KR20110121019A - The qhinazoline derivatives which are inhibitor of adp-ribosyl cyclases - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 강력한 에이디피-리보실 사이클라제(ADP-ribosyl cyclase, 이하 ADPR-cyclase라 함)의 활성을 조절하는 퀴나졸린 유도체에 관한 것으로, 보다 구체적으로 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 선택적 ADPR-cyclase 활성 억제제에 관한 것이다. The present invention relates to a quinazoline derivative that modulates the activity of a potent AD-ribosyl cyclase (ADPR-cyclase), and more particularly, selective ADPR- using a quinazoline derivative as an active ingredient. A cyclase activity inhibitor.
ADPR-cyclase는 NAD로부터 cADPR을 형성 하는데 이 cADPR은 식물에서부터 포유동물에 이르기까지 광범위하게 세포내 칼슘농도를 증가시키는 이차전령으로 작용함이 입증되었다 [Thompson, M., White, T., Chini, E.N Braz J. Med. Biol. Res. 39: 739~748, 2006]. 또한 세포내 칼슘농도 균형 조절은 정상생체 유지의 절대적인 필수 기능이다. ADPR-cyclase forms cADPR from NAD, which has been demonstrated to act as a secondary messenger to increase intracellular calcium levels extensively from plants to mammals [Thompson, M., White, T., Chini, EN Braz J. Med. Biol. Res. 39: 739-748, 2006]. In addition, the regulation of intracellular calcium concentration balance is an essential function of normal living maintenance.
안정한 상태에서는 세포내 칼슘농도는 10-7 M 정도로 유지된다. 그러나 질병 상태에서는 세포내 칼슘농도가 정상치의 10-100 배 정도로 증가되며, 이와 같은 높은 농도가 지속적으로 유지되는 상태에서는 세포의 많은 기능이 영향을 받게 되며, 결과적으로 세포의 정상기능을 소실하게 된다. In a stable state, intracellular calcium concentration is maintained at about 10 -7 M. However, in a disease state, intracellular calcium concentration is increased to about 10-100 times the normal value, and in a state where such a high concentration is continuously maintained, many functions of the cell are affected, and as a result, the normal function of the cell is lost. .
고혈압 또는 고혈압을 동반한 당뇨병, 비만, 치매, 허열, 세포증식을 동반한 질환에서도 세포내의 칼슘대사조절에 이상이 생겨, 세포내의 칼슘농도가 정상보다 높게 유지된다 [Resnick, L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease, and related disorders. The mechanism of Syndrome X. Am. J. Hypertens. 6:123S~34S, 1993]. Diabetes with hypertension or hypertension, obesity, dementia, fever, and cell proliferation also cause abnormalities in intracellular calcium metabolism, and intracellular calcium concentrations remain higher than normal [Resnick, L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease, and related disorders. The mechanism of Syndrome X. Am. J. Hypertens. 6: 123S-34S, 1993.
일예로 고혈압과 같은 만성질환자를 살펴보면, 여러 가지 유전적, 환경적 혹은 어떤 질병의 이차적인 원인에 의해서 혈관 평활근세포내의 칼슘농도가 지속적으로 정상치보다 높은 수치를 나타내며, 그 결과 혈관 평활근의 수축을 유발시켜 말초혈관의 저항이 증가되어, 이로 인해 혈압이 정상혈압보다 상승된 상태로 지속적으로 유지되어 고혈압이 초래된다. For example, in chronic diseases such as hypertension, calcium concentrations in vascular smooth muscle cells are continuously higher than normal due to various genetic, environmental, or secondary causes of certain diseases, resulting in contraction of vascular smooth muscle. As a result, peripheral blood vessel resistance is increased, which causes blood pressure to be continuously maintained higher than normal blood pressure, resulting in high blood pressure.
이와 같이 상승된 혈압은 이차적으로 혈관평활근세포와 섬유조직의 증식과 비대를 초래하고, 그 결과, 말초 혈관 저항과 혈압을 더욱 증가시켜, 심혈관계, 뇌 및 신장 등의 장기 기능이 저해되어 심근경색, 협심증, 중풍 및 만성 심부전증 등으로 사망에 이르게 한다고 알려져 있다 [Cowley, A.W.Jr. Long-term control of arterial blood pressure. Physiol. Rev. 72:231-300, 1992].The elevated blood pressure secondaryly leads to hyperplasia and hypertrophy of vascular smooth muscle cells and fibrous tissues. As a result, peripheral blood vessel resistance and blood pressure are further increased, thereby inhibiting organ functions such as cardiovascular system, brain, and kidneys. , Angina, stroke and chronic heart failure are known to cause death [Cowley, AWJr. Long-term control of arterial blood pressure. Physiol. Rev. 72: 231-300, 1992.
췌장으로부터 인슐린 분비에는 ADPR-cyclase의 일종인 CD38 활성에 의한, 즉 cADPR에 의한, 칼슘증가가 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 또한 당뇨병 유발은 안지오텐신의 생성을 증가시키는데 이 펩타이드 호르몬은 신장질환, 고혈압 및 심장병을 유발시킬 뿐만 아니라 ADPR-cyclase을 활성화시키는 것으로 잘 알려져 있다.Insulin secretion from the pancreas is known to play an important role in the increase of calcium by CD38 activity, a kind of ADPR-cyclase, that is, by cADPR. Diabetes induction also increases the production of angiotensin, which is well known to activate ADPR-cyclase as well as to induce kidney disease, hypertension and heart disease.
따라서 ADPR-cyclase는 면역세포, 심장근세포, 췌장 베타세포, 신장근세포 및 신경세포 등에 존재하면서 여러 호르몬의 수용체와 연관되어 세포내 칼슘농도의 증가 및 여러 생리활성을 조절함으로써 이 ADPR-cyclase의 발현 또는 활성 조절에 이상이 있으면 생리현상 (면역, 신장기능, 인슐린분비, 심혈관 기능) 조절에 이상을 일으킬 수 있다. Therefore, ADPR-cyclase is present in immune cells, cardiomyocytes, pancreatic beta cells, renal myocytes and neurons, and is associated with receptors of various hormones to regulate the increase of intracellular calcium levels and various physiological activities. Abnormalities in activity regulation can cause physiological phenomena (immunity, kidney function, insulin secretion, cardiovascular function).
이와 같은 ADPR-cyclase는 여러 호르몬에 의하여 활성화되며 이 효소는 기질 β-NAD로부터 산물인 사이클릭 에이디피-라이보스 (cyclic ADP-ribose, 이하 "cADPR"라 함)를 생성하는데 이 cADPR은 거의 모든 장기에서 세포내 칼슘을 증가시킨다. 또한 ADPR-cyclase의 활성에 의한 칼슘의 이상증가는 인슐린분비 (insulin secretion)[Kim BJ, Park KH, Yim CY, Takasawa S, Okamoto H, Im MJ, Kim UH. Generation of nicotininc acid adenine dinucleotide phosphate and cyclic ADP-ribose by glucagon-like peptide-1 evokes Ca2+ signal that is essential for insuline secreation in mouse pancreatic islets. 57: 868-878, 2008], 세포비대 (hypertrophy) [Gul R, Ra가 JH, Kim SY, Jang KY, Chea JK, Ko JK, Kim UH. Inhibition of ADP-ribosyl cyclase attenuates antiotensin II-induced cardiac hypertrophy. 81: 582-591, 2009], 세포증식 (proliferation) [Kim SY, Gil R, Rah SY, Kim SH, Park SK, Im MJ, Kwon HJ, Kim UH. Molecular mechanism of ADP-ribosyl cyclase activation in angiotensin II signaling in murine mesangial cells. 294: F989-F989, 2008] 등 다양한 생체병리에 요인으로 알려져 왔다 . This ADPR-cyclase is activated by a number of hormones, which produce cyclic ADP-ribose (cyclic ADP-ribose), a product of the substrate β-NAD. Increase intracellular calcium. In addition, the abnormal increase in calcium due to the activity of ADPR-cyclase was induced by insulin secretion (Kim BJ, Park KH, Yim CY, Takasawa S, Okamoto H, Im MJ, Kim UH. Generation of nicotininc acid adenine dinucleotide phosphate and cyclic ADP-ribose by glucagon-like peptide-1 evokes Ca2 + signal that is essential for insuline secreation in mouse pancreatic islets. 57: 868-878, 2008], hypertrophy [Gul R, Ra to JH, Kim SY, Jang KY, Chea JK, Ko JK, Kim UH. Inhibition of ADP-ribosyl cyclase attenuates antiotensin II-induced cardiac hypertrophy. 81: 582-591, 2009], proliferation [Kim SY, Gil R, Rah SY, Kim SH, Park SK, Im MJ, Kwon HJ, Kim UH. Molecular mechanism of ADP-ribosyl cyclase activation in angiotensin II signaling in murine mesangial cells. 294: F989-F989, 2008].
현재까지 가장 잘 연구가 된 ADPR-cyclase는 T-세포 표면 항원인 CD38로서 이 분자는 면역세포 뿐만 아니라 여러 장기에 널리 발현되어 있다. The best studied ADPR-cyclase to date is CD38, a T-cell surface antigen, which is widely expressed in many organs as well as immune cells.
그러나 심장, 신장, 뇌에는 CD38과 다른 ADPR-cyclase가 발현된다고 밝혀졌다 [Partida-Sanchez S, Cockayne D. A., Monard S., Jacobson E. L., Oppenheimer N., Garvy B., Kusser K., Goodrich S., Howard M., Harmsen A., Randall T. D., Lund F. E. Cyclic ADP-ribose production by CD38 regulates intracellular calcium release, extracellular calcium influx and chemotaxis in neutrophils and is required for bacterial clearance in vivo. Nat Med 7:1209-16, 2001].
However, it has been shown that CD38 and other ADPR-cyclases are expressed in the heart, kidney and brain [Partida-Sanchez S, Cockayne DA, Monard S., Jacobson EL, Oppenheimer N., Garvy B., Kusser K., Goodrich S., Howard M., Harmsen A., Randall TD, Lund FE Cyclic ADP-ribose production by CD38 regulates intracellular calcium release, extracellular calcium influx and chemotaxis in neutrophils and is required for bacterial clearance in vivo. Nat Med 7: 1209-16, 2001].
이에 본 발명자는 신규 ADPR-cyclase 억제화합물을 라이브러리 스크리닝을 통하여 시험하여 보았으며, 그 결과 특정 퀴나졸린 유도체가 ADPR-cyclase의 억제효과를 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. Therefore, the present inventors tested a novel ADPR-cyclase inhibitor compound through library screening, and as a result, a specific quinazoline derivative confirmed the inhibitory effect of ADPR-cyclase and completed the present invention.
즉, 본 발명의 목적은 퀴나졸린 유도체를 사용하여 ADPR-cyclase 활성을 억제함으로써 신장 유래 ADPR-cyclase의 활성을 억제하고자 함에 있다.That is, an object of the present invention is to suppress the activity of kidney-derived ADPR-cyclase by using a quinazoline derivative to inhibit ADPR-cyclase activity.
본 발명의 다른 목적은 ADPR-cyclase를 억제하는 저 분자량의 퀴나졸린 유도체를 심장 혹은 신장 또는 뇌 등의 질병 예방 및/또는 치료에 이용하고자 하는 데 있다.
Another object of the present invention is to use a low molecular weight quinazoline derivative that inhibits ADPR-cyclase for the prevention and / or treatment of diseases such as heart, kidney or brain.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 퀴나졸린 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 ADPR-cyclase 억제제를 제공함에 특징이 있다. In order to achieve the above object, the present invention is characterized by providing an ADPR-cyclase inhibitor, characterized in that it contains a quinazoline derivative.
그리고 본 발명은 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체를 제공한다.And the present invention provides a quinazoline derivative of the formula (1).
[화학식 1][Formula 1]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 수소, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 옥시시클로펜탄기, 또는 탄소수 1~4의 저급 아세트아미드기다)로 표시되는 유도체이다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a substituent Or an oxycyclopentane group or a lower acetamide group having 1 to 4 carbon atoms.
여기서, 상기 화학식 1의 유도체가 6,8-디메틸-N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]퀴나졸린-1-아민인 것이 바람직하다. 이때, 본 발명은 상기 화학식 1의 퀴나졸인 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 ADPR-cyclse 활성으로 유도된 신장 및 심혈관계 질환의 예방 및 치료제를 제공한다.
Herein, the derivative of Formula 1 is preferably 6,8-dimethyl-N- [1- (naphthalen-1-yl) ethyl] quinazolin-1-amine. At this time, the present invention provides a prophylactic and therapeutic agent for renal and cardiovascular diseases induced by ADPR-cyclse activity, characterized in that it contains a quinazole derivative of
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체가 6-요오드-N-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민인 것이 바람직하다. 이때, 본 발명은 상기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 ADPR-cyclse 활성으로 유도된 신장 및 심혈관계 질환의 예방 및 치료제를 제공한다.
In the present invention, it is preferable that the derivative of
이때, 상기 유도체 6,8-디메틸-N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]퀴나졸린-1-아민의 유효농도는 0.01 uM ~ 10 uM인 것이 바람직하다. At this time, the effective concentration of the derivative 6,8-dimethyl-N- [1- (naphthalen-1-yl) ethyl] quinazolin-1-amine is preferably 0.01 uM ~ 10 uM.
그리고 상기 유도체 6-요오드-N-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민의 유효농도는 0.05 uM ~ 50 uM인 것이 바람직하다.
The effective concentration of the derivative 6-iodine-N- (2-methoxybenzyl) quinazolin-4-amine is preferably 0.05 uM to 50 uM.
상술한 바에 따르면, ADPR-cyclase의 억제제를 이용하여 인체 내 신장을 비롯한 각 장기에서 일어날 수 있는 질병의 기전을 연구할 수 있는 방법을 제공하고, 질병 치료제 개발에 기초가 될 것으로 기대한다.
As described above, it is expected to provide a method for studying the mechanism of disease that may occur in each organ including the kidney in the human body by using an inhibitor of ADPR-cyclase, and it is expected to be the basis for the development of a disease treatment agent.
도 1은 본 발명의 화합물에 의한 쥐의 신장에서 정제된 ADPR-cyclase 효소의 활성 저해를 나타낸 그래프이며,
도 2a와 도 2b는 마우스 메산지움 세포 (murine mesangial cells, MES-13 (ATCC cell line), 이하 MES-13 세포라 한다.) 에서 본 발명의 화합물이 안지오텐신 II에 의해 증가된 세포내 칼슘증가 억제를 나타낸 그래프이다.
도 3a와 도 3b는 MES-13 세포에서 본 발명의 화합물이 안지오텐신 II에 의해 증가된 세포내 cADPR 생성 억제를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the inhibition of activity of purified ADPR-cyclase enzyme in rat kidney by the compound of the present invention,
2A and 2B show that the compounds of the present invention in mouse mesangial cells (MES-13 (ATCC cell line), MES-13 cells) inhibits the increase of intracellular calcium increased by angiotensin II. The graph shown.
3A and 3B are graphs showing the inhibition of intracellular cADPR production increased by angiotensin II of the compounds of the present invention in MES-13 cells.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 선택적 ADPR-cyclase 활성 억제제 또는 ADPR-cycalse 활성에 의해 증가된 세포내 칼슘증가 저해제를 제공한다.
In order to achieve the above object, the present invention provides a selective ADPR-cyclase activity inhibitor or an intracellular calcium increase inhibitor increased by ADPR-cycalse activity as a quinazoline derivative.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
먼저, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 ADPR-cyclase 효소 활성 억제제를 제공한다.First, the present invention provides an ADPR-cyclase enzyme activity inhibitor comprising the quinazoline derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient.
[화학식 1][Formula 1]
(여기서 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 수소, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 옥시시클로펜탄기, 또는 탄소수 1~4의 저급 아세트아미드기다)Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a substituent An oxycyclopentane group or a lower acetamide group having 1 to 4 carbon atoms)
여기서 상기 화학식 1로 표시되는 유도체중 바람직한 퀴나졸린 유도체로는 6,8-디메틸-N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]퀴나졸린-1-아민(이하 화합물 1이라 한다.), 6-요오드-N-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민(이하 화합물 2라 한다.)이다.
Preferred quinazoline derivatives among the derivatives represented by Formula 1 include 6,8-dimethyl-N- [1- (naphthalen-1-yl) ethyl] quinazolin-1-amine (hereinafter referred to as Compound 1), 6-iodine-N- (2-methoxybenzyl) quinazolin-4-amine (hereinafter referred to as compound 2).
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 ADPR-cyclase의 활성 억제 효과 및 ADPR-cyclase의 활성으로 증가된 세포내 칼슘 및 cADPR 생성 억제효과를 나타내고 있다. ADPR-cyclase의 활성을 억제함으로서 심장 및 신장 혹은 뇌질환을 위한 치료제로 사용할 수 있다. The quinazoline derivatives of the present invention exhibit an inhibitory effect on the activity of ADPR-cyclase and an inhibitory effect on intracellular calcium and cADPR production increased by the activity of ADPR-cyclase. By inhibiting the activity of ADPR-cyclase can be used as a treatment for heart and kidney or brain disease.
이하의 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 이와 같이 심혈관계 질환에서 나타나는 ADPR-cyclase의 활성을 억제하는 기전을 경유하여 심혈관계 심장, 신장 질환을 선택, 특이적으로 억제하는데 기여하는 것으로 확인되었다.
As demonstrated by the following examples, the compounds according to the present invention select and specifically inhibit cardiovascular heart and kidney diseases via a mechanism for inhibiting the activity of ADPR-cyclase in cardiovascular diseases. It was confirmed to contribute.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1에서 목적 화합물은 ADPR-cyclase를 선택, 특이적으로 강력하게 억제하는 작용을 가지고 있어 임상적으로 유용한 각 세포별 선택적 억제제, 나아가 심장 혹은 신장 또는 뇌 등의 질병 예방 및/또는 치료제로 사용할 수 있다.
As mentioned above, the target compound in the formula (1) according to the present invention has a function of selectively and specifically inhibiting ADPR-cyclase, and thus is a selective inhibitor for each cell which is clinically useful, furthermore, heart or kidney or brain. It can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for such diseases.
상기 화학식 1의 화합물은 임상 투여시 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
The compound of Formula 1 may be administered in various oral and parenteral dosage forms for clinical administration, and when formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc., which are commonly used, may be used. Are manufactured.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제도 사용된다. Solid form preparations for oral administration include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, water It is prepared by mixing cross, lactose or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유지 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents, oils and syrups, and include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. Can be.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories. As the non-aqueous solvent and the suspension solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used. As the base of the suppository, utopsol, macrosol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, gelatin and the like can be used.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 1~1,000 mg/일이며, 바람직하게는 10~100 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
In addition, the dosage of the compound represented by
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
However, the following examples are merely to illustrate the present invention is not limited to the contents of the present invention.
실시예Example 1 : One : 렛트Let 신장 kidney ADPRADPR -- cyclasecyclase 활성 억제효과Activity inhibitory effect
(1) 실험방법(1) Experimental method
96-well plate에 렛트 신장 ADPR-cyclase와 0.1 M 인산나트륨 버퍼를 섞은 용액을 96-well plate에 넣고, 디메틸술폭시드 용매에 화합물을 1 ㎕씩 처리한 후, 실온에서 5분 방치한 뒤 4℃로 옮겨 다시 5분 방냉한다. 2 mM-NGD (Nicotinamide Guanine Dinucleotide)를 각 well에 2 ㎕씩 처리한다. 잘 섞이도록 plate의 각 면을 수 회 두드려 준 후 37℃에서 30분간 반응시킨다. 반응 완료 후 4℃에서 5분간 냉각하여 효소-기질 반응이 멈추도록 한다. 각 well에 200 ㎕ 버퍼를 첨가한 후 excitation 297 nm, emission 410 nm에서 형광 분석기로 흡광도를 측정하였다. 약제 무처리군에 비해 상대적으로 흡광도가 낮은 것을 효과적인 저해제로 판정하였다In a 96-well plate, put a mixture of let's kidney ADPR-cyclase and 0.1 M sodium phosphate buffer into a 96-well plate, treat 1 µl of the compound in dimethylsulfoxide solvent, and leave it at room temperature for 5 minutes, then 4 ° C. Transfer to cool for 5 minutes. 2 mM-NGD (Nicotinamide Guanine Dinucleotide) is treated with 2 μl of each well. Tap each side of the plate several times to mix well and let it react for 30 minutes at 37 ℃. After completion of the reaction, the mixture was cooled at 4 ° C. for 5 minutes to stop the enzyme-substrate reaction. After adding 200 μl buffer to each well, absorbance was measured by a fluorescence analyzer at excitation 297 nm and emission 410 nm. The relatively low absorbance was determined to be an effective inhibitor compared to the drug-free group.
(2) 실험결과는 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보듯이 화합물 1과 2에 의해 렛트 신장 ADPR-cyclase의 활성이 100 uM 농도를 처리하였을 때 각각 51.9±1.4%, 51.2±0.2% 수준으로 억제되는 결과를 나타내었다.
(2) The experimental results are shown in FIG. As shown in FIG. 1, the renal kidney ADPR-cyclase activity was inhibited by 51.9 ± 1.4% and 51.2 ± 0.2% when treated with 100 uM, respectively.
실시예Example 2 : 2 : MESMES -13 -13 세포내Intracellular 칼슘농도 변화 Calcium Concentration Change
(1) 실험방법(1) Experimental method
세포내 칼슘 농도 변화는 Xie et al [Xie GH, Rah SY, Yi KS, Han MK, Chae SW, Im MJ, Kim UH. Biochem Biophys Res Commun 307:713-718, 2003] 에 의해 보고된 방법에 의해 제조하였다. Changes in intracellular calcium concentrations were described in Xie et al [Xie GH, Rah SY, Yi KS, Han MK, Chae SW, Im MJ, Kim UH. Biochem Biophys Res Commun 307: 713-718, 2003].
구체적으로는 칼슘 indicater인 5 uM fluo-3 AM을 HBSS (HEPES 20 mM, NaCl 145 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, D-Glucose 5 mM, pH 7.4) buffer에서 MES-13 세포에 30분 동안 처리한 다음 HBSS buffer로 3회 씻어준다. Specifically, 5 uM fluo-3 AM, a calcium indicater, was added to MES-13 cells in HBSS (
화합물을 농도별로 30분간 전처리한 뒤 안지오텐신 II 150nM을 처리하여, 세포내 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 세포내 칼슘의 측정은 488 nm 의 excitation 파장과 530 nm의 emission 파장을 갖는 공초점 현미경에서 이루어졌으며 530nm에서의 이미지를 수집하여 칼슘의 농도를 산출하였다. After the compound was pretreated for 30 minutes by concentration, and treated with angiotensin II 150 nM, intracellular calcium concentration change was measured. Intracellular calcium was measured under confocal microscope with excitation wavelength of 488 nm and emission wavelength of 530 nm. The concentration of calcium was calculated by collecting images at 530 nm.
(2) 실험결과는 도 2a와 도 2b에 나타내었다. 도 2a와 도 2b에서 보듯이, 안지오텐신 II 만을 처리하면, 처리 후 10초 안에 세포내 칼슘농도가 증가하고, 증가된 상태로 200 초 이상 유지되었다. (2) The experimental results are shown in Figs. 2a and 2b. As shown in Figures 2a and 2b, when only angiotensin II treatment, intracellular calcium concentration increased within 10 seconds after the treatment, and maintained in the increased state for more than 200 seconds.
반면, 화합물 1과 2를 전처리하였을 때 지속적으로 증가된 칼슘을 선택적으로 감소시키는 결과를 나타내었다.
On the other hand, pretreatment with
실시예Example 3 : 3: MESMES -13 -13 세포내Intracellular cADPRcADPR 농도의 변화 Change in concentration
(1) 실험방법 (1) Experimental method
세포내 cADPR 농도 변화는 Graeff R et al [Graeff R, Lee HC. A novel cycling assay for cellular cADP-ribose with nanomolar sensitivity. Biochem J 361:379-84, 2002] 에 의해 보고된 방법에 의해 제조하였다. Changes in intracellular cADPR concentrations were reported by Graeff R et al [Graeff R, Lee HC. A novel cycling assay for cellular cADP-ribose with nanomolar sensitivity. Biochem J 361: 379-84, 2002].
구체적으로는 MES-13 세포에 화합물을 농도별로 30분간 전처리한 뒤, 150 nM의 안지오텐신 II를 60초간 처리한 후 0.6 M 삼염화아세트산 (trichloroacetic acid)을 이용하여 세포내 cADPR을 추출한 뒤, 0.1 ml의 추출물과, cADPR 표준용액을 50 ㎕의 ADPR cyclase (0.3 ㎍/ml), 니코틴아미드(nicotinaminde, 30 mM), 인산나트륨(sodium phosphate, 100 mM) 혼합용액 50 ㎕를 넣고, 상온에서 15 분간 반응시켰다. Specifically, MES-13 cells were pretreated with compounds for 30 minutes by concentration, 150 nM of angiotensin II for 60 seconds, and then intracellular cADPR was extracted using 0.6 M trichloroacetic acid. 50 μl of ADPR cyclase (0.3 μg / ml), nicotinamide (30 mM), and 50 μl of sodium phosphate (100 mM) mixed solution were added to the cADPR standard solution and reacted at room temperature for 15 minutes. .
이 혼합액에 에탄올(ethanol, 2%), 알콜디하이드로게네이즈(alcohol dehydrogenase, 100 ㎍/ml), 레자주린 (resazurin, 20 uM), 디아포라아제 (diaphorase, 10 ㎍/ml), FMN(10 uM), 니코틴아미드(10 mM), 우혈청알부민(BSA, 0.1 mg/ml), 인산나트륨 (100 mM)을 넣고, 2-4시간 동안 반응시켰다. 반응물은 544 nm와 590nm 사이의 형광분광광도계를 사용하여 흡광도를 측정하였다. Ethanol (2%), alcohol dehydrogenase (100 µg / ml), resazurin (20 uM), diaphorase (10 µg / ml), FMN (10) uM), nicotinamide (10 mM), bovine serum albumin (BSA, 0.1 mg / ml) and sodium phosphate (100 mM) were added and reacted for 2-4 hours. The reaction was measured for absorbance using a fluorescence spectrophotometer between 544 nm and 590 nm.
(2) 실험결과는 도 3a와 도 3b에 나타내었다. MES-13 세포에서 안지오텐신 II 에 의한 cADPR은 대조군에 약 2 배가량 생성량이 증가하였으나, 화합물 1과 2를 전처리하였을 경우 세포내 cADPR의 생성이 현저히 감소됨을 보였다.
(2) The experimental results are shown in Figs. 3a and 3b. In MES-13 cells, angiotensin II-induced cADPR increased approximately 2-fold in the control group, but pretreatment with
실시예Example
4 : 제 1형 당뇨병성 신장 손실 마우스에서 화합물 1의 치료 효과 4: Therapeutic Effect of
(1) 실험방법 (1) Experimental method
웅성 마우스 (C57BL/6 mice, Orient, 한국) [체중 19-21g/마리]에 스트렙토조토신 (Streptozotocin, STZ, Sigma, USA) 75 mg/과 5일후에 100 mg/kg으로 정맥 주사하여 당뇨병을 유발시켰다 [Tay, Y.-C., Wang, Y., Kairaitis, L., Rangan, G. K., Zhang, C., Harris, D. C. H., Can murine diabetic nephropathy be separated from superimposed acute renal failure-Kidney international, 68:391-398, 2005].Diabetes was administered by intravenous injection of 75 mg / of streptozotocin (Streptozotocin, STZ, Sigma, USA) in male mice (C57BL / 6 mice, Orient, Korea) [weight 19-21 g / horse] at 100 mg / kg after 5 days. May, Y.-C., Wang, Y., Kairaitis, L., Rangan, GK, Zhang, C., Harris, DCH, Can murine diabetic nephropathy be separated from superimposed acute renal failure-Kidney international, 68 : 391-398, 2005].
스트렙토조토신을 투여한 다음날부터 군당 6마리씩으로 하여 실험하며, 각 군의 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였으며 매일 정오에서 오후 2시 사이에 화합물 1 (327 ㎍/kg)을 대조군과 함께 2주간 복강 주사하였다. Six mice per group were tested from the day after streptozotocin was administered. The water and feed of each group were freely ingested, and compound 1 (327 ㎍ / kg) was intraperitoneally injected for 2 weeks with the control group between noon and 2 pm daily. It was.
혈당의 측정은 라이프스캔사 (Lifescan, Inc., USA) 의 One touch basicTM을 사용하였으며 혈당측정 24시간 이전부터 약물 투여를 중지하였다. Blood glucose was measured using Onescan basic ™ of Lifescan, Inc., USA, and drug administration was stopped 24 hours before blood glucose measurement.
마우스의 대사율 측정은 국내에서 생산 판매되는 메타볼릭 케이지 (metabolic cage)를 이용하여 24시간 동안의 사료와 물 섭취량, 소변량 등을 정량하였고, 채취된 소변의 생화학적 검사를 위해 단백질측정용 시액 (Bio-Rad, USA)을 사용하였다.The metabolic rate of mice was measured by measuring the amount of feed, water intake, and urine for 24 hours using a metabolic cage produced and sold in Korea. -Rad, USA).
(2) 실험결과는 하기 표 1에 나타내었다.(2) The experimental results are shown in Table 1 below.
상기 표에서 보듯이, 6,8-디메틸-N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]퀴나졸린-1-아민은 당뇨에 의한 신장비대를 유의하게 억제하였으며, 당뇨병성 신증에 의해 증가된 24시간 소변의 단백질량도 약물 투여군에서 유의하게 감소하였다.
As shown in the table, 6,8-dimethyl-N- [1- (naphthalen-1-yl) ethyl] quinazolin-1-amine significantly suppressed renal hypertrophy due to diabetes and increased by diabetic nephropathy. The amount of protein in the 24 hour urine was also significantly decreased in the drug group.
Claims (8)
[화학식 1]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 수소, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 옥시시클로펜탄기, 또는 탄소수 1~4의 저급 아세트아미드기다)A quinazoline derivative of the formula (1).
[Formula 1]
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a substituent An oxycyclopentane group or a lower acetamide group having 1 to 4 carbon atoms)
상기 화학식 1의 유도체가 6,8-디메틸-N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]퀴나졸린-1-아민인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 유도체.The method of claim 2,
Quinazoline derivative, characterized in that the derivative of Formula 1 is 6,8-dimethyl-N- [1- (naphthalen-1-yl) ethyl] quinazolin-1-amine.
A prophylactic and therapeutic agent for renal and cardiovascular diseases induced by ADPR-cyclse activity, comprising a quinazoline derivative of formula (1) according to claim 4.
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US10934284B2 (en) * | 2013-02-01 | 2021-03-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Aminoquinazoline compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic, and anticancer activity |
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WO2006071095A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity |
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