을 억제시키고/시키거나 지연시키는 치료를 수행할 수 있다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기타 작용제의 적당한 용량은 임상 요법에서 이미 이용되고 있는 것과 유사할 것인데, 이러한 기타 작용제는 단독으로 투여되거나 기타 작용제와 조합해서 투여된다. 치료하고자 하는 상태에 따라서 투여량에 있어서의 변동이 있을 것으로 예상된다. 상기 언급된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 기타 작용제는 감소된 수준으로 투여할 수 있다.

나노입자 조성물

본원에 기재된 나노입자 조성물은 콜키신 또는 티오콜키신 (또는 탁산) 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 (각종 실시양태에서는, 필수적으로 이루어지는) 나노입자를 포함한다. 거의 수 불용성인 약물 (예컨대, 탁산)의 나노입자는, 예를 들어 미국 특허 제5,916,596호; 제6,506,405호; 제6,749,868호 및 제6,537,579호, 및 또한 미국 공개특허공보 제2005/0004002호 및 제2007/0082838호에 기재되었다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 평균 직경이 약 1,000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 이하인 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 20 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 40 내지 약 200 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균성-여과성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중의 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 직경이 약 1,000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 이하인 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중의 나노입자의 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중의 나노입자의 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중의 나노입자의 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중의 나노입자는 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다.

일부 실시양태에서, 조성물 중의 모든 나노입자의 약 50% 이상 (예를 들어, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상)은 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 모든 나노입자의 약 50% 이상 (예를 들어, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상)은 약 20 내지 약 200 nm의 범위, 예를 들어 약 30 내지 약 180 nm 중의 어느 하나, 및 약 40 내지 약 150, 약 50 내지 약 120 및 약 60 내지 약 100 nm 중의 어느 하나의 범위 내에 속한다.

일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드랄 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중의 캐리어 단백질의 약 5% 이상 (예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상)은 가교 결합된다 (예를 들어, 하나 이상의 디술피드 결합을 통하여 가교 결합된다).

일부 실시양태에서, 나노입자는 캐리어 단백질, 예컨대 알부민 (예컨대, 인간 혈청 알부민)으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 형태 및 비-나노입자 형태 둘 다의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 포함하는데, 조성물 중의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상은 나노입자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)는 나노입자 중량의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 초과를 차지한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체성 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체성 물질 (예컨대, 중합체성 매트릭스)가 실질적으로 없는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 코어를 포함한다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 계면활성제 (예컨대, 크레모포어^®, 트윈 80, 또는 수 불용성 약물의 투여에 사용되는 기타 유기 용매)가 실질적으로 없다 (예를 들어, 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 미만의 유기 용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 18:1 또는 그 미만, 예컨대 약 15:1 또는 그 미만, 예를 들어 약 10:1 또는 그 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중의 어느 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중의 캐리어 단백질과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 또는 그 미만 중의 어느 하나이다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 상기 특징들 중의 한 가지 이상을 포함한다.

본원에 기재된 나노입자는 무수 제형 (예컨대, 동결건조된 조성물)으로 존재할 수 있거나 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질에는 물, 완충 수성 매질, 염수, 완충 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질 함유 에멀션 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "단백질"은 선형이거나 분지될 수 있고, 변형된 아미노산을 포함하고/하거나 비-아미노산에 의해 차단될 수 있는, 모든 길이 (완전한 길이 또는 단편 포함)의 아미노산의 중합체 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 상기 용어에는 또한, 천연적으로 변형시켰거나 개입, 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 기타 모든 조작 또는 변형에 의해 변형시킨 아미노산 중합체가 포괄된다. 또한 상기 용어에는, 예를 들어 아미노산의 1개 이상의 유사체 (예를 들어, 비-천연 아미노산 등 포함)를 함유하는 폴리펩티드 뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 기타 변형이 포함된다. 본원에 기재된 단백질은 천연 발생적, 즉 천연 공급원 (예컨대, 혈액)으로부터 수득하거나 유래될 수 있거나, 또는 합성할 수 있다 (예를 들어, 화학적으로 합성하거나 재조합 DNA 기술에 의해 합성할 수 있다).

적합한 캐리어 단백질의 예에는 혈액 또는 혈장에서 정상적으로 발견되는 단백질이 포함되는데, 이에는 알부민, 면역글로불린 (IgA 포함), 지단백질, 아포지단백질 B, 알파-산 당단백질, 베타-2-매크로글로불린, 티로글로불린, 트랜스페린, 피브로넥틴, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X 등이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 비-혈액 단백질, 예컨대 카세인, a-락트알부민, 및 β-락토글로불린이다. 캐리어 단백질은 천연 기원이거나 합성적으로 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 캐리어는 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민을 포함한다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 M_r 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장에 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70 내지 80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 브릿지, 1개의 자유 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저용적 쇼크 (hypovolumic shock)의 예방 및 치료에 적응되었고 (예를 들어, 문헌 [Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)] 및 [Houser et al, Surgery , Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)] 참조), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에 있어서 수혈 교환과 연계해서 적응되었다 (예를 들어, 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 기타 알부민, 예컨대 소의 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부빈의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유류에서의 이들 조성물의 용도 맥락, 예를 들어 수의학적 맥락 (애완 동물 및 농업용 동물 맥락 포함)에서 적당할 수 있었다.

인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중 소수성 결합 부위 (HSA의 내인성 리간드, 지방산에 대해 총 8개)를 갖고, 다양한 탁산 세트, 특히 중성 및 음전하를 띤 소수성 화합물과 결합한다. 2개의 고 친화성 결합 부위가 HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에 제안되었는데, 이 서브도메인은 극성 리간드 특징에 대한 부착점으로서 기능하는 표면 근처의 전하를 띤 리신 및 아르기닌 잔기를 수반한 고도로 신장된 소수성 포켓이다 (예를 들어, 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol ., 30, 687-92 (198a)] 참조). 또한, 도세탁셀이 인간 혈장 단백질과 결합하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Urien et al., Invest . New Drugs, 14(b), 147 -51 (1996)] 참조).

조성물 중의 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)은 일반적으로, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)에 대한 캐리어로서 제공되는데, 즉 조성물 중의 캐리어 단백질은 캐리어 단백질을 포함하지 않는 조성물과 비교해서 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)가 수성 매질에 보다 용이하게 현탁 가능하도록 만들거나 이러한 현탁 상태를 유지하는 데에 도움을 준다. 이는 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 가용화시키기 위해 독성 용매 (또는 계면활성제)의 사용을 피할 수 있게 해주고, 이로써 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 개체 (예컨대, 인간) 내로 투여하는 것에 따른 한 가지 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 계면활성제, 예컨대 크레모포어 (크레모포어 EL^® (공급처: BASF) 포함)가 실질적으로 없다 (예를 들어, 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 계면활성제가 실질적으로 없다 (예를 들어, 없다). 조성물은 이러한 조성물 중의 크레모포어 또는 계면활성제의 양이, 나노입자 조성물을 개체에게 투여하는 경우에 개체에서 한 가지 이상 부작용(들)을 유발시키기에 충분하지 않은 경우에 "크레모포어가 실질적으로 없거나" 또는 "계면활성제가 실질적으로 없다".

본원에 기재된 조성물 중의 캐리어 단백질의 양은 조성물 중의 다른 성분들에 따라서 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대, 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로 수성 현탁액에서 안정화시키기에 충분한 양의 캐리어 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 수성 매질 중에서의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 캐리어 단백질의 양은 또한, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 나노입자의 크기 및 밀도에 좌우된다.

콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)는 이것이 연장된 기간 동안, 예컨대 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 이상 동안 수성 매질에 현탁된 채로 있는 경우에 (예컨대, 가시적 침전이나 침강이 없다), 수성 현탁액 중에서 "안정화된다". 현탁액은 반드시는 아니지만 일반적으로, 개체 (예컨대, 인간)에게 투여하는 데 적합하다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (반드시는 아니다), 저장 온도 [예컨대, 실온 (예컨대, 20 내지 25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대, 4℃)] 하에서 평가한다. 예를 들어, 현탁액은 이러한 현탁액을 제조한지 약 15분 후에 육안으로 보거나 광학 현미경으로 1,000배 배율로 보았을 때 면상침전 (flocculation) 또는 입자 응집을 전혀 나타내지 않은 경우에 저장 온도에서 안정적이다. 안정성은 촉진된 시험 조건, 예컨대 약 40℃ 초과 온도 하에서 평가할 수도 있다.

일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 특정 농도로 수성 현탁액에서 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 중의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 농도는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg /ml이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 농도는 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 이상이다. 일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 계면활성제 (예컨대, 크레모포어)의 사용을 피하는 양으로 존재하기 때문에, 조성물은 계면활성제 (예컨대, 크레모포어)가 없거나 실질적으로 없다.

일부 실시양태에서, 액상 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) [예를 들어, 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v)]의 캐리어 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액상 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 캐리어 단백질을 포함한다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민) 대 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 충분한 양의 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)가 세포와 결합되거나 이러한 세포에 의해 수송되도록 하는 것이다. 캐리어 단백질 대 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비가 상이한 캐리어 단백질과 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산) 조합물에 대해 최적이어야 할 것이지만, 일반적으로 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민) 대 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 캐리어 단백질 대 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 중량 비는 약 18:1 또는 그 미만, 15:1 또는 그 미만, 14:1 또는 그 미만, 13:1 또는 그 미만, 12:1 또는 그 미만, 11:1 또는 그 미만, 10:1 또는 그 미만, 9:1 또는 그 미만, 8:1 또는 그 미만, 7:1 또는 그 미만, 6:1 또는 그 미만, 5:1 또는 그 미만, 4:1 또는 그 미만, 및 3:1 또는 그 미만이다.

일부 실시양태에서, 캐리어 단백질은 상당한 부작용 없이 조성물을 개체 (예컨대, 인간)에게 투여할 수 있게 해준다. 일부 실시양태에서, 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 인간에게 투여하는 것에 따른 한 가지 이상의 부작용을 저하시키기에 유효한 양으로 존재한다. 용어 "콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)의 투여에 따른 한 가지 이상의 부작용을 저하시키는" 것은 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)에 의해 유발된 한 가지 이상의 바람직하지 못한 효과 뿐만 아니라 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 전달하는 데 사용되는 전달 비히클 [예컨대, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)가 주사용으로 적합하게 만드는 용매]에 의해 유발된 부작용을 저하, 경감, 제거 또는 회피하는 것을 지칭한다. 이러한 부작용에는, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥성 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구 감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥성 혈전증, 혈관외 유출, 및 그의 조합이 포함된다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이고, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)와 연관된 기타 부작용, 또는 부작용의 조합을 저하시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 IND-5404이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체는 Nab-5404에 포함된다.

일부 실시양태에서, 탁산은 아브락산^®에 포함된다. 아브락산^®은 직접 주사 가능한 생리적 용액에 분산될 수 있는, 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 파클리탁셀의 제형이다. 적합한 수성 매질, 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사제 또는 5% 덱스트로스 주사제에 분산된 경우, 아브락산^®은 파클리탁셀의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 중의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 130 나노미터이다. HSA는 물에 자유로이 가용성이기 때문에, 아브락산^®은 묽은 정도 (0.1 mg/ml 파클리탁셀) 내지 진한 정도 (20 mg/ml 파클리탁셀) 범위의 광범위한 농도, 예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 5 mg/ml로 재구성될 수 있다.

나노입자 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 탁산 (예컨대, 파클리탁셀) 및 캐리어 단백질 (예컨대, 알부민)을 함유하는 나노입자는 고 전단력 (예를 들어, 초음파 처리, 고압 균질화 등)의 조건 하에 제조할 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,916,596호; 제6,506,405호; 제6,749,868호, 및 제6,537,579호, 및 미국 공개특허공보 제2005/0004002호, 제2007/0082838호, 제2006/0263434호 및 PCT 공개공보 WO08/137148에 기재되어 있다.

간략하게 언급하면, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (또는 탁산)를 유기 용매에 용해시키고, 이 용액을 인간 혈청 알부민 용액에 가할 수 있다. 이 혼합물을 대상으로 하여 고압 균질화를 수행한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 당해 분야에 공지된 기타 용매가 포함된다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비)일 수 있다.

나노입자 조성물 중의 기타 성분

본원에 기재된 나노입자는 기타 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음성 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음전하를 띤 성분을 가할 수 있다. 이러한 음전하를 띤 성분에는 글리콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 다음 포스파티딜콜린을 포함하는, 레시틴 (난황) 기재 인지질을 포함한 인지질이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린. 기타 인지질에는 L-a-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 기타 관련 화합물이 포함된다. 음전하를 띤 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 나트륨 콜레스테릴 술페이트 등이 부가제로서 또한 적합하다.

일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하는 데 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유류, 예컨대 수의학적 맥락에서 애완 동물 및 농작용 동물에게 투여하는 데 적합하다. 광범위하게 적합한 나노입자 조성물의 제형이 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,916,596호 및 제6,096,331호 참조). 다음 제형 및 방법은 단지 예시적이고, 제한적이지 않다. 경구 투여용으로 적합한 제형은 (a) 액상 용제, 예를 들어 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 쥬스에 용해된 유효량의 화합물, (b) 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는, 고체 또는 과립으로서의 캅셀제, 향낭 또는 정제, (c) 적당한 액체 중의 현탁제, 및 (d) 적합한 에멀션으로 이루어질 수 있다. 정제 형태에는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정성 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 방부제, 향미제, 및 약리학상 화합성 부형제 중의 하나 이상이 포함될 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸드 중에 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라 향정은 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하며, 에멀션 및 젤 등은 활성 성분 이외에도, 당해 분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유한다.

적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸드, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 제형에는 부가적으로, 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향미제가 포함될 수 있다.

비경구 투여용으로 적합한 제형에는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용제 (이는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형이 의도한 수용자의 혈액과 화합성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있다), 및 수성 및 비-수성 멸균성 현탁제 (이는 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있다)가 포함된다. 이러한 제형은 단위-용량 또는 수회분 용량 밀봉 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알에 존재할 수 있고, 주사를 위해 사용 직전에 멸균성 액상 부형제 (예를 들어, 물)의 부가 만을 요구하는 냉동건조된 (동결건조된) 조건 하에 저장할 수 있다. 기존에 보고된 종류의 멸균성 산제, 과립제, 및 정제로부터 일시적 주사 용제 및 현탁제를 제조할 수 있다. 주사용 제형이 바람직하다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0의 pH 범위를 갖도록 제형화한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7, 또는 8 이상 (예컨대, 약 8)이 되도록 제형화한다. 조성물은 또한, 적합한 등장성 조절제 (예컨대, 글리세롤)를 부가함으로써 혈액과 등장성이 되도록 할 수 있다.

키트

본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 본원에 기재된 약물을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서는, 본원에 기재된 방법에 따르는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체 선별에 관한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 공급된 지시 사항은 전형적으로, 표지 또는 패키지 삽입물 상에 손으로 쓴 지시 사항이지만 (예를 들어, 종이 시트가 키트 내에 포함된다), 기계에 의해 판독 가능한 지시 사항 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 수반된 지시 사항)도 허용된다.

일부 실시양태에서, 키트는 a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체, b) 항-VEGF 항체, 및 c) 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하기 위하여, 나노입자 및 기타 작용제를 동시에 및/또는 순차적으로 투여하는 것에 관한 지시 사항을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 탁산을 추가로 포함한다. 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 오르타탁셀이다. 일부 실시양태에서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 (및/또는 탁산)는 나노입자, 예컨대 본원에 기재된 나노입자의 형태이다.

키트가 한 가지 별개의 조성물 또는 2가지 이상의 조성물 (여기서, 하나의 조성물은 본원에 기재된 약물을 포함한다)을 포함할 수 있다는 것을 인지해야 한다.

본 발명의 키트는 적합한 패키징 내에 존재한다. 적합한 패키징에는 바이알, 병, 자르, 가요성 패키징 [예컨대, 실드 마일라 (seled Mylar) 또는 플라스틱 봉지] 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 키트는 임의로, 부가의 성분, 예컨대 완충제 및 해석 상의 정보를 제공할 수 있다.

지시 사항에는 일반적으로, 의도한 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 관한 정보가 포함된다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 소단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 이상 동안 개체의 유효한 치료를 제공하기에 충분한 투여량의, 본원에 기재된 바와 같은 탁산 (예컨대, 탁산)을 함유하는 키트를 제공할 수 있다. 키트에는 또한, 약물 및 제약 조성물의 다중 단위 용량, 및 약학, 예를 들어 병원 약학 및 조제 약학에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 패키징하고 사용하기 위한 지시 사항이 포함될 수 있다.

당업자는 몇 가지 실시양태가 본 발명의 범위 및 요지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 다음 비-제한적 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 기재될 것이다. 다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 그의 범위를 제한하는 것으로서 이해되지 않아야 한다.

<실시예>

실시예 1. nab - 파클리탁셀 및 베바시주맙에 의한 혈관 붕괴제 ABI -011의 항종양 활성의 서열-의존적 증강

배경: 종양 혈관계는 항암 요법에 대한 확립된 표적이다. 혈관 붕괴제 (VDA)는 확립된 종양 혈관계를 손상시키고, 종양 덩어리를 파괴시킬 수 있는 잠재력을 지니고 있을 뿐만 아니라 진행을 방지시킨다. 티오콜키신 이량체 (IND5404) 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 나노입자 조성물인 ABI-011은 항투불린 및 토포이소머라제 1 억제제 특성을 지닌 강력한 VDA이다. ABI-011은 인간 유방, 결장, 전립선 및 난소 암종의 마우스 이종이식편 모델에서 상당한 항종양 활성을 나타내었다. 이러한 연구에서, ABI-011과 nab-파클리탁셀 (아브락산^®) 또는 베바시주맙 (아바스틴)의 조합 투여에 대한 용량, 스케줄 및 순서의 중요성을, 이종이식된 인간 종양을 보유하고 있는 마우스에서 평가하였다.

방법: 피하 인간 유방 (MDA-MB-231), 결장 (HT29) 및 전립선 (PC3) 종양을 무흉선 누드 마우스에서 성장시키고, 이를 20 mg/kg (q4dx3, q4dx2, 또는 qdx1) 하에서 ABI-011 단독의 최적 이하 용량으로 정맥내 (IV) 처치하거나 또는 nab-파클리탁셀 (5 mg/kg, q4dx3, IV) 또는 베바시주맙 (8 mg/kg, 2xwkly, IP)와 조합해서 처치하였다. 치료 효능에 대한 조합 섭생의 용량, 스케줄 및 순서 효과를 시험하였다. ABI-011을 nab-파클리탁셀 또는 베바시주맙 처치 24시간 전, 동시에 또는 후에 투여하였다.

결과:

도 1은 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 ABI-011 및 아브락산^®의 투여 순서 효과를 도시한 것이다.

도 2는 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 ABI-011, 아브락산^® 및 아바스틴의 투여 효과를 도시한 것이다.

도 3은 누드 마우스의 피하 인간 PC3 전립선 암 이종이식편 모델에서 ABI-011 단독의 항종양 활성을 도시한 것이다.

도 4는 PC3 종양-보유 마우스에서 항종양 활성 및 체중 변화에 대한 ABI-011 및 아브락산^®의 투여량, 투여 순서 및 투여 시한의 효과를 도시한 것이다.

표 1에는 ABI-011 및 ABI-011 + 아브락산^®으로 처치한 PC3 종양-보유 마우스에서의 항종양 활성 및 체중 변화가 요약되어 있다. 표 1에 제시된 바와 같이, ABI-011 단독의 투여 및 아브락산^®과의 조합 투여는 PC3 인간 종양 성장을 효과적으로 지연시켰을 뿐만 아니라 PC3 종양-보유 마우스에서 관찰된 체중 손실을 용량-의존적으로 감소시켰다. ABI-011 (20 mg/kg, q4dx2 또는 q4dx3 스케줄)은 아브락산^®을 투여하기 전 24시간 또는 함께 투여하는 경우에 아브락산^® (5 mg/kg, q4dx3)의 항종양 효과를 상당히 증강시켰다 (아브락산^®과 비교해서 p <0.001).

도 5는 PC3에서 항종양 활성 및 체중 변화에 대한 ABI-011 및 아바스틴의 투여량, 투여 순서 및 투여 시한의 효과를 도시한 것이다.

표 2에는 PC3 종양-보유 마우스에서 항종양 활성 및 체중 변화에 대한 ABI-011 및 아바스틴의 투여량, 투여 순서 및 투여 시한의 효과가 요약되어 있다. 표 2에 제시된 바와 같이, ABI-011 및 아바스틴으로 처치하면, PC3 세포에 의해 유도된 체중 손실이 방지되었고 항종양 활성이 저하되었다.

도 6은 HT29 이종이식편 모델에서 ABI-011 + 아바스틴의 항종양 활성을 도시한 것이다. 시험된 상이한 군은 표 3에 제공되어 있다.

표 4에는 누드 마우스의 피하 인간 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 ABI-011 단독 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 활성이 요약되어 있다.

도 7은 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 아브락산^® 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 효과를 도시한 것이다. 시험된 상이한 군은 표 5에 제공되어 있다.

도 8은 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 증가 용량의 아브락산^® 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 효과를 도시한 것이다. 시험된 상이한 군은 표 6에 제공되어 있다.

도 9는 HT29 결장암 이종이식편 모델에서 ABI-011 단독 및 아바스틴과 조합한 ABI-011의 항종양 효과를 도시한 것이다. 상이한 시험 군은 표 7에 제공되어 있다.

요약하면, ABI-011로 처치한 모든 이종이식편 모델에서, 상당한 용량-의존적 종양 성장 억제 (TGI)가 관찰되었다. ABI-011에 대한 이들 3가지 인간 이종이식편의 민감도 순서는 MDA-MB-231 > PC3 > HT29였다. MDA-MB-231의 경우에는, q4dx3, q4dx2, 및 qdx1로 인해 각각 80%, 78%, 및 76% TGI가 달성되었다. PC3의 경우에는, q4dx3, q4dx2, 및 qdx1로 인해 각각 90%, 77%, 및 51% TGI가 달성되었다. HT29의 경우에는, q4dx3, q4dx2, 및 qdx1로 인해 각각 84%, 22%, 및 0% TGI가 달성되었다. ABI-011 (20 mg/kg, q4dx3)을 PC3 모델에서 nab-파클리탁셀 (5 mg/kg, q4dx3)을 투여하기 전 24시간, 투여와 함께 또는 투여 후 24시간에 투여한 경우, 이러한 조합으로 인해 각각 100%, 88%, 및 75%의 TGI가 달성되었다. ABI-011 (20 mg/kg, q4dx3)을 HT29 모델에서 베바시주맙 (8 mg/kg, 2xwkly)를 투여하기 전 24시간, 투여와 함께, 또는 투여 후 24시간에 투여한 경우, 이러한 조합으로 인해 각각 90%, 96%, 및 93%의 TGI가 달성되었다.

토의: ABI-011 단독 및 ABI-011를 nab-파클리탁셀과 조합하면, 이종이식편 모델에서 상당한 TGI가 나타났다. ABI-011을 nab-파클리탁셀 투여 전 24시간 또는 베바시주맙과 함께 투여한 경우에, 최적의 치료 효능이 달성되었다. 조합 데이터는 아바스틴, 아브락산^® 및 ABI-011의 유효한 조합이 실행 가능하다는 것을 제안한다. 이중 또는 삼중 약물 조합 요법은 단일제 요법 보다 더 유효한 것으로 예상될 것이다.

실시예 2. 시노몰구스 ( cynomolgus ) 원숭이에게서 ABI -011의 약동학적 및 심혈관성 안전성 프로파일

배경: ABI-011는 강력한 혈관 붕괴 및 항종양 활성을 지닌 티오콜키신 이량체이다. 혈관 붕괴제 (VDA)는 종양 혈관 활동정지를 위해 요구되는 것 보다 고 용량 하에서 그의 세포독성 및 투불린-결합 능력과 관계된 부작용이 있는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 투불린-결합성 VDA (예컨대, ZD6126)에 대한 심장 부작용이 기존에 보고되었다. 본 연구에서는, 시노몰구스 원숭이에게서 그의 약동학적 (PK) 특성 및 심폐 안전성 프로파일을 알아보기 위해 ABI-011를 조사하였다.

방법: 다중 용량 혈액 약동학적 연구에서는, ABI-011을 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이 (n = 3 내지 5마리 동물/성별/군)에게 3주 동안 매주 1.67, 2.5 및 3.33 mg/kg으로 30분에 걸쳐 정맥내 투여하였다. 혈액 샘플은 연구 1일 및 15일째에 투여하기 전, 투여 동안 또는 주입 후에 수집하였다. 전혈 샘플을 대상으로 하여, 질량 분광법과 직렬로 액체 크로마토그래피 및 액체-액체 추출을 이용하여 ABI-011 농도에 관하여 분석하였다. 심폐 안전성 약리학 연구에서는, 의식이 있는 5마리의 수컷 원격측정된 시노몰구스 원숭이에게 4x4 라틴 스퀘어 (Latin Square) 투여량 섭생에 따라서 4주 동안 매주 0, 1.67, 2.5 및 3.33 mg/kg으로 ABI-011을 투여하였다. 원격측정법에 의해 기록된 파라미터에는 동맥 혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 심전도 (ECG, 납 II), 및 운동 활성이 포함되었다. 혈액 심장 트로포닌 (Troponin) I 및 크레아틴 키나제 (CK) 이소효소 수준을 또한 평가하였다. 또한, hERG-형질감염된 HEK293 세포를 이용하여 시험관내 인간 에테르 어-고-고 (ether-a-go-go) (HERG) 칼륨 채널 패치-클램프 검정에서 ABI-011을 평가하였다.

결과: 시노몰구스 원숭이에서, ABI-011은 용량과 관련하여 용량 비례적 약동학, 대용적 분포도 (Vz), 0.36 내지 2.9h 범위의 HL을 수반한 신속한 청소율을 나타내었고, 다수 투여 후 축적을 나타내지 않았다. 심폐 안전성 연구에서는, 모든 폐 및 ECG 평가치가 전도 비정상 또는 심근육 독성의 적응증 없이 정상이었다. 용량-의존적인 일시적 고혈압은 투여 후 대략 1시간에 시작하여 투여 후 약 4시간째에 피크에 도달한 것으로 보였다. 심장 트로포닌 I 수준 및 심장-특이적 CK-MB 수준은 여전히 정상 한계 내에 있었다. 더우기, ABI-011은 임상적으로 관련이 없는 용량에서 완전 세포 hERG 전류를 억제하였다 (IC50 값 31.8 μM).

결론: ABI-011은 중앙 혈액 구획으로부터 효율적인 조직 추출을 나타내었다. ABI-011을 3주 동안 매주 1회 주입한 것은 모든 용량 수준 (1.67, 2.5, 및 3.33 mg/kg)에서 널리-관용되었는데, 부작용이 관찰되지 않는 수준 (NOAEL)은 1.67 mg/kg인 것으로 결정되었다. ABI-011의 시험관내 및 생체내 연구는 심혈관 안전성 위험 증가에 대한 어떠한 명백한 증거도 나타내지 못하였다.

실시예 3. ABI -011의 혈관 붕괴 활성

배경: 종양 혈관계는 항암 요법에 대한 확립된 표적이다. ABI-011은 항투불린 및 토포이소머라제 1 억제제 특성을 지닌 티오콜키신 이량체이다. 본 연구에서는, ABI-011을 대상으로 하여 항혈관형성 활성 뿐만 아니라 혈관 붕괴 활성 (VDA)에 관하여 조사하였다.

방법: ABI-011의 항혈관형성 및 VDA 효과는 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC)를 이용한 세관 형성 검정을 사용하여 시험관 내에서 조사하고, 3일생 배아를 이용한 표준 병아리 배아 융모막요막 (CAM) 검정을 사용하여 생체 내에서 조사하였다 (n = 18). 껍질이 없는 메추라기 배아 CAM 검정을 사용하여 VDA의 시간 과정을 결정하였다 (ABI-011 대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 포스페이트 [CA4P]). 메추라기 배아 (n = 36)를 7일째에 ABI-011 (1 내지 16 ㎍/ml)에 노출시키고, VDA를 스코어링하기 위해 60분에 걸쳐 디지털 CAM 영상을 획득하였다. 피하 인간 결장 (HT29) 종양을 무흉선 누드 마우스에서 성장시키고, ABI-011 (20 내지 40 mg/kg; q4dx3, IV) 또는 CA4P (200 mg/kg; qdx4, IV)로 정맥내 (IV) 처치하였다. 동물 체중과 종양 측정치를 매주 3회 기록하고, 관찰된 부작용을 기록하였다.

결과: 세관 형성 검정에서, ABI-011은 신규 미소혈관 형성을 상당히 억제하였고, 심지어 0.01 ㎍/ml의 용량에서도 확립된 미소혈관을 붕괴시켰다. 치킨 배아 CAM 검정에서, ABI-011은 농도-의존적 방식으로 강력한 항혈관형성 활성을 나타내었는데, 생육도에 영향을 미치지 않으면서 5 ㎍에서 90% 이상 억제를 나타내었다. 메추라기 배아 CAM 검정에서, ABI-011은 농도-의존적 및 시간-의존적 방식으로 강력한 VDA를 발휘하였다. 2 ㎍/CAM 정도로 낮은 농도 하의 ABI-011은 처치 후 60분에서 CAM 혈관계의 가시적 붕괴를 유발시켰는데, IC50은 1.8 ㎍/ml인 것으로 계산되었다. 보다 고 농도는 배아 사망율을 증가시켰는데, LD50은 3.4 ㎍/ml였다. 이와는 달리, 혈관 붕괴제 CA4P는 ABI-011의 유효 용량 보다 훨씬 더 높은 농도에서 단지 적당한 수준의 VDA를 나타냈는데, CA4P의 IC50은 13.1 ㎍/ml인 것으로 결정되었고, 이는 12.8 ㎍/ml의 LD50과 유사하다. HT29 종양 모델에 대항하여, ABI-011은 고도로 유효하였는데, 이는 유효하지 않는 CA4P와 비교해서 80% 초과의 종양 성장 억제를 나타낸다.

결론: ABI-011은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 강력하고도 특이적인 항혈관형성 및 혈관 붕괴 활성을 나타내었다. ABI-011은 CA4P 보다 더 우수한 치료 지수를 나타내는 보다 강력한 혈관 붕괴 항종양제인 것으로 결정되었다.

본원에 인용된 모든 참고 문헌 (공개공보, 특허 출원 및 특허 포함)은 각각의 참고 문헌이 개별적이고도 구체적으로 그 전문이 본원에 포함되고 제시된다고 표시하는 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.

본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최상의 양태를 포함한, 본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 이들 바람직한 실시양태는 전술된 설명서 판독시 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 이러한 실시양태를 적당히 이용하는 숙련된 전문가를 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 바와 달리 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명에는 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 특허청구범위에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물이 포함된다. 더우기, 모든 가능한 실시양태에서 상기 언급된 요소들의 모든 조합은, 본원에서 달리 표시되지 않거나 명백히 상반되지 않는다면 본 발명에 포괄된다.

Claims (25)

1. a) 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 유효량의 조성물, 및
   b) 유효량의 항-VEGF 항체
   를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 유효량의 탁산 (taxane)을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체가 IDN-5404인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체가 나노입자의 형태의 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 나노입자가 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 알부민을 포함하는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 나노입자가 알부민으로 코팅한 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 포함하는 것인 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 조성물 중의 나노입자의 평균 직경이 약 200 nm 이하인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 나노입자의 형태의 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 탁산 나노입자 조성물이 탁산 및 알부민을 포함하는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 탁산 나노입자 조성물이 일부민으로 코팅한 탁산을 포함하는 것인 방법.
11. 제8항 또는 제10항에 있어서, 탁산 조성물 중의 나노입자의 평균 직경이 약 200 nm 이하인 방법.
12. 제11항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 (paclitaxel)인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체를 함께 투여하는 방법.
14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 항-VEGF 항체를 동시에 투여하는 방법.
15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산을 함께 투여하는 방법.
16. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체 및 탁산을 동시에 투여하는 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 콜키신 또는 티오콜키신 이량체를 정맥내 투여하는 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항-VEGF 항체를 정맥내 투여하는 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산을 정맥내 투여하는 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-VEGF 항체가 베바시주맙 (bevacizumab)인 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
22. 제21항에 있어서, 암이 혈관 종양인 방법.
23. 제21항에 있어서, 암이 유방암, 결장암 또는 전립선 암인 방법.
24. 제21항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.

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