KR20110086460A - 수용성 수용체 라이브러리 및 이를 이용한 사이토카인 발현 조절 유전자의 스크리닝 방법 - Google Patents

수용성 수용체 라이브러리 및 이를 이용한 사이토카인 발현 조절 유전자의 스크리닝 방법 Download PDF

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KR20110086460A
KR20110086460A KR1020100006209A KR20100006209A KR20110086460A KR 20110086460 A KR20110086460 A KR 20110086460A KR 1020100006209 A KR1020100006209 A KR 1020100006209A KR 20100006209 A KR20100006209 A KR 20100006209A KR 20110086460 A KR20110086460 A KR 20110086460A
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Abstract

본 발명은 수용성 수용체 라이브러리 및 이를 이용한 사이토카인 발현 조절 유전자의 스크리닝 방법에 관한 것이다. 본 발명의 수용성 수용체 라이브러리는 다양한 세포 수용체의 세포외 영역을 포함하는 수용성으로 재조합된 단백질로, 상기 수용성 수용체 라이브러리를 세포에 투입하여 사이토카인의 발현을 저해하거나 또는 활성화하는 수용성 수용체를 선별하여, 원하는 사이토카인의 발현을 유도하는 수용성 수용체의 선택이 가능하며, 특히 특정 사이토카인과 밀접하게 관련된 질병의 면역학적 요법에 활용할 수 있다. 또한, 자연형 수용체와 리간드에 의해 발생되는 사이토카인 발현 조절성 세포신호를 이용하여 특정 사이토카인과 밀접하게 관련된 질병의 면역학적 요법에 사용될 수 있는 약물 개발에 활용할 수 있다.

Description

수용성 수용체 라이브러리 및 이를 이용한 사이토카인 발현 조절 유전자의 스크리닝 방법{Soluble receptor library and method for screening cytokine expression-regulating gene using the same}
본 발명은 수용성 수용체 라이브러리 및 이를 이용한 사이토카인 발현 조절 유전자의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
게놈(genomic) 시대에 가장 중요한 과제는 단백질의 기능을 밝히는 단백질 유전 정보학 연구이다. 따라서, 단백체 연구의 한 부분으로 수용체 연구의 중요성이 인식되고 있다. 모든 세포의 표면에 발현되어 있는 수용체는 특이적인 기능을 가지고 있으며, 이 수용체의 기능은 세포의 특이적 기능과 높은 상관관계를 가지고 있다. 하지만 수용체의 기능은 일부분만 알려져 있다. 이러한 세포 표면에 존재하는 수용체는 외부로부터 오는 신호를 감지하는 역할을 하는 동시에 받아들인 이들 신호들을 2차 전달자 형태로 증폭시켜, 대사, 분비, 방출 및 세포 성장과 같은 세포의 활동을 가능하게 해주는 역할을 한다. 수용체는 세포외 부분에 특정 리간드가 결합하면 리간드와의 상호작용으로 세포내 부분에서 변형이 유도되고, 신호전달의 개시로 다양한 세포의 기능을 수행하게 된다.
한편, 사이토카인은 면역세포를 포함한 여러 종류의 세포에서 분비되는 단백질, 펩타이드 및 당단백질들이며, 자가분비(autocrine), 파라크린(paracrine) 효능을 통하여 다양한 세포에서 세포 활성화, 분화, 세포이동, 노화, 사멸 유도 등 다양한 유전자의 활성을 조절한다. 사이토카인의 세포활성은 세포표면의 수용체와의 상호작용 및 이로 인해 발생되는 세포신호전달에 의하여 사이토카인에 특이적인 다양하고 광범위한 세포 생리적 변화에 의하여 발생된다. 질병과 사이토카인의 상관관계는 관심의 대상이 되어왔으며, 많은 염증성 질환에서 그 중요성이 널리 인식되었다. 따라서, 사이토카인의 조절은 질병 치료법의 개발에 중요한 정보를 제공할 수 있다. 사이토카인의 발현은 그 자체가 특이 세포신호전달에 따른 사이토카인 유전자의 활성화 또는 비활성화에 의하여 조절되며, 다양한 세포막 수용체 및 리간드의 상호작용의 결과라고 생각된다.
따라서, 사이토카인의 발현을 조절하는 수용성 수용체의 기능을 스크리닝 방법으로 규명하고, 이에 따라 사이토카인 발현 조절 유전자를 발굴하면 염증성 질환 등을 포함한 면역 질환의 치료제 개발에 유용할 것으로 생각된다.
본 발명자들은 자연형 수용체의 사이토카인 발현 조절 유전자를 발굴하기 위하여 사이토카인 조절성 세포 수용체에 대해 연구하던 중, 다양한 세포 수용체의 세포외 영역(extracellular domain)을 포함하는 혼성화 단백질을 준비하였으며, 상기 혼성화 단백질은 N-말단에 자연형 세포 수용체의 세포외 영역 서열 및 C-말단에 인간 IgG의 Fc 영역을 포함하는 단백질로, 각각의 영역을 암호화하는 핵산 서열을 단일 프로모터 하단에 클로닝하여 완성된 것으로, 이를 수용성 수용체라고 명명하였다. 상기 수용성 수용체 라이브러리로부터 사이토카인의 발현을 조절하는 수용성 수용체를 선별하고, 선별된 수용성 수용체가 세포내 사이토카인의 발현을 저해하거나 활성화하는 조절 기능을 가지고 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 수용성 수용체 라이브러리를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 수용성 수용체 라이브러리를 이용한 사이토카인 발현 조절 유전자의 스크리닝 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 스크리닝된 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체 또는 이에 대응하는 자연형 수용체에 결합하는 리간드를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 스크리닝된 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 자연형 수용체를 이용하여 사이토카인의 발현을 조절하는 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체 또는 이에 대응하는 자연형 수용체에 결합하는 리간드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
도 1은 본 발명의 수용성 수용체 발현을 위해 사용된 발현벡터(pYK602-HIS)를 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 수용성 수용체 발현을 위해 사용된 발현벡터(pYK603-HIS)를 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 수용성 수용체의 발현 정도를 웨스턴 블롯팅으로 확인한 도이다.
도 4는 sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, sCD3D와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 IL-2의 발현 억제를 나타낸 도이다.
도 5는 sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, sCD3D와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 다른 사이토카인의 발현 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 IL-2의 과발현을 나타낸 도이다.
도 7은 sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 다른 사이토카인의 발현 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 sKLRC2, sCLEC1B, sCD50, sFGFR4, sCMRF35H, sCD87, sGPNMB, sPRG2와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 TNF-α의 발현 억제를 나타낸 도이다.
도 9는 sKLRC2, sCLEC1B, sCD50, sFGFR4, sCMRF35H, sCD87, sGPNMB, sPRG2와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 다른 사이토카인의 발현 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 sCD116, sCD132, sAPOD, sCD23, sSDR1, sTREM2, sASGR2, sIL22R2, sJAM-A, sCADH5, sTNFRSF3와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 IL-17의 발현 억제를 나타낸 도이다.
도 11은 sCD116, sCD132, sAPOD, sCD23, sSDR1, sTREM2, sASGR2, sIL22R2, sJAM-A, sCADH5, sTNFRSF3와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 다른 사이토카인의 발현 분석 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 시그널펩타이드 서열, IgG Fc 도메인 서열 및 자연형 수용체의 세포외 영역 서열을 포함하여 이루어지는 수용성 수용체 라이브러리를 제공한다.
상기 수용성 수용체 라이브러리의 서열 구조는 제한효소 인식 서열을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 제한효소 인식 서열로는 Sfi I 제한효소 인식 서열 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 수용성 수용체 라이브러리의 서열 구조는 수용성 수용체의 발현의 확인 및 정제에 활용하기 위한 태그(Tag) 서열을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 태그 서열은 히스티딘의 반복서열(8x His 및 6x His)로 이루어진다. 여기서 리더서열, 제한효소 인식 서열 및 태그 서열은 필요에 따라 추가, 생략, 위치의 변경, 다른 서열로 교환이 가능하며, 본 발명에서는 상기 사용된 서열에만 한정되지 않고 어느 것이나 사용가능하다.
상기 수용성 수용체 라이브러리에 사용된 시그널펩타이드 서열은 MGWSYIILFLVATATDVHS 이며, IgG Fc 도메인 서열인 면역글로불린 heavy constant mu 서열은 다음과 같다:
PKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
본 발명의 수용성 수용체 라이브러리의 서열 구조는 다음과 같이 나타낸다:
MGWSYIILFLVATATDVHSQPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKLVPRGSHHHHHHGSGAVGA-[X]n-LAASAHHHHHHHH (stop)
상기 서열에서, X는 자연형 수용체의 세포외 영역의 아미노산 서열을 나타내며, n은 5 내지 1000의 정수를 나타낸다.
상기 수용성 수용체 라이브러리의 서열 구조의 일 예로, 인간 LIF 수용체 (human leukemia inhibitory factor receptor)의 세포외 영역을 포함하는 수용성 수용체의 서열 구조는 다음과 같은 구조로 나타낸다:
MGWSYIILFLVATATDVHSQPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKLVPRGSHHHHHHGSGAVGAQKKGAPHDLKCVTNNLQVWNCSWKAPSGTGRGTDYEVCIENRSRSCYQLEKTSIKIPALSHGDYEITINSLHDFGSSTSKFTLNEQNVSLIPDTPEILNLSADFSTSTLYLKWNDRGSVFPHRSNVIWEIKVLRKESMELVKLVTHNTTLNGKDTLHHWSWASDMPLECAIHFVEIRCYIDNLHFSGLEEWSDWSPVKNISWIPDSQTKVFPQDKVILVGSDITFCCVSQEKVLSALIGHTNCPLIHLDGENVAIKIRNISVSASSGTNVVFTTEDNIFGTVIFAGYPPDTPQQLNCETHDLKEIICSWNPGRVTALVGPRATSYTLVESFSGKYVRLKRAEAPTNESYQLLFQMLPNQEIYNFTLNAHNPLGRSQSTILVNITEKVYLAASAHHHHHHHH(stop)
또한, 본 발명은
1) 상기 수용성 수용체 라이브러리를 세포에 투입하여 세포내 사이토카인 발현 조절 기능을 규명하는 단계;
2) 상기 세포내 사이토카인 발현 조절 기능이 규명됨에 따라 자연형 수용체의 사이토카인 발현 조절 기능을 규명하는 단계; 및
3) 상기 사이토카인 발현 조절 기능이 규명된 자연형 수용체의 유전자를 분리하여 발굴하는 단계를 포함하는, 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 유전자의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 수용성 수용체 라이브러리로부터 사이토카인의 발현을 조절하는 수용성 수용체를 선별하여 스크리닝하는 방법은, 구체적으로, 인간 T 세포 백혈병 세포인 Jurkat T 세포를 완전배양배지인 RPMI1640(Hycolne)[10% 열처리된 FBS(fetal bovine serum), 2.05mM의 L-글루타민, 및 10%의 페니실린/스트렙토마이신 함유]에서 배양한 후, 배양된 세포에 100㎍/㎖의 PHA와 100ng/㎖의 PMA를 처리하여 면역 활성화시킨다. 그 다음, 면역 활성화된 세포에 수용성 수용체를 가하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양한다. 상기 배양된 세포를 원심분리하여 세포를 수확한 후, 수확한 세포들로부터 총 RNA를 추출하고 RT-PCR을 수행하여 cDNA를 제조한다. 상기 cDNA로부터 사이토카인 특이적 프라이머를 이용하여 실시간 PCR을 수행하여 세포내 사이토카인의 발현량을 분석한다.
상기 방법으로 스크리닝된 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체는 자연형 수용체와 리간드와의 결합을 조절하여 사이토카인의 발현을 저해하거나 또는 활성화할 수 있다.
상기 사이토카인의 발현을 저해하는 수용성 수용체로는, IL-2의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 sCD66F(PSBG-1)(서열번호 1), sFGFR1(서열번호 2), sCMRF35H (서열번호 3), sCD66D(서열번호 4), sCD3D(서열번호 5); TNF-α의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 sKLRC2(서열번호 14), sCLEC1B(서열번호 15), sCD50(서열번호 16), sFGFR4(서열번호 17), sCMRF35H(서열번호 18), sCD87(서열번호 19), sGPNMB (서열번호 20), sPRG2(서열번호 21); IL-17의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 sCD116(서열번호 22), sCD132(서열번호 23), sAPOD(서열번호 24), sCD23(서열번호 25), sSDR1(서열번호 26), sTREM2(서열번호 27), sASGR2(서열번호 28), sIL22R2(서열번호 29), sJAM-A(서열번호 30), sCADH5(서열번호 31), sTNFRSF3(서열번호 32) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 사이토카인의 발현을 활성화하는 수용성 수용체로는 IL-2의 발현을 활성화하는 수용성 수용체인 sCD43(서열번호 6), sCD248(서열번호 7), sROBO1(서열번호 8), sCLEC3B(서열번호 9), sCLF1(서열번호 10), sC2ORF7(서열번호 11), sCD7(서열번호 12), sAGR3(서열번호 13) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 수용성 수용체 라이브러리 중 sCD66F(PSBG-1)(서열번호 1), sFGFR1(서열번호 2), sCMRF35H(서열번호 3), sCD66D(서열번호 4), sCD3D(서열번호 5)와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 IL-2는 저해하지 않은 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되고, IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-12, IL-17, IL-23, GM-CSF 등의 염증성 유발 사이토카인과 IL-10 등의 비-염증성 유발 사이토카인도 대조군에 비해 발현이 강하게 억제된다. 그러나, IL-13은 상기 표면 수용성 수용체 중 sCMRF35H, sCD66D에 의해 대조군 보다 강하게 과발현되고, IL-9은 sCMRF35H에 의해 대조군 보다 강하게 발현된다. 상기한 바와 같이, IL-2 발현을 억제한 수용성 수용체들 [sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, sCD3D]은 IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-12, IL-17, IL-23, GM-CSF 등의 사이토카인에서도 동시에 발현을 억제하는 반면, 몇 개의 수용성 수용체는 동일 조건에서 IL-13, IL-9의 발현이 활성화되는 현상을 보인다. 따라서, IL-2를 억제하는 수용성 수용체들 가운데 일부는 염증성 사이토카인의 동시 조절에 효과적임을 알 수 있다. 즉, 수용성 수용체에 의하여 기능적 비활성화가 유도된 해당 자연형 수용체가 IL-2의 발현을 조절하는 세포신호에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 해당 자연형 수용체[CD66F(PSBG-1), FGFR1, CMRF35H, CD66D, CD3D]들은 IL-2 발현에 필수적 세포신호를 전달하는 수용체임을 알 수 있다[도 4 및 도 5 참조].
또한, IL-2는 sCD43(서열번호 6), sCD248(서열번호 7), sROBO1(서열번호 8), sCLEC3B(서열번호 9), sCLF1(서열번호 10), sC2ORF7(서열번호 11), sCD7(서열번호 12), sAGR3(서열번호 13)와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 과발현되고, IL-2 발현을 활성화하는 수용성 수용체[sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3]에 의해 다른 사이토카인들이 과발현된다. 특히, 염증성 유발 사이토카인 GM-CSF와 비-염증성 유발 사이토카인 IL-3는 대조군에 비해 매우 강하게 과발현된다. 상기한 바와 같이, sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3와 같은 표면 수용성 수용체는 IL-2의 발현을 증가시키며, 이러한 결과는 상기 수용성 수용체[sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3]에 의한 자연형 수용체의 기능 억제가 IL-2의 발현을 촉진한 것으로, 해당 자연형 수용체의 기능은 IL-2 발현의 억제 기작에서 중요한 역할을 담당한다는 것을 알 수 있다. 즉, 상기 IL-2 발현을 활성화하는 수용성 수용체들은 다른 사이토카인의 발현에도 영향을 주었다. 이러한 효과는 IL-2의 증가에 따른 이차적 세포반응의 결과일 수 있다고 생각된다[도 6 및 도 7 참조].
또한, TNF-α는 sKLRC2(서열번호 14), sCLEC1B(서열번호 15), sCD50(서열번호 16), sFGFR4(서열번호 17), sCMRF35H(서열번호 18), sCD87(서열번호 19), sGPNMB(서열번호 20), sPRG2(서열번호 21)와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되고, 다른 사이토카인 등도 강하게 억제된다. 그러나, 일부 수용성 수용체의 경우는 사이토카인의 발현을 활성화시킨다. 따라서, TNF-α의 발현을 억제하는 수용성 수용체들 중 일부는 다른 사이토카인의 발현을 동시에 조절하는데 효과적임을 알 수 있다[도 8 및 도 9 참조].
또한, IL-17은 sCD116(서열번호 22), sCD132(서열번호 23), sAPOD(서열번호 24), sCD23(서열번호 25), sSDR1(서열번호 26), sTREM2(서열번호 27), sASGR2(서열번호 28), sIL22R2(서열번호 29), sJAM-A(서열번호 30), sCADH5(서열번호 31), sTNFRSF3(서열번호 32)와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되고, 다른 사이토카인 등도 강하게 억제된다. 그러나, 일부 수용성 수용체의 경우는 사이토카인의 발현을 활성화시킨다. 따라서, IL-17의 발현을 억제하는 수용성 수용체들 중 일부는 다른 사이토카인의 발현을 동시에 조절하는데 효과적임을 알 수 있다[도 10 및 도 11 참조].
또한, 본 발명은 상기 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체에 대응하는 자연형 수용체에 결합하는 리간드를 제공한다.
상기 리간드는 항체 또는 약제를 포함하나, 이에 한정되지 않고 자연형 수용체와 상호작용하는 물질이면 모두 포함할 수 있다.
상기 리간드는 수용성 수용체와 결합하여 사이토카인을 조절한다. 상기 리간드는 수용성 수용체와 결합함으로써 리간드와 자연형 수용체와의 결합에 의한 사이토카인 역할을 저해한다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 스크리닝된 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 자연형 수용체를 이용하여 사이토카인의 발현을 조절하는 방법을 제공한다.
상기 사이토카인의 발현을 조절하는 자연형 수용체로는, IL-2의 발현을 조절하는 자연형 수용체인 CD66F(PSBG-1)(서열번호 33), FGFR1(서열번호 34), CMRF35H(서열번호 35), CD66D(서열번호 36), CD3D(서열번호 37), CD43(서열번호 38), CD248(서열번호 39), ROBO1(서열번호 40), CLEC3B(서열번호 41), CLF1(서열번호 42), C2ORF7(서열번호 43), CD7(서열번호 44), AGR3(서열번호 45); TNF-α의 발현을 조절하는 자연형 수용체인 KLRC2(서열번호 46), CLEC1B(서열번호 47), CD50(서열번호 48), FGFR4(서열번호 49), CMRF35H(서열번호 50), CD87(서열번호 51), GPNMB(서열번호 52), PRG2(서열번호 53); IL-17의 발현을 조절하는 자연형 수용체인 CD116(서열번호 54), CD132(서열번호 55), APOD(서열번호 56), CD23(서열번호 57), SDR1(서열번호 58), TREM2(서열번호 59), ASGR2(서열번호 60), IL22R2(서열번호 61), JAM-A(서열번호 62), CADH5(서열번호 63), TNFRSF3(서열번호 64) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체 또는 이에 대응하는 자연형 수용체에 결합하는 리간드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 퇴행성 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 복막염, 포도막염, 피부염, 습진, 다발성 경화증 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체 또는 이에 대응하는 자연형 수용체에 결합하는 리간드와 함께 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 조성물의 일일 투여량은 약 0.001~10㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01~1㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 수용성 수용체 라이브러리의 제조
수용성 수용체에 의한 세포 신호전달의 교란 및 이에 의한 세포 표현형질의 변화 유도를 통하여 자연형 세포막 수용체의 기능을 발굴하기에 유용한 도구로 사용하기 위하여, 수용성 수용체의 라이브러리를 제조하였다. 구체적으로는, 다양한 세포막 수용체의 세포외 부위를 클로닝하기 위하여, 각 세포막 수용체의 염기서열에 특이적인 프라이머들을 사용하여 각 세포막 수용체의 염기서열의 특정 부위를 증폭시켰다. 상기 증폭된 세포막 수용체의 특정부위를 암호화하는 염기서열을 수용성 수용체 발현을 위한 발현벡터에 삽입한 후, 이를 대장균에 형질전환하여 대량 증식하였다. 그 다음 Midiprep 키트(Qiagen Inc)를 사용하여 해당 발현벡터(플라스미드)를 추출하였다. 각 세포막 수용체의 염기서열에 특이적인 프라이머들은 표 1에 나타내었으며, 상기 수용성 수용체 발현을 위해 사용된 발현벡터(pYK602-HIS 및 pYK603-HIS)의 모식도는 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
Figure pat00001
상기 방법으로 제조된 수용성 수용체는 약 500여종으로 제조되었으며, 이들 중 pYK602-HIS 발현벡터에서 클론된 수용성 수용체의 종류 일부와 pYK603-HIS 발현벡터에서 클론된 수용성 수용체의 종류 일부를 하기에 나타내었다.
(A) pYK602-HIS 발현벡터에서 클론된 수용성 수용체의 종류
Figure pat00002
(B) pYK603-HIS 발현벡터에서 클론된 수용성 수용체의 종류
Figure pat00003

실시예 2 : 수용성 수용체의 발현 정도 확인
상기 실시예 1에서 제조한 수용성 수용체의 발현 정도를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
세포막 수용체(VEGFR1)의 특정부위를 암호화하는 염기서열을 포함한 발현벡터를 HEK293 세포에 PEI(polyetherimide)를 이용하여 일시적으로 감염시켰다. 유전자 도입 후 약 3일 간격으로 세포 배양액을 회수하고 새 배양액으로 교환하였다. 이때, 유전자 도입의 효율은 약 70%이었다. 회수된 세포 배양액으로 분비되는 수용성 수용체의 발현 정도를 배양시간 별로 웨스턴 블롯팅 시험을 통해 확인하였다. 웨스턴 블롯 결과에 나타난 숫자는 감염 후 배양액을 회수한 날짜(2일, 4일, 6일)를 나타낸다. 회수된 수용성 수용체의 발현이 확인된 조건 배양액들을 회수한 후, 실험에 사용하기 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다.
본 발명의 수용성 수용체의 발현 정도를 웨스턴 블롯팅으로 확인한 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 수용성 수용체(VEGFR1)가 회수된 배양액으로 분비되어 명백하게 발현됨을 확인하였다.
실시예 2 : 표면 수용성 수용체가 사이토카인 발현의 유도 또는 저해에 미치는 영향
본 발명의 표면 수용성 수용체가 사이토카인 발현의 유도 또는 저해에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 반응을 수행하였다.
1. 인간 T 세포 백혈병 세포(Jurkat T 세포)의 자극
인간 T 세포 백혈병 세포인 Jurkat T 세포를 완전배양배지인 RPMI1640 (Hycolne)[10% 열처리된 FBS(fetal bovine serum), 2.05mM의 L-글루타민, 및 10%의 페니실린/스트렙토마이신 함유]에서 배양시켰다. 상기 배양된 Jurkat T 세포를 96 웰 조직배양시험 플레이트에 106cell/㎖의 농도로 각 웰 당 50㎕(2×105 cell/well)씩 분주하였다. Jurkat T 세포의 염증성 면역 반응 자극을 위하여, 100㎍/㎖ 농도의 PHA(phytohaemagglutinin)와 100ng/㎖ 농도의 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)를 각 웰 당 10㎕씩 분주하고, 상기 실시예 1에서 제조한 수용성 수용체 라이브러리를 효능제(effector)로 하여 각 50㎕씩 분주한 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 조건에서 24시간 배양된 세포는 RNA 추출을 위하여 회수되었다.
2. 총 RNA 추출 및 역전사 중합효소반응을 통한 cDNA의 제조
총 RNA는 RNeasy 96 kit(Qiagen)와 QIAvac 96 vacuum manifold를 이용하여 추출하였다. 구체적으로는, 상기 1에서 배양된 Jurkat T 세포를 96 웰-마이크로플레이트에 옮겨서 800g에서 5분 동안 원심분리하여 배양액과 세포를 분리하고, 세포만 수확하였다. 수확한 세포로부터 QIAvac 96 vacuum manifold를 이용하여 총 RNA를 추출하였다. 총 RNA 양은 TECAN I-CONTRAOL로 농도(ng/㎕)를 확인하였다. 즉, 매 96 웰 플레이트마다 260㎚/280㎚에서 흡광도를 측정하였을 때 비율이 1.7~2.1 사이이면 RNA가 오염되지 않은 안정한 상태라고 할 수 있으며, 그 때 총 RNA의 농도(ng/㎕) 값을 얻었다.
총 RNA는 maxime RT premix (Oligo dt primer, Intron, Korea)을 사용하여 RT-PCR을 수행하였다. maxime RT premix의 프로토콜에 따라 사전에 RNA 주형과 RNeasy free water를 준비하였고, RT 반응의 총 부피를 총 20㎕로 하여 실험하였다. RT 반응의 RNA의 부피는 각 플레이트의 96 웰마다 RNA의 농도(ng/㎕) 값이 다르므로, 이를 각각 100ng/반응으로 나누어 정량하고, 남는 부피는 RNeasy free water로 채워 총 부피를 20㎕로 보정하였다. 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR)을 45℃에서 60분, 95℃에서 5분, 4℃에서 ∞의 조건으로 주기없이 수행하였다. 역전사 반응 생성물인 cDNA는 실험시까지 -2O℃에서 보관하였다.
3. 실시간 PCR을 이용한 사이토카인의 발현 분석
사이토카인의 발현을 분석하기 위하여, 사이토카인 특이적 프라이머를 사용하여 실시간 PCR을 수행하여 사이토카인의 cDNA의 양을 분석하였다. 또한, 분석된 cDNA의 양을 실시간 PCR 기기의 용융온도곡선(melting temperature curve, Tm)으로 분석하여 확인하였다. 각 PCR 반응에 사용된 사이토카인 특이적 프라이머는 표 2에 나타내었다.
Figure pat00004
3-1. IL-2의 발현 억제와 다른 사이토카인의 발현 분석
sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, CD3D와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 IL-2의 발현 억제와 다른 사이토카인의 발현 분석 결과는 각각 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, IL-2는 sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, sCD3D와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되었다. 또한, 실시간 PCR 기기의 IL-2 용융온도곡선으로 주기의 반복 시 특정 동일 cDNA가 증폭되고, IL-2 용융온도로 단일 피크로 동일한 크기의 특정 cDNA가 증폭됨을 확인하였다.
또한 도 5에 나타난 바와 같이, 표면 수용성 수용체[sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, sCD3D]에 의해 IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-12, IL-17, IL-23, GM-CSF 등의 염증성 유발 사이토카인과 IL-10 등의 비-염증성 유발 사이토카인도 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되었다. 그러나, IL-13은 상기 표면 수용성 수용체 중 sCMRF35H, sCD66D에 의해 대조군 보다 강하게 과발현되었고, IL-9은 sCMRF35H 표면 수용성 수용체에 의해 대조군 보다 강하게 발현되었다.
상기한 바와 같이, IL-2 발현을 억제한 수용성 수용체들[sCD66F(PSBG-1), sFGFR1, sCMRF35H, sCD66D, sCD3D]은 IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-12, IL-17, IL-23, GM-CSF 등의 사이토카인에서도 동시에 발현을 억제하였으며, 반면 몇 개의 수용성 수용체는 동일 조건에서 IL-13, IL-9의 발현이 활성화되는 현상을 보였다. 따라서, IL-2를 억제하는 수용성 수용체들 가운데 일부는 염증성 사이토카인의 동시 조절에 효과적임을 알 수 있다. 즉, 수용성 수용체에 의하여 기능적 비활성화가 유도된 해당 자연형 수용체가 IL-2의 발현을 조절하는 세포신호에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 해당 자연형 수용체[CD66F(PSBG-1), FGFR1, CMRF35H, CD66D, CD3D]들은 IL-2 발현에 필수적 세포신호를 전달하는 수용체임을 알 수 있다.
3-2. IL-2의 과발현과 다른 사이토카인의 발현 분석
sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 IL-2의 과발현과 다른 사이토카인의 발현 분석 결과는 각각 도 6 및 도 7에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, IL-2는 sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 과발현되었다.
또한 도 7에 나타난 바와 같이, IL-2 발현을 활성화하는 수용성 수용체[sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3]에 의해 다른 사이토카인들이 과발현되었다. 특히, 염증성 유발 사이토카인 GM-CSF와 비-염증성 유발 사이토카인 IL-3는 대조군에 비해 매우 강하게 과발현되었다.
상기한 바와 같이, sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3와 같은 표면 수용성 수용체는 IL-2의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 상기 수용성 수용체[sCD43, sCD248, sROBO1, sCLEC3B, sCLF1, sC2ORF7, sCD7, sAGR3]에 의한 자연형 수용체의 기능 억제가 IL-2의 발현을 촉진한 것으로, 해당 자연형 수용체의 기능은 IL-2 발현의 억제 기작에서 중요한 역할을 담당한다는 것을 알 수 있다. 즉, 상기 IL-2 발현을 촉진하는 수용성 수용체들은 다른 사이토카인의 발현에도 영향을 주었다. 이러한 효과는 IL-2의 증가에 따른 이차적 세포반응의 결과일 수 있다고 생각된다.
3-3. TNF-α의 발현 억제와 전체 사이토카인의 발현 분석
sKLRC2, sCLEC1B, sCD50, sFGFR4, sCMRF35H, sCD87, sGPNMB, sPRG2와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 TNF-α의 발현 억제와 다른 사이토카인의 발현 분석 결과는 각각 도 8 및 도 9에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, TNF-α는 sKLRC2, sCLEC1B, sCD50, sFGFR4, sCMRF35H, sCD87, sGPNMB, sPRG2와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되었다.
또한 도 9에 나타난 바와 같이, 표면 수용성 수용체[sKLRC2, sCLEC1B, sCD50, sFGFR4, sCMRF35H, sCD87, sGPNMB, sPRG2]에 의해 다른 사이토카인 등도 강하게 억제되었으며, 일부 수용성 수용체의 경우는 사이토카인의 발현을 활성화시켰다. 따라서, TNF-α의 발현을 억제하는 수용성 수용체들 중 일부는 다른 사이토카인의 발현을 동시에 조절하는데 효과적임을 알 수 있다.
3-4. IL-17의 발현 억제와 다른 사이토카인의 발현 분석
sCD116, sCD132, sAPOD, sCD23, sSDR1, sTREM2, sASGR2, sIL22R2, sJAM-A, sCADH5, sTNFRSF3와 같은 표면 수용성 수용체에 의한 IL-17의 발현 억제와 다른 사이토카인의 발현 분석 결과는 각각 도 10 및 도 11에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, IL-17은 sCD116, sCD132, sAPOD, sCD23, sSDR1, sTREM2, sASGR2, sIL22R2, sJAM-A, sCADH5, sTNFRSF3와 같은 표면 수용성 수용체에 의해 저해하지 않은 대조군에 비해 발현이 강하게 억제되었다.
또한 도 11에 나타난 바와 같이, 표면 수용성 수용체[sCD116, sCD132, sAPOD, sCD23, sSDR1, sTREM2, sASGR2, sIL22R2, sJAM-A, sCADH5, sTNFRSF3]에 의해 다른 사이토카인 등도 강하게 억제되었으며, 일부 수용성 수용체의 경우는 사이토카인의 발현을 활성화시켰다. 따라서, IL-17의 발현을 억제하는 수용성 수용체들 중 일부는 다른 사이토카인의 발현을 동시에 조절하는데 효과적임을 알 수 있다.
본 발명은 수용성 수용체 라이브러리를 세포에 투입하여 사이토카인의 발현을 저해하거나 또는 활성화하는 수용성 수용체를 선별하여, 원하는 사이토카인의 발현을 유도하는 수용성 수용체의 선택이 가능하며, 특히 특정 사이토카인과 밀접하게 관련된 질병의 면역학적 요법에 활용할 수 있다. 또한, 자연형 수용체와 리간드에 의해 발생되는 사이토카인 발현 조절성 세포신호를 이용하여 특정 사이토카인과 밀접하게 관련된 질병의 면역학적 요법에 사용될 수 있는 약물 개발에 활용할 수 있다.
<110> Korea National University of Education Industry-Academy Cooperation Foundation A&R therapeutics co., ltd. <120> Soluble receptor library and method for screening cytokine expression-regulating gene using the same <130> P10-08038 <160> 64 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 376 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-2 expression-inhibiting soluble receptor : sCD66F <400> 1 Gln Val Thr Ile Glu Ala Glu Pro Thr Lys Val Ser Glu Gly Lys Asp 1 5 10 15 Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln Asn Leu Thr Gly Tyr Ile 20 25 30 Trp Tyr Lys Gly Gln Met Arg Asp Leu Tyr His Tyr Ile Thr Ser Tyr 35 40 45 Val Val Asp Gly Glu Ile Ile Ile Tyr Gly Pro Ala Tyr Ser Gly Arg 50 55 60 Glu Thr Ala Tyr Ser Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val Thr Arg 65 70 75 80 Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Thr Leu His Ile Ile Lys Gly Asp Asp Gly 85 90 95 Thr Arg Gly Val Thr Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu His Leu Glu Thr 100 105 110 Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Asn Pro Arg Glu Thr Met 115 120 125 Glu Ala Val Ser Leu Thr Cys Asp Pro Glu Thr Pro Asp Ala Ser Tyr 130 135 140 Leu Trp Trp Met Asn Gly Gln Ser Leu Pro Met Thr His Ser Leu Lys 145 150 155 160 Leu Ser Glu Thr Asn Arg Thr Leu Phe Leu Leu Gly Val Thr Lys Tyr 165 170 175 Thr Ala Gly Pro Tyr Glu Cys Glu Ile Arg Asn Pro Val Ser Ala Ser 180 185 190 Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Leu Leu Pro Lys Leu Pro Lys Pro 195 200 205 Tyr Ile Thr Ile Asn Asn Leu Asn Pro Arg Glu Asn Lys Asp Val Leu 210 215 220 Asn Phe Thr Cys Glu Pro Lys Ser Glu Asn Tyr Thr Tyr Ile Trp Trp 225 230 235 240 Leu Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Val Lys Arg Pro Ile 245 250 255 Glu Asn Arg Ile Leu Ile Leu Pro Ser Val Thr Arg Asn Glu Thr Gly 260 265 270 Pro Tyr Gln Cys Glu Ile Arg Asp Arg Tyr Gly Gly Ile Arg Ser Asp 275 280 285 Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Leu Pro Arg Ile Tyr 290 295 300 Pro Ser Phe Thr Tyr Tyr Arg Ser Gly Glu Val Leu Tyr Leu Ser Cys 305 310 315 320 Ser Ala Asp Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Thr Ile Asn Glu 325 330 335 Lys Phe Gln Leu Pro Gly Gln Lys Leu Phe Ile Arg His Ile Thr Thr 340 345 350 Lys His Ser Gly Leu Tyr Val Cys Ser Val Arg Asn Ser Ala Thr Gly 355 360 365 Lys Glu Ser Ser Lys Ser Met Thr 370 375 <210> 2 <211> 344 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-2 expression-inhibiting soluble receptor : sFGFR1 <400> 2 Arg Pro Ser Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln Pro Trp Gly Ala Pro 1 5 10 15 Val Glu Val Glu Ser Phe Leu Val His Pro Gly Asp Leu Leu Gln Leu 20 25 30 Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile Asn Trp Leu Arg Asp 35 40 45 Gly Val Gln Leu Ala Glu Ser Asn Arg Thr Arg Ile Thr Gly Glu Glu 50 55 60 Val Glu Val Gln Asp Ser Val Pro Ala Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys 65 70 75 80 Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr Tyr Phe Ser Val Asn 85 90 95 Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp 100 105 110 Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr Lys Pro Asn Arg Met 115 120 125 Pro Val Ala Pro Tyr Trp Thr Ser Pro Glu Lys Met Glu Lys Lys Leu 130 135 140 His Ala Val Pro Ala Ala 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Glu Tyr His Leu Thr Ala Val Ile Val Asp Lys Asp Thr Gly 115 120 125 Glu Asn Leu Glu Thr Pro Ser Ser Phe Thr Ile Lys Val His Asp Val 130 135 140 Asn Asp Asn Trp Pro Val Phe Thr His Arg Leu Phe Asn Ala Ser Val 145 150 155 160 Pro Glu Ser Ser Ala Val Gly Thr Ser Val Ile Ser Val Thr Ala Val 165 170 175 Asp Ala Asp Asp Pro Thr Val Gly Asp His Ala Ser Val Met Tyr Gln 180 185 190 Ile Leu Lys Gly Lys Glu Tyr Phe Ala Ile Asp Asn Ser Gly Arg Ile 195 200 205 Ile Thr Ile Thr Lys Ser Leu Asp Arg Glu Lys Gln Ala Arg Tyr Glu 210 215 220 Ile Val Val Glu Ala Arg Asp Ala Gln Gly Leu Arg Gly Asp Ser Gly 225 230 235 240 Thr Ala Thr Val Leu Val Thr Leu Gln Asp Ile Asn Asp Asn Phe Pro 245 250 255 Phe Phe Thr Gln Thr Lys Tyr Thr Phe Val Val Pro Glu Asp Thr Arg 260 265 270 Val Gly Thr Ser Val Gly Ser Leu Phe Val Glu Asp Pro Asp Glu Pro 275 280 285 Gln Asn Arg Met Thr Lys Tyr Ser Ile Leu Arg Gly Asp Tyr Gln Asp 290 295 300 Ala Phe Thr Ile Glu Thr Asn Pro Ala His Asn Glu Gly Ile Ile Lys 305 310 315 320 Pro Met 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Glu Glu Gly Gly Gly Glu Met Asp Thr Thr Ser Tyr Asp 530 535 540 Val Ser Val Leu Asn Ser Val Arg Arg Gly Gly Ala Lys Pro Pro Arg 545 550 555 560 Pro Ala Leu Asp Ala Arg Pro Ser Leu Tyr Ala Gln Val Gln Lys Pro 565 570 575 Pro Arg His Ala Pro Gly Ala His Gly Gly Pro Gly Glu Met Ala Ala 580 585 590 Met Ile Glu Val Lys Lys Asp Glu Ala Asp His Asp Gly Asp Gly Pro 595 600 605 Pro Tyr Asp Thr Leu His Ile Tyr Gly Tyr Glu Gly Ser Glu Ser Ile 610 615 620 Ala Glu Ser Leu Ser Ser Leu Gly Thr Asp Ser Ser Asp Ser Asp Val 625 630 635 640 Asp Tyr Asp Phe Leu Asn Asp Trp Gly Pro Arg Phe Lys Met Leu Ala 645 650 655 Glu Leu Tyr Gly Ser Asp Pro Arg Glu Glu Leu Leu Tyr 660 665 <210> 64 <211> 435 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Met Leu Leu Pro Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Leu Ala Trp Gly Pro 1 5 10 15 Leu Val Leu Gly Leu Phe Gly Leu Leu Ala Ala Ser Gln Pro Gln Ala 20 25 30 Val Pro Pro Tyr Ala Ser Glu Asn Gln Thr Cys Arg Asp Gln Glu Lys 35 40 45 Glu Tyr Tyr Glu Pro Gln His Arg Ile Cys Cys Ser Arg Cys Pro Pro 50 55 60 Gly Thr Tyr Val Ser Ala Lys Cys Ser Arg Ile Arg Asp Thr Val Cys 65 70 75 80 Ala Thr Cys Ala Glu Asn Ser Tyr Asn Glu His Trp Asn Tyr Leu Thr 85 90 95 Ile Cys Gln Leu Cys Arg Pro Cys Asp Pro Val Met Gly Leu Glu Glu 100 105 110 Ile Ala Pro Cys Thr Ser Lys Arg Lys Thr Gln Cys Arg Cys Gln Pro 115 120 125 Gly Met Phe Cys Ala Ala Trp Ala Leu Glu Cys Thr His Cys Glu Leu 130 135 140 Leu Ser Asp Cys Pro Pro Gly Thr Glu Ala Glu Leu Lys Asp Glu Val 145 150 155 160 Gly Lys Gly Asn Asn His Cys Val Pro Cys Lys Ala Gly His Phe Gln 165 170 175 Asn Thr Ser Ser Pro Ser Ala Arg Cys Gln Pro His Thr Arg Cys Glu 180 185 190 Asn Gln Gly Leu Val Glu Ala Ala Pro Gly Thr Ala Gln Ser Asp Thr 195 200 205 Thr Cys Lys Asn Pro Leu Glu Pro Leu Pro Pro Glu Met Ser Gly Thr 210 215 220 Met Leu Met Leu Ala Val Leu Leu Pro Leu Ala Phe Phe Leu Leu Leu 225 230 235 240 Ala Thr Val Phe Ser Cys Ile Trp Lys Ser His Pro Ser Leu Cys Arg 245 250 255 Lys Leu Gly Ser Leu Leu Lys Arg Arg Pro Gln Gly Glu Gly Pro Asn 260 265 270 Pro Val Ala Gly Ser Trp Glu Pro Pro Lys Ala His Pro Tyr Phe Pro 275 280 285 Asp Leu Val Gln Pro Leu Leu Pro Ile Ser Gly Asp Val Ser Pro Val 290 295 300 Ser Thr Gly Leu Pro Ala Ala Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Pro Gln 305 310 315 320 Gln Gln Ser Pro Leu Asp Leu Thr Arg Glu Pro Gln Leu Glu Pro Gly 325 330 335 Glu Gln Ser Gln Val Ala His Gly Thr Asn Gly Ile His Val Thr Gly 340 345 350 Gly Ser Met Thr Ile Thr Gly Asn Ile Tyr Ile Tyr Asn Gly Pro Val 355 360 365 Leu Gly Gly Pro Pro Gly Pro Gly Asp Leu Pro Ala Thr Pro Glu Pro 370 375 380 Pro Tyr Pro Ile Pro Glu Glu Gly Asp Pro Gly Pro Pro Gly Leu Ser 385 390 395 400 Thr Pro His Gln Glu Asp Gly Lys Ala Trp His Leu Ala Glu Thr Glu 405 410 415 His Cys Gly Ala Thr Pro Ser Asn Arg Gly Pro Arg Asn Gln Phe Ile 420 425 430 Thr His Asp 435

Claims (22)

  1. 시그널펩타이드 서열, IgG Fc 도메인 서열 및 자연형 수용체의 세포외 영역 서열을 포함하여 이루어지는 수용성 수용체 라이브러리.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 수용체 라이브러리의 서열 구조는 제한효소 인식 서열을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 수용체 라이브러리.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 제한효소 인식 서열은 Sfi I 제한효소 인식 서열인 것을 특징으로 하는 수용성 수용체 라이브러리.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 수용체 라이브러리의 서열 구조는 히스티딘의 반복서열(8x His 및 6x His)로 이루어진 태그(Tag) 서열을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 수용체 라이브러리.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 시그널펩타이드 서열은 MGWSYIILFLVATATDVHS 이며, IgG Fc 도메인 서열인 면역글로불린 heavy constant mu 서열은 PKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK인 것을 특징으로 하는 수용성 수용체 라이브러리.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 수용체는 하기 서열로 이루어지는 것을 특징으로 하는 수용성 수용체 라이브러리:
    MGWSYIILFLVATATDVHSQPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKLVPRGSHHHHHHGSGAVGA-[X]n-LAASAHHHHHHHH (stop)
    상기 서열에서, X는 자연형 수용체의 세포외 영역의 아미노산 서열을 나타내며, n은 5 내지 1000의 정수를 나타낸다.
  7. 1) 제 1항의 수용성 수용체 라이브러리를 세포에 투입하여 세포내 사이토카인 발현 조절 기능을 규명하는 단계;
    2) 상기 세포내 사이토카인 발현 조절 기능이 규명됨에 따라 자연형 수용체의 사이토카인 발현 조절 기능을 규명하는 단계; 및
    3) 상기 사이토카인 발현 조절 기능이 규명된 자연형 수용체의 유전자를 분리하여 발굴하는 단계를 포함하는, 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 유전자의 스크리닝 방법.
  8. 제 7항의 방법에 의해 스크리닝된 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체는 사이토카인의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 사이토카인의 발현을 저해하는 수용성 수용체는 IL-2의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 sCD66F(PSBG-1)(서열번호 1), sFGFR1(서열번호 2), sCMRF35H(서열번호 3), sCD66D(서열번호 4), sCD3D(서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 사이토카인의 발현을 저해하는 수용성 수용체는 TNF-α의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 sKLRC2(서열번호 14), sCLEC1B(서열번호 15), sCD50(서열번호 16), sFGFR4(서열번호 17), sCMRF35H(서열번호 18), sCD87(서열번호 19), sGPNMB(서열번호 20), sPRG2(서열번호 21)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 사이토카인의 발현을 저해하는 수용성 수용체는 IL-17의 발현을 저해하는 수용성 수용체인 sCD116(서열번호 22), sCD132(서열번호 23), sAPOD(서열번호 24), sCD23(서열번호 25), sSDR1(서열번호 26), sTREM2(서열번호 27), sASGR2(서열번호 28), sIL22R2(서열번호 29), sJAM-A(서열번호 30), sCADH5(서열번호 31), sTNFRSF3(서열번호 32)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체는 사이토카인의 발현을 활성화하는 수용성 수용체인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 사이토카인의 발현을 활성화하는 수용성 수용체는 IL-2의 발현을 활성화하는 수용성 수용체인 sCD43(서열번호 6), sCD248(서열번호 7), sROBO1(서열번호 8), sCLEC3B(서열번호 9), sCLF1(서열번호 10), sC2ORF7(서열번호 11), sCD7(서열번호 12), sAGR3(서열번호 13)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체.
  15. 제 8항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체에 대응하는 자연형 수용체에 결합된 리간드.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 리간드는 항체 또는 약제인 것을 특징으로 하는 리간드.
  17. 제 7항의 방법에 의해 스크리닝된 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 자연형 수용체를 이용하여 사이토카인의 발현을 조절하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 자연형 수용체는 IL-2의 발현을 조절하는 자연형 수용체인 CD66F(PSBG-1)(서열번호 33), FGFR1(서열번호 34), CMRF35H(서열번호 35), CD66D(서열번호 36), CD3D(서열번호 37), CD43(서열번호 38), CD248(서열번호 39), ROBO1(서열번호 40), CLEC3B(서열번호 41), CLF1(서열번호 42), C2ORF7(서열번호 43), CD7(서열번호 44), AGR3(서열번호 45)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현을 조절하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 자연형 수용체는 TNF-α의 발현을 조절하는 자연형 수용체인 KLRC2(서열번호 46), CLEC1B(서열번호 47), CD50(서열번호 48), FGFR4(서열번호 49), CMRF35H(서열번호 50), CD87(서열번호 51), GPNMB(서열번호 52), PRG2(서열번호 53)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현을 조절하는 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 자연형 수용체는 IL-17의 발현을 조절하는 자연형 수용체인 CD116(서열번호 54), CD132(서열번호 55), APOD(서열번호 56), CD23(서열번호 57), SDR1(서열번호 58), TREM2(서열번호 59), ASGR2(서열번호 60), IL22R2(서열번호 61), JAM-A(서열번호 62), CADH5(서열번호 63), TNFRSF3(서열번호 64)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 사이토카인의 발현을 조절하는 방법.
  21. 제 8항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 사이토카인 발현 조절 기능을 갖는 수용성 수용체; 또는 제 15항 또는 제 16항의 리간드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 퇴행성 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 복막염, 포도막염, 피부염, 습진 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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