KR20110052361A - 조기 위암 무재발생존 예측 시스템 및 예측 방법 - Google Patents

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KR20110052361A
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gastric cancer
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tumor
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라선영
김효송
노성훈
정현철
정희철
김기열
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연세대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 조기위암에 대한 무재발생존 예측시스템, 예측 방법 및 예측 프로그램을 저장한 기록매체를 제공하는 것이다. 본 발명은 조기위암 무재발생존 예측 정확도를 극대화시키기 위해 특별히 고안된 통계학적 모형인 노모그램을 응용하여 환자 개개인의 관심 사건을 수치화된 확률로 보여줄 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명은 조기위암 재발에 대한 독립적 위험 인자를 규명하고, 이를 이용하여 근치적 위절제술 후 2, 5 및 10년간 조기위암 무재발생존 가능성을 정확히 예측할 수 있는 시스템을 제공한다.
조기위암, 근치적 절제술, 무재발생존, 예측시스템

Description

조기 위암 무재발생존 예측 시스템 및 예측 방법{System for Predicting Recurrence-Free Survival for Early Gastric Cancer and Prediction Methods thereof}
본 발명은 조기 위암 무재발생존 예측시스템 및 예측 방법에 관한 것이다.
조기 위암(Early gastric cancer: EGC)은 림프절 전이의 크기 또는 발생과 상관없이 점막(mucosa) 또는 점막하층(submucosa)로 한정된 선암(adenocarcinoma)으로 규정할 수 있다. 일반적으로 EGC를 갖는 환자들은 근치적 위절제(R0)술 후에 우수한 예후를 보였다; 즉 5년간 생존율이 약 90%에 이른 것으로 보고되었다.1-3 그러나, 재발은 EGC의 근치적 절제술 후에도 발생할 수 있다. 즉, 이러한 재발율은 1.47.0%에 이른 것으로 보고되었다.4-9 몇몇 연구에서는 EGC 재발을 일으키는 독립적적인 위험 인자를 연구하였으나, 재발 환자 수는 유의한 결과를 제공하기에는 너무 미미하다.
현재 신세포암에 대한 근치적 수술 후 무재발 생존의 예후 인자 및 예측 노모그램에 대하여 발표되었으며(대한비뇨기과학회지 제47권 제9호 2006), 수학적 모델을 이용하여 펩타이드 서열의 조직 표적 예측시스템, 예측방법 및 그 프로그램을 저장한 기록매체에 대하여 특허등록이 되었다(대한민국등록특허 제10-0856517호).
그러나, 근치적 위절제술 후 EGC 재발 예측에 관한 문헌(예컨대, 정확한 재발 기간, 기전, 양상에 대한 정보)은 아직까지 연구된 바 없다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 근치적 위절재술을 받은 환자의 장래 조기 위암에 대한 무재발생존 가능성을 예측할 수 있는 시스템을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 조기 위암의 재발에 있어서 독립적인 위험인자(예컨대, 연령, 성별, 근치적 위절재술 전의 종양의 크기)를 밝혀내고 이러한 독립적인 위험 인자들을 조기위암에 대한 무재발생존 예측 시스템에 적용하여 2-,5- 및 10년간 조기위암에 대한 무재발생존 가능성을 정확히 예측을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 조기위암 무재발생존 예측시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 조기위암 무재발생존 예측 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조기위암 무재발생존 예측 프로그램을 저장한 기록매체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 기록매체(11)와 CPU(12) 및 입출력부(13)로 이루어진 마이크로컴퓨터(10)와; 입력수단(20); 및 출력수단(30)으로 이 루어진 조기위암 무재발생존 예측시스템에 있어서,
상기 마이크로컴퓨터(10)의 제어하에 프로그램기록매체(11)의 동작을 통해 인간의 연령(years), 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수의 데이터 값을 입력수단에 입력하는 프로세스; 상기 기록매체에 저장된 노모그램(nomogram)과 입력된 데이터 값을 비교 연산하는 프로세스; 상기 비교 연산된 데이터 값을 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값으로 환산하는 프로세스; 및 환산된 조기위암 재발의 가능성에 대한 데이터 값을 상기 출력수단으로부터 출력하는 프로세스를 수행하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측시스템을 제공한다.
본 발명자들은 근치적 위절재술을 받은 환자의 장래 조기위암 무재발생존 가능성을 예측할 수 있는 시스템을 개발하고자 예의 연구 노력하였으며, 그 결과, 조기 위암의 재발에 있어서 독립적인 위험인자(예컨대, 연령, 성별, 근치적 위절재술 전의 종양의 크기)를 규명하고 각각 선택된 위험인자들을 조기위암 무재발생존 예측 시스템에 적용하여 2, 5 및 10년간 조기위암 무재발생존 가능성을 정확히 예측할 수 있음을 확인하였다.
이하, 첨부도면을 참조하여 본 발명 조기위암 무재발생존 예측시스템, 예측방법 및 그 프로그램을 저장한 기록매체를 바람직한 실시예로서 상세하게 설명한다.
본 발명 시스템은 근치적 위절제술을 받은 경우 수술 후 장래 2, 5, 10년 안에 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 정확한 예측 정보를 제공함으로써, 수술 후의 조기위암 재발 치료 계획 또는 치료에 도움을 주는 시스템이다.
본 발명의 시스템은 다음과 같은 순서로 진행이 된다.
우선, 사용자는 연령, 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수에 대한 데이터를 입력수단(20)에 입력한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 상기 데이터는 근치적 위절제술을 받은 사용자의 연령, 성별, 근치적 위절제술 전 사용자의 위종양 크기, 위종양 위치, 위종양의 육안적 타입, 위 종양의 조직학적 분류, 위 종양의 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수에 대한 데이터이다.
그 다음, 상기 입력수단에 사용자가 데이터를 입력하면, 상기 기록매체(11)와 CPU(12)로 구성된 마이크로컴퓨터(10)에서 기록매체에 저장된 프로그램을 이용하여 사용자의 데이터와 기록매체에 저장된 프로그램과 비교 연산하는 프로세스를 실시한다.
상기 프로그램은 조기위암 재발 독립 위험 인자를 로지스틱 회귀분석(Logistic regression)과 콕스 회귀 모델(Cox regression model)을 이용하는 다변량 분석(multivariable analysis)을 통하여 얻은 프로그램이며, 보다 상세하게는 상기 수학적 모델을 이용하여 완성된 노모그램을 포함하는 프로그램이다. 프로그램 제작은 공지의 프로그램 언어 또는 방식으로 상기 노모그램을 포함하여 제작하 는 것이 가능하며, 이렇게 제작된 프로그램은 마이크로컴퓨터(10)에 의하여 비교 연산되어 출력수단(30)으로 출력된다.
상기 노모그램에서 각 독립 위험 인자 데이터에 대한 환산된 수치예는 다음과 같다(참조: 도 3).
1. 연령
60세 초과인 경우 0이며, 60세 이하인 경우 20이다.
2. 성별
남성인 경우 0이며, 여성인 경우 14이다.
3. 위종양 크기
2센티(cm) 이하인 경우 0이며, 2센티 초과인 경우 3이다.
4. 위종양의 위치
상부에 위치한 경우 14이며, 중부에 위치한 경우 20이고, 하부에 위치한 경우는 0이다.
5. 위종양의 육안적 타입(소견)
위종양이 융기타입인 경우 10이며, 함몰타입인 경우 13이고, 평면타입인 경우 44이다.
6. 위 종양의 조직학적 분류
위 종양이 분화된 암 세포 또는 조직인 경우 0이며, 미분화된 암세포 또는 조직인 경우 10이다.
7. 위 종양의 침습의 깊이
위 종양이 점막하층에까지 침습한 경우 0이며, 점막에만 침습한 경우 7이다.
8. 양성 림프절의 유무
양성 림프절이 존재하는 경우 0이며, 양성 림프절이 없는 경우 54이다.
9. 양성 림프절 수
양성 림프절의 수가 22개인 경우 0이며, 20개인 경우 9이고, 18개인 경우 18이며, 16개인 경우 27이고, 14개인 경우 36이며, 12개인 경우 45이고, 10개인 경우 55이며, 8개인 경우 64이고, 6개인 경우 73이며, 4개인 경우 82이고, 2개인 경우 91이며, 0개인 경우 100이다.
본 발명이 바람직한 구현예에 따르면, 상기 비교 연산 프로세스는 상기 사용자가 입력한 데이터 값을 상기 노모그램에서 규정하는 수치와 비교 연산하여 총 점수(total point)로 환산된다. 그 다음, 상기 환산된 총 점수를 기준으로 하여 무재발생존 가능성 수치로 환산하는 프로세스 단계를 통하여, 2, 5 및 10년간 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 각각의 데이터가 출력 수단(30)을 통하여 출력된다. 상기 무재발생존 가능성 수치의 단위는 “%(백분율)”이다.
본 발명의 명세서에서의 표현 “무재발생존”은 근치적 위절제술을 한 후 특정기간(예컨대, 수술 후 2년, 5년 또는 10년기간)동안 조기위암이 재발하지 아니하는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 기록매체(11)와 CPU(12) 및 입출력부(13)로 이루어진 마이크로컴퓨터(10)와; 입력수단(20); 및 출력수단(30)으로 이루어진 조기위암 무재발생존 예측방법에 있어서,
상기 마이크로컴퓨터(10)의 제어하에 프로그램기록매체(11)의 동작을 통해 인간의 연령(years), 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수의 데이터 값을 입력수단에 입력하는 프로세스; 상기 기록매체에 저장된 노모그램(nomogram)과 입력된 데이터 값을 비교 연산하는 프로세스; 상기 비교 연산된 데이터 값을 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값으로 환산하는 프로세스; 및 환산된 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값을 출력수단(30)으로부터 출력하는 프로세스를 수행하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조기위암 무재발생존 예측방법에 적용하는 데이터는 근치적 위절제술(curative resection)을 받은 인간의 데이터를 입력하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명 조기위암 무재발생존 예측방법에 적용하는 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 데이터 값은 근치적 위절제술을 받기 전의 데이터이다.
본 발명 조기위암 무재발생존 예측방법은 상기 조기위암 무재발생존 예측 시스템과 동일한 프로세스를 이용하여 조기위암 무재발생존을 예측하는 방법이므로, 이들의 공통된 사항은 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 방법들을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체로서,
상기 마이크로컴퓨터(10)의 제어하에 프로그램기록매체(11)의 동작을 통해 인간의 연령(years), 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수의 데이터 값을 입력수단에 입력하는 프로세스; 상기 기록매체에 저장된 노모그램(nomogram)과 입력된 데이터 값을 비교 연산하는 프로세스; 및 상기 비교 연산된 데이터 값을 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값으로 환산하는 프로세스; 및 환산된 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값을 출력수단(30)으로부터 출력하는 프로세스를 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측 프로그램을 저장한 기록매체를 제공한다.
본 발명 조기위암 무재발생존 예측 프로그램을 저장한 기록매체는 상기 조기위암 무재발생존 예측 시스템과 동일한 프로세스를 이용하여 조기위암의 무재발생존을 예측하기 위한 프로그램이므로, 이들의 공통된 사항은 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 조기위암 무재발생존 예측시스템, 예측 방법 및 예측 프로그 램을 저장한 기록매체를 제공하는 것이다.
(ⅱ) 본 발명은 조기위암 무재발생존 예측 정확도를 극대화시키기 위해 특별히 고안된 통계학적 모형인 노모그램을 응용하여 환자 개개인의 관심 사건을 수치화된 확률로 보여줄 수 있는 장점이 있다.
(ⅲ) 또한, 본 발명은 조기위암 재발에 대한 독립적 위험 인자를 규명하고, 이를 이용하여 근치적 위절제술 후 2, 5 및 10년간 조기위암 무재발생존 가능성을 정확히 예측할 수 있는 시스템을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
다른 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) 부 또는 %, 고체/액체는 (중량/부피) 부 또는 %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) 부 또는 %이다.
실험 방법
1987년 1월부터 2005년 4월까지 대한민국 서울 연세대학교 외과에서 조기위 암(early gastric cancer: EGC)으로 진단받고 근치적 절제술을 받은 환자 2,923명의 환자군을 대상으로 본 연구하였다. EGC 수술은 일본위암연구학회(JRSGC)의 규정에 따라 D2 림프절 절제와 함께 위의 전체 또는 거의 모든 부분을 절제하는 수술을 의미하며, 조기위암의 정의 및 분류 방법은 JRSGC의 방법에 의거하였다11. 근치적 절제술은 육안적 및 현미경적으로 암을 제거하여 암 조직이 더 이상 남아 있지 않은 상태를 의미한다. JRSGC 규정에 따라 육안적인 형태(gross appearance)를 다음과 같이 분류하였다:　타입 I, Ⅱa는 융기 타입(elevated type), Ⅱb는 평면 타입(flat type) 및 Ⅱc와 Ⅲ는 함몰형(depressed type). 혼합형은 가장 큰 영역의 유형(예컨대, Ⅱa + Ⅱc경우에 Ⅱa)으로 기록하였다. 조직학적 유형은 두 개의 주요 카테고리로 분류하였다:　분화된 타입(differentiated type; 유두상 선암(papillary adenocarcinoma), 고분화 및 중등 분화된 관상 선암을 포함한다.) 및 미분화된 타입(undifferentiated type; 저분화된 관상 선암, 점액성 선암, 그리고 시그넷 링 세포 선암을 포함한다).
퇴원 후 환자에 대하여 정기적인 추적 프로그램을 실시하였다. 최초 2년 동안 매 3개월, 3년에는 매 4개월 마다, 4년 및 5년에는 6개월 마다, 그 다음 해부터는 일 년에 한 번씩 실시하였다. 육안, 방사선학적 연구(radiological studies), 생검을 이용한 내시경 검사(endoscopic examination) 및 수술을 통하여 재발을 확인하였다. 외과적 수술 후 24개월 내에 재발된 암을 조기 재발이라고 규정하였다. 수술 시점부터 암 재발 시점까지를 무재발생존(disease-free survival)이라고 규정하였다. 암 재발 패턴을 다음과 같이 5개의 카테고리로 분류하였다 :　국소국부재발(locoregional recurrence), 혈행성 재발(hematogenous recurrence), 복막 재발(peritoneal recurrence), 원격 림프절 재발(distant lymph node recurrence) 및 혼합 패턴(mixed patterns).
연속 변수에 대하여는 투-테일(two-tailed) Student’s t-테스트 및 카테고리 변수에 대해서는 X 2 테스트를 통하여 환자의 상태 및 임상적 특성을 분석하였다. 재발의 위험 인자를 평가하기 위하여 로지스틱 회귀분석(Logistic regression)을 도입하였다. 전술한 통계적 분석은 SPSS 13.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)프로그램을 사용하였다. 독립적 무재발생존 인자를 확인하기 위하여 콕스 회귀 모델(Cox regression model)을 사용하여 다변량 분석(multivariable analysis)을 수행하였다. P<0.05 범위의 경우 통계학적으로 유의하다고 판정하였다.
노모그램 분석(nomogram analysis)의 경우, 하나 또는 그 이상의 결측치(missing values)를 갖는 환자들(크기: 17, 조직학: 24, 육안적인 형태(gross appearance): 5)을 제외하고, 총 2,880명의 환자 기록을 포함시켰다. Kattan’s 방법12에 따라 각 환자들의 2-, 5-, 및 10년 재발 가능성을 예측하기 위하여 선택된 위험인자들을 이용하여 노모그램을 완성하였다. 노모그램은 일치성 지수(concordance index, c-index) 및 보정 곡선(calibration plot)을 사용하여 검증하였다13. 본 연구자들은 비편향 추정값(unbiased estimate)을 얻기 위하여 100 부트스트랩 샘플들(bootstrap samples)을 이용하였다. 노모그램-예측 무재발생존 과 실제 무재발생존간 정확도를 비교하여 보정(Calibration)을 하였다. 또한, 이러한 활성에 대하여 부트스트랩핑 정정을 하였다. 디자인 라이브러리(Design Library)와 R (http://www.r-project.org/)을 이용하여 통계학적 분석을 실시하였다.
실험 결과
환자 특성
2,923명의 환자들의 평균 연령은 55.1세(19세에서 91세까지)이다. 남녀비율(M:F)은 1.9:1이다. 1,502명은 점막(mucosa) 종양인 반면, 나머지 1,421명은 점막하층 종양으로 나타났다. 수술 후 323명의 환자들(11.1%)은 림프절 전이가 나타났으며, 이들의 중앙(median) 양성 림프절 수는 2.0이었다(환자의 25%는 1.0이었고, 75%는 4.0이었다). 최근 조사 날짜는 2005년 12월 15이었다. 본 추적 조사 연구의 기간은 3.0-230.3 개월이었다(25% 값은 25.3개월이며, 50% 값은 61.6개월이고 ,75% 값은 123.9개월이다). 평균 추적 조사 기간은 78.8 개월이었고, 210명의 환자들(7.2%)은 추적 조사에 실패하였다.
재발 시간 및 재발 부위
2,923명의 EGC 환자 중 79명(2.7%)은 추적조사 기간 동안 재발로 확인되었다. 재발 중간 기간은 20.5개월(범위 6.8 내지 116.6 개월)이며, 평균 시간은 26.5개월 이었다. 수술 후 기간에 따른 재발의 빈도 및 비율은 도 1에 나타내었 다. 48명의 환자(60.7%)는 2년 내에 재발하였고 72명의 환자(91.1%)는 5년 내에 재발하였다. 재발 부위 및 패턴은 표 1에 나타내었다. 조기재발의 경우에 있어서 재발 패턴은 전체 재발 경우와 비교하여 어떠한 통계적 차이점이 없었다. 간은 가장 흔히 포함되는 기관이다. 즉, 전체 재발의 25.3% 및 조기 재발의 33.3%를 차지하였다.
Figure 112009069652023-PAT00001
Overall recurrence: 전체 재발; Early Recurrence: 조기 재발; locoregional: 국소국부 재발; Remnant and anastomosis: 잔여 문합;Perigastric lymph node: 위주위 림프절 전이; hematogenous: 혈행성 재발; Peritoneal: 복막 재발; Distance lymph node: 연격 림프절 재발; Mixed pattens: 혼합 패턴; Total: 총 환자군.
재발 관련 변수
일변량 분석(Univariate analysis)에서 연령, 육안 형태, 침습의 깊이 및 림프절 상태(lymph node status)는 모든 재발과 관련이 있었지만, 성별, 종양 위치(tumor location), 조직학적 유형(histological type) 및 종양 크기는 재발과 관련이 없었다(표 2). 일변량 분석에서 연령, 성별, 육안적 형태, 침습의 깊이 및 림프절 상태(lymph node status)는 조기 재발과 관련이 있으나, 종양 크기, 종양 위치 및 조직학적 유형과는 관련이 없다(표 3). 전체 재발 및 EGC의 조기 재발의 독립적 위험 인자를 검증하기 위하여 로지스틱 회귀분석(Logistic regression)을 도입하였다(표 4). 림프절 전이(lymph node metastasis)는 모든 재발에 있어서 주요한 독립적 위험 인자로 나타났다. 또한, 융기형(elevated type)은 다른 모든 타입과 비교하여 재발 가능성이 더 높았다. 한편, 남성, 융기형및 림프절 전이가 조기 재발의 독립적적인 위험 인자들로 밝혀졌다. 검증된 위험 인자들의 유무를 이용하여 환자에게서 발생하는 재발률을 표 5에 나타내었다. 검증된 위험 인자가 없는 환자는 그 재발률이 1.6%이었으며, 이러한 재발률은 전체 재발율(overall recurrence rate; p = 0.004)보다 현저히 낮은 수치였다. 그러나, 림프절 전이 (8.3% vs 2.7%, p<0.001)만 있는 환자와 림프절 전이 및 융기형(17.5% vs 2.7%, p<0.001) 모두 가지고 있는 환자에서의 재발율은 전체 재발율보다 현저히 높았다. 융기형 만을 가지고 있는 환자들에게서는 재발률이 그리 높게 나타내지 아니하였다. 한편, 검증된 위험 인자들(0.5% vs 1.6%, p = 0.023)이 없는 환자의 조기재발율은 전체 재발율보다 낮았다. 림프절 전이(7.1% vs 1.6%, p<0.001) 또는 림프절 전이 및 융기형(12.2% vs 1.6%, p<0.001)을 가지고 있는 남성 환자에서의 조기 재발율은 전체 조기 재발율보다 현저히 높았다. 검증된 위험 인자들의 다른 조합을 가지고 있는 환자들은 조기 재발율이 그다지 높지 않았다. 이러한 결과들은 의사들로 하여금 동정된 위험 인자들을 이용하여 조기 및 전체 재발율 예측을 가능하게 한다.
Figure 112009069652023-PAT00002
No recurrence: 비재발; Recurrence: 재발; P value: P 값; Age: 나이; Mean±SD: 평균±표준오차; Gender: 성별; Tumor size: 종양의 크기; Tumor location: 종양의 위치; Upper/middle/lower: 상부/중부/하부; Gross appearance: 육안적인 형태; Elevated/nonelevated: 융기된/비융기된; Histology: 조직학적 분류; diff./undiff.:분화된/미분화된 조직; Depth of invasion: 침습의 깊이; Mucosa/submucosa:점막/점막하층; Lymph node status: 림프절 존재; Negative/positive: 음성/양성.
Figure 112009069652023-PAT00003
No early recurrence: 비조기재발; Early recurrence: 조기재발.
Figure 112009069652023-PAT00004
Overall recurrence: 전체재발 사례; Odd ratio: 교차비.
Figure 112009069652023-PAT00005
EG: 융기된 형태(elevated gross type), LNM: 림프절 전이의 존재(presence of lymph node metastasis)
a 총 재발률과 비교한 위암 재발률
b 총 재발률과 비교한 조기위암 재발률
c 남성은 조기위암 재발에 있어서 검증된 위험 인자이지만, 전체 재발에서는 위험 인자가 아니다.
d 79개의 사례.
‘-’는 평가되지 아니한 것을 의미한다.
노모그램
개별적인 무재발생존을 예측하기 위하여, 본 연구자들은 Cox 회귀분석(Cox regression)에 기초하여 노모그램을 개발하였다. Cox 회귀모델을 이용하여, 육안적 형태, 양성 림프절(positive lymph nodes; P = 0.004)의 수 및 림프절 상태(P<0.001)는 무재발생존과 깊은 연관이 있었으나, 연령, 성별, 종양 크기, 종양 위치, 조직학적 형태 및 침윤 깊이는 연관이 없었다는 것을 알 수 있었다. 본 연구자들이 조기위암 재발 예측을 위하여 양성 림프절 수를 사용하는 경우, c-index는 0.70이었다. 본 연구자들은 c-인덱스(index)를 기초로 하는 노모그램의 예측 정확도를 개선하기 위하여 연속 변수 또는 이들의 조합으로서 나이 및 크기에 대하여 몇 가지 연구를 시도하였다. 그 결과, c-인덱스는 0.79로 향상되었으며, 이것은 0.70보다 9% 가량 향상된 예측 정확도를 의미한다. 이러한 노모그램은 도 2에 나타내었다. 노모그램의 보정은(측정) 도 3에 나타내었다. 이러한 노모그램은 2-, 5- 및 10년 각각의 무재발생존을 예측하는데 정확한 것으로 나타났다. 노모그램의 적용하는 경우 다음과 같은 예로 나타낼 수 있다: 어떤 환자의 연령이 60세 이하인 경우 20 포인트, 남성인 경우 0 포인트, 종양 크기가 2 cm이하인 경우 0 포인트, 병변의 위치가 중부인 경우 20 포인트, 함몰 그로스형인 경우 12 포인트, 미분화 조직인 경우 10 포인트, 점막에 국한된 종양인 경우 8 포인트, 양성 림프절 상태인 경우 0 포인트, 그리고 8개 양성 림프절인 경우 65 포인트, 총 135 포인트가 주어진다. 총점 축과 2년의 무재발생존의 가능성과의 관계를 통하여, 본 연구자들은 2년의 무재발생존 가능성은 약 95%라는 것을 추측할 수 있었다. 또한, 또한 5년의 무재발생존은 약 90%이었으며, 10년 동안 무재발생존이 85%였음을 추측할 수 있었다.
검토
최근까지, EGC의 검출율은 내시경 및 스크리닝 프로그램(screening programs)과 같은 보다 민감한 검출 개발로 인하여 증가되는 추세이다. 일본 및 한국에서 차지하는 수술 중에서 EGC 환자 수술 비율이 40-50%로 나타났다.14,15 따라서, 비록 재발율이 드물다 하더라도, EGC의 재발은 지금보다 일반화 되고, 재발에 있어서 독립적적 위험 인자를 검증하는 것이 수술 후 생존률을 향상시키는데 필수적이라는 것은 분명하다.
D2 위절제술 후에 EGC 재발율은 매우 드물게 발생하였다. 과거 본 연구자들의 연구에 따르면, 2.7% 정도에서 암이 재발하였으며, 이는 기존에 발표된 보고와 일치하며, 특히 조기 재발은 1.6%이었다.4-10 EGC 예후 진단이 우수하더라도, 본 연구에서 보았다시피 재발 기간이 기대했던 만큼 길지 않았다. 본 연구에서, EGC 환자에 있어서 평균 재발 기간은 26.5개월 이었으며, 이미 본 연구자들이 발표한 연구에 따르면(21.8 개월) 모든 위암 환자에서의 평균 재발 기간보다 다소 길었다.16 EGC 재발 중 6777%가 수술 후 5년 내 검출되었다고 보고되었다.8,17 그러나, 본 연구결과에서는 재발의 91.1%가 5년 이내에 발생하였으며, 근치적 절제술 후 재발의 60.7%는 2년 이내에 발생하였다. 이와 같은 높은 조기 검출율은 세밀한 사후관리 시스템(follow-up system) 및 보조 실험에 의하여 가능하였다. 푸루사와(Furusawa) 또는 사노(Sano) 모두 사후관리 시스템을 상세히 개시하고 있지 않으며, 비교적 오래된 것이다.8,17 이와 반대로, 본 연구의 사후관리 프로그램은 세밀하고, 나선형 CT(computed tomography)와 양전자단층촬영(position emission tomography)과 같은 의학 장비들의 발달과 응용 면에서 상당히 발전되어 왔다.
혈행성 재발(Hematogenous recurrence)은 일반적으로 EGC에서 주된 재발 패턴으로 받아들여져 왔다.4,8,17 그러나, 우리의 연구에서 국소국부적 재발(locoregional recurrence)이 혈행성 재발(hematogenous recurrence) 비율과 유사하게 발생하였으며, 이것은 내시경 검사 및 CT과 같은 보조 실험의 향상과 관련이 있다. 점막하층 침습, 육안으로 관찰된 융기된 손상, 림프절 전이 및 관 침습이 있는 환자에서 EGC의 혈행성 재발의 고위험에 대하여 보고한 바 있으며, VEGF (vascular endothelial growth factor) 발현은 EGC의 혈행성 재발과 관련이 있다고 판단하였다.4,18 그러나, EGC의 혈행성 및 국소국부적 재발에 대한 메커니즘은 아직까지 명확하지는 않다.
본 연구의 중요한 목적은 EGC의 재발의 경우 독립적 위험 인자를 검증하는 것이며, 이것은 수술 후 무재발생존의 비율을 향상시키는데 중요하게 여겨지게 될 것이다. 이미 보고된 바에 따르면, 점막하층 침습, 림프절 전이, 융기된 모든 유형 및 분화된 암종이 EGC를 가진 환자보다 더 높은 전이율을 가졌다.4,7,17,19 그러나, 이러한 연구에서는 한정된 재발 사례의 수로 인하여 유의한 증거가 부족하였다. 본 연구에서, 79개의 재발 사례는 확신할 수 있는 결과를 얻기에 매우 충분한 샘플 크기이다. 본 연구 결과에 따라, 림프절 전이 및 융기된 모든 유형이 모든 재발에 있어 독립적 위험 인자들인 반면, 침습의 깊이와 조직학은 독립적 위험 인자들이 아니다. 뿐만 아니라, 본 연구자들은 EGC의 조기 재발에 있어서 독립적 위험 인자들로 평가 받지 못했던 것을 검증하였다. 또한, 독립적 위험 인자들의 조합에 의하여, 본 연구자들은 보다 많이 재발할 것 같은 EGC의 유형을 쉽게 검증할 수 있었다.
본 연구에 대한 또 다른 중요 소재는 근치적 절제술 후 EGC 환자의 무재발생존을 예측하기 위한 노모프로그램을 개발했다는 것이다. 이 노모그램의 c-인덱스는 0.79이며, 이것은 예측 정확도가 79%라는 것을 의미한다. 표 5와 노모그램을 이용하여, 본 연구자들은 각각의 재발 위험을 보다 정확하게 계산할 수 있으며, 위험이 주어진 경계선을 초과하는 경우 공격적인 치료 또는 사후관리 전략을 제공할 수 있다. 이 두 가지 장비는 림프절 전이와 양성 노드(node)들의 수에 대하여 작은 차이점이 있다. 비교적 단순한 방법의 경우, 양성 노드의 존재를 이용하는 것 보다 양성 노드의 수를 이용하는 것이 더 복잡하다. 반대로, 노모그램의 경우에는 양성 노드의 수를 분석하는 것이 필수적이다.
수술전에 림프절 상태를 정확하게 측정하는 것은 어려운 일이며, 국부국소적 림프절 전이의 측정에 대한 정확성은 내시경 초음파의 경우 66-87%이고, 나선형 CT의 경우에는 51-70%라고 보고되었다.20-24 따라서, 수술 전에 EGC환자의 현재 관리 및 접근법을 변화시킨다는 점에서 노모그램의 경우 작은 임팩트(impact)가 나타날 수 있으며, 본 연구 결과인 노모그램은 수술 후 측정 기구이다.
요약하면, 검증된 위험 인자를 조합하여 재발율을 분석함으로써, 본 연구자들은 근치적 절제술 후 재발의 고위험 인자를 가지는 EGC의 유형을 예측할 수 있었다. 또한, 각각의 무재발생존을 예측하는 검증된 노모그램을 개발하였다. 이러한 방법들은 모두 단순하고 일반적인 임상 파라미터들에 기초를 둔다.
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이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 근치적 절제수술 후 기간에 따른 재발의 빈도 및 비율을 나타낸 결과이다. 세로축은 재발의 빈도 및 비율(Proportion(percent))을 의하며, 가로축은 절제술 후 재발되는 연도를 나타낸 것이다.
도 2a-2c는 근치적 절제술 후 2, 5 및 10년 무재발생존(disease-free survival) 가능성에 대한 노모그램을 나타낸 것이다. 세로축은 실제의 무재발생존을 나타낸 백분율이며, 가로축은 노모그램을 이용하여 나타낸 무재발 생존을 나타낸 백분율이다. diff는 분화된 유형(differentiated type)을 의미하며, undiff는 분화된 유형(undifferentiated type)을 의미하고, T stage는 침습 깊이를 의미하며, N status는 림프절의 상태를 의미하고, positive LN(no.)은 양성 림프절의 수를 의미하며, DFS는 무재발생존(disease-free survival)을 의미한다.
도 3은 조기위암 독립적 위험 인자 환산 점수표와 2, 5 및 10년 조기위암 무재발생존 가능성을 예측할 수 있는 노모그램을 나타낸 모식도이다.
도 4는 본 발명에 따른 수학적 모델을 이용한 조기위암 무재발 생존 예측 시스템의 일실시예를 도시한 블록 구성도이다.
〈도면의 주요부분에 대한 부호의 설명〉
10 : 마이크로 컴퓨터 11 : 프로그램 기록매체
12 : CPU 13 : 입출력부
20 : 입력수단 30 : 출력수단

Claims (7)

  1. 기록매체(11)와 CPU(12) 및 입출력부(13)로 이루어진 마이크로컴퓨터(10)와; 입력수단(20); 및 출력수단(30)으로 이루어진 조기위암 무재발생존 예측시스템에 있어서,
    상기 마이크로컴퓨터(10)의 제어하에 프로그램기록매체(11)의 동작을 통해 인간의 연령(years), 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수의 데이터 값을 입력수단에 입력하는 프로세스; 상기 기록매체에 저장된 수학적 모델을 이용하여 완성된 노모그램(nomogram)과 입력된 데이터 값을 비교 연산하는 프로세스; 상기 비교 연산된 데이터 값을 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값으로 환산하는 프로세스; 및 환산된 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값을 출력수단으로부터 출력하는 프로세스를 수행하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 인간은 근치적 위절제술(curative resection)을 받은 인간인 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절 수의 데이터 값은 근치적 위절제술을 받기 전의 데이터인 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측시스템.
  4. 기록매체(11)와 CPU(12) 및 입출력부(13)로 이루어진 마이크로컴퓨터(10)와; 입력수단(20); 및 출력수단(30)으로 이루어진 조기위암 무재발생존 예측방법에 있어서,
    상기 마이크로컴퓨터(10)의 제어하에 프로그램기록매체(11)의 동작을 통해 인간의 연령(years), 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수의 데이터 값을 입력수단에 입력하는 프로세스; 상기 기록매체에 저장된 노모그램과 입력된 데이터 값을 비교 연산하는 프로세스; 상기 비교 연산된 데이터 값을 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값으로 환산하는 프로세스; 및 환산된 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값을 출력수단으로부터 출력하는 프로세스를 수행하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 인간은 근치적 위절제술(curative resection)을 받 은 인간인 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절 수의 데이터 값은 근치적 위절제술을 받기 전의 데이터인 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체로서,
    상기 마이크로컴퓨터(10)의 제어하에 프로그램기록매체(11)의 동작을 통해 인간의 연령(years), 성별, 종양 크기, 종양 위치, 종양의 육안적 타입, 조직학적 분류, 침습의 깊이, 양성 림프절의 유무 및 양성 림프절의 수의 데이터 값을 입력수단에 입력하는 프로세스; 상기 기록매체에 저장된 노모그램(nomogram)과 입력된 데이터 값을 비교 연산하는 프로세스; 및 상기 비교 연산된 데이터 값을 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값으로 환산하는 프로세스; 및 환산된 조기위암 무재발생존 가능성에 대한 데이터 값을 출력수단으로부터 출력하는 프로세스를 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조기위암 무재발생존 예측 프로그램을 저장한 기록매체.
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