KR20110102995A - Tumor cell-selective and long-circulating micellar platinum anticancer agent and preparation method thereof - Google Patents

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KR20110102995A
KR20110102995A KR1020100022072A KR20100022072A KR20110102995A KR 20110102995 A KR20110102995 A KR 20110102995A KR 1020100022072 A KR1020100022072 A KR 1020100022072A KR 20100022072 A KR20100022072 A KR 20100022072A KR 20110102995 A KR20110102995 A KR 20110102995A
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손연수
전용주
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이화여자대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 양친성 고리형 포스파젠 삼합체로 미셀화하여 된 소수성 백금착물 항암제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 백금착물 항암제는 암세포에 친화성이 높고, 체내 혈중에서 장시간 순환하며, 특히 기존의 항암제로 치유가 잘 안 되는 위암, 폐암, 전립선암 세포 등에 뛰어난 약효를 나타낸다.The present invention relates to a hydrophobic platinum complex anticancer agent which has been micellized with an amphiphilic cyclic phosphazene trimer, and a method for preparing the same. The platinum complex anticancer agent of the present invention has high affinity for cancer cells, and circulates in the blood for a long time. It is an anticancer drug that shows excellent efficacy in gastric cancer, lung cancer and prostate cancer cells that are hard to cure.

Description

암세포 선택성을 갖고 체내에서 장기 순환하는 미셀형 백금착물 항암제 및 그 제조 방법{Tumor cell-selective and long-circulating micellar platinum anticancer agent and preparation method thereof}Tumor cell-selective and long-circulating micellar platinum anticancer agent and preparation method according to cancer cell selectivity and long-term circulation in the body

본 발명은 양친성 고리형 포스파젠 삼합체로 미셀화한 소수성 백금착물 항암제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 암세포에 친화성이 높고, 체내 혈중에서 장시간 순환하며, 특히 기존의 항암제로 치유가 잘 안 되는 위암, 폐암, 전립선암 세포 등에 뛰어난 약효를 나타내는 미셀형 백금착물 항암제 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a hydrophobic platinum complex anticancer agent micelleized with an amphiphilic cyclic phosphazene trimer and a method for producing the same. More specifically, the present invention provides micelle-type platinum complex anticancer agents which have high affinity for cancer cells, circulate in the blood for a long time, and show excellent efficacy in gastric cancer, lung cancer, prostate cancer cells, etc., which are difficult to cure with conventional anticancer agents, and their preparation. It is about a method.

현재 임상에서 사용되고 있는 시스플라틴(cisplatin)이나 카보플라틴(carboplatin) 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등의 백금(II) 계열 항암제는 세계적으로 가장 널리 사용되고 있는 항암제 중의 하나로서, 특히 고환암, 난소암, 방광암 등의 생식기암과 대장암에 우수한 항암 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(M. Galanski, M.A.Jakupec, B.K. Keppler, Curr. Med. Chem., 12 (2005) 2075-2094).Platinum (II) -based anticancer agents such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin, which are currently used in clinical practice, are one of the most widely used anticancer agents in the world, particularly testicular cancer, ovarian cancer and bladder cancer. It is known to exhibit excellent anticancer effects on genital and colorectal cancers (M. Galanski, MAJakupec, BK Keppler, Curr. Med. Chem., 12 (2005) 2075-2094).

그러나 이들 백금 계열 항암제는 탁솔, 독소루비신 등 다른 소분자량의 단량체 형태의 항암제들과 마찬가지로, 생체 투여 시 암 세포/조직뿐만 아니라 정상 세포/조직에 대해서도 선택성 없이 동일하게 작용하여 많은 문제를 발생시킨다. 즉 신장, 골수 및 신경 계통에 대한 강한 부작용, 장기간 사용 시의 약제 내성, 물에 대한 낮은 용해도 등으로 인하여 암 치료에 한계성을 나타내고 있다(D. Lebwohl, R. Canetta, Eur. J. Cancer. 34, 1522(1998)). However, these platinum-based anticancer agents, like other small-molecule-type anticancer agents such as Taxol and doxorubicin, act in the same way without selectivity for cancer cells / tissues as well as normal cells / tissues, causing many problems. In other words, strong side effects on the kidneys, bone marrow and nervous system, drug resistance in long-term use, and low solubility in water have been shown to limit cancer treatment (D. Lebwohl, R. Canetta, Eur. J. Cancer. 34 , 1522 (1998).

따라서 최근에는 암 세포/조직에만 항암제를 선택적으로 운반하여, 독성에 의한 부작용을 획기적으로 낮추고, 약제 내성도 극복할 수 있는 표적 지향성 항암제 개발에 전 세계가 집중하고 있다. Therefore, in recent years, the world is focusing on the development of target-oriented anticancer drugs that selectively transport anticancer drugs only to cancer cells / tissues, thereby dramatically reducing side effects due to toxicity and overcoming drug resistance.

현재 임상에서 사용되고 있는 분자량이 1000 이하인 거의 모든 소분자량의 단량체 형태의 항암제들은, 체내 대사시간이 너무 짧고 암 세포/조직 선택성이 없어 항암치료에 한계가 되고 있다. 이에 항암제의 체내 대사시간을 늘리고 암 세포/조직 선택성을 부여할 수 있는 가장 효율적인 방법으로, 지능형 고분자 약물 전달 시스템을 이용하는 “고분자 요법”(polymer therapy)이라고 하는 새로운 분야가 떠오르고 있다(R. Haag, F. Kratz, Angew. Chem. Int. Ed. 45,(2006) 1198-1215). 고분자 약물 전달체를 잘 설계하여 항암제에 응용할 경우, 소수성 항암제의 수용성을 증가시킬 수 있음은 물론, 항암제의 체내 약물대사를 근본적으로 개선하고 암 세포/조직 선택성을 부여할 수 있음이 밝혀지고 있어, 이 분야의 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있다.Almost all small molecule monomeric anticancer drugs having a molecular weight of 1000 or less are currently used in clinical practice, which is limited in chemotherapy because of too short metabolic time in the body and no cancer cell / tissue selectivity. As a result, a new field called “polymer therapy” using intelligent polymer drug delivery system has emerged as the most efficient way to increase the metabolic time of cancer drugs and confer cancer cell / tissue selectivity (R. Haag, F. Kratz, Angew. Chem. Int. Ed. 45, (2006) 1198-1215). The well-designed polymer drug carrier can be applied to anticancer drugs to increase the water solubility of hydrophobic anticancer drugs, as well as to fundamentally improve the metabolism of the anticancer drugs and to impart cancer cell / tissue selectivity. Research in the field is active worldwide.

고분자 요법의 장점을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 예를 들어 파클리탁셀 항암제와 같은 비수용성 약물의 경우, 상기 약물을 친수성 그룹과 소수성 그룹으로 구성된 양친성 고분자로 미셀화 하거나 또는 양친성 고분자에 직접 결합(conjugation)시키면 가용화할 수가 있다. 또한, 특히 양친성 고분자를 구성하는 친수성기로 분자량이 큰 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용하면, 체내 면역 단백질에 의하여 잘 인식되지 않기 때문에 장시간 혈액 순환되는 것으로 잘 알려져 있다( R.B. Greenwald, Y.H. Choe, J. McGuire, C.D. Conover, Adv. Drug Deliver. Rev. 55 (2003) 217-250). 나아가 이들 고분자의 입자 크기를 잘 조절할 경우, 암조직의 특성과 고분자 입자의 “향상된 투과보전(EPR (enhanced permeability and retention))효과” (Maeda H, Wu J, Sawa t, Matsumura Y, Hori K. 2000, J. Control. Release 65 (2000) 271-284)에 의해 암조직 선택성을 부여할 수 있다. More specifically, the advantages of polymer therapy are as follows. For example, in the case of a non-aqueous drug such as paclitaxel anticancer agent, the drug can be solubilized by micellizing with an amphiphilic polymer composed of a hydrophilic group and a hydrophobic group or by directly conjugating the amphiphilic polymer. In particular, when polyethylene glycol (PEG) having a high molecular weight is used as a hydrophilic group constituting an amphiphilic polymer, it is well known to circulate blood for a long time because it is not well recognized by immune proteins in the body (RB Greenwald, YH Choe, J.). McGuire, CD Conover, Adv.Drug Deliver. Rev. 55 (2003) 217-250). Furthermore, if the particle size of these polymers is well controlled, the characteristics of the cancer tissue and the “enhanced permeability and retention (EPR) effect” of the polymer particles (Maeda H, Wu J, Sawa t, Matsumura Y, Hori K. 2000, J. Control.Release 65 (2000) 271-284) to confer cancer tissue selectivity.

이와 같이 고분자 약물 전달체를 소분자량의 항암제에 응용하여 고분자형 항암제를 설계하는 데는 다음과 같은 기본적으로 다른 2가지 방법이 있다. 한 가지 방법은 항암제 성분을 고분자 약물 전달체에 직접 또는 연결그룹(spacer group)을 통하여 화학적으로 결합시키는 컨쥬게이션(conjugation) 방법이고, 또 다른 한 가지 방법은 항암제 성분을 고분자 미셀과 같은 약물전달체로 단순히 물리적으로 포집하여 마이크로 내지 나노 입자형태로 만들거나 또는 겔이나 매트릭스 형태의 약물전달체에 항암제 성분을 고르게 분산시키는 방법이다.As described above, there are two basic methods for designing a polymer type anticancer agent by applying the polymer drug carrier to a small molecule anticancer agent. One method is a conjugation method that chemically binds an anticancer agent to a polymer drug carrier directly or through a spacer group. Another method is to simply bind the anticancer agent to a drug carrier such as a polymer micelle. It is a method of physically collecting and forming micro to nano particles, or evenly dispersing anticancer components in a drug carrier in a gel or matrix form.

따라서 항암제와 고분자 약물전달체 각각의 분자 구조와 물성 그리고 사용목적에 따라 적절한 방법을 선택하여야 하는데, 어느 방법을 사용하더라도 최종 고분자형 항암제는 약물로서의 여러 가지 물성 즉, 수용성, 안정성, 생분해성, 표적지향성, 독성 등 필요한 모든 물성을 동시에 만족시켜야 하므로, 임상에서 사용하기 위해서는 극복해야 할 기술적 장애가 매우 많다. 특히 기존 항암제의 경우에는 이미 구조와 물성이 정해져 있으므로, 여기에 맞는 약물전달체를 기존 유기계 고분자만을 이용하여 설계하는 것은 쉬운 일이 아니다. 그 때문에 새로운 형태의 고분자 물질을 설계 합성하는 일이 매우 중요하다고 할 수 있다.Therefore, the appropriate method should be selected according to the molecular structure and physical properties of the anticancer agent and the drug delivery vehicle, and the purpose of use.Either method, the final polymer type anticancer agent has various physical properties as drugs, that is, water solubility, stability, biodegradability, and target orientation. Since all necessary properties such as toxicity and toxicity must be satisfied at the same time, there are many technical obstacles to overcome in order to be used in clinical practice. In particular, in the case of the existing anticancer drugs, since the structure and physical properties are already determined, it is not easy to design a drug carrier suitable for this using only the existing organic polymer. For this reason, it is very important to design and synthesize a new type of polymer material.

백금착물 항암제의 경우를 보면, 고분자 약물전달체와 백금(II)착물 항암제를 화학적으로 결합시킨 컨쥬게이트 형 항암제 연구가 많이 보고(C. Li, S. Wallace, Adv. Drug Deliver. Rev. 60 (2008) 886-898; R. Haag, F. Kratz, Angew. Chem. Int. Ed. 45,(2006) 1198-1215)되고 있다. 특히 최근에는 N-(2-히드록시프로필)메타아크릴아미드(HPMA)와 백금착물을 결합시킨 컨쥬게이트형 항암제(AP5280, AP5286)와, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 폴리글루탐산 공중합체에 시스플라틴을 결합시킨 고분자형 항암제(NC-6004)등이 임상 시험에 들어가 있다.In the case of platinum complex anticancer agents, there have been many reports of conjugated anticancer agents chemically combining a polymer drug carrier and a platinum (II) complex anticancer agent (C. Li, S. Wallace, Adv. Drug Deliver. Rev. 60 (2008) 886-898; R. Haag, F. Kratz, Angew. Chem. Int. Ed. 45, (2006) 1198-1215). In particular, a conjugated anticancer agent (AP5280, AP5286) in which N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide (HPMA) and a platinum complex are combined, and a polymer in which cisplatin is bonded to a polyglutamic acid copolymer in which polyethylene glycol is bonded An anticancer drug (NC-6004) is in clinical trials.

또한 시스플라틴을 고분자 나노입자나 리포좀을 이용해 단순히 물리적으로 포집한 고분자형 항암제 연구도 많이 보고되었는데, 특히 폴리에틸렌글리콜이 결합된 리포좀으로 제제된 시스플라틴에 대한 연구가 최근 집중적으로 많이 이루어졌다. 그 대표적인 연구결과(W.C. Zamboni, et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 53 (2004)329336; D.M. Vail, et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 50 (2002) 131136; K.J. Harrington, et al. Ann. Oncol. 12 (2001) 493)를 요약하면, 리포좀으로 제제된 시스플라틴 항암제는 체내에서 장시간 순환하며 암 조직에 선택적으로 많이 축적되지만, 유감스럽게도 리포좀으로 제제된 거의 모든 경우에 항암성분인 시스플라틴이 리포좀으로부터 잘 방출되지 않아 항암효과가 크게 떨어진다고 보고되었다.In addition, many studies have been conducted on polymer type anticancer drugs in which cisplatin is simply physically collected using polymer nanoparticles or liposomes. In particular, many studies on cisplatin formulated with liposomes bound with polyethylene glycol have been made. Representative studies (WC Zamboni, et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 53 (2004) 329336; DM Vail, et al. C. Chemother. Pharmacol. 50 (2002) 131136; KJ Harrington, et al. Ann. Oncol. 12 (2001) 493), cisplatin anticancer agents formulated with liposomes circulate in the body for a long time and selectively accumulate in cancer tissues, but unfortunately in almost all cases formulated with liposomes, the anticancer component cisplatin releases well from liposomes. It is reported that the anticancer effect is greatly reduced.

한편 이와 같이 백금착물의 리포좀 제제 연구가 많이 이루어진 것과는 달리 고분자 미셀로 제제된 백금착물 항암제 연구는 매우 희소하다. 그 이유는, 종래의 유기계 양친성 선형 고분자로 구성되는 미셀들은 대부분 수용액에서 낮은 안정도(임계농도 > 50 mg/L)를 가짐으로써 주사제로 사용하기가 힘들기 때문인 것으로 추정된다.On the other hand, unlike the studies on the preparation of liposome preparation of the platinum complex as described above, the research on the platinum complex anticancer agent prepared with the polymer micelle is very rare. The reason for this is that micelles composed of conventional organic amphiphilic linear polymers have a low stability (critical concentration> 50 mg / L) in aqueous solution, which is presumably difficult to use as an injection.

이에 대비하여 최근 본 발명자들은 고리형 포스파젠 골격에, 친수성기로 분자량이 350 내지 750인 폴리에틸렌글리콜(X)과, 소수성기로 트리펩타이드 내지 펜타펩타이드(Y)를 도입한 새로운 양친성 고리형 포스파젠 삼합체 [N=P(X)(Y)]3를 개발하였다(손연수 등, 한국특허 제 10-0567397호(2006); Y. J. Jun, et al. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 6173-6176). 이들 양친성 고리형 포스파젠 삼합체들은, 수용액에서 소수성 펩타이드 그룹들이 강력한 소수성 상호작용에 의하여 핵을 이루고, 친수성인 폴리에틸렌글리콜 그룹들이 껍질을 이루어 수용액에서 매우 안정한 구형의 미셀(임계농도 < 10 mg/L)을 형성한다.In contrast, the present inventors have recently introduced a new amphiphilic cyclic phosphazene 3 in which a polyethylene glycol (X) having a molecular weight of 350 to 750 and a hydrophobic group such as tripeptide to pentapeptide (Y) are introduced into a cyclic phosphazene skeleton. Coalescence [N = P (X) (Y)] 3 was developed (Son Yeon-su et al., Korean Patent No. 10-0567397 (2006); YJ Jun, et al. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45 , 6173 -6176). These amphiphilic cyclic phosphazene trimers are nucleated by strong hydrophobic interactions of hydrophobic peptide groups in aqueous solution, and shells of hydrophilic polyethyleneglycol groups are very stable in aqueous solution (threshold concentration <10 mg / To form L).

본 발명자들은 이러한 기술을 기초로 하여, 그에서 더 개발된 고리형의 포스포젠 삼합체로 물에 녹지 않는 소수성의 (디아민)백금(II) 착물을 미셀화 할 경우, 미셀의 핵을 이루는 소수성 올리고펩타이드 그룹과 소수성 백금착물 간의 강한 분자간 상호작용으로 백금착물을 더욱 안정하게 수용화 할 수 있음은 물론, 기존의 백금착물 항암제와는 전혀 다른 물리화학적 물성, 체내 혈중에서의 장시간 순환 및 탁월한 암세포 선택성의 효과를 나타낼 수 있고, 특히 거의 모든 기존 항암제로 치유가 잘 안 되는 위암세포 등에 탁월한 약효를 나타낸다는 사실을 새로이 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.Based on this technique, the present inventors have developed a hydrophobic oligopeptide which forms a micelle nucleus when micellizing a hydrophobic (diamine) platinum (II) complex which is insoluble in water with a cyclic phosphogen trimer further developed therein. The strong intermolecular interaction between the group and the hydrophobic platinum complexes allows more stable acceptance of the platinum complexes, as well as the physicochemical properties of the anti-cancer drugs, long-term circulation in the blood, and excellent cancer cell selectivity. The present invention has been completed by newly discovering that the present invention shows excellent efficacy in gastric cancer cells and the like, which are hardly cured by almost all existing anticancer agents.

따라서 본 발명의 목적은, 소수성의 불용성 백금(II)착물 항암제 성분을 양친성의 고리형 포스파젠 삼합체로 미셀화 함으로써, 수용성 화합물로 가용화됨은 물론 암 세포에 대한 선택성이 높고, 체내 혈중에서 장시간 순환하며, 항암 효과가 탁월할 뿐만 아니라 독성이 최소화된 특성을 나타내는 고분자 미셀형 백금착물 항암제 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to micellize a hydrophobic insoluble platinum (II) complex anticancer component with an amphiphilic cyclic phosphazene trimer, solubilizing it as a water-soluble compound, and having high selectivity for cancer cells, and circulating in the blood for a long time. In addition, the present invention provides a polymer micelle-type platinum complex anticancer agent having excellent anti-cancer effect as well as minimized toxicity, and a method of manufacturing the same.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성(I. V. Tetko, et al. J. Inorg. Biochem. 102 (2008) 1424-1437)의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물을, 하기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀화하여 구성된 백금착물 항암제를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is hydrophobic (IV Tetko, et al. J. Inorg. Biochem. 102 (2008) 1424-1437 represented by logP (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) It provides a platinum complex anticancer agent configured by micellizing a platinum complex having a degree of -0.8 to -1.2 with an amphiphilic phosphazene trimer represented by the following formula (1).

[화학식 1][Formula 1]

[N=P(MPEG)(올리고펩타이드)][N = P (MPEG) (oligopeptide)] 33

상기 식에서, MPEG는 분자량 550 내지 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜이고, 올리고펩타이드는 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터를 표시한다.In the above formula, MPEG is methoxy polyethylene glycol having a molecular weight of 550 to 750, and oligopeptide represents C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide.

일 실시예에 따르면, 상기 logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물은 하기 화학식 2로 표시되는 것이다.According to one embodiment, the platinum complex having a degree of hydrophobicity represented by log P (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) of −0.8 to −1.2 is represented by the following Chemical Formula 2.

[화학식 2][Formula 2]

cis-(Acis- (A 22 )PtX) PtX 22

상기 식에서, A는 사이클로펜틸아민 또는 사이클로헥실아민이거나, A2가 1,2-디아미노사이클로헥산이고,Wherein A is cyclopentylamine or cyclohexylamine, or A 2 is 1,2-diaminocyclohexane,

A가 사이클로펜틸아민 또는 사이클로헥실아민인 경우, X는 질산음이온(NO3 -)을 나타내고, A2가 1,2-디아미노사이클로헥산인 경우, X2는 1,1,-사이클로부탄디카복실레이트 음이온을 나타낸다.When A is cyclopentylamine or cyclohexylamine, X represents an anion nitrate (NO 3 − ) and when A 2 is 1,2-diaminocyclohexane, X 2 is 1,1 , -cyclobutanedicarboxyl Late rate anion.

일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1에서 올리고펩타이드는 글라이신(Gly), 페닐알라닌(Phe), 루이신(Leu), 이소루이신(Ile), 아스파트산(Asp) 및 글루탐산(Glu)으로부터 선택되는 소수성 아미노산들로 이루어진 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 에틸에스터이다. According to one embodiment, the oligopeptide in Formula 1 is selected from glycine (Gly), phenylalanine (Phe), leucine (Leu), isoleucine (Ile), aspartic acid (Asp) and glutamic acid (Glu) Ethyl ester of tetrapeptide to hexapeptide consisting of hydrophobic amino acids.

또한 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 상기 미셀형 백금착물 항암제의 제조 방법을 제공한다:The present invention also provides a method for preparing the micelle-type platinum complex anticancer agent, comprising the following steps:

상기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체와, 상기 양친성 포스파젠 삼합체 100 중량부에 대하여 5~30 중량부의, logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물을, 공통 용매에 용해시키는 단계;5 to 30 parts by weight of the amphiphilic phosphazene trimer of Formula 1 and 100 parts by weight of the amphiphilic phosphazene trimer, expressed as logP (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) Dissolving the platinum complex having a degree of -0.8 to -1.2 in a common solvent;

이어서 상기 공통 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류 용매를 진공 건조하여 미셀화된 백금착물 항암제를 수득하는 단계.And then removing the common solvent by evaporation, followed by drying the residual solvent in vacuo to obtain a micelled platinum complex anticancer agent.

본 발명의 백금착물 항암제는, 물에 전혀 녹지 않고 소수성이 강한 소분자량의 백금착물을 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀화하여 이루어짐으로써, 물에 잘 녹고, 체내 투여시 혈중에서 장시간 순환하여 생체이용률을 획기적으로 향상시킬 뿐만 아니라, 암 세포 선택성이 우수하다. 특히 본 발명의 백금착물 항암제는 현재 임상에서 사용하고 있는 소분자량의 백금착물 향암제에 의해 치료가 잘 안 되는 위암, 전립선암, 폐암 세포주 등에 탁월한 항암활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 미셀형 백금착물 항암제는 치료 용량을 크게 줄임으로써 부작용이 적고, 기존 항암제로 치료가 잘 안 되는 난치암에도 치료 효과가 높아 새로운 항암제로 널리 이용될 수 있을 것으로 기대된다.The platinum complex anticancer agent of the present invention is formed by micellizing a small hydrophobic platinum complex having a high hydrophobicity and a strong hydrophobicity into an amphiphilic phosphazene trimer, so that it is soluble in water and circulated for a long time in the blood when administered to the body to increase bioavailability. Not only does it significantly improve, it also has excellent cancer cell selectivity. In particular, the platinum complex anticancer agent of the present invention exhibits excellent anticancer activity in gastric cancer, prostate cancer, lung cancer cell lines, etc., which are not well treated by the small molecule platinum complex anticancer agent currently used in clinical practice. Therefore, the micelle-type platinum complex anticancer agent of the present invention is expected to be widely used as a new anticancer agent because of its low side effects and a high therapeutic effect even in intractable cancer which is not well treated with existing anticancer agents.

도 1은 본 발명의 미셀형 백금착물 항암제의 형성과정을 개략적으로 나타낸 그림이다.1 is a view schematically showing the process of forming a micelle type platinum complex anticancer agent of the present invention.

이하, 본 발명의 구성 및 작용을 상세히 설명한다.
Hereinafter, the configuration and operation of the present invention will be described in detail.

본 발명은 logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물을, 하기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀화하여 구성된 백금착물 항암제를 제공한다.The present invention is configured by micellizing a platinum complex having a degree of hydrophobicity of -0.8 to -1.2 represented by logP (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) with an amphiphilic phosphazene trimer of Formula 1 Provides a platinum complex anticancer agent.

[화학식 1][Formula 1]

[N=P(MPEG)(올리고펩타이드)][N = P (MPEG) (oligopeptide)] 33

상기 식에서, MPEG는 분자량 550 내지 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜이고, 올리고펩타이드는 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터를 표시한다.In the above formula, MPEG is methoxy polyethylene glycol having a molecular weight of 550 to 750, and oligopeptide represents C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide.

본 발명의 미셀형 백금착물 항암제를 구성하는 상기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체에 있어서, 상기 올리고펩타이드는 바람직하게는 글라이신(Gly), 페닐알라닌(Phe), 루이신(Leu), 이소루이신(Ile), 아스파트산(Asp) 및 글루탐산(Glu)으로부터 선택되는 소수성 아미노산들로 이루어진 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터, 더욱 바람직하게는 에틸에스터이다.In the amphiphilic phosphazene trimer of Formula 1 constituting the micelle-type platinum complex anticancer agent of the present invention, the oligopeptide is preferably glycine (Gly), phenylalanine (Phe), leucine (Leu), isoleucine C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide consisting of hydrophobic amino acids selected from (Ile), aspartic acid (Asp) and glutamic acid (Glu), more preferably ethyl ester.

이러한 올리고펩타이드의 구체적인 예로는, 글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터(GlyPheLeuAspEt2), 글라이실페닐알라닐루이실페닐알라닐글루탐산에틸에스터(GlyPheLeuPheGluEt2), 글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터(GlyPheLeuGlyPheLeuEt2) 등을 들 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.Specific examples of these oligopeptides is Glidden Isil phenyl alanyl Louis room aspartic ethyl ester (GlyPheLeuAspEt 2), Glidden Isil phenyl alanyl Louis room phenyl alanyl-glutamic acid ethyl ester (GlyPheLeuPheGluEt 2), Glidden Isil phenyl alanyl Louis room Glidden Isilphenyl alanyl silyl ethyl ester (GlyPheLeuGlyPheLeuEt 2 ) and the like, but is not necessarily limited thereto.

또한 상기 올리고펩타이드를 포함하는 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체의 예로는 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEt2)]3), 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜750)트리스(글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeuEt)]3) 등을 들 수 있다. 그러나 역시 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, examples of the amphiphilic phosphazene trimer of the general formula (1) including the oligopeptide include tris (methoxypolyethyleneglycol550) tris (glycylphenylalaniluisilylasphaticethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550 ) (GlyPheLeuAspEt 2 )] 3 ), tris (methoxypolyethyleneglycol750) tris (glycylphenylalanylrulysilylphenylalanylsilylethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeuEt)] 3 ) etc. can be mentioned. However, this is not limiting either.

한편 상기 화학식 1로 표시되는 양친성 포스파젠 삼합체는, 다음 화학식 3의 6염화 포스파젠 삼합체[(N=PCl2)3]로부터 문헌에 개시된 방법(Youn Soo Sohn 외 Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 6173-6176)에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면 화학식 3의 6염화 포스파젠 삼합체 1몰에 대하여 친수성기로서 분자량 550 내지 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜의 나트륨 또는 칼륨염 3몰과 소수성기로서 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터(바람직하게는, 에틸에스터) 3몰을 순차적으로 치환시킴으로써 얻을 수 있다.On the other hand, the amphiphilic phosphazene trimer represented by the formula (1) is a method disclosed in the literature from the hexachloride phosphazene trimer [(N = PCl 2 ) 3 of the formula (3) (Youn Soo Sohn et al. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45 , 6173-6176). For example, C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide as a hydrophobic group with 3 moles of sodium or potassium salt of 550-750 molecular weight hydroxypolyethylene glycol as a hydrophilic group with respect to 1 mole of hexavalent phosphazene trimer of formula (3) Preferably, it can be obtained by sequentially replacing 3 moles of ethyl ester).

[화학식 3](3)

Figure pat00001
Figure pat00001

그 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The manufacturing process will be described in more detail as follows.

먼저 분자량 550 내지 750의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜을 나트륨 또는 칼륨 금속 조각과 함께 반응시켜 메톡시폴리에틸렌글리콜염을 제조한다. 이 때 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 나트륨 금속 또는 칼륨 금속과의 반응 비율은 특별히 한정되는 것은 아니나 모노메톡시폴리에틸렌글리콜에 대해 1.2~1.5 당량의 금속을 사용할 수 있다. 상기 반응을 수행하는 용매는 임의의 유기용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠 또는 톨루엔 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 불활성 기체(예: 아르곤 기체)의 존재 하에서 약 4시간 이상 환류시킴으로써 수행할 수 있다.First, a methoxypolyethylene glycol salt is prepared by reacting monomethoxypolyethyleneglycol having a molecular weight of 550 to 750 with a piece of sodium or potassium metal. At this time, the reaction ratio of monomethoxy polyethylene glycol and sodium metal or potassium metal is not particularly limited, but 1.2-1.5 equivalents of metal may be used with respect to monomethoxy polyethylene glycol. As the solvent for carrying out the reaction, any organic solvent may be used, for example, tetrahydrofuran (THF), benzene or toluene. The reaction can be carried out by refluxing for at least about 4 hours in the presence of an inert gas (eg argon gas).

이렇게 만든 상기의 메톡시폴리에틸렌글리콜염 3당량을 상기 화학식 3의 고리형 6염화 포스파젠 삼합체 1몰(6당량)과 상기 -20℃ 이하의 저온에서 반응시켜 메톡시폴리에틸렌글리콜과 염소를 각각 3당량씩 포함하는 포스파젠 삼합체 중간체를 제조한다. 반응용매는 상기 반응을 저해하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 클로로포름 등에서 선택된 용매를 1종 이상 사용할 수 있다. 상기 -20℃ 이하의 저온에서 반응을 수행하기 위해서는, 예를 들어 드라이아이스-아세톤 중탕(-40℃ ~ -90℃)에서 수행할 수 있다.Thus, 3 equivalents of the methoxy polyethylene glycol salt was reacted with 1 mole (6 equivalents) of the cyclic hexachloride phosphazene trimer of Formula 3 at a low temperature of -20 ° C. or lower. To prepare a phosphazene trimer intermediate containing the equivalents. Any solvent that does not inhibit the reaction may be used as the reaction solvent, and preferably, at least one solvent selected from tetrahydrofuran, benzene, chloroform, and the like may be used. In order to perform the reaction at a low temperature of -20 ° C or less, for example, the reaction may be performed in dry ice-acetone bath (-40 ° C to -90 ° C).

그런 다음 상기에서 얻어진 고리형 포스파젠 중간체를 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터와 반응시켜 목적하는 최종 생성물인 상기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체를 제조할 수 있다. 이 때, 그 반응비율은 특별히 한정되는 것은 아니나 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터를 상기 고리형 포스파젠 중간체 1몰에 대해 3 내지 5당량 반응시킬 수 있다. 또한 상기 반응은 친핵성 치환반응을 촉매하는 염기의 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하며, 예를 들어 트리에틸아민 등이 사용될 수 있다. 반응용매는 상기 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 및 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 70℃의 온도에서 약 24~72시간 동안 반응시킨 후, 계속해서 40~60℃의 온도에서 약 1~4일간 환류반응 시킬 수 있다.Then, the cyclic phosphazene intermediate obtained above may be reacted with a C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide to prepare an amphiphilic phosphazene trimer of Chemical Formula 1 above. At this time, the reaction rate is not particularly limited, but may be 3 to 5 equivalents of C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide with respect to 1 mol of the cyclic phosphazene intermediate. In addition, the reaction is preferably carried out in the presence of a base to catalyze a nucleophilic substitution reaction, for example triethylamine may be used. The reaction solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction, and may preferably be selected from tetrahydrofuran, benzene, toluene, chloroform and combinations thereof. The reaction may be reacted at a temperature of room temperature to 70 ° C. for about 24 to 72 hours, and then refluxed at about 40 ° C. to 60 ° C. for about 1 to 4 days.

상기 반응이 완료된 후에는, 화학식 1의 생성물을 분리 및 정제하는 과정을 수행할 수 있다. 우선 반응용액을 원심분리 또는 여과 등에 의해, 부산물로 생성된 과량의 침전물들을 제거한다. 그런 다음 여액을 감압농축한 후 물로 3회 이상 세척하고, 유기층을 건조체(예: MgSO4)로 건조한 후 다시 감압 여과하여 여액을 수득할 수 있다. 그 여액을 다시 감압 농축한 다음 마지막으로 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하여 화학식 1의 순수한 포스파젠 삼합체를 얻을 수 있다.After the reaction is completed, a process of separating and purifying the product of Formula 1 may be performed. The reaction solution is first centrifuged or filtered to remove excess precipitates produced as by-products. Then, the filtrate was concentrated under reduced pressure, washed three times or more with water, the organic layer was dried over a dry body (eg MgSO 4 ) and filtered under reduced pressure again to obtain a filtrate. The filtrate is concentrated under reduced pressure again, and finally purified by chromatography to obtain the pure phosphazene trimer of Chemical Formula 1.

이와 같이 얻은 화학식 1의 포스파젠 삼합체로 제제할 백금착물은, 우선 본 포스파젠 삼합체로 제제가 용이하고, 제제된 백금착물을 포함하는 미셀이 안정해야 하며, 미셀형 약물이 체내에서 장시간 순환 가능하고, 암 세포에 탁월한 선택성을 나타내어야 한다.The platinum complex to be formulated into the phosphazene trimer of Formula 1 thus obtained should be easy to prepare with the present phosphazene trimer, and the micelle containing the prepared platinum complex should be stable, and the micelle-type drug can be circulated in the body for a long time. In addition, they should exhibit excellent selectivity for cancer cells.

따라서 지금까지 알려져 있는 다양한 구조의 백금착물들을 화학식 1의 포스파젠 삼합체로 미셀화 하여 시험하였다. 그 결과 현재 임상에서 이미 사용되고 있는 소수성이 비교적 낮은(log P < -1.6) 시스플라틴(log P = -2.27), 카보플라틴(log P = -2.30), 옥살리플라틴(log P = -1.65) 등의 수용성 백금착물들은, 본 발명의 포스파젠 삼합체와 안정한 미셀을 형성하지 못하였고, 미셀화 하지 않은 순수한 백금착물 단량체와 비교하여 약물 대사에서 의미 있는 차이를 보여주지도 못하였다(실험예 참조). 반면에 소수성이 너무 강한(log P > -0.05) 예를 들면, cis-(cha)2PtCl2 (cha:사이클로헥실아민)(logP = 0.63), cis-(Py)2PtCl2 (Py:피리딘)(logP = -0.04)의 경우에는, 본 발명의 포스파젠 삼합체와 안정한 미셀을 형성하지만 우수한 항암효과를 보여주지는 못하였다. 그러나 소수성이 중간정도인, 즉 log P 값이 -0.8 내지 -1.2인 백금착물의 경우에는, 본 발명의 포스파젠 삼합체로 제제할 경우 수용액에서 우수한 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 체내에서 장시간 순환하며 탁월한 암세포 선택성을 보여주었다. 특히 상기 백금착물 항암제는 기존 단량체 형태의 항암제로 잘 치료가 안 되는 위암, 폐암, 전립선암 세포에 대해서도 탁월한 항암효과를 나타내었다.Therefore, platinum complexes of various structures known to date have been tested by micelles with phosphazene trimers of formula (1). As a result, the water solubility of cisplatin (log P = -2.27), carboplatin (log P = -2.30), oxaliplatin (log P = -1.65), which is already used in clinical practice, is relatively low (log P <-1.6) Platinum complexes did not form stable micelles with the phosphazene trimers of the invention and did not show significant differences in drug metabolism compared to pure platinum complex monomers that were not micelles (see Experimental Examples). On the other hand, hydrophobicity is too strong (log P> -0.05), for example cis- (cha) 2 PtCl 2 (cha: cyclohexylamine) (logP = 0.63), cis- (Py) 2 PtCl 2 (Py: pyridine (logP = -0.04), but forms a stable micelle with the phosphazene trimer of the present invention, but did not show an excellent anticancer effect. However, in the case of a platinum complex having a moderate hydrophobicity, that is, a log P value of -0.8 to -1.2, the phosphazene trimer of the present invention not only shows excellent stability in aqueous solution, but also circulates for a long time in the body and has excellent cancer cell selectivity. Showed. In particular, the platinum complex anticancer agent showed an excellent anticancer effect against gastric cancer, lung cancer, prostate cancer cells that are not well treated with the conventional monomeric anticancer agent.

이러한 결과로부터 본 발명의 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀 제제화하기 가장 적합한 소수성 백금착물은 log P가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물임을 알 수 있었다.From these results, it was found that the most suitable hydrophobic platinum complex for micelle formulation with the amphiphilic phosphazene trimer of the present invention is a platinum complex having a log P of -0.8 to -1.2.

바람직하게는 상기의 소수성 백금착물로서 하기 화학식 2로 표시되는 백금착물을 사용할 수 있다.Preferably, as the hydrophobic platinum complex, a platinum complex represented by the following Chemical Formula 2 may be used.

[화학식 2][Formula 2]

cis-(Acis- (A 22 )PtX) PtX 22

상기 식에서 A는 사이클로펜틸아민 또는 사이클로헥실아민이거나, A2가 1,2-디아미노사이클로헥산이고, Wherein A is cyclopentylamine or cyclohexylamine, or A 2 is 1,2-diaminocyclohexane,

A가 사이클로펜틸아민 또는 사이클로헥실아민인 경우, X는 질산음이온(NO3 -)을 나타내고, A2가 1,2-디아미노사이클로헥산인 경우, X2는 1,1,-사이클로부탄디카복실레이트 음이온을 나타낸다.When A is cyclopentylamine or cyclohexylamine, X represents an anion nitrate (NO 3 − ) and when A 2 is 1,2-diaminocyclohexane, X 2 is 1,1 , -cyclobutanedicarboxyl Represents the rate anion.

구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는 백금착물은, cis-(cha)2Pt(NO3)2 (cha:사이클로헥실아민)가 logP = -0.91이고, cis-(cpa)2Pt(NO3)2 (cpa:사이클로펜틸아민)가 logP = -1.14이며, (dach)Pt(CBDC) (dach: 1,2-디아민사이클로헥산, CBDC: 1,1,-사이클로부탄디카르복실레이트)가 logP = -0.85로서, 그 log P 값이 전체적으로 -0.8 내지 -1.2의 범위에 있다 (I.V. Tetko, et al., J. Inorg Biochem. 102(2008) 1424-1437).Specifically, in the platinum complex represented by Formula 2, cis- (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 (cha: cyclohexylamine) is logP = −0.91, and cis- (cpa) 2 Pt (NO 3 ) 2 (cpa: cyclopentylamine) is logP = -1.14, and (dach) Pt (CBDC) (dach: 1,2-diaminecyclohexane, CBDC: 1,1 , -cyclobutanedicarboxylate) is logP =- As 0.85, its log P value is generally in the range of -0.8 to -1.2 (IV Tetko, et al., J. Inorg Biochem. 102 (2008) 1424-1437).

이들 소수성 백금착물은 분자 구조와 합성법이 문헌에 보고(J.-P. Souchard, et al., J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990, 307-310)되었으나, 아마도 물에 전혀 녹지 않는 이유 때문에 생리학적 물질이나 항암제로는 보고된 바가 없다.These hydrophobic platinum complexes have been reported in the literature for molecular structure and synthesis (J.-P. Souchard, et al., J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990, 307-310), but are probably not soluble in water at all. Therefore, no physiological substances or anticancer drugs have been reported.

결론적으로 본 발명에서 제공하는 소수성의 백금착물 항암제는 log P 값이 -0.8 내지 -1.2인 소수성의 백금착물을, 상기 화학식 1로 표시되는 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀화하여 된 백금착물 항암제로서, 상기한 최적의 조합에 의해 수용액에서 안정하여 주사용으로 적합하고, 체내 투여시 혈중에서 장시간 순환하며, 암 세포 선택성이 우수해서 부작용이 적은 탁월한 효과를 가진다.In conclusion, the hydrophobic platinum complex anticancer agent provided in the present invention is a platinum complex anticancer agent obtained by micellizing a hydrophobic platinum complex having a log P value of −0.8 to −1.2 with an amphiphilic phosphazene trimer represented by Formula 1 above, It is stable in aqueous solution by the optimal combination described above, is suitable for injection, circulates in the blood for a long time when administered in the body, and has excellent effect with fewer side effects due to excellent cancer cell selectivity.

또한 본 발명의 미셀화된 백금착물 항암제는 자궁암을 제외하고는 거의 대부분의 암에 종래의 항암제와 유사하거나 또는 보다 우수한 항암효과를 나타내는데, 예를 들면 직장암, 폐암, 전립선암, 위암, 난소암, 표피암, 유방암 등의 항암제로서 유용하며, 특히 기존 항암제로 치료가 잘 안 되는 위암, 전립선암, 폐암 등에 탁월한 치료 효과를 나타낸다.In addition, the micelle-plated platinum complex anticancer agent of the present invention exhibits similar or better anticancer effects to almost all cancers except for uterine cancer, such as rectal cancer, lung cancer, prostate cancer, gastric cancer, ovarian cancer, It is useful as an anticancer agent for epidermal cancer, breast cancer, and the like, and shows an excellent therapeutic effect on gastric cancer, prostate cancer, lung cancer, etc., which are not easily treated with existing anticancer agents.

이러한 본 발명의 미셀화된 백금착물 항암제의 구체적인 예로는, 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEt2)]3)으로 미셀화 된 시스-비스사이클로헥실아민디나이트레이토 백금착물(cis-(C6H11NH2)2Pt(NO3)2)항암제, 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEt2)]3)으로 미셀화 된 시스-비스사이클로펜틸아민디나이트레이토 백금착물(cis-(C5H9NH2)2Pt(NO3)2) 항암제, 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠([NP(MPEG550) (GlyPheLeuAspEt2)]3)으로 미셀화 된 1,2-디아미노사이클로헥산-1,1,-사이클로부탄디카복실레이토 백금착물((dach)Pt(CBDC)) 항암제, 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜750)트리스(글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터)사이클로트라이포스파젠([NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeu Et)]3)으로 미셀화 된 시스-비스사이클로헥실아민디나이트레이토백금착물(cis-(C6H11NH2)2Pt(NO3)2) 항암제, 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜750)트리스(글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeuEt)]3)으로 미셀화 된 시스-비스사이클로펜틸아민디나이트레이토백금착물(cis-(C5H9NH2)2Pt(NO3)2) 항암제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Specific examples of the micelle-plated platinum complex anticancer agent of the present invention include tris (methoxypolyethyleneglycol 550) tris (glycylphenylalanylsilylasphaticethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt 2 ) Cis-biscyclohexylaminedyneyrate platinum complexes micelled with 3 ) (cis- (C 6 H 11 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 ) anticancer agent, tris (methoxypolyethylene glycol550) tris ( Cis-biscyclopentylaminedyniteto platinum complex (cis- (C 5 ) micelleized with glycylphenylalanylsilicylasphaticethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt 2 )] 3 ) H 9 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 ) anticancer agent, tris (methoxypolyethyleneglycol550) tris (glysylphenylalanylsilylasparticethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt 2 )] 1,2-diaminocyclohexane-1 micelled with 3 ) , 1 , -cyclobutanedicarboxylate platinum complex ((dach) Pt (CBDC)) anticancer agent, tris (methoxypolyethyleneglycol750) tris (glycylphenylalanylsilylglyciylphenylalanylsilylethylester) cyclo Cis-biscyclohexylaminedynitetoplatinum complex (cis- (C 6 H 11 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 ) micelleized with triphosphazene ([NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeu Et)] 3 ) Anticancer agent, cis micelles with tris (methoxypolyethyleneglycol750) tris (glycylphenylalanylsilicylglyciylphenylalanylsilylethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeuEt)] 3 ) -Biscyclopentylamine dinitriate platinum complex (cis- (C 5 H 9 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 ) anticancer agent, etc. may be mentioned, but is not limited thereto.

한편 위와 같은 본 발명의 미셀화된 백금착물 항암제는, 상기한 불용성의 백금착물을 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체로 수용액에서 미셀화하여 용해시킴으로써 제조할 수 있다.Meanwhile, the micelle-plated platinum complex anticancer agent of the present invention as described above can be prepared by dissolving the insoluble platinum complex as an micelle in an aqueous solution with an amphiphilic phosphazene trimer of Formula 1.

일반적으로 물에 불용성인 약물을 종래의 양친성 고분자로 미셀화하여 물에 용해시키는 방법으로는 투석법(dialysis)이 가장 많이 사용되고 있다. 즉, 물에 불용성인 약물과 양친성 고분자 약물전달체를 공통 유기용매에 완전히 녹인 후 약물의 분자량에 따라 적절한 투석막에 넣어 봉인한 다음 물로 투석하면 수용성 미셀형 약물이 얻어진다. 그러나 이 방법은 정확한 투석시간과 약물농도의 제어가 쉽지 않고 번거로움이 따른다.In general, dialysis is most commonly used as a method of micellizing a water-insoluble drug with a conventional amphiphilic polymer to dissolve it in water. That is, water-insoluble drugs and amphiphilic polymer drug carriers are completely dissolved in a common organic solvent, and then sealed in an appropriate dialysis membrane according to the molecular weight of the drug, followed by dialysis with water to obtain a water-soluble micelle-type drug. However, this method is cumbersome and difficult to control the exact dialysis time and drug concentration.

이에 반해 본 발명의 미셀화된 백금착물 항암제는 바람직하게는 다음과 같은 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:In contrast, the micelle-plated platinum complex anticancer agent of the present invention may be prepared by a method preferably comprising the following steps:

하기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체와, 상기 포스파젠 삼합체 100 중량부에 대하여 5~30 중량부에 해당하는, logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물을, 공통 용매에 용해시키는 단계;Amphiphilic phosphazene trimers of Formula 1 and 5 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the phosphazene trimer, represented by logP (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) Dissolving the platinum complex having a degree of hydrophobicity of -0.8 to -1.2 in a common solvent;

이어서 상기 공통 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류 용매를 진공 건조하여 미셀화된 백금착물 항암제를 수득하는 단계.And then removing the common solvent by evaporation, followed by drying the residual solvent in vacuo to obtain a micelled platinum complex anticancer agent.

구체적으로 설명하면, 본 발명의 양친성 포스파젠 삼합체의 경우, 필요한 정확한 양의 백금착물 항암제, 예를 들면 화학식 3의 백금착물 5 내지 30 mg과 화학식 1의 포스파젠 삼합체 100 mg을 공통 용매 2 내지 30 ㎖, 바람직하게는 5 내지 20 ㎖에 완전히 용해시킨 후, 공통 용매를 회전 증발기로 서서히 날려 보낸 다음, 잔류 용매를 20분 내지 1시간 동안 진공 건조하여 완전히 제거하면 고체상의 미셀화 된 백금착물 항암제를 100% 수율로 얻을 수 있다.Specifically, in the case of the amphiphilic phosphazene trimer of the present invention, the correct amount of platinum complex anticancer agent, such as 5 to 30 mg of the platinum complex of formula 3 and 100 mg of phosphazene trimer of formula 1, is a common solvent After completely dissolved in 2 to 30 ml, preferably 5 to 20 ml, the common solvent is slowly blown off on a rotary evaporator, and then the residual solvent is vacuum dried for 20 minutes to 1 hour to completely remove the micelle-plated platinum as a solid. Complex anticancer agents can be obtained in 100% yield.

이 때, 상기의 공통 용매로는 특별히 제한은 없으나, 예를 들면 에탄올, 메탄올 등의 알코올, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세테이트, 클로로벤젠, 아세트니트릴 등을 1종 이상 사용할 수 있다. At this time, there is no restriction | limiting in particular as said common solvent, For example, alcohol, such as ethanol and methanol, acetone, chloroform, ethyl acetate, chlorobenzene, acetonitrile, etc. can be used 1 or more types.

또한 상기에서 얻은 미셀형 백금착물 항암제를 증류수에 10~50% 농도로 녹인 후 냉동건조 시키면 분말 형태의 미셀형 백금착물 항암제를 수득할 수도 있다.
In addition, the micelle-type platinum complex anticancer agent obtained above is dissolved in distilled water at a concentration of 10 to 50% and then lyophilized to obtain a micelle-type platinum complex anticancer agent in powder form.

이상 설명한 본 발명의 양친성 포스파젠 삼합체의 제조방법과 상기 삼합체로 미셀화한 백금(II)착물 항암제의 제조방법의 일 실시예를 요약하면 아래 스킴과 같이 나타낼 수 있다.Summarizing one embodiment of the method for preparing the amphiphilic phosphazene trimer of the present invention described above and the method for preparing a platinum (II) complex anticancer agent micelleized with the trimer, it can be expressed as follows.

제1단계: 친수성기와 소수성기를 갖는 양친성 포스파젠 삼합체의 제조First step: preparation of amphiphilic phosphazene trimers having hydrophilic and hydrophobic groups

Figure pat00002
Figure pat00002

제 2단계: 소수성이 중간정도(logP < -0.8 ~ -1.2)인 백금착물, 예를 들어 cis-A2PtX2 을 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀화Second step: micellization of platinum complexes with moderate hydrophobicity (logP <-0.8 to -1.2), for example cis -A 2 PtX 2 with amphiphilic phosphazene trimers

Figure pat00003
Figure pat00003

상기 스킴에서, n은 메톡시폴리에틸렌글리콜의 분자량이 550 내지 750이 되게 하는 정수이고, A, X, MPEG 및 올리고펩티드(Oligopeptide)는 각각 화학식 1 및 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
In the above scheme, n is an integer such that the molecular weight of methoxy polyethylene glycol is 550 to 750, and A, X, MPEG and oligopeptide are as defined in Formula 1 and Formula 2, respectively.

이하 본 발명의 구성 및 작용을 실시예 및 실험예를 들어 설명하나, 본 발명의 권리범위가 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the configuration and operation of the present invention will be described with reference to Examples and Experimental Examples, but the scope of the present invention is not necessarily limited thereto.

실시예에서는 Perkin-Elmer C, H, N 분석기로 탄소, 수소 및 질소의 원소 분석을 수행하였다. 수소의 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker DPX-250 NMR Spectromter를, 인 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini-500 NMR Spectrometer를 사용하여 얻었다. 수용액 중에서의 나노 입자의 입도 분포는 Malvern Zetasizer ( Nano-ZS)를 사용하여 측정하였다.
In the examples, elemental analysis of carbon, hydrogen, and nitrogen was performed with a Perkin-Elmer C, H, N analyzer. Hydrogen nuclear magnetic resonance spectra were obtained using a Bruker DPX-250 NMR Spectromter, and phosphorus nuclear magnetic resonance spectra were obtained using a Varian Gemini-500 NMR Spectrometer. The particle size distribution of the nanoparticles in the aqueous solution was measured using Malvern Zetasizer (Nano-ZS).

실시예 1: 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEtExample 1 Tris (methoxypolyethyleneglycol 550) tris (glycylphenylalanylsilyl asparticethyl ester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt) 22 )])] 33 )으로 미셀화 된 시스-비스사이클로헥실아민디나이트레이토 백금착물(cis-(CCis-biscyclohexylamine dinitereto platinum complex (cis- (C) 66 HH 1111 NHNH 22 )) 22 Pt(NOPt (NO 33 )) 22 ) 항암제의 제조) Preparation of anticancer agent

먼저 분자량 550의 MPEG(5.72g, 10.4mmol)를 톨루엔 용매하에서 딘스탁(dean stark)을 이용해 건조한 후 나트륨조각 (0.26g, 11.44mmol)을 넣고 알곤 기류하에서 12시간 환류하여 메톡시폴리(에틸렌글리콜)의 나트륨 염을 제조하였다. 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(1.00g, 2.88mmol)을 건조된 테트라하이트로퓨란 용매에 녹인 다음 드라이아이스-아세톤 중탕(-60℃)에 넣고 앞서 제조된 메톡시폴리(에틸렌글리콜)의 나트륨염 용액을 천천히 적가하였다. 얼음 중탕을 제거하고 이 용액에 트라이에틸아민(2.61g, 25.80mmol)과 테트라펩타이드 HClGlyPheLeuAspEt2 (6.10g, 11.23mmol)를 녹인 클로로포름 용액(100ml)을 가한 후 70℃로 온도를 올려 48시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물들(Et3NHCl 또는 NaCl)을 제거하고 여액을 감압 농축하였다. 이 농축액을 메탄올을 가하여 다시 녹인 후 다시 감압 농축하였다. 이 과정을 2~3회 반복한 후 다시 소량의 메탄올(100ml)에 녹인 후 투석막(통과분자량:1000)을 이용하여 24시간 동안 투석한 후 다시 증류수로 24시간 투석하여 동결 건조하였다. 소량의 다른 이성질체를 제거하기 위하여, 위에서 얻어진 화합물을 컬럼크로마토 그래피를 (alumina, 50-200 mesh, neutral, MC/MeOH=97:3) 용하여 분리 정제 하였다. 이렇게 얻은 화합물을 감압 증류하여 최종 포스파젠 생성물[[NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEt2)]3 (수율, 36.9%)을 얻었다. First, MPEG (5.72 g, 10.4 mmol) having a molecular weight of 550 was dried using dean stark in a toluene solvent, and then added with a piece of sodium (0.26 g, 11.44 mmol) and refluxed under argon for 12 hours to produce methoxy poly (ethylene glycol Sodium salt). Hexachlorocyclotriphosphazene (1.00 g, 2.88 mmol) was dissolved in a dried tetrahydrotrofuran solvent, and then placed in a dry ice-acetone bath (-60 ° C.). A sodium salt solution of methoxypoly (ethylene glycol) prepared above. Was slowly added dropwise. The ice bath was removed and chloroform solution (100ml) dissolved in triethylamine (2.61g, 25.80mmol) and tetrapeptide HClGlyPheLeuAspEt 2 (6.10g, 11.23mmol) was added and the temperature was raised to 70 ° C for 48 hours. I was. The reaction solution was centrifuged or filtered to remove excess precipitates (Et 3 NHCl or NaCl) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was dissolved in methanol again, and then concentrated under reduced pressure. After repeating this process 2 to 3 times, it was dissolved in a small amount of methanol (100ml) again, and dialyzed for 24 hours using a dialysis membrane (molecular weight: 1000), and then dialyzed again with distilled water for 24 hours and freeze-dried. To remove small amounts of other isomers, the compounds obtained above were separated and purified using column chromatography (alumina, 50-200 mesh, neutral, MC / MeOH = 97: 3). The compound thus obtained was distilled under reduced pressure to obtain a final phosphazene product [[NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt 2 )] 3 (yield, 36.9%).

조성식: C150H264N15O60P3 Formula: C 150 H 264 N 15 O 60 P 3

분자량 = 3330.7 Molecular Weight = 3330.7

원소분석 결과 이론치: C, 54.09; H, 7.99; N, 6.31. 실험치: C, 54.00 H, 7.99 N, 6.30. Elemental Analysis Theory: C, 54.09; H, 7.99; N, 6.31. Experimental Value: C, 54.00 H, 7.99 N, 6.30.

1H NMR (CDCl3, δ in ppm): 0.87 (d, 6H, Leu-(CH 3 ) 2 ), 1.12 (m, 6H, Asp-CH2 CH 3 ), 1.21-1.30 (b, 3H, Leu-CHCH 2 ), 2.11 (b, 2H, Asp-CH 2 ), 2.95 (dd, 2H, Phe-CH 2 ), 3.21 (s, 3H, MPEG550-CH 3 ), 3.25-3.60(b, 48H, MPEG550-OCH 2 CH 2 ), 3.65(d, 2H, Gly-CH 2 ), 4.10-4.18 (m, 4H, Asp-CH 2 CH3), 4.35 (m, 1H, Leu-CH), 4.67(m, 1H, Asp-CH), 4.82 (m, 1H, Phe-CH), 7.14(m, Phe-arom). 1 H NMR (CDCl 3 , δ in ppm): 0.87 (d, 6H, Leu- ( CH 3 ) 2 ), 1.12 (m, 6H, Asp-CH 2 CH 3 ), 1.21-1.30 (b, 3H, Leu CHCH 2 ), 2.11 (b, 2H, Asp- CH 2 ), 2.95 (dd, 2H, Phe- CH 2 ), 3.21 (s, 3H, MPEG550- CH 3 ), 3.25-3.60 (b, 48H, MPEG550 -O CH 2 CH 2 ), 3.65 (d, 2H, Gly- CH 2 ), 4.10-4.18 (m, 4H, Asp- CH 2 CH 3 ), 4.35 (m, 1H, Leu- CH ), 4.67 (m , 1H, Asp- CH ), 4.82 (m, 1H, Phe- CH ), 7.14 (m, Phe-arom).

31P NMR(CDCl3, δ in ppm) : 22.4 31 P NMR (CDCl 3 , δ in ppm): 22.4

LCST: 60.0 °C. LCST: 60.0 ° C.

이렇게 만든 포스파젠 삼합체 100 mg과 문헌방법(J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans.1990,307-310)에 따라 합성한 백금착물 cis-(C6H11NH2)2Pt(NO3)2 20 mg을 10 ml 의 무수 에탄올에 완전히 용해시켰다. 그 다음 회전증발기로 아스피레이터 감압 하에서 에탄올 용매를 서서히 증발시킨 후 30분 내지 1시간 동안 진공 건조시켜 잔류 용매를 완전히 제거하였다. 이로써 표제의 고분자 미셀형 백금착물 항암제를 얻었다.
100 mg of the phosphazene trimer thus prepared and the platinum complex cis- (C 6 H synthesized according to the method J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990,307-310) 20 mg of 11 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 was completely dissolved in 10 ml of absolute ethanol. The ethanol solvent was then slowly evaporated under aspirator reduced pressure with a rotary evaporator, followed by vacuum drying for 30 minutes to 1 hour to completely remove the residual solvent. This resulted in the title polymer micelle-type platinum complex anticancer agent.

실시예 2: 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEtExample 2: Tris (methoxypolyethyleneglycol 550) tris (glycylphenylalanylsilyl asparticethyl ester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt) 22 )])] 33 )으로 미셀화 된 시스-비스사이클로펜틸아민디나이트레이토 백금착물(cis-(CCis-biscyclopentylaminedyneyrate platinum complex (cis- (C 55 HH 99 NHNH 22 )) 22 Pt(NOPt (NO 33 )) 22 ) 항암제의 제조) Preparation of anticancer agent

실시예 1에서 만든 포스파젠 삼합체와 문헌방법(J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans.1990,307-310)에 따라 합성한 백금착물 cis-(C5H9NH2)2Pt(NO3)2 을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행함으로써 표제의 고분자 미셀형 백금착물 항암제를 얻었다.
A phosphazene trimer prepared in Example 1 and a platinum complex cis- (C 5 ) synthesized according to the literature method (J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990,307-310) The polymer micelle-type platinum complex anticancer drug of the title was obtained by performing the same method as in Example 1 using H 9 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 .

실시예 3: 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠([NP(MPEG550) (GlyPheLeuAspEtExample 3: tris (methoxypolyethyleneglycol 550) tris (glycylphenylalanylsilyl asparticethyl ester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt) 22 )])] 33 )으로 미셀화 된 1,2-디아미노사이클로헥산-1,11,2-diaminocyclohexane-1,1 micelleized with ,, -사이클로부탄디카르복실레이토 백금착물((dach)Pt(CBDC)) 항암제의 제조Preparation of Cyclobutanedicarboxylate Platinum Complex ((dach) Pt (CBDC)) Anticancer Agent

실시예 1에서 만든 포스파젠 삼합체와 문헌방법(J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans.1990,307-310)에 따라 합성한 백금착물 (dach)Pt(CBDC)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행함으로써 표제의 고분자 미셀형 백금착물 항암제를 얻었다.
The phosphazene trimer prepared in Example 1 and platinum complex (dach) Pt synthesized according to the method (J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990,307-310) CBDC) was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the titled polymer micelle-type platinum complex anticancer agent.

실시예 4: 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜750)트리스(글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeuEt)]Example 4 Tris (methoxypolyethyleneglycol750) tris (glycylphenylalanylsilicylglycylphenylalanylsilylethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeuEt)] 33 )으로 미셀화 된 시스-비스사이클로헥실아민디나이트레이토백금착물(cis-(CCis-biscyclohexylamine dinitrate platinum complex (cis- (C) 66 HH 1111 NHNH 22 )) 22 Pt(NOPt (NO 33 )) 22 ) 항암제의 제조) Preparation of anticancer agent

분자량 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜 3몰, 글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터 3몰을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여, 다음과 같은 물성의 양친성 고리형 포스파젠 삼합체 [NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeuBz)]3를 합성하였다. (수율: 45.7%)Except for using 3 moles of methoxy polyethyleneglycol having a molecular weight of 750 and 3 moles of glycylphenylalanyluisilylglysilphenylalaniluisilethyl ester, the same physical properties as those of Example 1 were carried out. Amphiphilic cyclic phosphazene trimers [NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeuBz)] 3 were synthesized. (Yield 45.7%)

조성식: C222H360N21O72P3. Formula: C 222 H 360 N 21 O 72 P 3.

분자량: 4568.30 Molecular Weight: 4568.30

원소분석결과 이론치: C, 58.37 H, 7.94 N,6.44. 실험치: C, 58.63, H, 7.79, N, 6.33. Elemental Analysis Results: C, 58.37 H, 7.94 N, 6.44. Experimental Value: C, 58.63, H, 7.79, N, 6.33.

1H NMR (250MHz, DMSO, 25℃): δ= 0.73-0.87 (m, 36H, 2(Leu-(CH 3 ) 2 )), 1.2-1.56 (m, 18H, 2(Leu-CH 2 CH)), 2.71-2.3 (m, 12H, 2(Phe-CH 2)), 3.24 (s, 9H MPEG-OCH 3 ), 3.37-3.5 (m, 192H, MPEG750-OCH 2 CH 2 ), 3.79 (d, 12H, 2(Gly-CH 2 )), 4.3 (b, 6H, 2(Leu-CH)), 4.61 (b, 6H, 2(Phe-CH)), 5.11(d, 6H, C6H5-CH 2 ), 7.22 (s, 30H, 2(Phe-C 6 H 5 )), 7.5 (s, 15H, O-CH2-C 6 H 5 ), 7.9-8.54 (m, 18H; NHCO) 1 H NMR (250 MHz, DMSO, 25 ° C.): δ = 0.73-0.87 (m, 36H, 2 (Leu- (CH 3 ) 2 )), 1.2-1.56 (m, 18H, 2 (Leu- CH 2 CH ) ), 2.71-2.3 (m, 12H, 2 (Phe- CH 2 )), 3.24 (s, 9H MPEG-O CH 3 ), 3.37-3.5 (m, 192H, MPEG750-O CH 2 CH 2 ), 3.79 ( d, 12H, 2 (Gly- CH 2 )), 4.3 (b, 6H, 2 (Leu- CH )), 4.61 (b, 6H, 2 (Phe- CH )), 5.11 (d, 6H, C 6 H 5 - CH 2 ), 7.22 (s, 30H, 2 (Phe- C 6 H 5 )), 7.5 (s, 15H, O-CH 2 -C 6 H 5 ), 7.9-8.54 (m, 18H; NHCO)

31P NMR(CDCl3, ppm): δ= 22.7 31 P NMR (CDCl 3 , ppm): δ = 22.7

LCST= 66°C. LCST = 66 ° C.

이렇게 만든 포스파젠 삼합체와 문헌방법(J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans.1990,307-310)에 따라 합성한 백금착물 cis-(C6H11NH2)2Pt(NO3)2 를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제의 고분자 미셀형 백금착물 항암제를 얻었다.
The phosphazene trimer thus prepared and the platinum complex cis- (C 6 H 11 NH synthesized according to the literature method (J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990,307-310) 2) 2 Pt (NO 3) 2 by using the example 1 to obtain the title polymeric micelle type platinum complex anticancer agent in the same manner.

실시예 5: 트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜750)트리스(글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeuEt)]Example 5: Tris (methoxypolyethyleneglycol750) tris (glycylphenylalanylsilylglycylphenylalanylsilylethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeuEt)] 33 )으로 미셀화 된 시스-비스사이클로펜틸아민디나이트레이토백금착물(cis-(CCis-BiscyclopentylamineDinite Leytoplatinum Compound (cis- (C) 55 HH 99 NHNH 22 )) 22 Pt(NOPt (NO 33 )) 22 ) 항암제의 제조) Preparation of anticancer agent

실시예 4에서 만든 포스파젠 삼합체와 문헌방법(J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans.1990,307-310)에 따라 합성한 백금착물 cis-(C5H9NH2)2Pt(NO3)2을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 표제의 고분자 미셀형 백금착물 항암제를 얻었다.
A phosphazene trimer prepared in Example 4 and a platinum complex cis- (C 5 ) synthesized according to the literature method (J.-P. Souchard, et al. J. Chem. Soc. Dalton. Trans. 1990,307-310) The polymer micelle-type platinum complex anticancer drug of the title was obtained in the same manner as in Example 4 using H 9 NH 2 ) 2 Pt (NO 3 ) 2 .

상기 실시예에서 수득한 본 발명의 고분자 미셀형 백금착물 항암제에 대하여 다음과 같은 실험을 진행하였다.
The following experiments were performed on the polymer micelle-type platinum complex anticancer agent of the present invention obtained in the above Examples.

실험예 1: 고분자 미셀형 백금착물 항암제의 혈 대사 실험Experimental Example 1: Blood metabolism experiment of the polymer micelle type platinum complex anticancer agent

수컷 SD 래트 (230~250g) 5마리를 1군으로 하여, 백금착물의 농도가 2mg/ml가 되도록 약물을 PBS 용액에 녹인 다음, 각 개체에 대하여 약물 투여량을 5mg/kg로 하여, 정맥 주입(i.v. infusion)으로 3분 동안 투여하였다. 약물 투여 후 48시간 동안 시간별(0, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48시간)로 혈액(100μl)을 채취하여 각 시료를 원심분리기로 플라즈마를 분리한 후 진한 질산으로 처리하여 ICP-MS(Intercoupled plasma mass spectrometry)로 백금함량을 분석하였다. 본 실험은 실시예 1의 고분자 미셀형 백금착물 항암제와 대조물질로 순수한 카보플라틴을 사용하여 실험하였다. 이렇게 얻은 시간 대 플라즈마 백금농도 곡선으로부터 윈논린(WinNonlin) 프로그램을 이용하여 약물동력학 파라미터들을 계산하여 다음 표 1에 표시하였다.Five male SD rats (230-250 g) were used as a group, the drug was dissolved in PBS solution so that the concentration of the platinum complex was 2 mg / ml, and then the drug dose was 5 mg / kg for each individual, and intravenous infusion was performed. (iv infusion) for 3 minutes. Collect blood (100 μl) hourly (0, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 hours) for 48 hours after drug administration and centrifuge each sample. The plasma was separated and treated with concentrated nitric acid, and the platinum content was analyzed by ICP-MS (Intercoupled plasma mass spectrometry). This experiment was carried out using pure carboplatin as a control agent and the polymer micelle type platinum complex anticancer agent of Example 1. The pharmacokinetic parameters were calculated from the thus obtained time versus plasma platinum concentration curve using the WinNonlin program and are shown in Table 1 below.

미셀형 백금착물과 카보플라틴의 혈 대사시험결과Blood metabolism test results of micelle type platinum complex and carboplatin 파라미터*parameter* 실시예1Example 1 카보플라틴Carboplatin Co (㎍/mL)C o (µg / mL) 17.117.1 6.196.19 t1/2α (hr)t 1 / 2α (hr) 0.2130.213 0.1080.108 t1/2β (hr)t 1 / 2β (hr) 3.763.76 0.5810.581 Cl (mL/hr)Cl (mL / hr) 32.932.9 488.5488.5 MRT (hr)MRT (hr) 5.015.01 0.6900.690 AUC (㎍·hr/mL)AUC (μghr / mL) 39.539.5 2.662.66

* Co: 초기농도, t1/2α: α상의 반감기, t1/2β: β상의 반감기, Cl: 소진율, MRT: 평균체류시간, AUC: 곡선내 면적
* C o : initial concentration, t 1 / 2α : half-life of α phase, t 1 / 2β : half-life of β phase, Cl: burnout rate, MRT: mean residence time, AUC: area within curve

이 표에서 보면, 실시예 1, 즉 본 발명의 고분자 미셀형 백금착물 항암제의 체내 반감기(t1/2β = 3.76시간)는 기존 소분자량의 백금착물인 카보플라틴 (0.581시간)에 비하여 6배 이상 길고, 약물의 생체이용률을 나타내는 AUC (Area under the curve) 값은 본 발명의 미셀형 백금착물 항암제(39.5)가 카보플라틴(2.66)의 약 15배 높음을 알 수 있다. 이러한 사실이 임상에서도 그대로 적용된다면 현재 사용되고 있는 백금착물 항암제의 치료용량(dose)을 크게 줄일 수 있으므로 약효와 독성이 획기적으로 개선될 수 있음을 의미한다.
In this table, Example 1, the half-life (t 1 / 2β = 3.76 hours) of the polymer micelle-type platinum complex anticancer agent of the present invention was 6 times higher than that of carboplatin (0.581 hours), which is a small complex platinum complex. As described above, the AUC (Area under the curve) value representing the bioavailability of the drug is about 15 times higher than that of carboplatin (2.66) of the micelle-type platinum complex anticancer agent (39.5). If this is applied in the clinic as well, it means that the therapeutic dose (dose) of the platinum complex anticancer drug that is currently used can be greatly reduced, thereby significantly improving the efficacy and toxicity.

실험예 2: 고분자 미셀형 백금착물 항암제의 암세포 친화성(cellular uptake) 실험Experimental Example 2: Cancer cell affinity experiment of the polymer micelle type platinum complex anticancer agent

인간 경부암 세포인 HeLa cell과 비소세포 폐암세포인 A549 및 폐정상세포 L-132를 10%의 비활성화된 태아 소 혈청에서 배양한 후 1.2 x 106 개의 암세포를 배양접시에 옮기고, 10 μM 농도의 미셀형 백금착물(실시예 1) 및 미셀화 안된 순수한 백금착물 cis-(cha)2Pt(NO3)2의 0.5% DMSO 수용액으로 처리하였다. 0.5, 1, 2, 및 5시간 후 이들 처리된 세포들을 PBS 용액으로 2회 세척해준 다음 원심분리기로 세포들을 채집하여 65% 질산으로 처리한 후 실험예 1에서와 같이 ICP-MS로 백금함량을 정량하여 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.Human cervical cancer cells, HeLa cells, non-small cell lung cancer cells A549 and lung normal cells L-132 were cultured in 10% inactivated fetal bovine serum, and then 1.2 x 10 6 cancer cells were transferred to a culture dish, and micelles of 10 μM concentration were used. It was treated with a 0.5% DMSO aqueous solution of the type platinum complex (Example 1) and unmigrated pure platinum complex cis- (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 . After 0.5, 1, 2, and 5 hours, these treated cells were washed twice with PBS solution, and the cells were collected by centrifugation, treated with 65% nitric acid, and the platinum content was obtained by ICP-MS as in Experimental Example 1. Quantitative results are shown in Table 2 below.

미셀형 백금착물과 순수한 백금착물의 암세포 친화도Cancer Cell Affinity of Micelle-type Platinum Complex and Pure Platinum Complex Free (cha)2Pt(NO3)2 a
Free (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 a
Micellar (cha)2Pt(NO3)2 a Micellar (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 a Time
(h)Time
(h) HeLab HeLa b A549b A549 b L-132b L-132 b HeLab HeLa b A549b A549 b L-132b L-132 b 0.50.5 2.102.10 3.703.70 0.480.48 6.956.95 4.204.20 0.530.53 1One 1.851.85 1.951.95 0.930.93 11.911.9 6.156.15 0.880.88 22 5.305.30 2.452.45 2.432.43 23.423.4 12.112.1 4.694.69 55 8.058.05 2.252.25 3.683.68 49.149.1 15.115.1 5.105.10

acha: cyclohexylamine; Hela: Cervical adenocarcinoma cells; A549: Lung tumor cells; L-132: Lung normal cells a cha: cyclohexylamine; Hela: Cervical adenocarcinoma cells; A549: Lung tumor cells; L-132: Lung normal cells

bunit: ng Pt/106 cells
 b unit: ng Pt / 10 6 cells

이 표에서 보면, 2종의 암세포(HeLa, A549)를 약물처리 후 5시간 경과한 다음 각각의 약물의 농도를 보면, HeLa cell 의 경우, 미셀형 백금착물 항암제(49.1 ng Pt/106 cells)가 미셀화 안된 백금착물(8.05 ng Pt/106 cells)의 비하여 약 6배, 그리고 A549 의 경우에도 미셀형 백금착물 항암제(15.1 ng Pt/106 cells)가 미셀화 안된 백금착물(2.25 ng Pt/106 cells)에 비하여 약 6.7배 친화도가 높음을 알 수 있다. 반면에 정상 폐 세포인 L-132의 경우에는 약물처리 후 5시간 뒤에도 미셀형 백금착물의 경우(5.10 ng Pt/106 cells/kg)나 미셀화 안된 백금착물의 경우(3.68 ng Pt/106 cells)가 크게 차이나지 않음을 알 수 있다. 이러한 실험결과로부터 미셀형 백금착물이 정상세포에 비하여 암세포 선택성이 탁월함을 알 수 있다.
In this table, two types of cancer cells (HeLa, A549) were treated after 5 hours of drug treatment, and then the concentrations of each drug. For HeLa cells, micelle-type platinum complex anticancer drug (49.1 ng Pt / 10 6 cells) It was about 6 times as much as the un micelled platinum complex (8.05 ng Pt / 10 6 cells), and even in the case of A549, the micelle-type platinum complex anticancer drug (15.1 ng Pt / 10 6 cells) was not micelle-plated platinum complex (2.25 ng Pt). / 10 6 cells) is about 6.7 times higher affinity. On the other hand, L-132, a normal lung cell, had micelle-type platinum complexes (5.10 ng Pt / 10 6 cells / kg) 5 hours after drug treatment or un micelles with platinum micelles (3.68 ng Pt / 10 6). You can see that the cells are not very different. These experimental results show that micelle-type platinum complexes have superior cancer cell selectivity compared to normal cells.

실험예 3: 고분자 미셀형 백금착물 항암제의 항암활성 실험Experimental Example 3: Anticancer Activity Experiment of Polymeric Micelle Type Platinum Complex Anticancer Agent

본 발명의 실시예 1의 고분자 미셀형 백금착물의 항암제와 미셀화 안된 순수한 백금착물 cis-(cha)2Pt(NO3)2 및 카보플라틴의 수용액을 이용하여 문헌에 보고된 방법(Rita Song 외 J. Control. Release 105 (2005) 142-150)에 따라 8종의 주요 인간 암 세포주에 대하여 생체외 항암 활성 시험을 실시하여 그 결과를 아래의 표 3에 나타내었다.Method reported in the literature using an anticancer agent of the polymer micelle-type platinum complex of Example 1 of the present invention and an aqueous solution of cis- (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 and carboplatin which were not micelleized (Rita Song Et al . J. Control.Release 105 (2005) 142-150) in vitro anti-cancer activity test on eight major human cancer cell lines and the results are shown in Table 3 below.

미셀형 백금착물과 비미셀형 대조물질에 대한 세포독성 시험결과Cytotoxicity test results for micelle-type platinum complexes and non- micelle-type controls Tumor cells
Tumor cells
In vitro cytotoxicity (IC50, μM) In vitro cytotoxicity (IC 50 , μM) 실시예1Example 1 cis-(cha)2Pt(NO3)2 *
cis- (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 *
carboplatincarboplatin HCT-15(직장암)HCT-15 (Rectal Cancer) 50.050.0 60.460.4 55.755.7 A549(폐암)A549 (lung cancer) 14.914.9 66.666.6 29.629.6 PC3(전립선암)PC3 (prostate cancer) 17.817.8 53.853.8 45.945.9 SNU638(위암)SNU638 (stomach cancer) 8.998.99 60.460.4 43.043.0 SK-OV-3(난소암)SK-OV-3 (ovarian cancer) 58.458.4 60.660.6 61.061.0 A431(표피암)A431 (epidermal cancer) 61.061.0 43.543.5 72.172.1 MES-SA(자궁암)MES-SA (uterine cancer) 147.8147.8 89.189.1 82.382.3 MCF7(유방암)MCF7 (breast cancer) 82.682.6 42.642.6 170.3170.3

* 0.5% DMSO 수용액으로 측정.
* Measured with 0.5% DMSO aqueous solution.

표 3에서 보면, 우선 대조물질로 사용한 소분자량의 카보플라틴과 미셀화 안된 백금착물, 즉 cis-(cha)2Pt(NO3)2 의 암세포에 대한 활성은 유방암을 제외하면 서로 거의 유사한 경향을 보이고 있다. 그러나 실시예 1의 포스파젠 삼합체 고분자로 미셀화한 cis-(cha)2Pt(NO3)2의 경우, 난소암, 표피암, 유방암 등 여성암과 직장암 세포주 등에 대해서는 소분자량의 대조물질들과 큰 차이가 없으나 폐암, 전립선암 및 위암 세포주에 대해서는 우수한 세포독성을 보이고 있다. 이들 비소세포 폐암과 전립선암 및 위암은 기존 항암제로 치료가 잘 안 되는 암세포들이므로 본 미셀형 백금착물이 그에 대한 매우 바람직한 항암제로 작용할 것으로 기대된다. 특히 위암은 한국, 중국, 일본 등 아시아 지역에서 암 발생률 1, 2위를 차지하므로 시장성도 크게 기대되고 있다.As shown in Table 3, the activities of small-molecular-weight carboplatin and un micelled platinum complexes, namely cis- (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 , which were used as controls, were almost similar to each other except for breast cancer. Is showing. However, of cis- (cha) 2 Pt (NO 3 ) 2 micelleized with the phosphazene trimer polymer of Example 1 In the case of ovarian cancer, epidermal cancer, breast cancer, etc., female cancers and rectal cancer cell lines are not significantly different from those of small-molecular weight controls, but they have excellent cytotoxicity against lung, prostate and gastric cancer cell lines. Since these non-small cell lung cancer, prostate cancer and gastric cancer are cancer cells that cannot be treated with conventional anticancer drugs, the micelle-type platinum complex is expected to act as an anticancer agent for them. In particular, gastric cancer is expected to be highly marketable, as it ranks first and second in cancer in Asia, including Korea, China, and Japan.

Claims (7)

logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물을, 하기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체로 미셀화하여 구성된 백금착물 항암제:
[화학식 1]
[N=P(MPEG)(올리고펩타이드)] 3
상기 식에서 MPEG는 분자량 550 내지 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜이고, 올리고펩타이드는 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터를 표시한다.
Platinum complex anticancer agent formed by micellizing a platinum complex having a degree of hydrophobicity of -0.8 to -1.2 represented by logP (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) with an amphiphilic phosphazene trimer of Formula 1 :
[Formula 1]
[N = P (MPEG) (oligopeptide)] 3
In the above formula, MPEG is methoxy polyethylene glycol having a molecular weight of 550 to 750, and oligopeptide represents C 1-6 alkyl ester of tetrapeptide to hexapeptide.
제1항에 있어서,
상기 logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물은, 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 백금착물 항암제:
[화학식 2]
cis-(A 2 )PtX 2
상기 식에서 A는 사이클로펜틸아민 또는 사이클로헥실아민이거나, A2가 1,2-디아미노사이클로헥산이고,
A가 사이클로펜틸아민 또는 사이클로헥실아민인 경우, X는 질산음이온(NO3 -)을 나타내고, A2가 1,2-디아미노사이클로헥산인 경우, X2는 1,1,-사이클로부탄디카복실레이트 음이온을 나타낸다.
The method of claim 1,
A platinum complex having a hydrophobicity of -0.8 to -1.2 represented by log P (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) is represented by the following Chemical Formula 2:
(2)
cis- (A 2 ) PtX 2
Wherein A is cyclopentylamine or cyclohexylamine, or A 2 is 1,2-diaminocyclohexane,
When A is cyclopentylamine or cyclohexylamine, X represents an anion nitrate (NO 3 − ) and when A 2 is 1,2-diaminocyclohexane, X 2 is 1,1 , -cyclobutanedicarboxyl Late rate anion.
제1항에 있어서,
올리고펩타이드는 글라이신(Gly), 페닐알라닌(Phe), 루이신(Leu), 이소루이신(Ile), 아스파트산(Asp) 및 글루탐산(Glu)으로부터 선택되는 소수성 아미노산들로 이루어진 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 에틸에스터인 것을 특징으로 하는 백금착물 항암제.
The method of claim 1,
Oligopeptides are tetrapeptide to hexapeptides composed of hydrophobic amino acids selected from glycine (Gly), phenylalanine (Phe), leucine (Leu), isoleucine (Ile), aspartic acid (Asp) and glutamic acid (Glu). Platinum complex anticancer agent characterized in that the ethyl ester of.
제1항에 있어서,
상기 올리고펩타이드는 글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터(GlyPheLeuAspEt2), 글라이실페닐알라닐루이실페닐알라닐글루탐산에틸에스터(GlyPheLeuPheGluEt2), 글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터(GlyPheLeuGlyPheLeuEt2)인 것을 특징으로 하는 백금착물 항암제.
The method of claim 1,
The oligopeptide is Glidden Isil phenyl alanyl Louis room aspartic ethyl ester (GlyPheLeuAspEt 2), Glidden Isil phenyl alanyl Louis room phenyl alanyl-glutamic acid ethyl ester (GlyPheLeuPheGluEt 2), Glidden Isil phenyl alanyl Louis room Glidden Isil phenyl alanyl Platinum complex anticancer agent characterized in that it is Louisyl ethyl ester (GlyPheLeuGlyPheLeuEt 2 ).
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체는
트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜550)트리스(글라이실페닐알라닐루이실아스파틱에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG550)(GlyPheLeuAspEt2)]3), 또는
트리스(메톡시폴리에틸렌글리콜750)트리스(글라이실페닐알라닐루이실글라이실페닐알라닐루이실에틸에스터)사이클로트라이포스파젠 ([NP(MPEG750)(GlyPheLeuGlyPheLeuEt)]3)인 것을 특징으로 하는 백금착물 항암제.
The method of claim 1,
Amphiphilic phosphazene trimers of Formula 1
Tris (methoxypolyethyleneglycol550) tris (glycylphenylalanylsilylasphaticethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG550) (GlyPheLeuAspEt 2 )] 3 ), or
Platinum complex characterized in that the tris (methoxy polyethylene glycol 750) tris (glycylphenylalanylsilicyl glycylphenylalanyl-silylethylester) cyclotriphosphazene ([NP (MPEG750) (GlyPheLeuGlyPheLeuEt)] 3 ) Anticancer drugs.
다음 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 백금착물 항암제의 제조방법:
하기 화학식 1의 양친성 포스파젠 삼합체와, 상기 포스파젠 삼합체 100 중량부에 대하여 5~30 중량부의, logP (P = [solute]n-octanol/[solute]water)로 표시되는 소수성의 정도가 -0.8 내지 -1.2인 백금착물을, 공통 용매에 용해시키는 단계;
이어서 상기 공통 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류 용매를 진공 건조하여 미셀화된 백금착물 항암제를 수득하는 단계.
[화학식 1]
[N=P(MPEG)(올리고펩타이드)] 3
상기 식에서,
MPEG는 분자량 550 내지 750의 메톡시폴리에틸렌글리콜이고, 올리고 펩타이드는 테트라펩타이드 내지 헥사펩타이드의 C1-6알킬에스터를 표시한다.
A method for producing the platinum complex anticancer agent of claim 1, comprising the following steps:
Degree of hydrophobicity represented by logP (P = [solute] n-octanol / [solute] water ) with respect to amphiphilic phosphazene trimer of Formula 1 and 100 parts by weight of said phosphazene trimer Dissolving the platinum complex having a value of -0.8 to -1.2 in a common solvent;
And then removing the common solvent by evaporation, followed by drying the residual solvent in vacuo to obtain a micelled platinum complex anticancer agent.
[Formula 1]
[N = P (MPEG) (oligopeptide)] 3
Where
MPEG is methoxypolyethyleneglycol having a molecular weight of 550 to 750, and oligopeptide represents C 1-6 alkylester of tetrapeptide to hexapeptide.
제 6항에 있어서,
상기 공통용매는 알코올, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세테이트, 클로로벤젠 및 아세트니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 6,
The common solvent is selected from the group consisting of alcohol, acetone, chloroform, ethyl acetate, chlorobenzene and acetonitrile.
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