KR20110103621A - Manufacturing method for donepezil hcl - Google Patents
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Abstract
본 발명은 노인성 치매에 사용되는 환상 아민 화합물 도네페질 염산염 유도체의 제조에 관한 것으로서, a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 에스테르기를 환원하여 하기 화학식 3을 얻은 다음 술폰화 반응하여 하기 화학식 4를 얻고, 요오드화 반응으로 하기 화학식 5를 얻는 단계; b) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 7 또는 화학식 7-1과 축합 반응하여 하기 화학식 8 또는 화학식 8-1을 얻고, 상기 단계 a)에서 얻어진 화학식 5와 커플링하여 하기 화학식 9 또는 화학식 9-1을 얻는 단계; 및 c) 상기 단계 b)에서 얻어진 화학식 9 또는 화학식 9-1을 염산과 반응하여 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2의 도네페질 염산염을 얻는 제조 방법을 제공한다.
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 7-1>
<화학식 8>
<화학식 8-1>
<화학식 9>
<화학식 9-1>
<화학식 1-1>
<화학식 1-2>
<Formula 2>
<Formula 3>
<Formula 4>
<Formula 5>
<Formula 6>
<Formula 7>
<Formula 7-1>
(8)
<Formula 8-1>
≪ Formula 9 >
<Formula 9-1>
<Formula 1-1>
<Formula 1-2>
Description
본 발명은 노인성 치매에 사용되는 환상 아민 화합물 도네페질 염산염 유도체의 제조에 관한 것이다.The present invention relates to the preparation of cyclic amine compound donepezil hydrochloride derivatives used for senile dementia.
치매는 뇌기능이 손상되면서 기억력, 언어 능력, 판단력, 사고력 등의 지적기능이 지속적.전반적으로 저하되어 일상생활이 어려운 병적상태를 일컫는 증후군으로 알츠하이머 병(Alzheimer’s Disease, AD), 혈관성 치매, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 루이소체 치매, 크루츠펠트-야곱 병, 픽병 등이 치매를 유발하는 질환으로, 이들 중 알츠하이머 병이 50~70%를 차지하며, 혈관성 치매가 두 번째로 빈도가 높은 것으로 알려져 있다. AD로 알려져 있는 노인성 치매질환은 가장 흔한 퇴행성 질환으로 심장병, 암에 이어 사망률이 높은 6대 주요 질병의 하나로(NY Times 2007년 8월), 나이가 들어감에 따라 뇌신경계의 정보 전달에 가장 중요한 뇌신경세포의 사멸, 뇌신경세포와 뇌신경세포 사이의 정보를 전달하는 시냅스의 형성이나 기능상의 문제, 뇌신경의 전기적 활동성의 이상적 증가나 감소로 인하여 증상이 나타나게 된다. 약품으로 노인성 치매를 치료하는 여러 약물이 개발되었으나 치료에 매우 유용한 약물이 없었다. 특히 알츠하이머 노인성 치매는 콜린성 기능의 저하를 동반하기 때문에 아세틸콜린 전구물질과 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 관점으로부터 치료약제의 개발이 제안되었고 또 시도되었다.Alzheimer's disease (AD), vascular dementia, and Parkinson's disease are dementia syndromes. , Huntington's disease, Lewy body dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, and Pick's disease are the causes of dementia. have. Geriatric dementia, also known as AD, is the most common degenerative disease and one of the six major diseases with high mortality following heart disease and cancer (NY Times, August 2007). Symptoms are caused by cell death, the formation or functioning of synapses that carry information between the neurons and neurons, and the ideal increase or decrease in electrical activity of the brain nerves. Several drugs have been developed to treat senile dementia, but none have been very useful. In particular, Alzheimer's senile dementia is accompanied by a decrease in cholinergic function. Therefore, the development of therapeutic drugs has been proposed and attempted from the viewpoint of acetylcholine precursors and acetylcholine esterase inhibitors.
현재까지 알려진 도네페질 염산염을 제조하는 방법은 여러가지가 알려져 있는데 미국 특허(1990) 4,895,841은 아래와 그림 1과 같다.There are a number of known methods for preparing donepezil hydrochloride. The US patent (1990) 4,895,841 is shown in Figure 1 below.
<그림 1> <Picture 1>
위 방법은 대용량 생산이 어려운데 그 이유는 -78℃라는 저온을 요구하고, 시약과 용매가 고가이며, 또한 무수 상태를 유지해야 하며, 특히 화합물 2와 1을 순수하게 얻고자 할 때, 칼람 크로마토그라피를 사용함으로서 오랜 시간과 생산 용량의 한계를 나타낸다. 더구나 총 수율이 27%로 매우 저조하다.
The above method is difficult to produce in large quantities because of the low temperature of -78 ° C, the high cost of reagents and solvents, and the maintenance of anhydrous conditions, especially when the compounds 2 and 1 are purely obtained. By using, it shows long time and production capacity limit. Moreover, the total yield is very low at 27%.
다른 방법이 일본 특허(1999) 11171861에 나타나 있는데 반응은 아래 그림 2와 같다.Another method is shown in Japanese Patent (1999) 11171861, the reaction is shown in Figure 2 below.
<그림 2><Picture 2>
위 반응의 단점은 NaOMe의 흡습성이 매우 강하다는 것이다. 즉 무수 상태를 유지하기 어렵다.
The disadvantage of the above reaction is that the hygroscopicity of NaOMe is very strong. That is, it is difficult to maintain anhydrous state.
또한 미국 특허(2002) 6,492,522 B1은 아래 그림 3과 같다.In addition, US Patent (2002) 6,492,522 B1 is shown in Figure 3 below.
<그림 3><Figure 3>
위 반응의 단점은 그림 3의 화합물 6이 화합물 5로부터 만들어 지는데 화합물 5의 가격이 비싸고, 상업적으로 이용하기가 쉽지 않고, 화합물 7을 얻기 위해 피리딘의 수소화 반응이 매우 어렵고, 칼람 크로마토그라피를 사용함으로서 오랜 시간과 생산 용량의 한계를 나타낸다.
The disadvantage of this reaction is that compound 6 in Figure 3 is made from compound 5, which is expensive, not easy to use commercially, hydrogenation of pyridine is very difficult to obtain compound 7, and by using column chromatography It shows a long time and a limit of production capacity.
또한 WO 99/36405는 아래 그림 4와 같다.WO 99/36405 is also shown in Figure 4 below.
<그림 4><Figure 4>
상기 그림 4의 화합물 13은 최루 효과가 있고, 상업적으로 얻기가 어려우므로 먼저 화합물 13은 중간체인 4-picoline-N-oxide로 부터 얻어지는데 그 물질은 매우 흡습성이 강하고, 4-picoline-N-oxide을 아세틸화, 가수분해, 그리고 염소화 반응을 해야하나 공장에서는 쉽게 조작하기가 어렵다. 또한 화합물 16을 수소화 반응을 하기 위해 PtO2를 촉매로 사용해야 하나 매우 고가이므로 경제적이지 못하다. 그리고 화합물 12와 화합물 13을 반응시키기 위해 수소화 나트륨을 사용하나 매우 흡습성이 강해 무수 반응에 적합하지가 못하고 발화의 위험성이 있다.Since compound 13 of FIG. 4 has tearing effect and is difficult to obtain commercially, compound 13 is obtained from intermediate 4-picoline-N-oxide, which is very hygroscopic, and 4-picoline-N-oxide. Acetylation, hydrolysis, and chlorination have to be done, but they are difficult to manipulate in the plant. In addition, PtO 2 should be used as a catalyst for hydrogenation of compound 16, but it is not economical because it is very expensive. In addition, sodium hydride is used to react the compound 12 and the compound 13, but it is very hygroscopic, so it is not suitable for anhydrous reaction and there is a risk of ignition.
또한 미국 특허 6,953,856은 아래 그림 5와 같다.In addition, US Patent 6,953,856 is shown in Figure 5 below.
<그림 5><Figure 5>
상기 그림 5의 화합물 5는 상업적으로 얻기가 어렵고, 화합물 11을 얻기 위해 사용되는 즉, 벤질화 반응에 사용되는 브로모벤젠은 최루효과가 매우 크며, 독성이 강해 공장 크기에서는 조작하기가 쉽지 않다.Compound 5 of FIG. 5 is difficult to obtain commercially, and bromobenzene, which is used to obtain compound 11, that is, used in the benzylation reaction, has a very tearing effect and is highly toxic and difficult to operate at plant size.
다른 방법들이 많이 개발되었으나(US(1997) 5,606,064, WO(1997) 22,584, US(2003) 6,649,765 B1, EP(2004) 138,660 A1) 반응 시간이 길거나 조작이 용이하지 않고, 공장 생산에는 적당하지 못한 단점들이 있다.
Many other methods have been developed (US (1997) 5,606,064, WO (1997) 22,584, US (2003) 6,649,765 B1, EP (2004) 138,660 A1) long reaction times, not easy to operate, and not suitable for factory production. There is.
2007년(Synthetic Commun., 37(17), 2847-2853)에 인도의 Natco 제약회사에서 아래 <그림 6>의 방법으로 제조를 하였다.In 2007 (Synthetic Commun., 37 (17), 2847-2853), it was manufactured by Natco Pharmaceutical Co., Ltd. in India as shown in Figure 6.
<그림 6><Figure 6>
상기 그림 6의 방법은 라셈화물로 나타낸 피페리딘 유도체가 원하는 목적을 달성하였으나 제조 방법이 비 효율적이며, 그리고 라셈화물을 사용함으로 예기치 못한 부작용을 수반할 수도 있다. The method shown in Figure 6 above achieves the desired purpose of the piperidine derivatives represented by the lasemide, but the preparation method is inefficient and may involve unexpected side effects with the use of the lasemide.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 환상 아민 화합물 도네페질 염산염 유도체의 효율적인 제조방법을 확립하는 것, 특히 라셈화물이 아닌 순수하게 환상 아민 화합물 도네페질 염산염 유도체를 얻는 제조방법을 확립하는 것이다.
Accordingly, the technical problem to be achieved by the present invention is to establish an efficient method for producing a cyclic amine compound donepezil hydrochloride derivative, and in particular, to establish a method for obtaining a pure cyclic amine compound donepezil hydrochloride derivative rather than a lasemide.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은The present invention to solve the above problems
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 에스테르기를 환원하여 하기 화학식 3을 얻은 다음 술폰화 반응하여 하기 화학식 4를 얻고, 요오드화 반응으로 하기 화학식 5를 얻는 단계; a) reducing the ester group of the compound represented by Formula 2 to obtain Formula 3 below, followed by sulfonation to obtain Formula 4 below, to obtain Formula 5 by iodide reaction;
b) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 7 또는 화학식 7-1과 축합 반응하여 하기 화학식 8 또는 화학식 8-1을 얻고, 상기 단계 a)에서 얻어진 화학식 5와 커플링하여 하기 화학식 9 또는 화학식 9-1을 얻는 단계; 및b) Condensation reaction of the compound represented by Formula 6 with Formula 7 or Formula 7-1 to obtain Formula 8 or Formula 8-1, and coupling with Formula 5 obtained in step a) to Formula 9 or Formula Obtaining 9-1; And
c) 상기 단계 b)에서 얻어진 화학식 9 또는 화학식 9-1을 염산과 반응하여 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2의 도네페질 염산염을 얻는 제조 방법을 제공한다.c) a method of preparing the donepezil hydrochloride of formula 1-1 or formula 1-2 by reacting formula (9) or formula (9-1) obtained in step b) with hydrochloric acid.
<화학식 2><Formula 2>
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 7-1><Formula 7-1>
<화학식 8><Formula 8>
<화학식 8-1><Formula 8-1>
<화학식 9><Formula 9>
<화학식 9-1><Formula 9-1>
<화학식 1-1><Formula 1-1>
<화학식 1-2><Formula 1-2>
상술한 바와 같은 본 발명에 있어서,In the present invention as described above,
상기 단계 a)의 술폰화 반응 시, 사용되는 이탈기 공여체로 토실, 메탄술포닐, 및 트리플루오로아세틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선태되는 어느 하나이며, 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 반응 온도는 0 내지 30℃가 요구되며,
In the sulfonation reaction of step a), the leaving group donor used is any one selected from the group consisting of tosyl, methanesulfonyl, and trifluoroacetyl, and bases used are triethylamine and diisopropylethyl. Any one selected from the group consisting of amines and pyridine, the solvent is any one selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and ethyl ether, the reaction temperature is 0 to 30 ℃ Required,
상기 단계 a)의 요오드화 반응 시, 사용되는 요오드 공여체로 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화 테트라부틸 암모늄, 및 요오드화 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 반응 온도는 0 내지 30℃가 요구되며,In the iodide reaction of step a), the iodine donor used is any one selected from the group consisting of iodine, sodium iodide, tetrabutyl ammonium iodide, and potassium iodide, and the solvent is dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Acetonitrile, tetrahydrofuran, and any one selected from the group consisting of ethyl ether, the reaction temperature is 0 to 30 ℃ is required,
상기 단계 b)의 축합 반응 시, 사용되는 산 공여체로 염산, 황산, 질산, p-톨루엔산, 및 루이스산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 사용되는 아민은 2,5 위치가 트랜스인 디 알킬을 갖는 2차 이며, 반응 온도는 0 내지 30℃가 요구되며,
In the condensation reaction of step b), the acid donor used is any one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, p-toluic acid, and Lewis acid, and the solvent is dichloromethane, 1,2-dichloroethane. , Tetrahydrofuran, and any one selected from the group consisting of ethyl ether, the amine used is a secondary having a dialkyl in the 2,5 position is trans, the reaction temperature is required 0 to 30 ℃,
상기 단계 b)의 커플링 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 용매를 사용하고, 반응 온도는 0 내지 100℃에서 이루어지거나, 상기 화학식 5를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 용매에 용해 후, 1 내지 5시간에 걸쳐 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 용매에 용해된 상기 화학식 8 또는 화학식 8-1에 0 내지 50℃ 온도에서 1 내지 2시간 동안 적가하여 이루어지며,
The coupling reaction of step b) uses any solvent selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane, the reaction temperature is from 0 to 100 ℃ Or dissolve in Chemical Formula 5 in any one solvent selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane, and then dichloromethane, 1 To the above formula 8 or formula 8-1 dissolved in any one solvent selected from the group consisting of, 2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane dropwise for 1 to 2 hours at a temperature of 0 to 50 ℃ Done,
상기 단계 b)의 커플링 반응 후, 얻어진 이미노늄 중간체를 반응 온도는 0 내지 100℃에서 1 내지 5시간 동안 가열. 환류하면서 산으로 가수분해하여 상기 화학식 9 또는 화학식 9-1를 제조하는 것을 특징으로 한다.
After the coupling reaction of step b), the obtained iminonium intermediate is heated at a reaction temperature of 0 to 100 ℃ for 1 to 5 hours. It is characterized in that the above formula (9) or (9-1) to prepare by hydrolysis with acid at reflux.
상술한 바와 같은 본 발명에 있어서,In the present invention as described above,
상기 단계 a)의 술폰화 반응 시, 상기 이탈기 공여체는 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 5 당량비로 사용되고, 상기 염기 또한 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 5 당량비로 사용되며,
In the sulfonation reaction of step a), the leaving group donor is used in an amount of 0.1 to 5 equivalents relative to the compound, and the base is also used in an amount of 0.1 to 5 equivalents relative to the compound,
상기 단계 a)의 요오드화 반응 시, 상기 요오드 공여체는 화합물에 대하여 1 당량 내지 5 당량비로 사용되며,
In the iodization reaction of step a), the iodine donor is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the compound,
상기 단계 b)의 축합 반응 시, 상기 아민 공여체는 화합물에 대하여 1 당량 내지 10 당량비로 사용되며,
In the condensation reaction of step b), the amine donor is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the compound,
상기 단계 b)의 축합 반응 시, 상기 산 공여체는 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 5 당량비로 사용되며,
In the condensation reaction of step b), the acid donor is used in an amount of 0.1 to 5 equivalents based on the compound,
상기 단계 b)의 커플링 반응 후, 얻어진 이미노늄 중간체를 산으로 가수분해할 때 사용되는 산 공여체는 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 2 당량비로 사용되며,
After the coupling reaction of step b), the acid donor used when hydrolyzing the iminonium intermediate obtained with an acid is used in an amount of 0.1 to 2 equivalents relative to the compound,
상기 단계 b)의 커플링 반응 후 얻어진 화학식 9 또는 화학식 9-1를 염산염으로 제조할 때 사용되는 염산 공여체는 화합물에 대하여 1 당량 내지 3 당량비로 사용되는 것을 특징으로 한다.The hydrochloric acid donor used when the formula (9) or formula (9-1) obtained after the coupling reaction of step b) with hydrochloride is used in an amount of 1 to 3 equivalents based on the compound.
상술한 바와 같은 본 발명에 따라 환상 아민 화합물 도네페질 염산염 유도체의 효율적인 제조방법을 확립할 수 있었으며, 특히 라셈화물이 아닌 순수하게 환상 아민 화합물 도네페질 염산염 유도체를 얻을 수 있었다.According to the present invention as described above, it was possible to establish an efficient method for producing the cyclic amine compound donepezil hydrochloride derivative, and in particular, it was possible to obtain a pure cyclic amine compound donepezil hydrochloride derivative rather than a lassemide.
본 발명에 따라 화학식 1-1과 화학식 1-2의 도네페질 염산염 유도체를 제조하는 방법은 다음과 같다According to the present invention is a method for preparing the donepezil hydrochloride derivatives of Formula 1-1 and Formula 1-2 is as follows.
먼저 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 에스테르기를 환원하여 상기 화학식 3을 얻은 다음 술폰화 반응하여 상기 화학식 4를 얻고, 요오드화 반응으로 상기 화학식 5를 얻는 단계(하기 반응식 1 참조)와First, the ester group of the compound represented by Chemical Formula 2 is reduced to obtain Chemical Formula 3, and then sulfonation is performed to obtain Chemical Formula 4, and the Chemical Formula 5 is obtained by iodide reaction (see Scheme 1) and
이어서 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 상기 화학식 7과 축합 반응하여 상기 화학식 8을 얻고 상기 단계 에서 얻어진 화학식 5와 커플링하여 상기 화학식 9을 얻은 다음(하기 반응식 2참조), 화학식 9을 염산과 반응하여 상기 화학식 1-1의 도네페질 염산염 유도체를 제조(하기 반응식 3 참조)하는 단계로 이루어진 방법이 있다.Subsequently, the compound represented by Chemical Formula 6 is condensed with Chemical Formula 7 to obtain Chemical Formula 8, which is coupled with Chemical Formula 5 obtained in the step to obtain Chemical Formula 9 (see Scheme 2), and then, Chemical Formula 9 is reacted with hydrochloric acid. To prepare a donepezil hydrochloride derivative of Formula 1-1 (see Scheme 3 below).
또 다른 방법으로는 하기 반응식 1에서와 같은 화학식 5를 얻고, 이어서 화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 7-1과 축합 반응하여 상기 화학식 8-1을 얻고, 상기 단계에서 얻어진 화학식 5와 커플링하여 상기 화학식 9-1을 얻는 다음(반응식 4 참조), 화학식 9-1을 염산과 반응하여 상기 화학식 1-2의 도네페질 염산염유도체를 제조하는 단계로 이루어진 방법이 있다.As another method, to obtain the formula (5) as in Scheme 1, and then to the compound represented by the formula (6) condensation reaction with the formula (7-1) to obtain the formula (8-1), by coupling with the formula (5) obtained in the step To obtain the formula 9-1 (see Scheme 4), there is a method consisting of reacting the formula 9-1 with hydrochloric acid to prepare the donepezil hydrochloride derivative of formula 1-2.
<반응식 1><Scheme 1>
<반응식 2><Scheme 2>
<반응식 3><Scheme 3>
<반응식 4><Scheme 4>
<반응식 5>Scheme 5
구체적으로 보면, 상기 식에서 출발 중간체인 화학식 4는 또 다른 출발 물질인 화학식 3(Organic Process Research & Development 2008, 12, 731-735)과 p-토실 클로라이드, 트리에틸아민을 디클로로메탄 용액에서의 반응으로부터 얻는다. 얻어진 화학식 4를 아세톤에 녹이고 요오드화 나트륨을 가하여 가열 환류하여 화학식 5를 제조한다. 화학식 6을 화학식 7과 클로로포름 용액에서 산 촉매하 축합 반응하여 화학식 8을 감압 증류하여 얻고, 얻은 화학식 8을 화학식 5와 커플링하여 불순한 화학식 9를 얻는다. 불순한 화학식 9를 혼합 유기용매에서 재결화하여 순수한 화학식 9를 수득 후, 염산염인 화학식 1-1을 제조한다. 마찬가지로 화학식 6을 화학식 7-1과 클로로포름 용액에서 산 촉매하 축합 반응하여 화학식 8-1을 감압 증류하여 얻고, 얻은 화학식 8-1을 화학식 5와 커플링하여 불순한 화학식 9-1을 얻는다. 불순한 화학식 9-1을 혼합 유기용매에서 재결화하여 순수한 화학식 9-1을 수득 후, 염산염인 화학식 1-2를 제조한다.Specifically, Formula 4, which is a starting intermediate in the above formula, is derived from reaction of another starting material, Formula 3 (Organic Process Research & Development 2008, 12, 731-735), p-tosyl chloride and triethylamine in dichloromethane solution. Get The obtained formula (4) is dissolved in acetone, and sodium iodide is added and heated to reflux to prepare formula (5). Condensation reaction of Chemical Formula 6 with acid 7 in a solution of Chemical Formula 7 and chloroform was obtained by distillation of Chemical Formula 8 under reduced pressure, and the obtained Chemical Formula 8 was coupled with Chemical Formula 5 to obtain impure Chemical Formula 9. The impure formula (9) is recrystallized in a mixed organic solvent to obtain a pure formula (9), and then formula (1-1) as a hydrochloride salt. Likewise, Chemical Formula 6 is condensed under acid catalyst in Chemical Solution 7-1 with chloroform solution to obtain Chemical Formula 8-1 by distillation under reduced pressure, and Chemical Formula 8-1 is coupled with Chemical Formula 5 to give impure Chemical Formula 9-1. After impure formula 9-1 was recrystallized in a mixed organic solvent to obtain pure formula 9-1, hydrochloride hydrochloride formula 1-2 was prepared.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following examples.
그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되거나 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are only for illustrating the present invention, but the scope of the present invention is not limited or limited to these.
[실시예 1] Example 1
(1- 벤질피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조Preparation of (1-benzylpiperidin-4-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate
(1-벤질피페리딘-4일)메탄올(2.05g)을 디클로로메탄(10mL)에 녹이고 p-TsCl(2.3g)과 트리에틸아민(2.1mL)를 0℃에서 가한 후, 실온에서 1시간 가량 교반한다. 반응 완결 후, 반응액에 물(5mL)을 0℃에서 가한 후, 10분 가량 교반하고, 유기층을 분리한다. 물층을 디클로로메탄(10mL)으로 재 추출 후, 합해진 유기 용액을 포화 소금물로 세척 후, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한다. 농축된 표제화합물을 에틸아세테이트에 녹이고 헥산을 서서히 가하여 결정화하고 여과 후, 감압 건조하여 순수한 표제화합물(3.4g)을 얻는다.(1-benzylpiperidin-4yl) methanol (2.05 g) was dissolved in dichloromethane (10 mL), p-TsCl (2.3 g) and triethylamine (2.1 mL) were added at 0 ° C, and then 1 hour at room temperature. Stir about. After completion of the reaction, water (5 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C, followed by stirring for about 10 minutes, and the organic layer was separated. After re-extracting the water layer with dichloromethane (10 mL), the combined organic solution was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated title compound is dissolved in ethyl acetate, hexane is slowly added to crystallize, filtered and dried under reduced pressure to obtain the pure title compound (3.4 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.76(2H, d), 7.48(2H, d), 7.31(2H, m), 7.25(1H, m), 7.10(2H, d), 3.62(2H, s), 3.49(2H, d), 2.43(3H, s), 2.29-2.19(4H, m), 1.64(1H, m), 1.59-1.34(4H, m)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.31 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.10 (2H, d), 3.62 (2H, s) , 3.49 (2H, d), 2.43 (3H, s), 2.29-2.19 (4H, m), 1.64 (1H, m), 1.59-1.34 (4H, m)
[실시예 2] [Example 2]
1-벤질-4-(요오도메틸)피페리딘의 제조Preparation of 1-benzyl-4- (iodomethyl) piperidine
1-(벤질피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(3.6g)을 아세톤(20mL)에 녹이고 요오드화 나트륨(3g)을 가한 후, 3시간 동안 가열 환류한다. 반응 완결 후, 실온으로 냉각하여 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축한다. 농축액에 에틸아세테이트를 가하여 용해 후 헥산을 서서히 가하여 결정화하고 여과 후, 감압 건조하여 순수한 표제화합물(2.8g)을 얻는다.Dissolve 1- (benzylpiperidin-4-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (3.6 g) in acetone (20 mL), add sodium iodide (3 g), and heat reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the concentrate, dissolved, and hexane was added slowly to crystallize, filtered and dried under reduced pressure to obtain the pure title compound (2.8 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.31(2H, m), 7.25(1H, m), 7.10(2H, d), 3.62(2H, s), 3.09(2H, d), 2.29-2.19(4H, m), 1.65(1H, m), 1.59(2H, m), 1.34(2H, m)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.10 (2H, d), 3.62 (2H, s), 3.09 (2H, d), 2.29-2.19 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.34 (2H, m)
[실시예 3] Example 3
(2R, 5R)-1-(5,6-디메톡시-3H-인덴-1-일)-2,5-디메틸피롤리딘의 제조Preparation of (2R, 5R) -1- (5,6-dimethoxy-3H-inden-1-yl) -2,5-dimethylpyrrolidine
(2R, 5R)-2,5-디메틸피롤리딘(6.92g)을 헥산(20mL)에 녹인 용액에 온도를 0℃로 낮춘 후, 헥산(3mL)에 TiCl4(1.46mL)을 녹인다. 5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온(1.92g)을 한 번에 가한 후, 2시간 동안 가온 환류한다. 반응 후, 온도를 0℃로 낮추고 여과한다. 여과액을 감압 농축하고, 농축액을 감압 증류하여 순수한 표제화합물(2.3g)을 얻는다.In a solution of (2R, 5R) -2,5-dimethylpyrrolidine (6.92 g) dissolved in hexane (20 mL), the temperature was lowered to 0 ° C., followed by dissolving TiCl 4 (1.46 mL) in hexane (3 mL). 5,6-Dimethoxy-2,3-dihydroinden-l-one (1.92 g) is added in one portion and then heated to reflux for 2 hours. After the reaction, the temperature is lowered to 0 ° C. and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the concentrate is distilled off under reduced pressure to obtain the pure title compound (2.3 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.77(1H, s), 6.58(1H, s), 5.13(1H, t), 3.85(3H, s), 3.75(3H, s), 3.22(2H, d), 2.90(2H, m), 1.67(2H, m), 1.42(2H, m), 1.10(6H, d)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.77 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.13 (1H, t), 3.85 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.22 (2H, d) , 2.90 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.10 (6H, d)
[실시예 4] Example 4
(R)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온의 제조Preparation of (R) -2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl) -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one
(2R, 5R)-1-(5,6-디메톡시-3H-인덴-1-일)-2,5-디메틸피롤리딘(2.73g)을 무수 클로로포름(5mL)에 녹이고, 트리에틸아민(1.39mL)을 가한다. 클로로포름(3mL)에 1-벤질-4-(요오도메틸)피페리딘(3.15g)을 녹인 용액을 35℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 혼합물에 가한 후, 3시간 동안 가온 환류한다. 10M 염산으로 0℃에서 가하여 산성화한 후, 5시간 동안 가온.환류한다. 반응 종결 후, 실온에서 유기층을 물(3mL)로 5회 추출하고, 합해진 물층을 0℃에서 25%의 수산화 나트륨 수용액으로 pH 5-6으로 조정한다. 유기용액을 클로로포름으로 3회 추출하고, 합해진 유기용액을 포화 소금물로 세척 후, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한다. 농축된 표제화합물을 에틸아세테이트에 녹이고 헥산을 서서히 가하여 결정화하고 여과 후, 감압 건조하여 순수한 표제화합물(3.4g)을 얻는다.(2R, 5R) -1- (5,6-dimethoxy-3H-inden-1-yl) -2,5-dimethylpyrrolidine (2.73 g) was dissolved in anhydrous chloroform (5 mL), and triethylamine ( 1.39 mL) is added. A solution of 1-benzyl-4- (iodomethyl) piperidine (3.15 g) in chloroform (3 mL) was slowly added to the mixture at 35 ° C. over 1 hour and then heated to reflux for 3 hours. Acidify by adding 10 M hydrochloric acid at 0 ° C., and then warm and reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the organic layer was extracted five times with water (3 mL) at room temperature, and the combined water layers were adjusted to pH 5-6 with 25% aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C. The organic solution is extracted three times with chloroform, and the combined organic solutions are washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated title compound is dissolved in ethyl acetate, hexane is slowly added to crystallize, filtered and dried under reduced pressure to obtain the pure title compound (3.4 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22(5H, m), 7.17(1H, s), 6.85(1H, s), 3.96(3H, s), 3.90(3H, s), 3.50(1H, dd, J=8Hz, 17.6Hz), 2.94-2.86(2H, m), 2.74-2.66(2H, m), 2.04-1.86(3H, m), 1.77-1.63(2H, m), 1.54-1.42(1H, m), 1.41-1.27(3H, m)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33-7.22 (5H, m), 7.17 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 8 Hz, 17.6 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.74-2.66 (2H, m), 2.04-1.86 (3H, m), 1.77-1.63 (2H, m), 1.54-1.42 ( 1H, m), 1.41-1.27 (3H, m)
[실시예 5] Example 5
(2S, 5S)-1-(5,6-디메톡시-3H-인덴-1-일)-2,5-디메틸피롤리딘의 제조Preparation of (2S, 5S) -1- (5,6-dimethoxy-3H-inden-1-yl) -2,5-dimethylpyrrolidine
(2S, 5S)-2,5-디메틸피롤리딘(6.92g)을 헥산(20mL)에 녹인 용액에 온도를 0℃로 낮춘 후, 헥산(3mL)에 TiCl4(1.46mL)을 녹인다. 5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온(1.92g)을 한 번에 가한 후, 2시간 동안 가온 환류한다. 반응 후, 온도를 0℃로 낮추고 여과한다. 여과액을 감압 농축하고, 농축액을 감압 증류하여 순수한 표제화합물(2.3g)을 얻는다.In a solution of (2S, 5S) -2,5-dimethylpyrrolidine (6.92 g) in hexane (20 mL), the temperature was lowered to 0 ° C., and TiCl 4 (1.46 mL) was dissolved in hexane (3 mL). 5,6-Dimethoxy-2,3-dihydroinden-l-one (1.92 g) is added in one portion and then heated to reflux for 2 hours. After the reaction, the temperature is lowered to 0 ° C. and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the concentrate is distilled off under reduced pressure to obtain the pure title compound (2.3 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.77(1H, s), 6.58(1H, s), 5.13(1H, t), 3.85(3H, s), 3.75(3H, s), 3.22(2H, d), 2.90(2H, m), 1.67(2H, m), 1.42(2H, m), 1.10(6H, d)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.77 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.13 (1H, t), 3.85 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.22 (2H, d) , 2.90 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.10 (6H, d)
[실시예 6] Example 6
(S)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온의 제조Preparation of (S) -2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl) -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one
(2S, 5S)-1-(5,6-디메톡시-3H-인덴-1-일)-2,5-디메틸피롤리딘(2.73g)을 무수 클로로포름(5mL)에 녹이고, 트리에틸아민(1.39mL)을 가한다. 클로로포름(3mL)에 1-벤질-4-(요오도메틸)피페리딘(3.15g)을 녹인 용액을 35℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 혼합물에 가한 후, 3시간 동안 가온 환류한다. 10M 염산으로 0℃에서 가하여 산성화한 후, 5시간 동안 가온.환류한다. 반응 종결 후, 실온에서 유기층을 물(3mL)로 5회 추출하고, 합해진 물층을 0℃에서 25%의 수산화 나트륨 수용액으로 pH 5-6으로 조정한다. 유기용액을 클로로포름으로 3회 추출하고, 합해진 유기용액을 포화 소금물로 세척 후, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한다. 농축된 표제화합물을 에틸아세테이트에 녹이고 헥산을 서서히 가하여 결정화하고 여과 후, 감압 건조하여 순수한 표제화합물(3.4g)을 얻는다. (2S, 5S) -1- (5,6-dimethoxy-3H-inden-1-yl) -2,5-dimethylpyrrolidine (2.73 g) was dissolved in anhydrous chloroform (5 mL), and triethylamine ( 1.39 mL) is added. A solution of 1-benzyl-4- (iodomethyl) piperidine (3.15 g) in chloroform (3 mL) was slowly added to the mixture at 35 ° C. over 1 hour and then heated to reflux for 3 hours. Acidify by adding 10 M hydrochloric acid at 0 ° C., and then warm and reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the organic layer was extracted five times with water (3 mL) at room temperature, and the combined water layers were adjusted to pH 5-6 with 25% aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C. The organic solution is extracted three times with chloroform, and the combined organic solutions are washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated title compound is dissolved in ethyl acetate, hexane is slowly added to crystallize, filtered and dried under reduced pressure to obtain the pure title compound (3.4 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22(5H, m), 7.17(1H, s), 6.85(1H, s), 3.96(3H, s), 3.90(3H, s), 3.50(1H, dd, J=8Hz, 17.6Hz), 2.94-2.86(2H, m), 2.74-2.66(2H, m), 2.04-1.86(3H, m), 1.77-1.63(2H, m), 1.54-1.42(1H, m), 1.41-1.27(3H, m)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33-7.22 (5H, m), 7.17 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 8 Hz, 17.6 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.74-2.66 (2H, m), 2.04-1.86 (3H, m), 1.77-1.63 (2H, m), 1.54-1.42 ( 1H, m), 1.41-1.27 (3H, m)
[실시예 7] Example 7
(R)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온.HCl의 제조Preparation of (R) -2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl) -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one.HCl
(R)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온(3.8g)을 무수 메탄올(30mL)에 용해 후, 10% HCl 메탄올 용액(3mL)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하여 결정을 얻는다. 얻은 결정을 여과하고, 차가운 메탄올로 세척한 후, 실온에서 감압 건조하여 표제화합물(3.95g)을 얻는다.(R) -2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl) -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one (3.8 g) in anhydrous methanol (30 mL After dissolving in), 10% HCl methanol solution (3 mL) is slowly added and the reaction mixture is cooled to 0 ° C. to obtain crystals. The obtained crystals are filtered, washed with cold methanol and dried under reduced pressure at room temperature to obtain the title compound (3.95 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.45-12.25(1H, m), 7.64(2H, br-s), 7.48-7.42(3H, m), 7.12(1H, s), 6.85(1H, s), 4.22-4.12(2H, m), 3.96(3H, s), 3.90(3H, s), 3.54-3.41(2H, m), 3.29(1H, dd, J=7.6Hz, 17.2Hz), 2.76-2.60(4H, m), 2.02-1.90(3H, m), 1.90-1.76(2H, m), 1.58-1.48(1H, m)
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 12.45-12.25 (1H, m), 7.64 (2H, br-s), 7.48-7.42 (3H, m), 7.12 (1H, s), 6.85 (1H, s), 4.22-4.12 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.54-3.41 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 17.2 Hz), 2.76-2.60 (4H, m), 2.02-1.90 (3H, m), 1.90-1.76 (2H, m), 1.58-1.48 (1H, m)
[실시예 8] Example 8
(S)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온.HCl의 제조Preparation of (S) -2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl) -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one.HCl
(S)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온(3.8g)을 무수 메탄올(30mL)에 용해 후, 10% HCl 메탄올 용액(3mL)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하여 결정을 얻는다. 얻은 결정을 여과하고, 차가운 메탄올로 세척한 후, 실온에서 감압 건조하여 표제화합물(3.95g)을 얻는다.(S) -2-((1-benzylpiperidin-4-yl) methyl) -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one (3.8 g) in anhydrous methanol (30 mL After dissolving in), 10% HCl methanol solution (3 mL) is slowly added and the reaction mixture is cooled to 0 ° C. to obtain crystals. The obtained crystals are filtered, washed with cold methanol and dried under reduced pressure at room temperature to obtain the title compound (3.95 g).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.45-12.25(1H, m), 7.64(2H, br-s), 7.48-7.42(3H, m), 7.12(1H, s), 6.85(1H, s), 4.22-4.12(2H, m), 3.96(3H, s), 3.90(3H, s), 3.54-3.41(2H, m), 3.29(1H, dd, J=7.6Hz, 17.2Hz), 2.76-2.60(4H, m), 2.02-1.90(3H, m), 1.90-1.76(2H, m), 1.58-1.48(1H, m)1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 12.45-12.25 (1H, m), 7.64 (2H, br-s), 7.48-7.42 (3H, m), 7.12 (1H, s), 6.85 (1H, s), 4.22-4.12 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.54-3.41 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 17.2 Hz), 2.76-2.60 (4H, m), 2.02-1.90 (3H, m), 1.90-1.76 (2H, m), 1.58-1.48 (1H, m)
Claims (3)
b) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 7 또는 화학식 7-1과 축합 반응하여 하기 화학식 8 또는 화학식 8-1을 얻고, 상기 단계 a)에서 얻어진 화학식 5와 커플링하여 하기 화학식 9 또는 화학식 9-1을 얻는 단계; 및
c) 상기 단계 b)에서 얻어진 화학식 9 또는 화학식 9-1을 염산과 반응하여 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2의 도네페질 염산염을 얻는 제조 방법.
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 7-1>
<화학식 8>
<화학식 8-1>
<화학식 9>
<화학식 9-1>
<화학식 1-1>
<화학식 1-2>
b) Condensation reaction of the compound represented by Formula 6 with Formula 7 or Formula 7-1 to obtain Formula 8 or Formula 8-1, and coupling with Formula 5 obtained in step a) to Formula 9 or Formula Obtaining 9-1; And
c) A method for preparing Donepezil hydrochloride of Formula 1-1 or Formula 1-2 by reacting Formula 9 or Formula 9-1 obtained in step b) with hydrochloric acid.
<Formula 2>
<Formula 3>
<Formula 4>
<Formula 5>
<Formula 6>
<Formula 7>
<Formula 7-1>
(8)
<Formula 8-1>
≪ Formula 9 >
<Formula 9-1>
<Formula 1-1>
<Formula 1-2>
상기 단계 a)의 술폰화 반응 시, 사용되는 이탈기 공여체로 토실, 메탄술포닐, 및 트리플루오로아세틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선태되는 어느 하나이며, 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 반응 온도는 0 내지 30℃가 요구되며,
상기 단계 a)의 요오드화 반응 시, 사용되는 요오드 공여체로 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화 테트라부틸 암모늄, 및 요오드화 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 반응 온도는 0 내지 30℃가 요구되며,
상기 단계 b)의 축합 반응 시, 사용되는 산 공여체로 염산, 황산, 질산, p-톨루엔산, 및 루이스산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 사용되는 아민은 2,5 위치가 트랜스인 디 알킬을 갖는 2차 이며, 반응 온도는 0 내지 30℃가 요구되며,
상기 단계 b)의 커플링 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 용매를 사용하고, 반응 온도는 0 내지 100℃에서 이루어지거나, 상기 화학식 5를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 용매에 용해 후, 1 내지 5시간에 걸쳐 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 용매에 용해된 상기 화학식 8 또는 화학식 8-1에 0 내지 50℃ 온도에서 1 내지 2시간 동안 적가하여 이루어지며,
상기 단계 b)의 커플링 반응 후, 얻어진 이미노늄 중간체를 반응 온도는 0 내지 100℃에서 1 내지 5시간 동안 가열. 환류하면서 산으로 가수분해하여 상기 화학식 9 또는 화학식 9-1를 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-1 또는 화학식 1-2의 도네페질 염산염을 얻는 제조 방법.The method of claim 1,
In the sulfonation reaction of step a), the leaving group donor used is any one selected from the group consisting of tosyl, methanesulfonyl, and trifluoroacetyl, and bases used are triethylamine and diisopropylethyl. Any one selected from the group consisting of amines and pyridine, the solvent is any one selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and ethyl ether, the reaction temperature is 0 to 30 ℃ Required,
In the iodide reaction of step a), the iodine donor used is any one selected from the group consisting of iodine, sodium iodide, tetrabutyl ammonium iodide, and potassium iodide, and the solvent is dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Acetonitrile, tetrahydrofuran, and any one selected from the group consisting of ethyl ether, the reaction temperature is 0 to 30 ℃ is required,
In the condensation reaction of step b), the acid donor used is any one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, p-toluic acid, and Lewis acid, and the solvent is dichloromethane, 1,2-dichloroethane. , Tetrahydrofuran, and any one selected from the group consisting of ethyl ether, the amine used is a secondary having a dialkyl in the 2,5 position is trans, the reaction temperature is required 0 to 30 ℃,
The coupling reaction of step b) uses any solvent selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane, the reaction temperature is from 0 to 100 ℃ Or dissolve in Chemical Formula 5 in any one solvent selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane, and then dichloromethane, 1 To the above formula 8 or formula 8-1 dissolved in any one solvent selected from the group consisting of, 2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane dropwise for 1 to 2 hours at a temperature of 0 to 50 ℃ Done,
After the coupling reaction of step b), the obtained iminonium intermediate is heated at a reaction temperature of 0 to 100 ℃ for 1 to 5 hours. Hydrolyzing with an acid while refluxing to produce the formula 9 or formula 9-1 to obtain the donepezil hydrochloride of formula 1-1 or formula 1-2.
상기 단계 a)의 술폰화 반응 시, 상기 이탈기 공여체는 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 5 당량비로 사용되고, 상기 염기 또한 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 5 당량비로 사용되며,
상기 단계 a)의 요오드화 반응 시, 상기 요오드 공여체는 화합물에 대하여 1 당량 내지 5 당량비로 사용되며,
상기 단계 b)의 축합 반응 시, 상기 아민 공여체는 화합물에 대하여 1 당량 내지 10 당량비로 사용되며,
상기 단계 b)의 축합 반응 시, 상기 산 공여체는 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 5 당량비로 사용되며,
상기 단계 b)의 커플링 반응 후, 얻어진 이미노늄 중간체를 산으로 가수분해할 때 사용되는 산 공여체는 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 2 당량비로 사용되며,
상기 단계 b)의 커플링 반응 후 얻어진 화학식 9 또는 화학식 9-1를 염산염으로 제조할 때 사용되는 염산 공여체는 화합물에 대하여 1 당량 내지 3 당량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 1-1 또는 화학식 1-2의 도네페질 염산염을 얻는 제조 방법.
The method according to claim 2, wherein
In the sulfonation reaction of step a), the leaving group donor is used in an amount of 0.1 to 5 equivalents relative to the compound, and the base is also used in an amount of 0.1 to 5 equivalents relative to the compound,
In the iodization reaction of step a), the iodine donor is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the compound,
In the condensation reaction of step b), the amine donor is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the compound,
In the condensation reaction of step b), the acid donor is used in an amount of 0.1 to 5 equivalents based on the compound,
After the coupling reaction of step b), the acid donor used when hydrolyzing the iminonium intermediate obtained with an acid is used in an amount of 0.1 to 2 equivalents relative to the compound,
The hydrochloric acid donor used in the preparation of Chemical Formula 9 or Chemical Formula 9-1 obtained after the coupling reaction of step b) with hydrochloride is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on the compound of Chemical Formula 1-1 or Chemical Formula 1 Process for obtaining donepezil hydrochloride of -2.
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